Prof. Dr. Abelardo García de Lorenzo y Mateos

Cátedra de Medicina Crítica y Metabolismo

Estrés Metabólico [Metabolismo en la Agresión]

Post agresión, y sin una estricta relación con su etiología, se produce una respuesta inflamatoriarespuesta inflamatoria

Esta respuesta inflamatoria está mediadamediada por

las citocinas la activación de los monocitos la expresión del factor tisular las células endoteliales (NO) las hormonas las moléculas de adhesión

TEORÍA DE LA EXPRESIÓN DE LOS SISTEMAS FUNCIONALES

Aller MA et al. Exp Biol Med 2004

Sistemas FuncionalesSistemas Funcionales

Durante la evolución de las fases Nerviosas e Inmunes de la respuesta inflamatoria el organismo sufre una progresiva deconstruccción con deplección de los depósitos de HdC, lipidos y proteinas, así como una disfunción progresiva y múltiple (con ulterior fracaso) del epitelio especializado.

El individuo se destruye a si mismo

Se acelera la diferenciación epitelial

El catabolismo proporciona substratos

Estrés Estrés

CaracterísticasCaracterísticasPuntos de referenciaPuntos de referencia

Simpato-adrenalSimpato-adrenal

Hipotalamo-pituitario-Hipotalamo-pituitario-adrenaladrenal

Adrenalina, noradrenalina

ACTH, cortisol

InflamatorioInflamatorio

InfecciosoInfeccioso

Citocinas, ubiquitina-proteasoma, receptores antagonistas de las citocinas, receptores solubles de las citocinas, proteinas de fase aguda, proteina C-reactiva, función de las células inmunes, activación de los marcadores de la células inmunes, tests funcionales de inmunidadBacterias, virus y hongos, endotoxinas, sepsis

OxidativoOxidativo Especies reactivas de oxígeno, NO, enzimas ex: superoxido dismutasa, nutrientes antioxidantes

NutricionalNutricional Marcadores nutricionales: antropométricos, bioquímicos, metabólicos, proteinas de corta vida media plasmática

1111

2222

3333

La activación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal y del sistema

nervioso simpático se asocia con una alta secreción de hormonas adrenales, particularmente la adrenalina y los glucocorticoides

1111

Post agresión Inflamación y activación del sistema inmune con énfasis en la

tormenta citocínica

Citocinas Pro-inflamatorias

– TNF-– IL-6, IL-1, IL-2, IL-12– IFN-

Citocinas Anti-inflamatorias – IL-4, IL-10, IL-13– Inhibición de los receptores

citocínicos pro-inflamatorios

IL-6IL-6

IL-10IL-10TNFαTNFαIL-1IL-1

2222

AGRESIONAGRESIONAGRESIONAGRESION

Estrés MetabólicoEstrés Metabólico

H2O2

H2O

OH•

ROS ROS

Peroxidación lipídica

Inactivación enzimática

Alteración Redox

Alteración genética

Cadena respiratoria mitocondrial

Actividad Na+/K+/ATP-asa de membrana

Canales de Na

El estrés oxidativo, incluyendo las especies reactivas de oxígeno y los antioxidantes

3333

Cambios FisiológicosCambios Fisiológicos METABOLICOSMETABOLICOS Asociados a la Respuesta al EstrésAsociados a la Respuesta al Estrés

Respuesta Beneficio Fisiológico

Catabolismo Proteico Asegura la disponibilidad de substratos para la respuesta de fase aguda, neoglucogénesis, cicatrización y función inmune

Hiperglucemia Asegura la disponibilidad de substratos

Lipolisis Asegura la disponibilidad de substratos

Respuesta Riesgo Fisiológico Potencial

Catabolismo Proteico Pérdida tisular funcionalHipoalbuminemia

Hiperglucemia HiperglucemiaDisfunción inmuneDiuresis osmóticaHiperosmolaridadGlicosilación proteica

Lipolisis HipertrigliceridemiaHipocolesterolemia

AGRESIÓN

RESPUESTA PARACRINA / AUTOCRINA

ALTERACIÓN EN LA HOMEOSTASIS

SIRS

MOD/MOF

Fase I

Fase II

Fase III

Higado GI Metabolico

Endocrino Corazón Pulmon Renal

Cerebro

RESPUESTA LOCALCitocinas

Macrofagos Cels. Endoteliales

Hematologico

Sistema MetabólicoSistema Metabólico

Conjunto de órganos y estructuras Conjunto de órganos y estructuras que pueden proporcionar que pueden proporcionar substratos y energía al organismosubstratos y energía al organismo

Hígado Músculo Depósitos de grasa Riñón & tracto GI otros

DMO/FMO MetabólicoDMO/FMO Metabólico

Incapacidad de proporcionar substratos y energía para la función celular y orgánica

Incapacidad progresiva para la utilización de glucosa, grasa, aminoácidos y micro-nutrientes como substratos energéticos

Muerte

Alteraciones en Alteraciones en Metabolismo de los Metabolismo de los

NutrientesNutrientes

Elevación en el Gasto EnergéticoGasto Energético

CatabolismoCatabolismo & alteración en el patrón plasma-músculo de aminoácidos

HiperglucemiaHiperglucemia con RI LipolisisLipolisis, hiper-trigliceridemia, hipo-

colesterolemia y alteración en el patrón plasmático de AGs

Gasto Energético en la Agresión

% sobre necesidades habituales

-20 0 20 40 60 80

Ayuno

Cirugía

Sepsis

TCE

PoliTrauma

Quemado

Trauma oseo

Mantenimiento de la respuesta de las proteínas de fase aguda con Síntesis Proteica Hepática Acelerada

Pérdida de peso corporal (pérdida del 10-20 % de las proteinas corporales) por autocanibalismo

La mayor parte de esa pérdida se debe a deplección de músculo esquéletico

Respuesta al EstresRespuesta al Estres - - ProteinasProteinas

Síndrome resistencia anabólica

+Regulación inversa

Citocinas, hormonas, edad, inmovilidad ….

Desproporcionada degradación muscular con consumo de ATP

+

En los pacientes traumatizados críticos la pérdida de N es de 150 g a 250 (TCE) en los 10 primeros días.

En quemados (cubiertos) se estima en 170 g

En sépticos, 70-90 g

Desequilibrio en el patrón de AAs:

o Bajo nivel plasmático y muscular de Isoleucina, Valina, Triptófano, Treonina, Glutamina, Aspártico & Taurina

o Hiperaminoaciduria

HipercatabolismoHipercatabolismo

DíasDías

g Ng N

Tercer díaTercer día

marcada proteolisis (muscular) que excede a la síntesis proteica (hígado, herida y sistema inmune)

Pérdida de Masa Magra (LBM) y Evolución ?

Cambios metabólicos secuenciales post inducción de SIRS en pacientes con Sepsis Severa o Trauma Cerrado Grave

•Aumento en el REE: pico a los 4-5 días

•Continúa durante 9-12 días (puede llegar a los 21 días)

•Pérdida del 16 % de la proteínas corporales totales en los primeros 21 días (67 % procede del músculo)

•¿Mecanismo?: no son exactamente las citocinas pro-inflamatoras

CatabolismoCatabolismoConsequenciasConsequencias

Morbilidad & Mortalidad

Tiempo en ventilación mecánica

Duración del ingreso en UCI

Duración de la estancia hospitalaria

Calidad de vida al alta

AGRESION

DEPRIVACIÓN PROTEICA

INFECCIÓN LOCAL

SEPSIS NEUMONÍA

ATELECTASIA

DEPRIVACIÓN PROTEICA

DEBILITAMIENTO MUSCULATURA RESPIRATORIA

Respuesta al EstrésRespuesta al Estrés – – Hidratos de Hidratos de CarbonoCarbono

Aumentada producción hepática de glucosa: AAs + glicerol + lactato (Cori)

Resistencia a la insulina (periférica)

• Glucagon

• Catecolaminas + glucocorticoides

Resistancia a la InsulinaResistancia a la InsulinaHiperglucemia con Hiperinsulinemia

Reducción transitoria en la sensibilidad a la insulina con afectación del sistema de transporte

Grado de reducción = Magnitud de la agresión

No relación directa con el glucagon, cortisol …

Localización: Músculo + [hígado]

Inicio de la señal de transducción:

I + IR

autofosforilacion

activación

P13K: phosphoinositol 3-kinasePK: proteinkinase

Resistencia a la InsulinaResistencia a la InsulinaConsecuencias

Hiperglucemia, glucosuria, situación hiperosmolar

VCO2 , aumento del trabajo respiratorio

Catabolismo, empleo de los AAs neoglucogénicos, bajo nivel de Igs (glicosilación de las proteinas)

Neuropatías periféricas

Aumento de la lesión neural post-isquémica

Esteatosis hepática

Inmunosupresión

• Adherencia

• Quimiotaxis

• Fagocitosis

• Estrés oxidativo

• Actividad microbicida

• Glicosilación inmunoglobulinas y complemento

Hyperglycemia: an independent marker

of in-hospital mortality in patients

with undiagnosed diabetes

Umpierrez GE, Isaacs SD, Bazargan N, You X, Thaler

LM, Kitabchi AE

J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 978–8

García de Lorenzo A et al. Br J Nut 2005García de Lorenzo A et al. Br J Nut 2005

Quemados CríticosQuemados Críticos

Hormonas catabólicas (estimulación 2-

adrenérgica inducida por la epinefina) + TNF bloqueo del efecto de la insulina inhibición de la LPL + ACoA carboxilasa +

sintetasas

LipolisisAumento en la hidrólisis de TGs y liberación de glicerol

y AGs

Respuesta al EstresRespuesta al Estres – – LípidosLípidos

Esteve E, et al. Dyslipemia and inflammation: an evolutionary conserved mechanism. Clin Nutr 2005; 24:16-31

CHARACTERISTICS OF PATIENTS AT PARTICULAR RISK OF POOR LIPID CLEARANCE

Critically ill including, multi-organ failure Sepsis Burn Overweight or obese Renal impairment Diabetes mellitus or insulin resintant Hepatic disease Hyperlipidemia

Maximum lipid elimination capacity is about 3.8 g lipid/kg per 24 h

[at low lipid emulsion concentrations the elimination rate is dependent upon the lipoprotein lipase concentration]

Crook MA. Lipid clearance and total parenteral nutrition: The importance of monitoring plasma lipids. Nutrition 2000; 16:774-5

Agresión [grado] Fracaso Renal Agudo Lípidos exógenos: NP, NE, velocidad de

infusión y/o sedación Pancreatitis Alteraciones en la coagulación Hiperlipidemia I & V Otras …

Hiper-Trigliceridemia PlasmáticaHiper-Trigliceridemia Plasmática

Clinical implications (DELAWARE score)

ALAT C-reactive protein

Cholesterol Creatinine kinase MB Leukocytes Potassium Thrombocytes

Triglycerides Age

Stachon A, Becker A, Holland-Letz T, et al. Estimation of the mortality risk of surgical intensive care patients based on routine laboratory parameters Eur Surg Res 2008; 40:263-72

Reducción en el HDL-colesterol y en el colesterol total

El HDL tiene propiedades anti-inflamatorias y se consume en algunos procesos inmunes

(disminuye la degranulación de los leucocitos e inhibe la actividad citolítica del complejo C5b-9)

ColesterolColesterol

Ácidos GrasosÁcidos Grasos Aumento en la oxidación de los AGs

Especifico patrón plasmático

Perfil de ácidos grasos esenciales que mimetiza el de la deplección

18:2n-618:2n-6

LinoleicoLinoleico 19.5 0.8 24.2 3.0

20:4n-620:4n-6

AraquidonicoAraquidonico 7.9 0.5 14.5 1.8

18:1n-918:1n-9

OleicoOleico 12.5 0.9 9.6 0.96

agresiónagresión vnvn

Alteración en el Metabolismo Alteración en el Metabolismo LipídicoLipídico

Consecuencias

Hiperlipidemia

Alteración de la función inmune

Se debe monitorizar a los pacientes hipermetabólicos en parámetros de tolerancia al aporte de lípidos, especialmente se estos se aportan en exceso

Contribuir con aminoácidos (hígado y lesiones locales)

Aumento en los precursores de la neoglucogénesis hepática

Aporte de ácidos grasos como fuente energética

Movilización de energía y substratos, desde la masa magra y los depósitos de grasa, para hacer frente:

inflamación, función inmune y cicatrizacióninflamación, función inmune y cicatrización

Fin de la respuesta metabólica post-Fin de la respuesta metabólica post-agresiónagresión

Estrés metabólico. Categorías

Grado de EstrésGrado de Estrés 11 22 33N orina g/dN orina g/d 5-105-10 10-1510-15 > 15> 15

Glucemia mg/dlGlucemia mg/dl 125 125 25 25 150 150 50 50 200 200 50 50

Indice de VOIndice de VO22

ml/mn/mml/mn/m22

130 130 10 10 140 140 10 10 160 160 10 10

Resistencia a InsulinaResistencia a Insulina NoNo Si/NoSi/No SiSi

¿RQ?¿RQ? 0,850,85 0,850,85 0,85-10,85-1

Resumen

Aumento en el gasto energético Elevada excreta urinaria de nitrógeno Alterado patrón -plasmático y muscular- de

AAs Movilización de AGs y TGs Bajo HDL-colesterol Alterado patrón plasmático de ácidos grasos Moderada cetosis Hiperglucemia con hiperinsulinemia Acidosis láctica Hipervolemia (Na - H2O) Pérdidas urinarias de P, K, Mg y Zn

¡¡¡ ¡¡¡ REEVALUARREEVALUAR !!! !!!

¿ Siempre Igual ?

Fase ebb Fase

Flow

¿ Siempre Igual ?

Incidencias Clínicas

Mensajes clave

El estrés se define sensu lato como una disrupción de la homeostasis

La respuesta al estrés es un fenómeno útil. Sin embargo, si se descontrola, conduce al auto-canibalismo, disfunción orgánica, fracaso orgánico y muerte

La respuesta a la agresión conlleva hipermetabolismo y catabolismo

La respuesta inflamatoria condiciona resistencia a la insulina, hiperglucemia y alteraciones en el metabolismo lipídico