EPILEPSZIÁK GYÓGYSZERES KEZELÉSEgyip.szote.u-szeged.hu/hefop/szakorvosj_kep/91.pdf · 2007-03-20 · Genetika Kor Rohamok Epilepszia Tüneti kezelés (jelen) A betegség kialakulásának

1

EPILEPSZIEPILEPSZIÁÁK K GYGYÓÓGYSZERES KEZELGYSZERES KEZELÉÉSESE

OPNI EPILEPSZIA KÖZPONT

Dr Halász Péter

PHENOBARBITAL(Sevenal)BROM

Első szerek

Klasszikus szerek (4)PRIMIDON(Sertan)FENITOIN(Diphedan)CARBAMAZEPIN(Stazepin)VALPROINSAV(Convulex)

1910-1920 1938-1970 hetvenes évek

BenzodiazepinekDiazepam(Seduxen)Clobazam(Frizium)Clonazepam(Rivotril)1970 jelenleg

Tartós hatású formákCARBAMAZEPIN(NeurontinTegretolTimonil)

VALPROINSAV(DepakinConvulexOrfiril)

Uj szerek (7)VIGABATRIN(Sabril)LAMOTRIGIN(LamictalLamolepLamitrin)FELBAMAT(Taloxa)GABAPENTIN(NeurontinGordius)OXCARBAZEPIN(Trileptal)TOPIRAMAT(Topamax)LEVETIRACETAM(Keppra)

1980-jelenkor

AZ EPILEPSZIA GYÓGYSZEREI

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

http://www.pdffactory.com

2

Epilepszia gyEpilepszia gyóógyszeres kezelgyszeres kezeléése: cse: cééloklok

nn TovTováábbi rohamok bbi rohamok kivkivééddéése,tartse,tartóós s roham mentessroham mentesséég g biztositbiztositáásasa, , mellmelléékhatkhatáások nsok néélklküül, a beteg l, a beteg szociszociáális integrlis integráácicióójjáának nak biztositbiztositáássáával val ill. fenntartill. fenntartáássáávalval

nn A jelenlegi A jelenlegi „„AEAE--okok”” nem nem antiepileptogenantiepileptogen szerek! Kontrollszerek! Kontrollááljljáák k a betegsa betegsééget de nem get de nem gygyóógyitjgyitjáákk

0

2 500 000

5 000 000

7 500 000

10 000 000

12 500 000

15 000 000

17 500 000

20 000 000

22 500 000

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

top

oxcb

gabapentin

felb

lam

vgb

osp

CBZ

valp

sux

hyd iv.

hyd

prim

phb

Országos antiepileptikum felhasználás (1994-2002)



3

Topiramat2%

Gabapentin1%

Oxkarbazepin3%Vigabatrin

1%

Felbamat0.1% >

Karbamazepin62%

Valproat13%

Fenitoin7%

Clobazam6%

Lamotrigin5%

AE-ok felhasználásának megoszlása 2004-ben Magyarországon

Az új szerek* aránya az egész antiepileptikum felhasználás százalékában

0.991.76

3.7

5.416.54

9.23

0.410

2

4

6

8

10

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002* Lamotrigin, Gabapentin, Vigabatrin, Felbamát, Topiramat, Oxkarbazepin



4

1 3 10 21 2987

36

166

333

667

252

674

345

1035

596

1180

0100

200300400

500600700800

90010001100

1200Év

i köl

tség

(az

alac

sony

dóz

isú P

HB-

hez

visz

onyi

tva

egys

égek

ben)

Phen

obar

bita

l

Phen

itoin

Carb

amaz

epin

Val

proá

t

Lam

otrig

in

Vig

abat

rin

Gab

apen

tin

Top

iram

at

Az antiepileptikumok viszonylagos költségei (Shorvon nyomán)

Alacsony Magas

Régi antiepileptikumok uj antiepileptikumok

Növekvő költségek

• Egy gyógyszer felfedezése, kifejlesztése átlagosan12- 14 évet vesz igénybe

• Egy új termék kifejlesztésének költsége cca 600millió Euró vagy több

• 12 gyógyszerből csak 1 lesz olyan, amelyténylegesen forgalomba kerülhet



5

Az AE kiprAz AE kipróóbbáálláás fejls fejlőőddéésese((preklinikai preklinikai ffááziszis))

nn Akut epilepsziAkut epilepsziáás (s (mehanizmus mehanizmus ffüüggetlen) roham ggetlen) roham modelekmodelekPentylentetrazolPentylentetrazol (PHT) rohamok(PHT) rohamokMaximalMaximal//minimalminimal ES ES modelmodel

nn Epilepszia Epilepszia modelekmodelekTLE:TLE:kindlingkindling, , electrical stimulation of limbic electrical stimulation of limbic structuresstructures, , kainkaináátt, , pilocarpinpilocarpinIGE:genetikus IGE:genetikus absence modelek absence modelek ((Wistar Wistar patkpatkáány, ny, WAG/WAG/Rij Rij patkpatkáány, ny, tottering mousetottering mouse ), GHB k), GHB kéémiai miai modelmodel

Akut roham Akut roham modelek modelek éés epilepszias epilepszia

nn Nem Nem nyujtjnyujtjáák k a visszata visszatéérrőő rohamok (lokrohamok (lokáális v. lis v. kiterjedt epilepszikiterjedt epilepsziáás ms műűkkööddéészavar) szavar) modeljmodeljéétt

nn Ami vizsgAmi vizsgáálhatlhatóó ááltaluk: ltaluk: -- trigger mehanizmusok trigger mehanizmusok -- roham terjedroham terjedéés s --roham groham gáátltlóó hathatáás s -- postparoxizmpostparoxizmáális lis ttüüneteknetek



6

A krA króónikus parcinikus parciáális epilepszia lis epilepszia ááltalltaláános nos modeljemodelje –– kezelkezeléési si startegistartegiáákk

Inditóesemény

Strukturális-funkcionális változásokModulátorok

Genetika

Kor

Rohamok

Epilepszia

Tüneti kezelés(jelen)

A betegség kialakulásánakbefolyásolása

(jövő)

Epilepszia gyEpilepszia gyóógyszeres kezelgyszeres kezeléése: se: alapelvekalapelvek

nn TipusTipus ill. szindrill. szindróóma specifikus kezelma specifikus kezeléés (a s (a szindromatolszindromatolóógiagia éés a s a hathatáásmehanizmussmehanizmusismeretismeretéét feltt feltéételezi)telezi)

nn Az AEAz AE--ok terok teráápipiáás lehets lehetőősséégeinek geinek kihasznkihasznáálláása (sa (famakokinetikafamakokinetika, a beteg , a beteg metabolikusmetabolikus sajsajáátstsáágai, interakcigai, interakcióók, k, ismeretismeretéével, optimvel, optimáális vlis véérszint rszint bebeáállitllitáássáávalval))

nn LehetLehetőősséég szerint g szerint monotermonoteráápiapia (kiv(kivéételek telek a a malignusmalignus epilepsziepilepsziáás s encephalopencephalopááthithiáákk) )

nn „Ú„Újj”” éés s „„rréégigi”” szerek kiegyensszerek kiegyensúúlyozott lyozott hasznhasznáálatalata



7

Antiepileptikumok hatásmehanizmusa

AED Na+

csatorna

gátlók

T-tipusú Ca2+

csatorna blokád

nem-T-tipusú Ca2+

csatorna blokád

GABA mimetikus

szerek

Antiglutamát hatás

Vesiculáris membrán

SP2 fehérje

Phenytoin (PHT) +++ + +

Phenobarbital (PB)/(Primidone(PRM)* ++ + ++ ++

Carbamazepin (CBZ) +++ + +

Oxcarbazepin (OCB) +++ + +

Valproat (VPA) ++ + ++ +

Ethosuximid (ESM) +++

Clonazepam (CZP)/Diazepam (DZP) + + +++

Lamotrigin (LTG) +++ +

Vigabatrin (VGB) +++

Gabapentin (GBP) + ++ +

Felbamat (FBM) + + + ++

Topiramat (TPM) ++ ++ ++

Levetiracetam (LEV) + +++

* Phenobarbital a primidon legfőbb metabolitja.Kérdéses, hogy a primidon maga mennyire vesz részt a hatásban.

+++ jól dokumentált hatás,az antiepilepsziás hatás lényeges összetevője; ++ valószinüleg klinikai jelentőségű hatás; + kérdéses, vagy csak nagy dózisban érvényesülő hatás.

Na csatorna blokkoló szerek:

PhenitoinKarbamazepinLamotrigin

OxkarbazepinValproat (más hatással gátolja a repetitiv kisüléseket)

PhenobarbitalBenzodiazepinek

TopiramatZonisamid

A repetitiv neuronális kisülések használat függő gátlásaa refrakter periodus meghosszabbitásával

Valamennyien hasonlóképen hatnak, mégis ha dózis ( s igy a hatás) nem fokozható a mellékhatások miatt, eltérő mellékhatású, azonos hatású szer fokozhatja a hatást

Csak statusnál adott nagy dózisban

?



8

A A gygy óógyszerelgyszerelééss megvmegváálasztlasztáássáának szempontjainak szempontjai

nn RohamtipusRohamtipus éés s ttüünetegynetegyüüttesttesnn KKóóreredet reredet nn EEG eltEEG eltéérréés s nn FarmakokinetikaiFarmakokinetikai jellemzjellemzőőkkA beteg biolA beteg biolóógiai giai éés pszichols pszicholóógiai giai

jellemzjellemzőőiinn Orvosi jOrvosi jáártassrtassáág g nn RendelkezRendelkezéésre sre áállllóó szerekszereknn GyGyóógyszerkgyszerkööltsltséégg



9

AntiepileptikumokAntiepileptikumok mellmelléékhatkhatáásaisai

nn Heveny adagfHeveny adagfüüggggőő mméérgezrgezéési si ttüüneteknetek

nn Heveny idioszinkrHeveny idioszinkrááziazia

nn IdIdüülten kialakullten kialakulóó szervszerv--specifikus specifikus mellmelléékhatkhatáások (sok (kognitivkognitiv, , endocrinendocrin, , metabolikus stbmetabolikus stb))

nn TeratogTeratogéénn kockkockáázat (zat („„nnőői epilepsziai epilepszia””))

IdIdüült melllt melléékhatkhatáások (barbitursok (barbituráát, t, phenitoinphenitoin, , primidonprimidon):):

nn Idegrendszer:Idegrendszer:nn (a) (a) encephalopathiaencephalopathia ((kognitivkognitiv deficit tdeficit tüünetek, netek,

magatartmagatartáászavar)szavar)b) b) cerebellcerebelláárisris ttüünetek (netek (cerebellcerebellááris atrophiaris atrophia))c) perifc) perifééririáás s neuropathianeuropathia (ENG)(ENG)

nn BBőőrröön: n: acnacnéékk, , hirsutismus hirsutismus nn VVéérkrkéépzpzőő rendszer:rendszer:megaloblastos anaemiamegaloblastos anaemia, ,

thrombocytopeniathrombocytopenia,,lymphomalymphomann Immunrendszer:Immunrendszer:IgAIgA hihiáány ny –– LEDLEDnn Csontrendszer: Csontrendszer: osteoporosisosteoporosis (D(D--vitamin)vitamin)nn KKööttööszszöövetvet: : foginyburjfoginyburjáánznzááss ((phenitoinphenitoin), ),

Dupuytren kontraktDupuytren kontraktúúrráákk, arcvon, arcvonáások eldurvulsok eldurvuláásasa



10

AntiepileptikumokAntiepileptikumok kkööltsltséégei (gei (ShorvonShorvon)) Dozis

(alacsony/magas) Dozis

(mg/naponta) Évi költség

(alacsonydózisu PHB-hoz viszonyitva, egységekben)

HB alacsony magas

60 180

1 3

PHT alacsony magas

200 400

10 21

CBZ alacsony magas

600 1800

29 87

VPA alacsony magas

600 2000

36 166

LTG alacsony magas

200 400

333 667

VGB alacsony magas

1500 4000

252 674

GBP alacsony magas

1200 3600

345 1035

TPM alacsony magas

300 600

596 1180

A monoterápia előnyei

• A legtöbb ujonnan diagnosztizált beteg roham mentessé válik az első monoterápiára

• A mellékhatások kockázata, beleértve a teratogen hatást is, csökken monoterápiában

• A potenciális interakciók kikerülhetők

• Az adott gyógyszer hatását jobban meg lehet itélni



11

Monoterapia verzus biterapia

PHT50 bt

CBZ50 bt

50 btTovább rohamozott

Alternativmono-terápia

33 btfolytattaa rohamokat

33 btCBZ+PTH

5 (15%)Rohammentes

Hakkarainen, 1980

Biterápia alternativ monoterápia után nem hozott sok hasznot

Mit adjunk?Mit adjunk?

nn ParciParciáális epilepszia: CBZlis epilepszia: CBZnn IdiopathiIdiopathiááss generalizgeneralizáált epilepszia: lt epilepszia:

VALP (fiatal szVALP (fiatal szüüllőőkkéépes npes nőő: LAM): LAM)nn KivKivéételek: telek:

-- LGS:VALP LGS:VALP ++ LAM/LEV/FBMLAM/LEV/FBM-- WEST: VGBT/WEST: VGBT/SteroidSteroid-- LKS/ESES:CLOB, LKS/ESES:CLOB, SteroidSteroid



12

MonoterMonoteráápiapia úúj j antiepileptikumokkalantiepileptikumokkal

nn Egyik Egyik úúj szer sem volt j szer sem volt hathatéékonyabb a konyabb a karbamazepinnkarbamazepinnééll! ! ((BrodieBrodie etaletal 1995, 1995, KalvianinenKalvianinen etet alal 1995, 1995, ReunanenReunanen etet alal 1996, 1996,

TanganelliTanganelli andand RegestraRegestra 19961996))

nn Az Az úúj szerek viszont j szerek viszont kevesebb mellkevesebb melléékhatkhatáást st mutattak mutattak éés ezeket jobban s ezeket jobban tolertolerááltltáákk

A monoterápia korlátai

• A betegek egyharmada a legmagasabbtűrhető dozisban sem vált roham mentessé

• Csak kis hányaduk vált kontrollálhatóváalternativ monoterápiára



13

A „racionális” kombinációs kezelés jelöltjei

• Széles hatás-spektrumú szerek

• Szerek interakció nélkül

• Kevés mellékhatást mutató szerek

• Különböző hatásmehanizmusú szerek

Az Az úúj j éés rs réégi gi antiepileptikumokantiepileptikumok kombinkombináácicióója ja farmakodinfarmakodináámimiááss hathatáásuk alapjsuk alapjáánn

GEP

PE

inter-akció

Hatásmehanizmus

CBZ+CLOB

-

++

-

Na csat+CL csat (GABA-erg gátlás növelése)

VALP+ETOS

++

-

-

GABA, NA csat+T-CA csat

VALP+LAM

++

+

+

GABA, NA csat+GLUT csök.

CBZ+ VGB

-

++

-

Na csat+GABA-T blokk

VGB+ LAM

?

++

-

GABA -T block+ Na csat+GLUT csök.



14

Ajánlatok a kombinációs kezelés biztonságosabb alkalmzására

• Csak a monoterápia kudarca esetén alkalmazzuk• Válasszunk különböző hatásmehanizmusu szereket• Használjunk olyan kombinációt amelynek kedvező

interakciója bizonyitott (e.g. VALP+SUX)• Ne használjunk átfedően toxikus szereket

(e.g. kölcsönösen szedativ szerek)• Figyeljünk a kedvezötlen interakciók lehetőségére

(tájékozódás szerum szint mérésekkel)• Nem kellő terápiás hatás vagy toxicitás esetén

módositsuk a dózist vagy menjünk vissza monoterápiára

• Amennyiben lehetség vegyük el az eredeti szert ha jó választ kapunk egy új szer hozzáadására.



15

A kombinációs kezelés potenciális jelöltjei

GabapentinVigabatrinOxcarbazepinEthosuximidLevetiracetam

LamotriginValproatCarbamazepinTopiramat

PhenytoinPhenobarbitonFelbamat

Széles terápiás index –Kevés interakció

Széles terápiás index –Némi interakció

Magas interakciós kockázatés/vagy szűk terápiás index

Az első gyógyszer kudarcának lehetséges okai

• A gyógyszerválasztás az epilepsziás szindróma szemontjából inadekvát volt

• A dózis elégtelen volt (szerum szint)

• A dózis autoindukció következtében elégtelenné vált (egy-két hónap)

• Tolerancia alakult ki (pár hónap)



16

Az első kudarc után – mi a következő lépés?

• A betegek közel fele rohammentessé az első AE bevezetése után (Mattson et al 1992, Beydoun 1997, Kwan és Brodie 2000)

• Mi legyen a többivel? Másik monoterápiáraváltsunk,vagy adjunk az előzőhöz egy másik szert?

• Habár a monoterápia az elsődleges, az uj AE-ok sokkal jobban kombinálhatók

Mi lehet a második választás? (A szindróma és a sex szerepe a választásban)

IGE/ABS: 1. valproat, IGE2. lamotrigin, 3. valproate+lamotrigin

IGE/JME :1.nőknél:lamotrigin, férfiaknál: valproate

2. valproat v. lamotrigin, 3. valproat+lamotrigin

IGE /AWGTC: 1. nőknél: lamotrigin,

férfiaknál: valproate, 2. valproat v. lamotrigin, 3. valproat +lamotrigin



17

Mi lehet a második választás? (A szindróma és a sex szerepe a választásban)

PE/TLE clobazamCarbamazepin valproat

carbamazepin +valproat

PE/ETLECarbamazepin valproat lamotrigin

carbamazepine gabapentin lamotrigin levetiracetam

valproate carbamazepine lamotrigin topimarate+

valproate

lamotrigin carbamazepine lamotrigin

„konzervativ” „optimista”„sikerhajhász” „maximalista”



18

A clobazam hosszútávú hatása TLE-ben (n=55)

01020304050607080

1 2.5 6 12 24 42

hónapok

%

rohammentesség

25-75%-osrohamfrekvencia.csök.

Barcs, Halász 1996

Az új AE-ok előnye?

+++

+++

0

0

+++

+++

+++

+++

+++

+++

?!

+++

GBP

LEV

+++++++++++++OXCBZ

++++++++++++LTG

!!+++++++++++VGB

Lináriskinetika

Hosszabbfélidő

Kevesebbmetabolit

Kevesebbinterakció

Kevesebb mellékhatás

Célzott hatás



19

Az „új” antiepileptikumok előnyei –hogyan használjuk őket?

nn OXCARBAZEPIN:OXCARBAZEPIN:•• HatHatéékony kony fokfokáálislis epilepsziepilepsziáákbankban•• A A karbamazepinhezkarbamazepinhez kkéépest pest kevesebb interakcikevesebb interakcióó

•• Nincs toxikus Nincs toxikus epoxidepoxid metabolitmetabolit

••A A karbamazepintkarbamazepintőőll ffüüggetlen ggetlen ujuj vegyvegyüület, egylet, együütt is adhattt is adhatóóvelevele


nn LAMOTRIGIN:LAMOTRIGIN:•• HatHatéékony kony idiopathiidiopathiááss generalizgeneralizáált lt

epilepsziepilepsziáában (elsban (elsőősorban) sorban) éés s fokfokáálislisepilepsziepilepsziáákbankban

•• BizonyitottBizonyitott hathatéékonyskonysáága van egyes ga van egyes „„terteráápia pia rezisztensrezisztens”” formformáákban (GEP,PE kban (GEP,PE éés s LennoxLennox--GastautGastaut szindromaszindroma) )

•• Alkalmas a Alkalmas a phenitoinphenitoin kivkivááltltáássáárara•• InterakciInterakcióó VPAVPA--valval (VPA g(VPA gáátolja a LTG tolja a LTG

metabolizmusmetabolizmusáát) hatt) hatéékony kony biterbiteráápipiáásskombinkombináácicióó

•• Nagyon lassan kell bevezetni (kiNagyon lassan kell bevezetni (kiüüttéés!!!)s!!!)



20


nn FELBAMATE:FELBAMATE:•• Nagy hatNagy hatéékonyskonysáág, egyedi g, egyedi

hathatáásmehanizmussmehanizmus ((glutamglutamááttreceptor?)receptor?)

•• HatHatéékony kony LennoxLennox--GastautGastautszindrszindróómmáábanban

•• Gondos laboratGondos laboratóóriumi ellenriumi ellenőőrzrzéést st igigéényel specinyel speciáális lis hepatohepato-- éés s haemopoetikushaemopoetikus toxicittoxicitáása miattsa miatt

Az „új” antiepileptikumok előnyei – hogyan használjuk őket?

nn GABAPENTIN:GABAPENTIN:•• Nagyon kevNagyon kevéés mells melléékhatkhatáás, nincs s, nincs

interakciinterakcióó, fogamz, fogamzáásgsgáátltláást nem st nem akadakadáályozza lyozza

•• FeltFeltéételezhettelezhetőően a en a fokfokáálislis epilepsziepilepsziáák k minden formminden formáájjáában hatban hatéékony kony –– „„elselsőőnek nek vváálasztandlasztandó”ó” szer szerepkszer szerepköörréére esre eséélyeslyes

•• IdeIdeáális szer az idlis szer az időősek szsek száámmáárara•• A rA röövid felezvid felezéési idsi időő hháátrtráányt jelent (napi nyt jelent (napi

hhááromszori alkalmazromszori alkalmazáás szs szüüksksééges)ges)



21

Az „új” antiepileptikumok előnyei – hogyan használjuk őket?

nn TOPIRAMATTOPIRAMAT••SzSzééles terles teráápipiáás spektrum s spektrum ––nagy hatnagy hatéékonyskonysáág generalizg generalizáált lt éés s fokfokáálisepilepszilisepilepsziáákbankban éésLGSsLGS--benben

••Nem sok interakciNem sok interakcióó••MellMelléékhatkhatáások:sok:

•• ssúúlyvesztlyvesztéés (els (előőnynyöös/els/előőnytelen)nytelen)•• A frontA frontáális funkcilis funkcióókat deprimkat deprimááljalja

••Fokozatos lassFokozatos lassúú bevezetbevezetééss

• LEVETIRACETAM

- alacsony mellékhatás profil

- magas hatékonyság

- tartós hatékonyság

- nincs interakció

- széles hatásspektrum

- unikális hatásmehanizmus




22

Az epilepszia gondozAz epilepszia gondozáásasa

nn Egy beteg Egy beteg –– egy orvos elveegy orvos elvenn A gondozA gondozáás tervezett tevs tervezett tevéékenyskenyséég:g:

-- feltfeltéételezi az orvostelezi az orvos--beteg egybeteg együüttmttműűkkööddééstst-- „„hhááziorvosiziorvosi”” tevtevéékenyskenyséég szakorvosi g szakorvosi szektorbanszektorban-- megelmegelőőzi zi éés ritks ritkáábbbbáá teszi a kteszi a kóórhrháázi zi kezelkezelééstst

nn FelvFelváállalja a pszichollalja a pszicho--szociszociáális lis éés eduks edukáácicióós s vonatkozvonatkozáásokat is (sokat is (pszichologuspszichologus,szoci,szociáális lis munkmunkáás,s,””epilepsy nurseepilepsy nurse”” segitssegitsééggéévelvel))

A krA króónikus betegsnikus betegséég g ––orvoslorvosláás s --ttáársadalomrsadalom

nn MedikMedikáálislis ellellááttáás els eléégtelensgtelenséégegenn A korlA korláátozott egtozott egéészsszséég tg téényeznyezőőinek inek

meghatmeghatáározrozáása (betegssa (betegséégkarrierek gkarrierek ––stigma v. varistigma v. variáácicióó))

nn PszichoedukPszichoedukáácicióónn BetegegyesBetegegyesüületi leti éérdekkrdekkéépviseletpviseletnn TTáársadalom tolerancirsadalom toleranciáája ja ééss

befogadbefogadóókkéépesspesséége (gazdasge (gazdasáági gi éés s mormoráális tlis téényeznyezőők)k)



23

AntiepileptikumokAntiepileptikumok hasznhasznáálata nlata nőőknknéél l kküüllöönnöösen a sen a gesztgesztáácicióóss periperióódusbandusban

FertilitFertilitáás:s:nn Az AEAz AE--okkal kezelt nokkal kezelt nőők fertilitk fertilitáása sa

cscsöökken (ovulkken (ovuláácicióós rendellenesss rendellenesséégek gek éés szocis szociáális okok)lis okok)

nn ValproatValproat kezelkezeléés s valvalóószinszinűűsithetsithetőőkapcsolata a kapcsolata a polycystpolycystááss ovováárium rium szindrszindróómmáával (val (hyperandrogenizmushyperandrogenizmus, , emelkedett emelkedett testosterontestosteron szint, szint, hirsutismushirsutismus, , ovarialis cystovarialis cystáákk))


FogamzFogamzáásgsgáátltláás:s:nn Enziminduktor szerek (DPH, CBZ, TPM, Enziminduktor szerek (DPH, CBZ, TPM,

OXCBZ enyhOXCBZ enyhéén) n) gyorsitjgyorsitjáákk az az oestrogenoestrogenlebontlebontáássáát a mt a máájban (optimjban (optimáális nem lis nem enziminduktor alkalmazenziminduktor alkalmazáása)sa)

nn Ilyenkor Ilyenkor magasab oestrogenmagasab oestrogen tartalmtartalmúú(0,05(0,05--0,10mg) fogamz0,10mg) fogamzáásgsgáátltlóó szszüüksksééges ges ((éés AE s AE vvéérszintellenrszintellenőőrzrzééss) ) ––thromboembolithromboemboliááss kockkockáázat nzat nöövekszik!vekszik!



24


TeratogTeratogéénn kockkockáázat (elszat (elsőő trimestertrimester):):nn Az AEAz AE--ok a nok a néépesspesséég g ccacca 3%3%--osos magzati magzati

malformmalformáácicióóss kockkockáázatzatáát 6t 6--7%7%--rara nnöövelik velik ((monotermonoteráápiapia))

nn GyGyóógyszerspecifikus malformgyszerspecifikus malformáácicióókk::FenitoinFenitoin::nyulajknyulajk,,szszáájpadhasadjpadhasadéékkValproatValproat: 1: 1--2% vel2% velőőcscsőő zzáárróóddáási zavar si zavar ((áátlagntlagnéépesspesséég:0,2g:0,2--0,5%)0,5%)KarbamazepinKarbamazepin: 0,5: 0,5--0,9% vel0,9% velőőcscsőő zzáárodrodáásisizavarzavarValproatValproat--CBZ CBZ ––PHB egyPHB együüttes hasznttes hasznáálata slata súúlyosan lyosan kkáárositrositóó


nn A kezelA kezeléés optimalizs optimalizáálláásasa fogamzfogamzáás s elelöötttt(tervezett gravidit(tervezett graviditáás!):s!):

A szindrA szindróóma specifikus ma specifikus éés egys egyéénileg bevnileg beváált kezellt kezeléés s folytatfolytatáása sa

-- MonoterMonoteráápiapia az optimaz optimáális, rohammentesslis, rohammentessééget get biztositbiztositóó legkisebb dlegkisebb dóózisbanzisban

-- Pozitiv familiaris anamnezisPozitiv familiaris anamnezis esetesetéén VALP, CBZ n VALP, CBZ lehetlehetőősséég szerinti kizg szerinti kizáárráása sa

-- FFóólsavlsav profilaxis (napi 4 mg) profilaxis (napi 4 mg) -- vvéérszint ellenrszint ellenőőrzrzéés minden s minden trimesterbentrimesterben éés s sz.e.dsz.e.dóózisnzisnöövelvelééss

-- SzSzüülléést megelst megelőőzzőően Ken K--vitamin (1mg/kg) vitamin (1mg/kg) magzatnak magzatnak éés anys anyáának nak KonakionKonakion 2x10 mg 2x10 mg terminus terminus elelöött mmáár2 hr2 hééttelttel



25


nn LaktLaktáácicióó:AE:AE--ok mellett szoptatok mellett szoptatáás s lehetslehetsééges! Sges! Sőőt t kivkiváánatosnatos!!A placenta keringA placenta keringéésen keresztsen keresztüül a l a magzat a graviditmagzat a graviditáás egs egéész tartama sz tartama alatt ralatt réészesszesüült AElt AE--banbanA laktA laktáácicióó,majd term,majd terméészetes szetes ablaktablaktáácicióó idejidejéén fokozatosan vonjuk n fokozatosan vonjuk meg a magzatotmeg a magzatot


nn MultidisciplinMultidisciplináárisris egyegyüüttmttműűkkööddééss::szszüülléész sz –– neurolneurolóógus/gus/epileptolepileptolóógusgus ––genetikus genetikus ––neonatolneonatolóógusgus egyegyüüttmttműűkkööddéése se szszüüksksééges :ges :-- fertilitfertilitáás fenntarts fenntartáásasa-- teratogenteratogen kockkockáázat minimalizzat minimalizáálláásasagraviditgraviditáás alatti rohamvs alatti rohamvéédelem (egyben delem (egyben magzatvmagzatvéédelem)delem)-- biztonsbiztonsáágos szgos szüüllééss-- ujszujszüüllöötttt jjóólléétetebiztositbiztositáássáárara



26

AEAE--ok hasznok hasznáálata idlata időőskorbanskorban

nn Az idAz időőskori fokozott gyskori fokozott gyóógyszergyszeréérzrzéékenyskenyséég g miatt: miatt:

-- alacsonyabb kezdalacsonyabb kezdőő ddóóziszis-- lasslassúú bevezetbevezetééss-- fokozott figyelem a fokozott figyelem a mellmelléékhakhaáásokrasokra

nn IdIdőősek nagyobb msek nagyobb méértrtéékben roham kben roham mentesithetmentesithetőőkk,de a mell,de a melléékhatkhatáások sok gyakoribbak (gyakoribbak (úúj szerek idej szerek ideáális alanyai!) lis alanyai!)

AEAE--ok hasznok hasznáálata idlata időőskorbanskorbannn JelentJelentőősséége az idge az időőskori epilepszia skori epilepszia

gyakorisgyakorisáága miatt nagy (epidemiolga miatt nagy (epidemiolóógiai giai adatok)adatok)

nn IdIdőőskori vskori vááltozltozáások, befolysok, befolyáásoljsoljáák az AEk az AE--ok hatok hatáássáát:t:-- mmááj tj töömege,keringmege,keringéése csse csöökken.kken.-- proteinszintproteinszintéézis zis éés anyagcsere css anyagcsere csöökkenkken-- cscsöökken a a mkken a a máájj-- éés veses vese--clearenceclearence

nn CsCsöökken az AEkken az AE--ok fehok fehéérjekrjekööttéése, se, éés s lebontlebontáása (DPH,CBZ, OXCBZ)sa (DPH,CBZ, OXCBZ)



27

„„TerTeráápia rezisztenspia rezisztens”” esetek kezelesetek kezeléésese

A nem tA nem téényleges ternyleges teráápia rezisztencia okaipia rezisztencia okainn Az epilepszia Az epilepszia tipustipus hibhibáás s megitmegitéélléésesenn Nem adekvNem adekváát gyt gyóógyszervgyszerváálasztlasztáássnn Nem adekvNem adekváát kombint kombináácicióók alkalmazk alkalmazáásasann PszichogenPszichogen nem epilepszinem epilepsziáás rohamoks rohamoknn ÚÚj j antiepiepileptikumokantiepiepileptikumok neglignegligáálláásasann Nem kellNem kellőően tervezett en tervezett éés cs cééltudatos terltudatos teráápia pia

vezetvezetééssnn ComplianceCompliance problprobléémmáákknn „„mműűttééti esetti eset”” gygyóógyszeres kezelgyszeres kezeléésnek ersnek erőőltetltetéésese

Az epilepszia kezelésének várható jövőbeli irányai

• Ténylegesen antiepileptogen szerek kifejlesztése• Különböző agyi rendszerekben specifikusan ható szerek kialakitása • Antiepilepsziás és neuroprotektiv hatással egyaránt rendelkező szerek kifejlesztése• Roham előrejelzésselműködő helyi drog-pumpák alkalmazása



28

Antiepileptikumok – történeti áttekintés

Elavult szerek:BromPHB

Klasszikus szerek:PRIMDPHCBZVPA

BDZ szerek:DiazepamClobazamClonazepam

1910-1920

1938-1970

1970 – jelenleg is

Antiepileptikumok – történeti áttekintés

Retard forms:CBZVPA

New drugs:VGBLAMFELBGBPOXCARBTPMXLEV

Yet not established:ZonisamidHarkoseridStiripentolEsliCARB

Nyolcvanas évek

1980-jelenkor

Jövő



29

MMŰŰTTÉÉTI KEZELTI KEZELÉÉSS

MIKOR KEZELHETMIKOR KEZELHETŐŐ MMŰŰTTÉÉTTEL TTEL AZ EPILEPSZIA ?AZ EPILEPSZIA ?

DrDr HalHaláász Psz Pééter, OPNIter, OPNI



30

Tudnunk kell az agy melyik részéről indulnak a rohamok Ennek megállapitásához minimum a rohamok video-monitorozására és MRI vizsgálatra van szükség, egyes esetekben koponyán belüli elektródák használata esetleg SPECT ill. PET, vagy funkcionális MRI vizsgálat is szükséges

•Tudnunk kell, hogy ha a rohamok kiinduló területét eltávolitjuk, ezzel nem sértünk fontos idegrendszeri működéseket (beszéd, mozgás, látás, emlékezet stb) Ennek megállapitásához minimum neuropszichológiai vizsgálat szükséges

A MŰTÉTI KEZELÉS FELTÉTELEI

MMűűttééti kezelti kezelééssMellette szMellette szóóll

nn MegszMegszüüntetheti a ntetheti a rohamokat (rohamokat (éés a s a gygyóógyszerszedgyszerszedéést?)st?)

nn ÚÚj j éélet lehetlet lehetőősséége Vge Vééget get vethet megelvethet megelőőzheti) a zheti) a ttáársadalmi hrsadalmi háátrtráányoknaknyoknak

Ellene szEllene szóóll

nn Nem mindenkinNem mindenkinéél l lehetslehetséégesges

nn Nem 100%Nem 100%--banban sikersikerüüllnn Lehetnek kedvezLehetnek kedvezőőtlen tlen

kköövetkezmvetkezméényei, amik nyei, amik ujujbajokat tbajokat táámasztanak?masztanak?



31

beszéd

látás

beszédmegértés

mozgás

moz

gás

halántéklebenyi= műtét

• A rohamok közötti időben is villámlik az a terület. Ezek a villámok az EEG-ben látható „tüskék”

• Ha sikerül felvenni EEG alatt a rohamot látjuk, melyik agyterületről indul ki és hova terjed

• Ha sikerül SPECT vizsgálattal felvenni a rohamot látjuk melyik területen fokozódik a vérátáramlás (ott ugyanis több oxigénre van szükség a fokozott működéshez)

• Ha valamilyen agyi szerkezeti eltérés okozza az epilepsziát (nem mindig), azon a helyen MRI eltérés (lézió) lesz.

Miből tudjuk, hogy honnan (melyik agyi területből) keletkeznek a rohamok?



32

EPILEPSZIAEPILEPSZIASEBSEBÉÉSZETSZET

Mütétalati

vizsgálátok

Subduráliselektródák

Neuro-

pszichológiaSP

EC

TPET

Neuroradiológia

VideoEEG

EE

Gki

vzsg

álát

ok

Rohamok közötti mindkét oldali halántéklebenyi tüskézés



33

Bal halánték lebenyi epilepsziás tüske-kisülés EEG térképe



34


Mütétalati

vizsgálátok


Neuro-

pszichológiaSP

EC

TPET

Neuroradiológia

VideoEEG

EE

Gki

vzsg

álát

ok



35


Mütétalati

vizsgálátok


Neuro-

pszichológiaSP

EC

TPET

Neuroradiológia

VideoEEG

EE

Gki

vzsg

álát

ok

EpilepsziEpilepsziáához kapcsolhoz kapcsolóóddóó MRI eltMRI eltéérrééseksek

T1 IR PD T2

Bimbo Zoltan fig 3(a) & 3(b).tif



36


Mütétalati

vizsgálátok


Neuro-

pszichológiaSP

EC

TPET

Neuroradiológia

VideoEEG

EE

Gki

vzsg

álát

ok

Memóriát mérő tesztek és vizsgálatok

téri- navigációs feladatok

arcfelismerési feladatok

elvont mintázatokfelidézése komplex ábra kódolása és előhívása



37


Mütétalati

vizsgálátok


Neuro-

pszichológiaSP

EC

TPET

Neuroradiológia

VideoEEG

EE

Gki

vzsg

álát

ok

Roham alatti SPECT Roham alatti SPECT vizsgvizsgáálalatt

Roham alatt Rohamkezdet

Roham nélkül Roham alatt Roham után



38


Mütétalati

vizsgálátok


Neuro-

pszichológiaSP

EC

TPET

Neuroradiológia

VideoEEG

EE

Gki

vzsg

álát

ok

Halántéklebeny epilepszia West szindróma



39


Mütétalati

vizsgálátok


Neuro-

pszichológiaSP

EC

TPET

Neuroradiológia

VideoEEG

EE

Gki

vzsg

álát

ok



40


Mütétallati

vizsgálátok


Neuro-

pszichológiaSP

EC

TPET

Neuroradiológia

VideoEEG

EE

Gki

vzsg

álát

ok

Műtét közben a nem halántéklebenyi esetekben, elsősorban fejlődési rendellenességekkel járóepilepsziában az EEG regisztrálása segithet a műtendő terület kijelölésében



41

A leggyakoribb epilepszia műtétØGyógyszerekkel kevéssé kezelhető (a hippocampus sclerotikus elváltozása mellett csak a beteg mintegy 20 %-a tehető roham mentessé)ØNagyon jó eredménnyel operálható (a betegek mintegy 70%-a roham mentes lesz)

Halánték lebenyi epilepszia műtéti kezelése

MMüüttéétiti eredmeredméények (TLE) nyek (TLE) (1989(1989--2001 OPNI)2001 OPNI)

75%

22%

3%

68%

6%

20%

6%

rmentes – gyógyszerrel rmentes-gyógysz nélk javult Nem javul

35%

41%

9%

15%

1. év (N=75) 2. év (N=64) 5. év (N=33)

16%

33%

24%

7%

8%

12%Eltérés nélkül

Hippocampus sclerosis

Kis jóindulatú daganat

Fejlődési rendellenesség

Cavernoma

Egyéb eltérés

Kórokok



42

Egy speciális, főleg súlyos féltekei károsodással járó gyermekkori epilepsziákban szóba jövő műtéti eljárás: az egyik félteke”lekapcsolása”(összeköttetéseinek átmetszése)

• Amikor tudjuk, hogy az epilepszia csak az egyik féltekében, de ott több helyen v. nagyon kiterjedten van• Amikor annak a féltekének a működései súlyosan károsodottak (féloldali bénulás, minimális kézhasználat)•Amikor tudjuk, hogy a károsodott félteke „nem beszél”, vagy a beszéd még átépülhet (5 éves kor alatt)

A funkció kimélő Morrell műtét



43

Roham kimenetel Roham kimenetel temportemporáálislis mműűttéétek tek ututáánn

((2. 2. InternationalInternational CongressCongress ofof Epilepsy SurgeryEpilepsy Surgery, , 19931993))•• Min 2Min 2 éév kv köövetvetéés:s:

•• 3,579 standard 3,579 standard elelüülslsőő temportemporáálislis lobectomialobectomia•• -- roham mentesroham mentes 67,9 %67,9 %

-- javultjavult 24%24%-- vvááltozatlanltozatlan 8,18,1 %%

•• 44413 413 amygdaloamygdalo--hippocampectomiahippocampectomia-- roham mentesroham mentes 68,8%68,8%-- javultjavult 22,322,3 % % -- vvááltozatlanltozatlan 9 %9 %

HosszHosszúúttáávvúú kimenetel kimenetel temportemporáálislis mműűttéétek tek ututáánn

(5 (5 ééves kves köövetvetéés: 1995 s: 1995 BerkovicBerkovic))nn A kA kéét t éév utv utááni rohammentessni rohammentesséég g valvalóószinszinűűsséégege: : --„„idegen szidegen szöövetvet””:: 80 % 80 % -- MTS:MTS: 62 % 62 % -- normnormáál szl szöövet:vet: 36 %36 %

nn 5 5 éév roham mentessv roham mentesséég utg utáán:n:--””idegen szidegen szöövetvet””:: 69 % 69 % -- MTS:MTS: 50% 50% -- normnormáál szl szöövet:vet: 21 %21 %

nn A 30 hA 30 hóónapon belnapon belüüli visszaesli visszaeséések mind az sek mind az MTS csoporthoz tartoztak!!!!MTS csoporthoz tartoztak!!!!



44



45

MŰTÉTI KIMENETEL

• ROHAM KIMENETEL

• NEUROPSZICHOLÓGIAI KIMENETEL

• PSZICHO_SZOCIÁLIS KIMENETEL (Életminőség)

• PSZICHIÁTRIAI KIMENETEL



46

?



47

Epilepszia sebEpilepszia sebéészeti program szeti program kköövetelmvetelméényeinyei

nn MultidisciplinMultidisciplináárisris szakember gszakember gáárdardaepileptolepileptolóógusgus--EEG szakember, EEG szakember, neuroimagingneuroimaging, , neuropszicholneuropszicholóógusgus, , idegsebidegsebéész, sz, neuropatholneuropatholóógusgus

nn MMűűszeres hozzszeres hozzááfféérhetrhetőősséég (g (videovideo--EEG, MR, SPECT, EEG, MR, SPECT, PET, PET, fMRfMR))

nn ETLE esetETLE esetéében gyakorlat az ben gyakorlat az intrakraniintrakraniáálisliselektrodelektrodáákkalkkal ttöörtrtéénnőő vizsgvizsgáálatokbanlatokban

nn NNöövvéérr--asszisztens teamasszisztens teamnn EpileptolEpileptolóógiaigiai bebeáágyazottsgyazottsáággnn EgyEgyüüttgondolkodttgondolkodáás szs szüükskséégegenn Minimum 2Minimum 200--40 m40 műűttéét t éévente vente –– 11--2 M felvev2 M felvevőő terterüületletnn RRáéáéppüüllőő kutatkutatááss



48

A leggyakoribb epilepszia műtétØGyógyszerekkel kevéssé kezelhető (a hippocampussclerotikus elváltozása mellett csak a beteg mintegy 20 %-a tehető roham mentessé)ØNagyon jó eredménnyel operálható (a betegek mintegy 70%-a roham mentes lesz)

Halánték lebenyi epilepszia műtéti kezelése

OPNI beteganyaga

1989 – 2002 OITI-ben és a MÁV Kórház Idegsebészetén az „Országos Ko-operativ Epilepszia Sebészeti Program” keretében műtött 157 beteg /122 utókövetése 10 éven át (minimum 1 éven túl, átlagosan 6-7 évig)

Kelemen A (PhD témája)



49

Roham kimenetel Engel osztályozása szerint

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

1y, 2y, 3y, 4y, 5y, 6y, 7y, 8y, 9y, 10y,

Years

% o

f pat

ient

s

Engel 4Engel 3Engel 2Engel 1

TLE

TemporTemporáálislis lebeny seblebeny sebéészet szet ––nyitott knyitott kéérdrdééseksek

nn Sikertelen mSikertelen műűttéétekteknn VisszatVisszatéérrőő rohamokrohamoknn MMűűttééti szti szöövvőődmdméényeknyek

-- llááttóóttéér defektus r defektus --emlemléékezet zavar kezet zavar -- pszichipszichiáátriai sztriai szöövvőődmdméényeknyek

nn KKööltsltséégek, logisztikai kgek, logisztikai köövetelmvetelméények, szerveznyek, szervezéési si kkéérdrdééseksek((Csak magas mCsak magas műűttééti szti száám esetm esetéén keletkezik n keletkezik kellkellőő tapasztalattapasztalat) )

nn SzociSzociáális rehabilitlis rehabilitáácicióó



50

Műtéti sikertelenségek okai:

1. Hibás beteg szelekció – a műtét elötti kivizsgálás elégtelen hibás következtetésekre jutottak (pld.iktális EEG téves értékelése)

2. A kivitelezés hibái – elégtelen reszekció, téves lokalizációjubeavatkozás

3. Távoli v.addig nem roham keltő epileptogen area aktivációja az epilepsziás hálózatban (késői remissio)

A látósugárzás lokalizációjaA temporális

lebenyben



51

A mA műűttéét utt utááni lni lááttóóttéérkiesrkieséések sek éés ls lááttáási si panaszok gyakorispanaszok gyakorisáága (irodalmi adatok)ga (irodalmi adatok)

esetszesetszáám lm lááttóóttéérkiesrkieséés s szubjszubj. panasz. panasz

1.1. 1818 83%83% 0 0 2.2. 1616 19% 19% (gammak(gammakéés)s) 0 0 3.3. 1818 83%83% 004.4. 3333 52%52% nincs adatnincs adat

1.: 1.: QuenotQuenot M.,M.,DepDep..ofof FunctionalFunctional NeurosurgeryNeurosurgery, Lyon,1999, Lyon,19992.: 2.: RegisRegis J.J.StereotacticStereotactic andand FuncFunc..NeurosurgeryNeurosurgery, Marseille,2000, Marseille,20003.: 3.: KrolakKrolak--SalmonSalmon P.P.DepDep..ofof NeuroNeuro--ophthalmologyophthalmology Lyon , 2000Lyon , 20004.: 4.: TecomaTecoma ES, ES, DepDep..ofof NeurologyNeurology San San FrancisoFranciso 1993 1993

LLááttóóttéérkiesrkieséések kvantitatsek kvantitatíív meghatv meghatáározrozáása sa (N=74)(N=74)

nn 0. 0. 37 beteg37 beteg 50 %50 %nn 1.1. 7 beteg7 beteg 9,5 %9,5 %nn 2. 2. 10 beteg10 beteg 13,5 %13,5 %nn 3.3. 1 beteg1 beteg 1,4 %1,4 %nn 4.4. 13 beteg13 beteg 17,8 %17,8 %nn 5.5. 3 beteg3 beteg 4,1 %4,1 %nn 6. 6. 3 beteg3 beteg 4,1 %4,1 %

1. 2. 3. = 24% 1. 2. 3. = 24% 3. 4. 5. = 26%3. 4. 5. = 26%



52

MMűűttéét utt utááni memni memóória deficitria deficitnn DominDominááns ns temportemporáálislis lebenyi mlebenyi műűttéét utt utááni kockni kockáázat zat

verbverbáális lis éés s szubdominszubdomináánsns oldali vizuoldali vizuáális memlis memóória ria vesztvesztéésre sre ((CavazuttiCavazutti éés s mtsaimtsai 1980,1980,PowelPowel éés s mtsaimtsai 1985, 1985, GotmanGotman 1986, 1986, IvnikIvnik éés s mtsaimtsai 19871987--88, 88, HermannHermann éés s WylerWyler 1988)1988)

nn A A szubdominszubdomináánsns oldali moldali műűttéétek uttek utáán a kockn a kockáázat zat kisebb kisebb éés kevs kevéésbsbéé konzekvens konzekvens ((IvnikIvnik etet alal 1987, 1987, NaugleNaugle etet alal1993)1993)

nn A kockA kockáázat a dominzat a dominááns oldali ns oldali memoriamemoria vesztvesztéésre a sre a mműűttéét t elelööttitti hippocampushippocampus kkáárosodrosodáás ars aráánynyáával val éés a s a kiindulkiindulóó memoriamemoria zavar fokzavar fokáával arval aráányos nyos ((HermannHermann etet alal1992,1992, RauschRausch etet alal 1993)1993)



Documents

EPILEPSZIÁK GYÓGYSZERES KEZELÉSEgyip.szote.u-szeged.hu/hefop/szakorvosj_kep/91.pdf · 2007-03-20 · Genetika Kor Rohamok Epilepszia Tüneti kezelés (jelen) A betegség kialakulásának