MEDİKAL TEDAVİ

Prof. Dr.Orhan Arseven

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi

Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

Tekrarlıyan tromboemboliye bağlı gelişen

pulmoner arteriyal hipertansiyonda tanı ve tedavi yaklaşımları

• İlk PE atağından sonraki 2 yıl içinde ~ %3.6 olguda semptomatik KTEPH gelişmekte Pengo V,Lensing AW,et al.N.Engl.J Med 2004;350:2257-64 % 0.1-0.5 ! Tapson VF,et al.Proc Am Thorac Soc 2006;3(7):564-7. Auger VR,et al. Clin Chest Med. 2007 Mar;28(1):255-69

Progresif pulmoner vasküler remodelling

Yaygın hipertansif pulmoner arteriyopati

Dartevelle P, Fadel E, et al. N. Engl J Med;2001;345:1465-72

Kronik tromboembolik pulmonerHipertansiyon(KTEPH)

Zaman / Hastalığın şiddeti

PABPVR

Kardiyakoutput

Pre-klinik Semptomatik stabil

Semptom eşiği

RV disfonksiyon

Progresif Kötüleşme

Pulmoner hipertansiyon progresyonu

Egzersiz

İstirahat

Sev

iye

>3ay -- < 2 yıl

KTEPH…….Prognoz

5 Yıllık sağkalım :

PAB > 40mmHg……………. %30 PAB > 50mmHg…. % 10

• Sağ ventrikül disfonksiyonu ile ilişkili

Riedel M, et al.Chest 1982;81:151-158Lewzcuk J,Pizko P,et al.Chest 2001;119:818-21

Pulmoner endarterektomi (PEA)

• Şiddetli KTEPH ‘da etkili ve sıklıkla küratif

Fakat, ~ % 50 olgu: .• İnoperabl

• PEA için kötü aday (Eşlik eden küçük damar arteriyopatisi nedeniyle )

KTEPH tedavisi

Skoro-sajer N, et al. J Thromb Haem 2007;5:483-489

KTEPH için tedavi algoritması

Hoeper MM et al. Circulation 2006; 113: 2011–2020.

Fonksiyonel kısıtlama ve/veya sağ kalp yetmezliği bulguları ile KTEPH tanısı

Santral pulmoner arterlerde cerrahi olarak ulaşılabilinir obliterasyon

PVR’de tahmini azalma > 50%

İlerlemiş küçük damar hastalığıPVR’de oransız yükselme

PVR’de tahmini azalma < 50%

Cerrahiyi olanaksız kılan eşlik eden bir hastalık

Cerrahiyi olanaksız kılan eşlik eden bir hastalık

PEA düşün

İnatçı semptomatik PH

İlaçla Tedavi düşün Akciğer nakli düşün

Hayır Evet Evet Hayır

Antikoagülasyon

Medikal tedavi : Ne zaman uygun ?

1. Distal tromboembolizm nedeniyle PEA uygun değilse 2. Hemodinamisi bozuk yüksek riskli hastalarda PEA öncesi “ terapötik köprü “

3. PEA sonrası persistan veya rezidüel PH

4. Ciddi komorbidite nedeniyle cerrahi kontrindike ise

2004 ACCP KTEPH Rehberi

• İnoperabl KTEPH…… “ Düşünülebilir “

• Yarar: Küçük ve zayıf

• Kanıt düzeyi ……… C

Medikal tedavi :

Doyle RL,McCrory D, et al:Surgical treatments/interventions for pulmonary arteryHypertension. ACCP evidence-based clinical practice quidelines.Chest 2004;126;63S-71S.

Medikal tedavi

• Antikoagülanlar• Diüretikler• Dijital• Kalsiyum kanal blokerleri

• Yaşam boyu antikoagülasyon

Johnson SR,Mehta S,Granton JT.Systematik review.Eur Respir J 2006;28:999-1004Hoeper MM,Mayer E, simonneau G, Rubin L. Circulation 2006;113:2011-2020.

Tedavi Hedefleri

Hastalığın kontrolü

Semptomatik fayda

Yaşam kalitesinde

düzelme

Sağkalım süresinde

artışSlide courtesy of Marius Hoeper

Medikal Tedavi

İPAH / KTEPH !

• Prostasiklin analogları ( epoprostenol, iloprost )

• Endotelin reseptor antagonistleri ( bosentan )

• Phosphodiesteraz-5 inhibitörleri ( Sildenafil )

Semptomatik PAH

Oral antikoagülan (IPAH B , diğer: E/C) Diüretik,Oksijen (EA)

Akut vazodilatör test ( IPAH: A, diğer: E/C )

Oral kalsiyum KB.(IPAH: B, diğer: E/B )

Sürekli yanıt ?

Evet

Devam et

II III IV

• Sildenafil (A) • Treprostinil SC (C)• Treprostinil İV (C)

• Bosentan (A)• Sildenafil (A)• Epoprost. İV (A)• Iloprost inh (A)• Trepros.SC (C)• Trepros.İV (C)

• Epoprost.İV (A)• Bosentan (B)• Iloprost inh (B)• Sildenafil (C)• Treprost. SC (C)• Treprost. İV (C)

Yanıt yok veya kötüleşme

Atrial septostomi / transplantasyon

Kombine tedavi Prostanoid

Bosentan Sildenafil

Hayır

Yenilenmiş ACCP rehberi Chest 2007;131:1917-28

PEA öncesi “ Köprü “ tedavisi

Yüksek riskli hastalar :

• Sınıf IV ( NYHA )• mPAP > 50 mmHg• Kardiyak index < 2.0 L.min /m2• PVR > 1.000 dyn.s.cm-5

İdeal medikal tedavi süresi ?

Tanı……. PEA cerrahisi

Endarterektomi sonrası tedavi

Cerrahi sonrası persistan PH 10-15 %

Auger WR, Kerr KM, et al. Cardiol Clin 2004;22:453-466

• Muhtemelen distal tromboembolik patoloji !

• Postoperatif PVR > 500 dynes.sec.cm-5

• Mevcut bir klavuz yok !

Medikal tedavi : Kanıtlar….

Klinik çalışma verileri :

• Kısıtlı • Başlangıç çalışma bulgularına dayanıyor

Randomize , kontrollu çalışmalar !

Prostasiklin analogları

• Oral Beraprost sodyum

- Sağkalış üzerine minimal yarar - Plasebo kontrollu çalışma yok - KTEPH için onaylanmamış Nagaya N, et al. Hearth 2002;87:340-5 Ono F, et al. Chest 2003;123:1583-8 Ono F, et al. Circ J 2003;67:375-8

• I.V. Epoprostenol

• Iloprost inhaler …Randomize kontrollu çalışma

İ.V. Epoprostenol… Köprü tedavisi

PEA öncesi 6 hafta n= 12 Ağır KTEPH

• PVR ve kardiyak output : Anlamlı düzelme• mPAP ‘da düzelme yok• BNP ‘de belirgin düzelme :

- Sağ kalp fonksiyonlarında düzelme

- PEA sonrası iyi seyirin sebebi :

Nagaya N,et al. Chest 2003;123:338-343

• Preoperatif epoprostenol ?• Başarılı cerrahi tedavi ?• Her ikisi de mi ?

İ.V. Epoprostenol… Köprü tedavisi

Preoperitif dönemde kullanımı :

• Yararlı mı ? • Yoksa Cerrahi girişimde gecikmeye mi yol açıyor ? Net değil !

İloprost inhaler

CTEPH, PAH

n= 203 ( 101: inhale iloprost……. 33 CTEPH)

12 hafta … 6MWD …. Artış 58.8m … IPAH 12 m …. CTEPH

KTPEH ‘de anlamlı yarar gösterilememiş !

Olschewski H, et al. N Engl J Med2002;347:322-9.

İloprost inhaler …. AIR çalışması

• PEA ‘dan hemen önce ….. Anlamlı yarar yok ( mPAP, PVR, CI )

• Postoperatif iloprost inhalasyonu….. Yararlı etki (PVR , mPAP )

Cerrahinin etkisi !

- Reperfüzyon hasarı azaldı - PEA sonrası erken sonuçlar daha iyi

Kramm T,et al.Ann Trorac Surg 2003;76:711-718

Randomize, kontrollu !

Treprostinil sodium

• İV. Epoprostenol….. Yarı-ömrü kısa ( 1 - 2 dakika )

• Sürekli infüzyon…. Kalıcı – implante İV kateter ile

• Kateter ilişkili tromboz, infeksiyonlar, sepsis

• Treprostinil sodyum … Derialtı

• Benzer hemodinamik etki Vachieri JL, et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004;2: 183-191

• Oda ısısında ve nötral pH ‘da stabil

• Daha uzun yarı-ömür ( 3 - 6 saat ) ortalama 4.6 saatSimonneau G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 15: 800-4.

Treprostinil sodium

n= 99 PAH ( 23 = KTEPH ) NYHA sınıf : II-IV 26.2 + 17.2 aylık takip

NYHA sınıfı :

3.20+0.04 to 2.1+0.1 p=0.0001

6MWD:

305+11 to 445+12 p=0.0001

Survey 88.6 % at 1 year, 70.6 % at 3 year

Lang I, et al. Chest 2006;129:1636-43

Treprostinil sodyum- KTEPH

n= 25 İnoperabl KTEPH olgusu

• WHO fonk. sınıf : III veya IV• 6MWD < 380 m• Sağ kalp yetersizliği nedeniyle 6 ay içinde en az 1 kez hastaneye yatış

• Min. 12 ay (12-33 ay ) tedavi

• Kontrol: 31 takipli hasta ( inoperabl KTEPH)

Skoro-sajer N, et al. J Thromb Haem 2007;5:483-489

HEMODİNAMİK DEĞİŞMELER

25 inoperabl CTEPH

Kaplan - Meier survey tahmini

Endotelin reseptör antagonistleri

• KTEPH’li hastalarda Plazma endotelin konsantrasyonları artmıştır.

• Pulmonary vasküler düz kas hücrelerinde endotelin type B reseptörleri artmıştır.

• KTEPH köpek modellerinde : Endotelin ile pulmoner vaskülar remodelling gösterilmiştir

Bauer M, et al.Circulation 2002;105:1034-6Reesink HJ, et al.Eur Respir J 2004;24: 110s.

Kim H, et al.Eur Respir J 2000;15:640-48.

KTEPH - Bosentan Ref Endikasyon N Tedavisi

süresiSonuç

Bonderman et al.Chest 2005; 128: 25992603

Opere edilemeyen KTEPH

16 6 ay Hastaların yaklaşık % 70’inde NYHA fonksiyonel sınıf iyileştiOrt. 6-DYM’de anlamlı proBNP’de anlamlı

Hoeper MM et al.Chest 2005; 128: 23632367

Opere edilemeyen KTEPH

19 3 ay PVR’de anlamlı 6-DYM ’de anlamlı proBNP ’de anlamlı

Hughes et al.Thorax 2005; 60: 707

Opere edilemeyen KTEPHPEA sonrası devam eden PH

15

5

≥3 ay TPR, Kİ, PVR ve 6-DYM ’de anlamlı iyileşmeler

Hughes et al.Eur Respir J 2006; 28: 138143

Opere edilemeyen KTEPH / PEA sonrası devam eden PH

47 1 yıl TPR, FK, Kİ ve 6-DYM ’de uzun süren iyileşmeler

Seyfarth et al.Respiration 2006 May 11; [Epub ahead of print]

Opere edilemeyen KTEPH

12 2 yıl 6. Ayda Tei indeksi ve 6-DYM’de anlamlı iyileşme ve bu iyileşme 24 ay boyunca korundu. NYHA sınıf iyileşti veya değişmedi

İnoperabl KTEPH n= 16 6 ay Bosentan tedavisi

• NYHA sınıf düşmesi : 70 %

• 6MWD anlamlı düzelme (p=0.01 )

Bonderman D, et al. Chest 2005;128:2599-2603

Endotelin reseptör antagonistleri

Prospektif, çok merkezli, açık etiketli çalışman=193 Ay bosentan tedavisi …. KTEPH

PVR 914+329 to 611+ 220 dyn.s.cm-5 p<0.001

6 MWD 340+ 102 to 413+ 130 m p= 0.009

ProBNP düzeyi , mPAP, CO, CI, SVR: Belirgin düzelme.

Hooper MM, et al. Chest 2005; 128:2363-67

Endotelin reseptör antagonistleri

Bosentan………BENEFIT çalışması

n= 157Çift -kör, plasebo- kontrollu, çok merkezli çalışma Anlamlı düzelmeler :

• PVR ( p < 0.001 ), kardiyak indeks (p=0.0007).

• Borg dispne indeksi (p=0.0386)

• NT- proBNP’de azalma (p = 0.0028), ( Hastalık şiddeti göstergesi ! )

• Egzersiz kapasitesi üzerine etkili değil !

Lang I, et al. ESC Sept. 2007; FP 4505

PDE-5 İNHİBİSYONU

n=12 KTEPH patients… Açık etiketli 6 aylık takip ……Sildenafil 3 x 50 mg

• 6 MWD ……. 312m 366 m.

• BREATHE-1 ( Bosentan) ile kıyaslanabilir sonuçlar ( Rubin LJ, et al. N Engl J Med 2002;346:896-903 )

Ghofrani HA, et al. Am J Respir Crit care Dis 2003;167:1139-1141

CI ………2.0 to 2.4 L min-1m-2 CVP ……..11 to 4.8 mmHgmPAP……..52.6 to 44.9mmHg

Ghofrani HA, et al. Am J Respir Crit care Dis 2003;167:1139-1141

PDE-5 İNHİBİSYONU

Kombinasyon tedavisi

• Hastalar daha yaşlı ( PAH olgularına göre )

• Komorbidite daha sık ( KOAH , kardiyak hastalıklar )

• İlaç etkileşimleri :

- Bosentan… CYP3A4- indüksiyonu * Warfarin’in etkinliğini azaltır

Murphey LM, et al. Ann Pharmacother 2003;37: 1028-1031

- Sildenafil , Citaxsentane ……. Warfarin’in etkinliğini azaltır. Widlitz AC, et al. Exp Rev Cardiovasc Ther 2005;3: 985-991

KTEPH – Kombinasyon tedavisi

KTEPH- Kombinasyon tedavisi

Bosentan + Sildenafil :

• Bosentan sildenafil’in plazma konsantrasyonunu azaltır !

Fakat etkinliğini azaltmaz !

Paul GA, et al. Br J Clin Pharmacol 2005;60:107-112

Bosentan ve sildenafil

Başlangıç

3.ay

6-MWD (m)

500400

300200

100

Sildenafil’den önce

3.ay 6-12 ay

346 ± 66

403 ± 80 392 ± 61 406 ± 53

Bosentan başlandı

Sildenafilİlave edildi

277 ± 80n = 9

Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2004; 24:1007-10.

Kombinasyon tedavisi

BREATHE-2………..Bosentan + Epoprostenol İPAH• Yararlı etki Humbert M, et al. Eur Respir J 2004; 24: 353-359.

Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2005;26: 868-863.

Hedef odaklı tedavi ( PAH ) Bosentan ve/veya iloprost ve / veya sildenafil……., Kontrol grubu

* Sağkalım yararları

CTEPH !!

- 6 dakika yürüme testi > 380 m - Vo2max > 10.4 ml/ dk / kg

- Egzersiz tepe sistolik kan basıncı >120mmHg

HEDEF ODAKLI TEDAVİ

Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2005;26: 868-863.

n=16 CTEPH ……….. İnhal. İloprost + Bosentan

• Altı ay sonra: * 6MWD ……. Anlamlı artış

* NYHA sınıf düşmesi…. 9/16 patients

Seyfarth HJ, et al. Chest 2005;128: 709-13

Kombinasyon tedavisi

Tedavi - 1 6MWDm.

Tedavi - 2 6MWDm.

Tedavi – 3

6MWD m Durum

İnh. İlopr. 44 III

7ay

3 ay + 200II

- 60 IV

Bosentan

22 ay

+ 210 6ay III-100 IV

Bosentan +

sildenafil

+ 10032.ay

0..ex İnhale ilopr.

39 + IIISildenafil

1 ay

-20IV

Bosentan+

Sildenafil4ay

+ 40 18 ay Ex

Bosentan56 III

Yan etki-stop

İnh. iloprost

Yan etki-stop

+ 150 III 9. ayda

İnhale ilopr 64 IV

3ay+ 150 II

4. ayda

25 IVSildenafil + 110 PEA

EX Ex Post- op 10.gün

48 Sildenafil + III İnhale ilopr

PEA 26. ayda

51 IIIBosentan 11 ay

+ 60 II İnh.iloprost III 9 ay

+ 40 20.ayda

Güncel verilerle ilgili kısıtlamalar

Verilerin çoğu :

* Küçük gruplarda, kontrolsuz çalışmalar * Retrospektif

* Yayımlanmamış klinik deneyim

* Primer olarak PAH ile ilgili ( KPETH ? )

* Heterojen popülasyonlarda* Değişken zaman peryodlarında….

• Prospektif, • Randomize,• Kontrollu……………..Çalışmalar

- Hasta seçimi ………Aynı evrede olanlar !- > 1 yıl süreli ( 3-4 ay değil )- Uzun vadede mortalite sonuçlarını içermeli- 6MWD yanında daha komplex egzersiz testleri- Vasküler histopatolojinin değerlendirilmesi

Yeni çalışmalar ……….

Rich S. The current treatment of pulmonary arterial hypertension. Chest 2006; 130: 1198-1202