epigenetik hast ve tedavi yaklşmlr

7/31/2019 epigenetik hast ve tedavi yaklmlr

1/7

48 HACETTEPE T IP DERGS

Kaltm materyali olan DNA molekl, nkleotid olarak adlandrlan kk ya-p talarnn birlemesiyle olumaktadr. DNAnn yaps ve nkleotidlerin di-

zilii bir canlnn tm hcrelerinde ayn olmakla birlikte, hcreler aras farkllklargen ifadesindeki deiikliklerden kaynaklanmaktadr. DNA dizisinden bamszolarak gen ifadesinde meydana gelen kaltsal deiiklikler epigenetik olarak adlan-drlmaktadr. Gen ifadesi temel olarak iki mekanizmayla dzenlenmektedir [1]:

1. Transkripsiyonu aktive eden ve basklayan proteinlerin aktivitelerinin d-zenlenmesi,

2. DNA ve kromatinde meydana gelen kovalent modifikasyonlar (epigenetikkontrol).

EPGENETK MEKANZMALAREpigenetik mekanizmalar, evresel etkenler ve henz tanmlanmam baz fak-

trlerin de katksyla epigenotip ad verilen bir profil kurulmaktadr. Genotipin buprofil zerindeki yansmasyla fenotip ortaya kmaktadr (ekil 1) [1].

Epigenetik mekanizmalar ana balkta toplanmaktadr [2]:

1. DNA metilasyonu,

2. Histon modifikasyonlar,

3. RNA ile indklenen sessizleme (RNA-induced silencing).

Bu mekanizmalarn birlikte almas sonucu gen ifadesinde kaltsal deiiklik-ler meydana gelmektedir. Mekanizmalarn herhangi birindeki hata, genlerin ifade-

sinin ar artmasna veya basklanmasna neden olarak epigenetik hastalklara yolamaktadr [2].

DNA metilasyonu

DNA metilasyonu en ok allan epigenetik mekanizma olup, gen ifadesininbasklanmasn salamakta, embriyonik geliim, transkripsiyon, kromatin yaps,X-kromozom inaktivasyonu, genomik imprintingin dzenlenmesi ve kromatinkararllnn korunmasnda fonksiyon grmektedir [3]. DNA metilasyonu, DNAmetil transferaz (DNMT) enzimleri tarafndan katalizlenmekte ve DNA genellikleCpG blgelerindeki sitozinden (C) metillenmektedir. Genomda tekrar dizilerininve transpozonlarn bulunduu heterokromatinin CpG blgelerinde metilasyonoran yksek grlmekte, bu sayede transkripsiyon basklanmakta ve transpozon-

larn genom ierisindeki hareketi engellenerek kromozomun kararl halde kalma-

DERLEME Hacet tepe Tp Dergis i2007; 38:48-54

Epigenetik hastalklar ve tedavi yaklaflmlar

Gamze Bora1, Hayat Erdem Yurter2

1Aratrma Grevlisi, Hacettepeniversitesi Tp FakltesiTbbi Biyoloji Anabilim Dal,Ankara

2Prof. Dr., Hacettepeniversitesi Tp FakltesiTbbi Biyoloji Anabilim Dal,Ankara


2/7

49


Cilt 38 Say 1 2007

s salanmaktadr [2,3]. CpG adacklar ise genlerinpromotor blgelerinde bulunan, yaklak 500 baz iftiuzunluunda ve %55ten fazla CG ieren, metilasyonoran dk olan korunmu dizilerdir [2]. DNA meti-lasyonunun, transkripsiyon faktrlerinin balanmas-n engelleyerek veya metilli DNAya balanan proteinkompleksleri sayesinde kromatin yapsn deitirerekgenlerin ifadesini basklad dnlmektedir.

Histon modifikasyonlar

Histon modifikasyonlar kromatin yap ve fonksi-yonunu deitirmeleri nedeniyle epigenetik modifierolarak bilinmektedir [2]. Histon modifikasyonlaryla

DNA metilasyonu arasnda direkt iliki olduunu gs-teren almalar bulunmaktadr. karyotik hcrelerdeDNA, be tip histon proteini ile paketlenerek nkle-ozom yapsn oluturmaktadr [4]. Bir genin ifade edil-

mesi, histon proteinleri-DNA arasndaki paketlenme-nin gevemesi ve nkleozom yapsnn yer deitirmesiolarak bilinen remodelling sonucu mmkn olmakta-dr [5]. Histon proteinlerinin amino ucunda asetilas-yon, metilasyon, fosforilasyon, ubiqutinizasyon, ADP-ribozilasyon ve sumozilasyon gibi eitli posttranslas-yonel modifikasyonlar grlmektedir. Modifikasyonla-rn histonlarn elektrostatik ykn etkileyerek kroma-tin yapsn deitirdii ve protein kompleksleri iin ta-nma blgesi oluturduu dnlmektedir. Bylecehiston-DNA ve histon-histon ilikisi etkilenmekte, DNApaketlenmesi, replikasyonu, tamiri ve gen ifadesinin

kontrol gibi birok biyolojik olay kontrol edilebilmek-tedir. Modifikasyonlar tek balarna veya farkl kombi-nasyonlarda bulunarak kromatine baz anlamlar ykle-mekte veya bu anlamlar deitirebilmektedir [6-9].

zerinde en ok allan histon modifikasyonuasetilasyondur [6]. Histonlarn asetilasyonu histon ase-til transferaz (HAT) ve histon deasetilaz (HDAC) enzimaileleri tarafndan dzenlenmektedir (ekil 2). Negatifykl asetil grubunun histon proteininin amino ucu-na taklmasyla pozitif ykl lizin aminoasiti yknksmen kaybetmekte, kromatinde geveme meydanagelmekte, transkripsiyon faktrlerinin genlerin pro-motor blgelerine ulamalar kolaylamakta ve bu sa-yede transkripsiyon gereklemektedir. Asetilasyon ge-ri dnml olarak gerekleen bir olaydr. Lizin ami-noasitinden asetil grubunun kartlmasyla kromatintekrar kondense olmakta ve transkripsiyon basklan-maktadr. Kromatinin belli bir blgesinde histonlarnasetile olmas, o blgenin transkripsiyonel adan aktifolduunu gsterirken, deasetile olmas transkripsiyo-nun basklandn gstermektedir [7].

ekil 1. A: Genetik etkileimler. B: Epigenetiin ematik gsterimi:genotip, nkleotidlerin yan yana diziiliyle olumakta, epigenotipise bu dizilie anlam ve deiik ifade biimleri kazandrmaktadr.

ekil 2. Histon asetilasyonu ve deasetilasyonu. HAT: Histon asetil transferaz, HDAC: Histon deasetilaz.

evresel etkenler

Genotip

Epigenotip

Fenotip

Tanmlanmam faktrler

Deasetile histon proteinleri(inaktif) Asetile histon proteinleri

(aktif)

HAT

HDAC As

As

As

As

CAGT

CAGT

cagtCAGT

cagt

A

B


3/7

50

Bora ve Erdem Yurter

HACETTEPE T IP DERGS

RNA ile indklenen sessizleme (RNA-induced silencing)

RNAlarn, histon modifikasyonlarnn ve DNA me-tilasyonunun balamas iin itici g oluturduu, bu

sayede heterokromatin blgenin oluumuna katkdabulunarak kaltsal olarak sessizletirilmesini saladdnlmektedir [2].

Son yllarda, kodlamayan RNA (non-coding RNA)ad verilen baz kk RNA molekllerinin epigenetiksrete rol aldklar gsterilmitir. rnein; RNA interfe-rans olarak bilinen, posttranskripsiyonel ve posttrans-lasyonel sessizletirilmelerde grevli olan miRNA(micro RNA), siRNA (small-interfering RNA) ve X kro-mozom inaktivasyonundan sorumlu olan XIST RNA [1].

EPGENETK HASTALIKLAR

ou hastaln temelinde, genotipe gre daha ka-rarsz olan epigenotipin yatt dnlmektedir. Epi-genetik profilin hatal olmasna neden olan mutasyon-lar (epimutasyon) sonucu ortaya kan hastalklar epi-genetik hastalklar olarak bilinmekte ve ana grup al-tnda incelenmektedir [1,10].

1. Imprinted hastalklar

Genomik imprinting, belirli bir genin ifadesininebeveyne bal olarak deimesidir. Normalde anne vebabadan gelen allellerde ifade farkllklar bulunmaktave sadece bir allel ifade edilmektedir (mono-allelic exp-

ression). rnein; inslin-byme faktr-2 genininpaternal alleli ifade olurken, maternal alleli ifade edil-mez [11]. Bu mekanizmay etkileyen mutasyonlar ne-deniyle ortaya kan hastalklar imprinted hastalk-lar olarak bilinmektedir.

Baz genler dokuya zgl olarak da imprinted ka-rakter kazanabilmektedir. rnein; ubiquitin protein li-gaz 3 geninin, beyinde sadece maternal alleli ifade olur-ken, dier dokularda her iki allel de ifade edilmektedir[11]. Imprinted genlerin byk ounluunun by-me ve davranlarla ilikili olduu gsterilmitir. Bugenler ounlukla beyinde ifade olmakta, bu nedenle

fenotipte sklkla zeka gerilii grlmektedir [12].Imprinted genlerde, DNA metilasyonunun kayb

ya da kazanm sonucu (Loss of imprinting) allele-z-gl gen ekspresyon profili bozularak hastalklar mey-dana gelmektedir. Bu duruma en iyi rnek Beckwith-Wiedemann sendromu (BWS) olup, 11p15.5 blgesin-de bulunan sekiz imprinted gende eitli mutasyon-lar/imprinting kayplar nedeniyle, maternal genle-rin ekspresyonlarnda azalma ve paternal genlerinekspresyonlarnda art grlmektedir. Ayrca, 11. kro-mozomun her ikisinin de babadan gelmesi sonucu or-taya kan Uniparental Disomy (UPD) de ayn feno-

tipe yol amaktadr [3].

Dier bir imprinted hastalk olan Angelmansendromu ise tek bir gende meydana gelen mutasyon-lar sonucu olumaktadr. 15q11-q13te yer alan ubiqu-itin protein ligaz 3 geninin normalde maternal alleli

eksprese olmakta, fakat bu hastalarda eitli mutasyon-lar/imprinting kayplar sonucu bu allelin, dolaysy-la genin ifadesi basklanmaktadr [12,13].

Ayrca, Prader-Willi sendromu (PWS), Russell-Silversendromu ve psdohipoparatiroidizm de imprintedhastalklar olarak bildirilmitir.

2. Kromatin yap deiimiyle ortaya kan hastalklar

Kromatin yapsn deitiren trans ve cis pozisyonumutasyonlar sonucu ortaya kan hastalklardr [1].

Trans pozisyonu hastalklar kromatin yapsnndzenlenmesinde grevli proteinleri kodlayan genler-de meydana gelen mutasyonlar sonucu ortaya k-maktadr (ekil 3). Bu mutasyonlar normal veya imp-rinted genlerde grlebilmekte ve ortaya kan hasta-lklarda genellikle birden ok organ sistemi etkilen-mektedir (pleitropik etki). rnein; ICF (immunodefi-ciency, centromeric insability and facial anomaliessyndrome) sendromu, de novo DNMT enzimini kod-layan gendeki mutasyonlardan kaynaklanmakta veheterokromatin blgelerde genomik kararszlk grl-mektedir [3].

ekil 3. Trans ve Cispozisyonu mutasyonlar. A: Transpozisyonumutasyonlar: kromatin yapsnn dzenlenmesinde grevli protein-leri kodlayan genlerde meydana gelen mutasyonlar. B: Cispozisyonu

mutasyonlar: DNAda meydana gelen mutasyonlar.

35

35

53

53

CATGCCGCCGCCGCCGGAATCGCGCG

Trans

pozisyonundakimutasyonlar

GTACGGCGGCGGCGGCCTTAGCGCGC

A

B

Cis

pozisyonundakimutasyonlar


4/7

Trans pozisyon hastalklar olarak Rett sendromu,Xe bal -talasemi/mental retardasyon sendromu(ATR-X), Immunousseous dysplasia-Schimke tipi, Ru-binstein-Taybi sendromu ve metilentetrahidrofolat re-dktaz (MTHFR) yetmezlii bilinmektedir.

Cis pozisyonu hastalklar ise, DNAda meydana ge-len mutasyonlar sonucu kromatin yapsnn etkilen-mesiyle ortaya kmaktadr (ekil 3). Cis pozisyon has-talklarndan Frajil X sendromu, FMR1 geninin 5ucundaki CGG l tekrar saylarnn artmas sonucuortaya kmaktadr. Normal bireylerde 6-54 aras gr-len l tekrar says, Frajil Xli bireylerde 200-1,000tekrara kadar ulamaktadr. Tekrar saylarnn artmassonucu promotor blgedeki CpG adacklarnda meti-lasyon artmakta, histonlarn deasetilasyonu sonucu

kromatin kondanse olarak genin ifadesi basklanmak-tadr [3,14]. Ayrca, locus control region (LCR) deles-yonu, - ve - talasemi ve fasiyo skapulo hmeralmuskler distrofi (FSHD) cis pozisyon hastalklar ola-rak bildirilmitir.

3. Kanser

DNA metilasyonu ve kanser arasndaki iliki ilk kez1983 ylnda ortaya kartlm, kanser hcre genomla-rnn normale gre hipometile olduu gsterilmitir.Genomdaki tekrar dizilerinin hipometilasyonuylatranspozonlar aktive olarak genomik kararszlk ve bu-

na bal yeniden dzenlenmeler meydana gelmektedir(ekil 4). Ayrca, metilasyon kaybnn da hastaln cid-diyetini ve metastaz etkiledii bilinmektedir [3]. Kan-ser hcrelerinde gene-zgl hipermetilasyonlar da g-rlmektedir. Hipermetilasyon genellikle CpG adackla-rnda meydana gelmekte, kromatin yapsn deitire-rek gen ifadesini basklamaktadr. Hcre dngsnde,sinyal iletim yolunda, DNA tamirinde ve apopitozda

grev alan tmr basklayc genlerin promotor blge-lerindeki hipermetilasyonla bu genlerin ifadesi bask-lanmaktadr (ekil 4). Bu durum kanser hcrelerine b-yme ve oalma avantaj salamakta, metastaz kolay-latrmaktadr.

Tmr basklayc genlerin inaktive olabilmesi iinher iki allelinde de mutasyon bulunmas gerekmektedir(Knodsonn Two-Hit Modeli). Ailesel kanserlerle yap-lan almalar, tmr basklayc genlerin bir allelindemutasyon bulunduunu, dier allelin ise hipermetilas-yonla basklandn gstermitir [15].

Global metilasyon profilinin deiimi dnda,imprinted genlerdeki DNA metilasyon kayb ya dakazanm da kanser geliimine neden olmaktadr. Hc-re bymesinde ve oalmasnda grev alan imprin-

ted bir genin normalde sessiz olan alleli, metilasyonkaybyla aktive olarak genin ifadesini arttrabilmekte-dir. rnein; kolon, akcier, karacier, over kanserlerin-de ve Wilms tmrnde inslin byme faktr-2 ge-ninin normalde sessiz olan maternal allelinde oluanmetilasyon kaybyla gen ifadesindeki art sonucu kan-ser olumaktadr [3]. Bu durumun tersine, hcre by-mesini durdurmakta grev alan imprinted bir geninnormalde aktif olan alleli, metilasyon art sonucuinaktive olarak gen ifadesini basklayabilmektedir. r-nein; siklin-baml kinaz inhibitrn kodlayan ge-nin normal hcrelerde maternal alleli ifade edilmekte

ve gen rn hcre dngsn durdurmaktadr.Wilms tmrlerinin %10unda bu gende metilasyonart grlmtr [3].

DNA metilasyon profilindeki deiiklikler kanserintansnda, yatknln saptanmasnda, kemoteraptikajanlara verilen cevabn ve yan etkilerin nceden belir-lenmesinde belirleyici olarak kullanlabilmektedir[16,17].

51


Cilt 38 Say 1 2007

ekil 4. DNA metilasyonu ve kanser.

Normal hcre

Tmrbasklayc gen

CpG adacklar(hipometile)

Hipometilasyon

Mitotik rekombinasyon,genomik kararszlk

Transkripsiyonun basklanmas,tmr basklayc gen

ekspresyonu kayb

Tekrar dizileri/Transpozonlar(hipermetile)

Hipermetilasyon

KANSER


5/7

52



TEDAV YAKLAfiIMLARISon yllarda, insanlarda grlen ou hastaln

epigenetik temellerinin olduunun anlalmas zeri-

ne, epigenetik hatalarn dzeltilmesi amacyla yrt-len ila aratrma-gelitirme almalar hz kazanm-tr. DNA metilasyon ve histon modifikasyon profilinideitirebilen ila aday bileikler gelitirilmeye bala-narak preklinik ve klinik aamalara geilmitir (Tablo1). Gelitirilen ila adaylar arasnda en ok mit vade-den bileikler DNMT inhibitrleri ve HDAC inhibitr-leridir [2].

DNMT inhibitrleri

DNMT inhibitrleri etki mekanizmalarna gre,nkleozid analou olan ve olmayan bileikler olmak

zere iki snf altnda incelenmektedir (Tablo 1). Nkle-ozid analoglar, DNA bazna benzer bir yap gstermek-

te, replikasyon srasnda yeni sentezlenen zincirin yap-sna katlmaktadr [10]. DNAnn yapsna katlan bile-iklerle DNMTler arasnda kovalent balar kurulmakta,enzimin aktif hale gemesi engellenerek yeni sentezle-nen zincirin hipometile olmas salanmaktadr (ekil 5)[2,16]. Bu ekilde etki gsteren 5-azasitidin, miyelodisp-lastik sendromun tm tiplerinde kullanlmak zereFood and Drug Administration (FDA) tarafndanonaylanmtr [18]. Nkleozid analoglarnn miyelotok-sik etkilerinin olduu ve sitopeniye yol atnn gste-rilmesi zerine, nkleozid analou olmayan bileikleringelitirilmesi almalar arlk kazanmtr [10]. Bu bi-leiklerden RG108 ve EGCG metiltransferazn aktifmerkezine, prokain ve prokainamid ise hedef dizilerebalanarak enzimin aktivitesini engellemektedir. rne-in; yeil aydaki temel polifenol olan EGCG [(-)-epi-gallocatechin-3-gallate]nin kanser hcrelerine uygu-lanmasyla DNA metilasyonunda azalma saptanmtr.

Tablo 1. DNMT ve HDAC inhibitrleri, uygulama alanlar ve klinik aamalarDNMT inhibitrleri Hastalk Klinik aama

Nkleozid analou 5-azasitidin Miyelodisplastik sendrom FDA onaylolan bileikler 5-azasitidin Solid tmrler Faz II

Desitabin Miyelodisplastik sendrom Faz IIDesitabin Lsemi PreklinikZebularin Mesane kanseri Preklinik

Nkleozid analou Prokainamid Prostat kanseri Preklinikolmayan bileikler Prokain Meme kanseri Preklinik

EGCG Serviks kanseri Preklinik(epigallocatechin-3-gallate)

HDAC inhibitrleri Hastalk Klinik aama

Hidroksamatlar TSA Meme kanseri Preklinik(trikostatin A)TSA Ovaryum kanseri PreklinikSAHA Solid tmrler Faz I/II(suberoylanilide hydroxamic acid)SAHA Lsemi Faz I/II

Siklik tetrapeptidler Depsipeptid Lsemi Faz I/IIDepsipeptid Melanom PreklinikDepsipeptid Kolon kanseri PreklinikApisidin Lsemi Preklinik

Ksa zincirli ya asitleri Valproik asit Bipolar hastalklar Rutin kullanmdaValproik asit Meme ve ovaryum kanseri PreklinikFenil butirat Miyelodisplastik sendrom, lsemi Faz I

Benzamidler MS-275 Solid tmrler Faz ICI-994 Solid tmrler Faz I

Elektrofilik ketonlar Triflorometil ketonlar Kanser Preklinik-ketonamidler Kanser Preklinik

DNMT: DNA metiltransferaz, HDAC: Histon deasetilaz, FDA: Food and Drug Administration.


6/7

53Cilt 38 Say 1 2007

Antiaritmik ilalar olan prokain ve trevi prokainami-din ise kanser hcrelerinde, CGce zengin dizilere ba-lanarak metiltransferazn hedef blgelere balanmas-n engelledii ve hipermetile olan tmr spresr gen-lerin tekrar aktive olmalarn saladklar dnlmek-tedir [19].

HDAC inhibitrleri

HDAC inhibitrleri, histon asetilasyonunu salaya-rak baz genlerin ifadesini deitirebilmekte, ayrca

transkripsiyon faktrleri ve tmr basklayc proteinlergibi histon olmayan baz proteinlerin asetilasyonunuarttrarak biyolojik aktiviteleri etkilemektedir. HDACinhibitrleri uygulanarak histonlarn deasetilasyonuengellenmekte, histonlar asetilli halde kalmakta vetranskripsiyonun sreklilii salanmaktadr (ekil 6)[20,21].

HDAC inhibitrleri ile yaplan in vivo almalar,tmr bymesini ve metastaz nemli lde azalt-tklarn gstermitir. rnein; ksa zincirli ya asitle-rinden butirik asitler ve trevleri kolon, prostat, endo-metriyal ve servikal karsinomlarda allm, kanserli

hastalarda hcre siklusunu etkileyerek blnmeyi dur-durduu, farkllama ve apopitozu uyard gsteril-mitir [22].

HDAC inhibitrleri, farkl biyolojik fonksiyonlaretkilemeleri nedeniyle epigenetik hastalklar snfnagirmeyen, spinal muskler atrofi, Huntington hastal,diyabet ve paraziter infeksiyonlarn aratrlmasnda,epigenomda deiiklik yaratmak amacyla kullanlmak-tadr [23-25]. rnein; ocukluk a en sk grlen ka-ltsal hastalklarndan olan spinal muskler atrofidensorumlu olan Survival Motor Neuron (SMN) genizerinde yaplan almalarda, ksa zincirli ya asidi

grubuna giren HDAC inhibitrlerinin splicing hatas-

n dzelttii ve fonksiyonel protein dzeyini arttrdbilinmektedir [26-28]. Kaltsal bir poliglutamin tekrarhastal olan Huntington hastalnda ise transkripsi-yon reglasyon bozukluu olabilecei dnlerek ya-plan fare almalarnda SAHAnn kan beyin bariyeri-ni geerek beyinde histon asetilasyonunu arttrd vefare beyninde grlen motor bozukluklarn dzelttiigsterilmitir [29].

la aday olan DNMT ve HDAC inhibitr gruplartek balarna, birlikte veya kemoterapi, radyoterapi gibieitli sitotoksik ajanlarla kombine olarak uygulanabil-mektedir [2,10].

Epigenetik hatalarn genetik hatalara gre ilala da-ha kolay tedavi edilebilecei dnlmekle birlikte,epigenetik hastalklarn tedavisi iin mit vadeden bile-iklerin baz dezavantajlar bulunmaktadr. Epigeno-mun geri dnml doas gerei, uygulanan bileik-lerin etkileri ksa dnem olmakta ve hastann hayat bo-yu ila kullanm gerekmektedir. DNMT ve HDAC inhi-bitrleri ise nonspesifik etkileri nedeniyle global hipe-

rasetilasyona, deasetilasyona ve demetilasyona neden

ekil 5. DNA metiltransferaz inhibitrlerinin etki mekanizmalar.

DNA metiltransferaz(DNMT)

CH3(metil grubu)

Metilsiz DNA

Nkleozidanalouolan inhibitrler

DNMT inhibitr

Nkleozidanalouolmayaninhibitrler

Riboz

N N

NO

NH2

ekil 6. HDAC inhibitrlerinin etki mekanizmalar. A: HAT enzimihistonlara asetil grubu ekleyerek genin ifade olmasn salar.B: HDAC enzimi histonlardan asetil grubunu kartarak gen ifadesinibasklar. C: HDAC inhibitrleri, HDAClar inhibe ederek histonlarnasetilli halde kalmasn salar.

HAT

HDACiO

O

NH

O N HN

O

O

OHN

HDAC

HDAC

A

B

C



7/7

olaca dnlmesine ramen klinik almalara deer

grlmektedir [10].Kaltsal hastalklarda genotipte grlen mutasyon-

larn yan sra epigenotipin deimesine neden olanmutasyonlarn da nemli olduunun anlalmas, ara-trmalara farkl bir boyut kazandrmtr. Monogenik veoligogenik hastalklarn olumasnda genetik, epigene-tik ve de novo mutasyonlarn katks olduunu savu-nan MEGDI Modeli (mixed epigenetic and genetic andmixed de novo and inherited model) ileri srlmtr(ekil 7) [10].

DNA kaltm mekanizmalar detayl olarak bilin-mekle birlikte, epigenetik profilin nasl kaltld he-nz aklanamamtr. 2003 ylnda balatlm olan n-san Epigenom Projesi (Human Epigenome Project)nintamamlanmasyla epigenetik profilin aydnlatlmas,kaltm mekanizmasnn anlalmas ve epigenetik has-talklar iin yeni tedavi imkanlarnn yaratlmas mm-kn olacaktr.

Kaynaklar

1. Jiang Y, Bressler J, Beaudet LA. Epigenetics and human di-sease. Annu Rev Genet 2004; 5:479-510.

2. Egger G, Liang G, Aparicio A, Jones AP. Epigenetics in hu-man disease and prospects for epigenetic therapy. Nature

2004; 429:457-63.3. Robertson DK. DNA methylation and human disease. Na-

ture Rev Genet 2005; 6:597-610.

4. Cooper MG, Hausman ER. The cell a molecular approach.3rd ed. USA, 2004: 150-4.

5. Klung SW, Cummings RM. Genetik kavramlar (concepts ofgenetics. 6. baskdan eviri, ev. Ed. ner C.). 2002: 434-42.

6. Strahl DB, Allis D. The language of covalent histone modi-fications. Nature 2000; 403:41-5.

7. Grant AP. A tale of histone modifications. Genome Biol2001; 2:1-6.

8. Peterson LC, Laniel M. Histones and histone modifications.Curr Biol 2004; 14:546-51.

9. Lizuka M, Smith MM. Functional consequences of histone

modifications. Curr Opin Genet Dev 2003; 13:154-60.

10. Peedicayil J. Epigenetic theraphy-a new development inpharmacology. Indian J Med 2006; 123:17-24.

11. Strachan T, Read PA. Human molecular genetics 3. USA,2004: 301-5.

12. Walter J, Paulsen M. Imprinting and disease. Semin CellDev Biol 2003; 14:101-10.

13. Fridman C, Koiffmann PC. Genomic imprinting: geneticmechanisms and phenotypic consequences in Prader-Williand Angelman syndromes. Genet Mol Biol 2000; 4:715-24.

14. Chandler PS, Kansagra P, Hirst CM. Fragile X (CGG)n repe-ats induce a transcriptional repression in cis upon a linkedpromotor: evidence for promotor mediated effect. BMCMol Biol 2003; 4:1471-2199.

15. Jones AP, Baylin BS. The fundamental role of epigeneticevents in cancer. Nature Rev Genet 2002; 3:415-8.

16. Miyamoto K, Ushijima T. Diagnostic and therapeutic appli-cations of epigenetics. Jpn J Clin Oncol 2005; 35:293-301.

17. Laird WP. The power and the promise of DNA methylation

markers. Nature Rev Genet 2003; 3:253-66.18. Kaminkas E, Farrell TA, Wang CY, Sridhara R, Pazdur R. FDAdrug approval summary: azacitidine (5-azacytidine, Vidaza)for injectable suspension. The Oncologist 2005; 10:176-82.

19. Brueckner B, Lyko F. DNA methyltransferase inhibitors: oldand new drugs for an epigenetic cancer therapy. TrendsPharmacol Sci 2004; 25:551-4.

20. Marks AP, Miller T, Richon V. Histone deacetyalses. CurrOpin Pharmacol 2003; 3:344-51.

21. Rosato RR, Grant S. Histone deacetylase inhibitors: insightsinto mechanisms of lethality. Expert Opin Ther Targets2005; 9:809-24.

22. Lindemann KR, Johnstone WR. Histone deacetylase inhibi-tors: promising candidates for chemotherapeutic drugs. Ge-

ne Ther Mol Biol 2004; 8:61-74.23. Imamura-Takigawa H, Sekine T, Murata M, Takayama K,Nakazawa K, Nakagawa J. Stimulation of glucose uptake inmuscle cells by prolonged treatment with scriptide, a histo-ne deacetylase inhibitor. Biosci Biotechnol Biochem 2003;67:1499-509.

24. Amber LM, zcan S. Glucose regulates insulin gene transc-ription by hyperacetylation of histone H4. J Biol Chem2003; 278:19660-6.

25. Colletti LS, Myers WR, Darkin-Rattray JS, et al. Broad spect-rum antiprotozoal agents that inhibit histone deacetylasestructure-activity relationships of apicidine. Bioorg MedChem Lett 2001; 11:107-11.

26. Andreassi C, Angelozzi C, Tiziano FD, et al. Phenylbutyrateincreases SMN expression in vitro: relevance for treatmentof spinal muscular atrophy. Eur J Hum Genet 2003; 12:1-7.

27. Sumner CJ, Huynh TN, Markowitz JA, et al. Valproic acidincreases SMN levels in spinal muscular atrophy patientcells. Ann Neurol 2003; 54:647-54.

28. Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, et al. Valproic acid incre-ases the SMN2 protein level: a well-known drug as a poten-tial therapy for spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet2003; 12:2481-9.

29. Hockly E, Richon MV, Woodman B, et al. Suberoylanilidehydroxamic acid, a histone deacetylase inhibitor, amelio-rates motor deficits in a mouse model of Huntingtons dis-ease. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:2041-6.

54



ekil 7. MEGDI model.

De novo

MEGDIModel

GenetikKaltsal

Epigenetik

Documents

epigenetik hast ve tedavi yaklşmlr