Modul Farmacoterapie I Specialitate Farmacie Clinica

Coordonator curs SL dr Veronica Bild

FARMACOLOGIA SNC, SNV

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ÎM FUNCŢIE DE SENS,

SPECIFICITATE ŞI ACŢIUNEA FARMACOTERAPEUTICĂ

• NESPECIFICE – în sens inhibitor: anestezice generale, hipnotice şi sedative; – în sens stimulator: excitante SNC (corticale, bulbare,

medulare) • SPECIFICE

– asupra proceselor psihice (tonusului neuro-psihic şi stării timice): tranchilizante, neuroleptice, antidepresive

– asupra funcţiilor motorii: anticonvulsivante, antiparkinsoniene, miorelaxante centrale

– asupra proceselor durerii: analgezice opioide şi analgezice antipiretice

– asupra metabolismului neuronal: neurotonice

ANESTEZICE GENERALE

• Anestezia generală = stare indusă de medicamente, caracterizată prin absenţa perceperii oricărei senzaţii – Lb greaca

• an = fără • aisthesis = senzaţie

• Anestezicele generale (narcotice) – substanţe care provoacă o deprimare

atipică descendentă şi reversibilă, la doze terapeutice, a diferitelor segmente ale SNC: • scoarţa emisferelor cerebrale, • centrii subcorticali, • măduva spinării şi apoi bulbul.

• Se obţine o suprimare temporară a celor mai multe funcţii ale SNC, manifestată prin: – somn – pierderea stării de conştienţă, – pierderea sensibilităţii cu analgezie – suprimarea motilităţii voluntare, a reflexelor

viscerale – relaxarea musculaturii striate

• Desfăşurarea anesteziei presupune: – Preanestezia – Inducerea anesteziei – Relaxarea musculara si intubatia – Analgezia – Menţinerea anesteziei – Trezirea din anestezie

• Scopurile medicaţiei preanestezice • Reducerea anxietăţii, calmarea bolnavului prin

scăderea excitabilităţii SNC şi SNV. – sedative, hipnotice, tranchilizante, neuroleptice;

• Favorizarea unei inducţii mai rapide cu fenomene de excitaţie minimă

• Micşorarea necesarului de anestezic • completarea efectului analgezic al anestezicelor

generale şi limitarea durerilor postoperatorii; • Împiedicarea stimulării vagale:

– atropina, scopolamina (împiedică stimularea vagală, hipersalivaţia, secreţia traheobronşică, voma, bradicardia vagală cauzată de unele anestezice);

• Evitarea aritmiilor ectopice; – Med cu acţiune asupra aparatului c-v

• Inducţia anesteziei – Barbiturice (i.v): tiopental – Benzodiazepine: diazepam – ketamină

• Relaxarea musculară – Curarizant cu efect rapid (suxametoniu)

• Menţinerea anesteziei – Se efectuează cu anestezice inhalatorii – Analgezia intraoperatorie se completează cu analgezice

opioide cu efect relativ scurt: fentanil, petidină • Inlaturarea simptomelor anesteziei

– Doxapram (deprimare respiratorie) – Neostigmină + atropina (bloc neuromuscular produs de

curarizante antidepolarizante) – Flumazenil (antagonist al benzodiazepinelor) – Naloxona (antagonist al opioidelor)

Metode/tipuri de anestezie generală

• Anestezia echilibrată (balanced anaesthesia) – Asociază AG cu alte medicamente în

scopul minimizării riscului de RA. – Ex

• opioid in preanestezie, • inducţie cu protoxid de azot sau tiopental • Menţinerea anesteziei cu doze de opioid

(morfnă, fentanil, alfentanil)

• Anestezia intravenoasă totală – Utilizează numai anestezice introduse iv – Propofol sau midazolam cu alfentanil

• Neuroleptanalgezia – Asociere dintre un neuroleptic (droperidol) şi

un opioid (morfină, petidină, fentanil) • Neuroleptanestezia

– Adaugă protoxid de azot (cu oxigen eventual un curarizant)

• Anestezia disociativă – Se realizează prin ketamină care provoacă

somn superficial cu analgezie intensă şi amnezie

• CLASIFICARE

• In funcţie de calea de administrare, proprietaţi fizico-chimice şi structură chimică: – anestezice generale administrate prin inhalaţie

• gazoase: protoxid de azot, ciclopropan • lichide volatile: eter dietilic, halotan, enfluran, isofluran, desfluran,

metoxifluran, sevofluran – anestezice generale administrate intravenos

• barbiturice: tiopental, tiobutabarbital, tiamital, hexobarbital, metohexital

• benzodiazepine: midazolam; • alte structuri: ketamina, propamidid, propofol, etomidat

• FARMACODINAMIE • Mecanism de acţiune:

– Acţionează la nivelul membranei celulare a neuronilor interacţionân cu lipidele şi proteinele membranare

– Teoria lipidică • evidenţiază corelaţia directă între potenţa anesteziei şi

solubilitatea în lipide a compuşilor organici anestezici. • Solubilitatea în lipide este măsurată de coeficientul de partiţie

lipide-apă sau lipide-gaz – Teoria proteică:

• anestezicele generale pot interacţiona nu numai cu lipidele membranare ci şi cu domeniile hidrofobe ale proteinelor membranare funcţionale de la nivelul canalelor ionice membranare modulate de receptori:

– inhibiţia receptorilor excitatori (pentru glutamat, Ach, 5-HT) – stimularea receptorilor inhibitori (GABA şi glicina)

A. ANESTEZICE GENERALE INHALATORII

• Utilizate în prezent sunt: protoxid de azot, halotan, isofluran, enfluran, desfluran, sevofluran.

• Nu se mai utilizează: – eterul (exploziv, foarte iritant, complicaţii respiratorii şi

greaţă postoperatorie), – ciclopropanul (explozibil, potenţial mare aritmogen) – metoxifluranul (toxicitate renală crescută).

• De elecţie: – în pediatrie: halotanul (nu prezintă hepatotoxicitate la copil

şi are miros plăcut); – la astmatici: halotanul (relaxează muşchii netezi bronşici).

B. ANESTEZICE GENERALE INTRAVENOASE (i.v.)

A. BARBITURICE: TIOPENTAL

A. Mecanism de acţiune: agonist GABA-A cu creşterea conductanţei pentru ionul Cl- şi hiperpolarizare neuronală. Inducţie şi durată ultrascurte

– Indicaţii: • Inducţia anesteziei generale; intervenţii de scurtă durată. • Dozele sunt variabile în funcţie de: indicaţie, sex şi

vârstă. Bărbaţii şi tinerii necesită doze mai mari.

ANESTEZICE GENERALE INTRAVENOASE (i.v.)

B. BENZODIAZEPINE: MIDAZOLAM • Mecanism de acţiune: agonist GABA-A. • Indicaţii:

– inducţia anesteziei generale; preanestezie, procedee endoscopice;

– hipnotic.

ANESTEZICE GENERALE INTRAVENOASE (i.v.)

C. ALTE STRUCTURI: KETAMINA • Mecanism de acţiune: antagonistul receptorilor NMDA (N-metil-

D-aspartat), cu antagonizarea efectului acidului glutamic (neuromediator aminoacid-excitator cerebral care stimulează receptorii NMDA (situsul glutamic));

• Induce anestezie disociativă (pacient conştient dar amnezic, imobil şi insensibil la durere). Stimulează descărcările simpatice centrale cu stimulare cardiacă, creşterea debitului cardiac şi HTA.

• Inducţie scurtă şi durată scurtă

Hipnotice si sedative

Hipnotice • Somnul fiziologic

– stare de repaus a organismului, care alterneaza cu starea de veghe, constituind constituind bioritmul veghe somn, bioritm nictemeral (circadian)

– Se manifesta prin unele modificari de ordin cantitativ ale functiilor psihice, motorii si vegetative (comparativ cu starea de veghe)

– Nivelele starii de vigilitate (de veghe) si de somn sunt in corelatie cu activitatea sistemului reticulat ascendent activator (SRAA) in special portiunea rostrala

– Somnul este necesar la toate varstele, pentru contributia sa in: • Mentinerea echilibrului psihofiziologic si al sanatatii • Procesul de crestere la copii • Activitatea normala din starea de veghe

• Revenirea la starea de vigilitate (starea de veghe) se poate face: – spontan, la comanda fiziologica – fortat la interventia unor stimuli de

intensitate mare: • interni (cosmaruri, dureri interne) • externi (zgomote, ceas desteptator)

Tipuri de somn

• Somnul este constituit din doua tipuri de somn (care in mod normal se succed periodic), avand caracter ciclic – Somnul lent (NREM; non rapid eye

movements) – Somnul rapid (paradoxal) REM

Hiposomniile

• Tulburarile somnului pot fi in doua sensuri: – Hipersomnie (narcolepsie) – Hiposomnie

• Insomnia adevarata este foarte rara • Hiposomnia poate antrena: tulburari de

insuficienta recuperatorie, indispozitie, oboseala, ineficacitate in activitate

• Hiposomnia poate sa apara: – Rar si de scurta durata la oameni sanatosi

datorita unor factori externi, temporari – Frecvent in boli psihice (stari depresive,

schizofrenie) sau medicale (insotite de durere)

Clasificarea hiposomniilor A. In functie de momentul

manifestarii: – Hiposomnie initiala cu dificultate de

adormire (anxietate) – Hiposomnie intermitenta cu somn

discontinuu (stari depresive) – Hiposomnie terminala, cu trezire

precoce (varstnic) – Hiposomnii de noapte cu inversarea

ritmului normal (veghe-somn, zi-noapte)

B. In functie de etiologie: – Psihogena (emotii mari prelungite sau

anxietate nevrotica) – Psihotica (psihoze) – Neurologica (traumatisme sau tumori

cerebrale) – Simptomatica (boli insotite de simptome ca

durere, tuse, diaree, poliurie) – Toxica (exces de excitante SNC: cafeina,

amfetamina) C. In functie de durata

– Pasagera, ocazionala la oameni normali (cauze externe: zgomot, serviciu in schimburi)

– De durata scurta de cateva saptamani (suferinte diverse, tensiune psihica temporara)

– Cronica, extinsa pe luni sau ani (durere cronica, nevroza cronica, stari depresive, toleranta si dependenta de hipnotice

• Hipnoticele (somniferele) – Deprimante neselective ale SNC, care la doze terapeutice

hipnotice, forteaza sau favorizeaza instalarea unui somn asemanator celui fiziologic

• Sedativele – Deprimante neselective ale SNC, care la doze terapeutice

sedative, produc o stare de liniste, prin diminuarea hiperexcitabilitatii senzitive si psihomotorii

Efectele sedativ, hipnotic si tranchilizant nu se manifesta transant ci se intrica, la diferite medicamente, in functie de doza Fiecare medicament are unul dintre aceste efecte predominant: -Hipnoticele in doze mici au efect sedativ -Sedativele au si efect anxiolitic -Tranchilizantele au efect hipnoinductor, in nevroze

Clasificare

A. In functie de criteriile farmacodinamic si farmacoterapeutic, hipnoticele se impart in doua mari grupe – Hipnocoercitive (forteaza somnul) – Hipnoinductoare sau hipnogene

(favorizeaza somnul)

• Hipnocoercitivele:

– inhiba difuz diferitele segmente ale SNC (scoarta cerebrala, formatia reticulata, talamus, hipotalamus)

– Efectele deprimante sunt de intensitate gradata, dependent de doza: sedare - somn hipnotic -somn narcotic – coma -exitus

– efecte deprimante asupra respiratiei, aparatului cardiovascular si temperaturii

– Forteaza somnul si la indivizii normali – Intrarea in somnul hipnotic fortat de hipnocoercitive,

este precedata de somnolenta, trezirea se face cu dificultate si este urmata de somnolenta reziduala

– Reduc durata somnului rapid si o cresc pe cea a somnului lent

– Produc o datorie de somn paradoxal la administrare repetata cu consecinte negative asupra echilibrului psihic

– Produc obisnuinta cu tendinta la marirea dozelor manifestata prin simptome de excitatie SNC (convulsii)

– Provoaca inductie enzimatica incrucisata (consecinte: toleranta)

– Supradozarea poate fi utilizata in scop suicid

• Hipnoinductoarele: – Deprimarea SNC nu este gradata; nu produc somn

narcotic nici la doze mari – Actioneaza selectiv asupra unor receptori

specifici/situsuri specifice din complexul receptor GABA-ergic

– Efectul hipnogen este mai evident in hiposomnii – Intrarea si iesirea din somn sunt insotite de somnolenta

incipienta si respectiv reziduala de intensitate redusa – Trezirea din somn este usoara – Nu reduc durata de somn REM, cu vise si nu produc

rebound cu vise neplacute – Efectele asupra SNV, circulatiei si respiratiei sunt reduse

sau absente – Inductia enzimatica este redusa sau absenta – Dezvolta slab, sau, nu dezvolta obisnuinta si

farmacodependenta – Supradozarea nu poate fi utilizata in scop suicid

• B. In functie de mecanismul de actiune – Nespecifice, cu actiune pe intreaga membrana

neuronala, producand hiperpolarizare (probabil prin influentarea unor canale ionice membranare) hipnocoercitivele)

– Specifice, agonisti ai unor structuri de pe complexul receptor GABA A postsinaptic, crescand frecventa sau durata deschiderii canalelor de clor (hipnoinductoarele)

• C. Sedativele sunt – Barbiturice, hipnotice la doze mici, sedative – Bromuri (bromura de calciu i.v.) – Sedative vegetale (Valeriana, Passiflora,

Crataegus)

TRANCHILIZANTE NEUROLEPTICE

BAZE FIZIOPATOLOGICE

• DEFINIŢIA ANXIETĂŢII

• Anxietatea: mai uşor de descris decât de definit formal.

• Se poate descrie: senzaţie de frică sau spaimă sentiment de ameninţare sentiment de disconfort nervozitate, agitaţie, iritabilitate

• Anxietatea:

– similară, dar nu identică, cu frica. – răspuns la un eveniment stresant sau înfricoşător. – stimulul nu este bine definit. – poate apărea chiar şi în cazul în care circumstanţele nu sunt ameninţătoare. – nu este în mod necesar un răspuns negativ

• Frica:

– răspuns la un stimul identificabil, – răspunsul este rapid şi adecvat circumstanţelor.

• Tulburările anxioase apar la 30-40% din populaţie. • Anxietatea generalizată apare la 5% din populaţie, şi afectează femeile cu

frecvenţă dublă faţă de bărbaţi.

Stare anxioasă • “Sunt îngrijorată, dar nu

ştiu de ce. N-am nici un motiv, dar totuşi sunt.”

Atac de panică Simptomatologie somatică, de tip dureri

toracice sau dispnee. Pacienţii deseori nu recunosc starea, dar

au un sentiment clar de disconfort iminent.

Agitaţie Astenie Iritabilitate

Insomnie Deficit de atenţie Hipertonie musculară

Disforie Disconfort abdominal Palpitaţii

Greaţă Dureri toracice Senzaţie de cădere

Dureri de cap Senzaţii de urgenţe fecale sau digestive

Transpiraţii

Hipertensiune Ameţeală Leşin

Midriază Paloare cutanată

Simptomatologie Pacienţii cu tulburări anxioase trebuie să prezinte cu intermitenţă trei sau mai multe simptome din cele marcate, de-a lungul unei perioade de cel puţin şase luni

Condiţii patologice sau circumstanţe de mediu pot produce simptome de anxietate

Condiţii patologice

Afecţiuni Cardiovasculare angine, aritmii, hipertensiune, IM, boli valvulare, şoc

Dietă cafeină, glutamat de Na, deficienţe vitaminice

Medicaţie Acatisie determinată de neuroleptice, stimulante (cocaină, amfetamine), sevraj pentru depresante ale SNC

Tulburări Metabolice Boala Cushing, hipertiroidism, hipoglicemie, menopauză

Tulburări Hematologice Porfirii, anemii

Probleme Neurologice Encefalopatii, tulburări convulsive,

Patologie Respiratorie BPOC, astm

Tumori insulinom, feocromocitom

CUM TRATĂM ANXIETATEA? • Tulburările anxioase pot fi tratate pe mai multe căi.

– Îndepărtarea cauzelor de bază. – Deoarece anxietatea poate însoţi tulburări de tip depresiv sau psihotic,

tratamentul trebuie să fie îndreptat iniţial către problema psihiatrică de bază.

• Anxietăţile situaţionale – nu necesită tratament.

• Tratamente non-medicamentoase: – psihoterapie, tehnici de relaxare, meditaţie, hipnoză sau rugaciune.

• Atacurile anxioase acute datorate stresului, bolilor sau altor situaţii pot fi tratate eficient cu anxiolitice.

• Anxietatea cronică (de tip maladaptativ) – efecte negative asupra performanţei şi a relaţiilor interpersonale. – Durata > 4 săptămâni se instituie tratamentul medicamentos.

TRANCHILIZANTE

• DEFINIŢIE:

– “Tranchilizantele influenţează predominant unele procese psihice şi sunt capabile de a calma şi de a îndepărta tensiunea şi anxietatea”

TRANCHILIZANTE BENZODIAZEPINE- CLASIFICARE

CRITERIUL CHIMIC CRITERIUL FARMACOCINETIC

TIP DIAZEPAM

DIAZEPAM MEDAZEPAM CLORDIAZEPOXID CLORAZEPAT BROMAZEPAM FLURAZEPAM

T1/2 lung (30-90 ore)

TIP OXAZEPAM OXAZEPAM T1/2 scurt LORAZEPAM T1/2 mediu

TIP ALPRAZOLAM ALPRAZOLAM ESTAZOLAM

T1/2 mediu

TRIAZOLAM T1/2 scurt

TIP CLOBAZAM CLOBAZAM TRIFLUBAZAM

T1/2 lung

TIP TOFISOPAM TOFISOPAM T1/2 scurt

TIP MIDAZOLAM MIDAZOLAM T1/2 ultrascurt

ELEMENTE DE FARMACOCINETICĂ

• Biotransformarea: • Se realizează la nivelul ficatului sub influenţa

enzimelor care aparţin familiei citocrom P450 (CYP3A4 şi CYP2C19).

• Acest proces poate parcurge următoarele etape: A. – Reacţii caracteristice stadiului I (hidroxilare) – Reacţii caracteristice stadiului II

(glucuronoconjugăre) B. Numai reacţii caracteristice stadiului II

ELEMENTE DE FARMACOCINETICĂ Reactii de hidroxilare

Hidroxilare in pozitia 3 a nucleului benzodiazepinic Diazepam,Clobazam

Metaboliti activi 3-hidroxiderivati

Hidroxilare la nivelul grupării metil de pe ciclul fuzionat cu nucleul diazepinic Alprazolam, Midazolam

Metaboliţi activi alfa-hidroxilaţi

Reacţii de N-dezalkilare urmată de 3 hidroxilare lentă a metabolitului N-dezalkilat Nordazepam

Metaboliţi activi 3-hidroxiderivaţi

- Reacţiile stadiului II sunt reacţii de glucuronoconjugare a derivaţilor hidroxilaţi ducând la glucuronoconjugaţi inactivi - Unele benzodiazepine (tip oxazepam) pot fi metabolizate într-o singură fază prin glucuronoconjugare la glucuronoconjugaţi inactivi

ELEMENTE DE FARMACOCINETICĂ

• Eliminarea: – Calea biliară

• Metaboliţii activi rezultaţi se reabsorb din intestin urmând circuitul enterohepatic – aceasta explică apariţia celui de al doilea peak plasmatic la câteva ore de la administrare

– Calea renală

ELEMENTE DE FARMACODINAMIE

MECANISM DE ACŢIUNE: • Benzodiazepinele se fixează la

subunitatea alfa a receptorului GABAA.

• Are loc o creştere a influxului de ioni de Cl care se datorează creşterii frecvenţei de deschidere a canalelor de clor

• BDZ cresc eficienţa inhibiţiei

sinaptice GABA-ergice prin hiperpolarizare, ceea ce reduce frecvenţa de descărcare a potenţialelor

ELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIE

• Utilizarea repetată, a BDZ poate dezvolta apariţia toleranţei şi a dependenţei care sunt încrucişate pentru toti compuşii acestei clase.

• Farmacodependenţa se dezvoltă la administrarea de doze mari timp îndelungat

• Întreruperea bruscă a tratamentului declanşează sindromul de abstinenţă: – Brusc şi sever pentru benzodiazepinele cu T1/2

scurt (triazolam, alprazolam, oxazepam, tofisopam)

– La câteva zile de la întreruperea administrării pentru benzodiazepinele cu T1/2 lung (diazepam, medazepam, clobazam)

ELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIE

• Sindromul de abstinenţă se caracterizează prin: – Tulburări de somn – Anxietate – Agitaţie – Iritabilitate – Cefalee – Tremor – Mialgii – Sudoraţie – Diaree – Stare confuzională, alte

manifestări psihotice – Uneori convulsii

• Parte din simptomele prezentate implică dificultăţi de diagnostic deoarece caracterizează însăşi afecţiunea tratată

• Se recomandă:

– durata tratamentului să nu depăşească câteva săptămâni

– Administrarea să se fie efectuată intermitent, în doze mici

– La întreruperea tratamentului dozele trebuie reduse progresiv

ELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIE

• Antidotul: – FLUMAZENIL

• Acţionează ca antagonist competitiv cu benzodiazepinele (pentru situsul benzodiazepinic)

• Se administrează pe cale intravenoasă, cu următoarele precautii:

– Poate declanşa sindromul de abstinenţă la dependenţi

– Pot apărea convulsii în cazul unui tratament anticonvulsivant preexistent

• Produs farmaceutic: ANEXATE sol. inj.

FARMACOTERAPIA TRANCHILIZANTELOR BENZODIAZEPINICE

• Alte acţiuni: – Acţiune hipnotică (au înlocuit barbituricele): pot să

inducă şi să asigure un somn asemănător celui fiziologic

• Utilizate în hiposomnii psihogene, nevrotice – Acţiune miorelaxantă prin inhibarea reflexelor

polisinaptice; la doze mari intervine şi o acţiune de deprimare a transmisiei neuromusculare

• Utilizate în stări spastice ale muşchlor striaţi – Acţiune anticonvulsivantă (împiedicarea apariţiei

convulsiilor prin deprimarea procesului de difuzare subcorticală a descărcărilor convulsivante)

• Utilizate în unele stări convulsive – Inducţia anesteziei generale şi preanestezie

NEUROLEPTICE (antipsihotice)

• grupa psiholeptice alături de tranchilizante

• Psihozele (schizofrenia, paranoia, mania) – tulburări de ordin calitativ ale proceselor psihice. – Bolnavul nu este conştient de boala sa.

• Clasificarea psihozelor: – Schizofrenii (forme: dezorganizata, catatonica, paranoida) – Tulburari paranoide: iluzionate, simptomele predominante

sunt iluziile de persecutie – Tulburari schizofreniforme (similare simptomatologic cu

schizofrenia dar de durata mai scurta) – Tulburari schizoafective – Psihozele varstelor inaintate

• perturbarea asociaţiilor ideative care sunt completate de simptomele secundare: delir, halucinaţii, catatonie şi tulburări de comportament

• In patologia psihozelor sunt implicate: – Hiperactivitatea transmisiei dopaminergice

mediată de creşterea densităţii receptorilor D2 şi asociată cu simptomele pozitive ale schizofreniei (excitaţie psihomotorie, tulburări de gândire, halucinaţii delir)

– Hiperactivitatea transmisiei serotoninergice mediată de receptorii 5-HT2A şi asociată cu simptomele negative ale schizofreniei (apatie, izolare, lentoarea în vorbire)

• Neurolepticele sunt medicamente care prezintă activitate antipsihotică (fac parte din psiholeptice si mai sunt denumite: neurologice, neurolitice, tranchilizante majore, antipsihotice)

• Efectul neuroleptic se manifesta prin trei tipuri de acţiuni: – Acţiuni psihofiziologice – Acţiuni clinice: antipsihotice – Acţiuni neurologice

• In funcţie de structura chimica şi mecanismul de

acţiune aceste tipuri de acţiuni diferă ca intensitate.

ELEMENTE DE FARMACODINAMIE

• MECANISM DE ACŢIUNE:

1. Anatgonism predominant dopaminergic, pe receptorii D2 si D1

• Medicamentele antipsihotice reduc activitatea sinaptică a dopaminei în creier

• Dopamina interacţionează cu receptorii postinaptici D1 şi D2 şi cu autoreceptorii presinaptici D2. O pare este racaptată şi metabolizată de monoaminooxidaza mitocondrială

• Receptorii postinaptici D1 activează aenilatciclaza (prin intremediul proteinelor Gs) şi transformă ATP-ul în AMPc. Receptorii D2 inhibă adenilat ciclaza (prin intermediul proteinelor Gi)

• Receptorii D2 stimulează fosfolipaza C care transformă fosfatidilinozitol difosfat în IP3 şi DAG

• Receptorii dopaminici: – 7 domenii transmembranare şi sunt cuplaţi cu proteina G

• Antipsihoticele blochează receptorii dopaminergici

D2 în special în sistemul mesolimbic frontal. Dintre acestea tioxantenele, fenotiazinele şi clozapina blochează şi receptorii D1.

• Blocarea receptorilor D2 în corpul striat pare a fi responsabilă de majortatea efectelor secundare.

2. Antagonism predominant serotoninergic pe receptorii 5HT2

3. Depletia catecolaminelor (DA, NA, Adr)

1. Neurolepticele deprimă sistemul nervos vegetativ atât în componenta centrală cât şi cea periferică.

a. O mare parte au proprietăţi blocante alfa-adrenergice periferice şi simpatice centrale.

Ex: - Hipotensiunea ortostatică (mai relevantă pentru cele sedative)

apare după primele zile de tratament - Congestia nazală

b. Acţiuni anticolinergice periferice şi/sau centrale - Uscăciunea gurii - Tulburări de vedere - Constipaţie - Tahicardie - Micţiune dificilă - Tulburări ale funcţiilor sexuale - Creşterea presiunii intraoculare la pacienţii cu glaucom sau la

ochiul cu susceptibilitate anatomică pentru boala glaucomatoasă

2. Efect antivomitiv realizat prin deprimarea zonei chemoreceptoare declanşatoare

a vomei din bulb. Efectul se obţine la doze inferioare celor antipsihotice

3. Acţiune hipotermizantă realizată prin inhibarea centrului termoreglator. Reprezintă un avantaj pentru anumite intervenţii chirurgicale

care necesită scăderea metabolismului

4. Acţiuni la nivelul sistemului endocrin - La femei:

• se poate produce o creştere a secreţiei de prolactină având consecinţă amenoree, galactoree, teste de sarcină fals pozitive

- La bărbaţi: • ginecomastie, scăderea libidoului

5. Tulburări extrapiramidale (factori favorizanţi): Persoanele în vârstă, consumul de băuturi alcoolice, hipocalcemia

a. Fenomenele parkinsoniene se pot dezvolta după o lună de tratament: Rigiditate Tremor Facies imobil

O tulburare motorie înrudită cu Parkinsonul este tremorul perioral (sindromul iepurelui) care poate apărea la mai multe luni de tratament.

b. Acatisia se caracterizează prin nelinişte, tendinţa de mişcare continuă. Apare în primele două luni de tratament.

c. Reacţii distonice acute: Sunt mai frecvente la copii şi adulţii tineri Apar în primele zile de tratament Se caracterizează prin spasme tonice, grimase faciale,

torticolis, scolioză, lordoză, opistotonus. d. Diskinezia tardivă:

Apare după administrarea îndelungată a neurolepticelor Reprezintă o complicaţie gravă Factori favorizanţi: Vârsta tânără Sex feminin Schizofrenie cu simptome predominant negative

6. “Sindromul malign” declanşat de tratamentul cu neuroleptice (mecanismul de apariţie este necunoscut) se caracterizează prin: Rigiditate musculară Hipertermie Sudoraţie profuză Deshidratare Instabilitate vegetativă

Neurolepticele sunt foarte active faţă de

manifestările acute ale schizofreniei: halucinaţii, delir, agitaţie, comportament agresiv sau de izolare;

La bolnavii cu agitaţie intensă se preferă neuroleptice sedative: clorpromazină, levomepromazină;

• O altă indicaţie importantă a neurolepticelor o constituie faza acută a psihozei maniacale când se utilizează neuroleptice incisive p.o. sau injectabil

• Neurolepticele în doze mici sunt utile în diferite tulburări neurologice (Ex. Coreea Hungtinton), care sunt datorate predominanţelor dopaminergice la nivelul corpului striat.

Tratamentul se începe de obicei pe cale orală cu doze relativ mari şi se creşte progresiv;

• Ca antivomitive în greţuri şi vome intense

• În anestezia generală (neuroleptanalgezie)

INTERACŢIUNI

- Anestezice generale, hipnotice, sedative, tranchilizante, opioide - Risc de deprimare centrală

- Antihipertensive - Accidente hipotensive

- Antidepresive triciclice - Stări confuzionale

- Anticolinergice şi anticolinergice utilizate în boala Parkinson - Efecte atropinice şi stări confuzive

CLASIFICARE: A. În funcţie de structura chimică

FENOTIAZINE CLORPROMAZINA TRFLUOPERAZINA LEVOMEPROMAZINA TIORIDAZINA PERICIAZINA PROLORPERAZINA FLUFENAZINA

TIOXANTENE CLORPROTIXEN CLOPENTIXOL FLUPENTIXOL TIOTIXEN

BUTIROFENONE HALOPERIDOL TRIFLUPERIDOL DROPERIDOL BENZPERIDOL

ALTE STRUCTURI PIMOZID SULPIRID CLOZAPINA LOXAPINA RISPERIDONA MOLINDONA

CLASIFICARE: B. În funcţie de mecanismul de acţiune

• Antagonişti predominant dopaminergici • Antagonişti predominant serotoninergici

C. În funcţie de profilul farmacodinamic: • Neuroleptice sedative - efect sedativ şi anxiolitic intens - acţiune antipsihotică mai slabă - indicate în stări de agitaţie psihomotorie acută • Neuroleptice “incisive” dezinhibitorii - Efect sedativ slab - Efect antipsihotic intens (asupra simptomelor

pozitive şi negative ale schizofreniei)

Anticonvulsivante

Baze fiziopatologice

• Convulsiile - contractii violente si repetate ale muschilor striati, localizate sau

generalizate, provocate de descarcari anormale si necontrolate ale unui numar mare de impulsuri din neuronii cerebrali

• Factori implicati:

– Factorul endogen: reactivitate convulsivanta corelata cu pragul convulsivant

– Factorul exogen: agenti excitanti externi (electrici, chimici, intoxicatii, tumori)

• Tipuri de convulsii (in functie de coordonarea intre muschii agonisti si antagonisti) – Convulsii clonice (contractii musculare bruste, scurte, ritmice cu

pastrarea coordonarii intre contractia agonistilor si relaxarea antagonistilor

– Convulsii tonice sau tetanice (contractii generalizate violente atat a agonistilor cat si antagonistilor, lipsind coordonarea intre agonisti si antagonisti).

Epilepsia

• Sindrom caractreizat prin episoade repetate de: – Descarcari de impulsuri anormale, bruste,

hiperfrecvente, sincrone ale unor grupuri de neuroni corticali sau subcorticali cu modificarea EEG

– Tulburarea starii de cunostinta in majoritatea formelor

– Insotite sau nu de accese (atacuri) convulsive – Uneori cu hiperactivitate vegetativa – Ce apar si dispar brusc si sunt de durata variabila

Forme de epilepsie

• In functie de etiologie: – Epilepsie primara idiopatica (boala epileptica) – Epilepsie secundara, simptomatica (factori

exogeni)

• In functie de extinderea descarcarilor neuronale, EEG si manifestare clinica

• Partiale (locale sau focale) – Simple (fara pierderea cunostintei) – Complexe (accese de comportament confuzional) – Partial generalizate

• Generalizate – Tonico-clonice (crize majore, marele rau grand

mal) – Absente (minore: micul rau epileptic, petit mal) – Tonice (opistotonus, pierderea cunostintei) – Atonice (pierderea tonusului postural) – Clonice (contractii clonice ritmice, pierderea

cunostintei) – Mioclonice (contractii clonice izolate)

• Starea de rau epileptic (status epilepticus), atacuri

subintrante de mare rau (>30 minute); reprezinta o urgenta medicala, mortalitate pana la 15% din cazuri

• Anticonvulsivantele (antiepilepticele) -substante capabile

• Clinic sa suprime sau sa diminue convulsiile din diferite stari patologice si sa reduca numarul si intensitatea convulsiilor din boala epileptica

• Experimental sa suprime sau sa diminue intensitatea convulsiilor produse stimul electric sau prin excitante ale SNC

• Clasificare: – In functie de structura chimica:

barbiturice, hidantoine, pirimidindione, oxazolidindione, succinimide, aciluree, benzodizepine

– In functie de criteriile farmacodinamic si farmacoterapeutic - antiepileptice cu eficacitate predominanta in: • Marele rau epileptic si celelalte forme cu exceptia

micului rau (experimental in convulsii prin electrosoc): fenobarbital, fenitoina, primidona, carbamazepina, acid valproic, lamotrigin, topiramat

• Micul rau epileptic (experimental in convulsiile prin excitante SNC): oxazolidione (trimetadiona), succinimide (etosuximida), acetazolamida, acidul valproic, lamotrigin

• Starea de rau epileptic: fenitoina, fenobarbital (i.v), diazepam, clonazepam, fenitoina, fenobarbital

• Crizele mioclonice: acid valproic, clonazepam, lamotrigin, topiramat

• Spectru larg: fenacemida

• Farmacocinetica: – Epurarea antiepileticelor are loc majoritar prin

eliminare renala (exceptie fenitoina: procentul de epurare hepatica are o mare variabilitate)

– Unele entiepileptice sunt eliminate pe cale renala, netransformate

– Biotransformarea are loc la nivelul enzimelor microzomiale hepatice

– Se comporta ca inductori sau inhibitori enzimatici (la asociere intre ele sau cu alte medicamente pot induce interactiuni semnificative clinic prin inductie sau inhibitie incrucisata)

– IT este mic- se impune monitorizarea terapeutica pe criteriul farmacocinetic (pe baza concentratiilor plasmatice)

• Mecanism de actiune: impiedicarea depolarizarii sau hiperpolarizarea membranei neuronale prin: – Blocarea canelor de sodiu: fenitoina, carbamazepina, acid

valproic – Blocarea canalelor de calciu de tip T: trimetadiona,

etosuximida – Deschiderea canalelor de clor, prin activarea complexului

receptor postsinaptic (GABA-A): fenobarbital, clonazepam, topiramat

– Cresterea nivelului GABA in creier prin inhibarea ireversibila a enzimei GABA-t ce degradeaza GABA (acid valproic)

– Favorizarea eliberarii GABA (gabapentin) – Inhibarea selectiva a recaptarii GABA (tiagabin) – Impiedicarea eliberarii neuromediatorului excitator glutamat

(lamotrigin) – Inhibarea anhidrazei carbonice cerebrale (acetazolamida,

topiramat)

Farmacoterapie-principii de tratament

• Individualizarea antiepilepticului si a dozelor • La nevoie se asociaza 2-3 antiepileptice • Dozele mici incipiente sunt crescute gradat • Intervalul intre doze este in functie de t1/2 • Optimizarea posologiei, prin monitorizarea

concentratiilor plasmatice • Monitorizarea efectelor adverse • Intreruperea tratamentului se face prin reducerea

treptata a dozelor • In status epilepticus calea de adm. este i.v.

Antiparkinsoniene

Baze anatomo-fiziologice

• Funcţia motorie involuntara a musculaturii striate

scheletice este controlată de subsistemul nervos extrapiramidal din SNC cu cele trei nivele de integrare: cortical, striat, mezencefalic

• Mişcările involuntare normale sunt dependente de echilibrul fiziologic dintre grupurile de neuroni dopaminergici şi colinergici din sistemul nigrostriat

• Dezechilibrul funcţional al celor două sisteme dopaminergic şi colinergic, provoacă tulburări motorii

• Tipuri de sindrom Parkinsonian – Idiopatic (Boala Parkinson sau paralizia agitantă) – Secundar (postencefalitic, aterosclerotic, toxic şi

medicamentos prin neuroleptice anti D2) • Patogenia bolii Parkinson

– Distrugeri de neuroni dopaminergici în substanţa neagră, cu degenerscenţa fasciculului nigrostriat şi reducerea nivelelor de dopamină însoţită de hipoactivitate dopaminergică în corpul striat şi alte zone din sistemul extrapiramidal ce controlează funcţia musculaturii striate (responsabila de hipokinezie).

– Hiperactivitatea colinergică este responsabilă de: rgiditate şi tremor

• Medicamentele antiparkinsoniene ameliorează clinic simptomele sindromului Parkinsonian (rigiditate, hipokinezie, tremor)

• Sunt medicamente care acţionează patogenic în sensul ameliorării dezechilibrului dintre sistemele dopaminergic deficitar şi colinergic în exces în sistemul nigrostriat, ameliorand astefl simptomatologia sindromului parkinsonian

CLASIFICARE

• Antiparkinsoniene dopaminergice: – Antiparkinsoniene care influenţează pozitiv

metabolismul dopaminei: – Antiparkinsoniene agonişti dopaminergici D2

• Antiparkinosniene anticolinergice (trihexifenidil, benzatropina, prociclidina)

• Antiparkinsoniene antiglutamatergice, antagonişti ai receptorilor NMDA (receptori pentru N-metl-d-aspartic)

– Antiparkinsoniene care influenţează pozitiv metabolismul dopaminei:

• Cresc biosinteza (levodopa) • Stimulează eliberarea dopaminei (amantadina) • Inhibă enzima MAO-B (selegilina) • Inhibă selectiv şi ireversibil enzima COMT periferică ce

metabolizează levodopa şi dopamina (tolcapon)

– Antiparkinsoniene agonişti dopaminergici D2 • Derivaţi semisintetici şi sintetici ai alcaloizilor din ergot

(dihidroergocriptina, bromocriptina, pergolid) • Derivaţi piperazinici (piribedil); derivaţi non-ergolinici

(pramipexol)

• Principii de tratament: – In formele incipiente: anticolinergice, stimulatoare ale eliberării

dopaminei (amantadina) – În formele avansate: levodopa – În parkinsonismul medicamentos (sindromul neurologic

extrapiramidal indus de neuroleptice): anticolinergice (trihexifenidil)

– Dozele se cresc treptat – Asocierille sunt indicate pentru creşterea eficacităţii clinice – Intreruperea administrării se face treptat – Intreruperea bruscă poate produce RA , în funcţie de mecanismul

de acţiune: • La anticolinergice, efect rebound colinergic cu hiperfuncţie

colinergică • La levodopa, efect de obişnuinţă dopaminergică (efect de

reglare down) cu deficienţă dopaminergică majoră, manifestată prin akinezie majoră

MIORELAXANTE CENTRALE

BAZE FIZIOPATOLOGICE

• Contractura şi stările spastice ale musculaturii striate (scheletice) sunt însoţite de: – Durere; – Tulburări la nivelul articulaţiilor corespunzătoare

• Cauzele contracturilor muşchilor striaţi:

– Traumatisme ale aparatului locomotor (fracturi, luxaţii entorse, elongaţii)

– Afecţiuni reumatismale (artrite, miozite, tensinovite) – Tulburări neurologice piramidale şi extrapiramidale; – Boli convulsivante infecţioase (tetanos) sau toxice

(stricnină)

• Mecansimele fiziopatologice implicate: – Reflexele spinale monosinaptice (de

întindere) şi polisinaptice (nociceptive) – Hiperexcitabilitatea neuronilor motori

spinali alfa, ai căror axoni inervează fibrele musculaturii straite;

– Hiperexcitabilitatea neuronilor intercalari;

– Deprimarea celulelor Renshaw ce inhibă neuronii alfa.

• Neurotransmiţătorii implicaţi: – Aminoacizi excitatori (glutamat, aspartat) şi

receptorii respectivi ce activează neuronii motori alfa;

– Substanţa P ce activează neuronii intercalari;

– Aminoacidul inhibitor (glicina) şi receptorii glicinergici din celulele Renshaw, care inhibă neuronii motori alfa;

– GABA, ce asigură inhibiţia presinaptică şi postsinaptică activând receptorii GABA-B2 din heterosinapsele inhibitoare presinaptice şi receptorii GABA-B1 din heterosinapsele inhibitoare postsinaptice.

BAZE FARMACOLOGICE

• Definiţie: Miorelaxantele centrale sunt

medicamente capabile să relaxeze musculatura striată spastică (să diminue hipertonia, contractura, spasmul) acţionând la nivelul SNC.

MECANISMELE DE ACŢIUNE

• Blocarea neuronilor de asociaţie din centrii subcorticali, trunchiul cerebral, măduva spinării;

• Diminuarea sau abolirea reflexelor spinale mono şi polisinaptice (ex. baclofen, clorzoxazona);

• Facilitarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice (ex benzodiazepinele);

• De tip agonist pe receptor GABA-B-glutamatergice (ex. baclofen);

• Deprimarea neuro-receptorilor din fusul muscular; mecanism periferic de cuplare a procesului excitaţie contracţie, prin favorizarea reţinerii calciului în reticulul endoplasmatic (ex. dandrolen)

• Farmacodinamie: – Acţiuni farmacodinamice:

• Acţiune miorelaxantă: • Acţiune sedativă (slabă, egală sau mai mare decât

cea miorelaxantă); • Efect analgezic indirect, prin combaterea contracturii

• Clasificare – În funcţie de structura chimică:

• Benzodiazepine (diazepam, tertazepam, clordiazepoxid)

• Carbamaţi (meprobamat, fenprobamat, metcarbamol, carisoprodol)

• Eteri ai glicerolului (guaifenesina, mefenesina) • Benzoxazoli (clorzoxazonă) • Alte structuri (baclofen, dandrolen, tolperison,

tizandin, clormenazona, idrociclamida)

• Farmacotoxicologie • Reacţii adverse:

– Comune – Proprii în funcţie de structura chimică

• RA – comune – Somnolenţa – Capacitatea funcţională motorie diminuată

consecinţă a miorelaxării (hipotonie, ataxie); – La doze mari, paralizie flască, cu moarte prin

paralizia muşchilor respiratori CI.: – Şoferi, miastenie, hipotonie, miastenia gravis

• Farmacoterapie: – Miorelaxantele reprezintă o medicaţie

simptomatică-patogenică, mai activă în formele acute spastice dureroase, decât în cele cronice.

– În inflamaţii însoţite de durere şi contractură, sunt indicate în asociere cu analgezice –antiinflamatoare (acid acetilsalicilic)

• Indicaţii – Stări spastice dureroase ale muşchilor striaţi,

indiferent de etiologie; – Ca miorelaxante în chirurgie, ortopedie

(reducerea fracturilor)

MEDICAMENTE CU ACTIUNE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV (SNV)

(SI A UNITATII NEUROMOTORII)

• Clasificarea medicamentelor cu actiune la nivelul SNV: – In functie de sensul actiunii:

• Mimetic: sens pozitiv, efecte de activare • Litice sau plegice: sens negative, efecte de blocaj

1. PARASIMPATOMIMETICE

(COLINERGICE, COLINOMIMETICE) • Definitie Parasimpatomimeticele sunt compusi

care produc efecte asemanatoare cu cele ale stimularii sistemului nervos vegetativ parasimpatic si activarii sinapselor neuroefectoare colinergice muscarinice.

• Clasificare – in functie de mecanismul de actiune: – Acetilcolinomimetice (cu mecanism direct) – Anticolinesterazice (cu mecanism indirect,

blocant al acetilcolinesterazei)

• Acetilcolinomimetice, in functie de origine: – Naturale

• Acetilcolina (endogena), pilocarpina (Pylocarpus sp. )

• [TOXICE! – neutilizate ca medicamente – muscarina (Amanita muscaria), arecolina (Area catechu)

– Sintetice • Carbacol, betanecol, metacolina

• Acetilcolinesterazice, in functie de reversibilitatea actiunii – Usor reversibile: edrofoniu – Moderat reversibile: fizostigmina, neostigmina,

piridostigmina, distigmina, demecariul – Ireversibile: derivatii organofosforici

(ecotiofat, fluostigmina), cu utilizare farmacoterapeutica exclusiv topica antiglaucomatoasa, de rezerva • Paraoxon: utilizare extinsa ca insecticide in

agricultura, provocand intoxicatii accidentale sau voluntare (in scop suicid) si ca gaze de lupta neurotoxice (neuroparalitice)

Farmacodinamie – Mecanism de actiune – Acetilcolinomimeticele – sunt agonisti ai

receptorilor colinergici muscarinici, unele sunt agonisti si ai receptorilor colinergici nicotinici somatici si centrali

– Acetilcolinesterazicele: inhiba reversibil sau ireversibil acetilcolinesteraza (enzima ce hidrolizeaza neuromediatorul acetilcolina); astfel acetilcolina (Ach) acumulata isi manifesta efectele colinergice asupra receptorilor colinergici muscarinici si nicotinici

• Subtipurile de receptori colinergici: – Receptori muscarinici: M1 – M5 – Receptori nicotinici:

• N1 – NSNC (neuronali centrali), si NN (neuronali ganglionari + medulara suprarenala)

• N2 (NM) – somatici musculari • Receptorii colinergici sunt sisteme

receptor-efector. Astfel, efectul poate fi format din: – Enzime membranare modulate prin proteinele

G in cazul receptorilor M – Canale membranare ionice de sodiu (Na+), in

cazul receptorilor N

• Efecte de tip colinergic – Sunt de doua tipuri: muscarinice si

nicotinice – Rezulta din activarea directa sau

indirecta a receptorilor colinergici muscarinici (M1 – M5) si respectiv nicotinici (N1-2)

A. Efecte muscarinice • Efectele muscarinice, la nivelul diferitelor tesuturi

sunt stimulante sau inhibitoare, in functie de tesut si subtipul de receptori:

• Muschi netezi (M3) – Stimulare (contractie): muschii netezi : tub

digestiv, bronhii, vezica urinara, muschiul circular al irisului (mioza), etc.

– Inhibitie (relaxare): sfinctere (sfincterele tubului digestiv, sfincterul vezicii urinare); arteriole (arteriolodilatatie, mai intensa in muschii scheletici)

• Glande exocrine (M3 ) – inclusiv glandele sudoripare – stimulare (hipersecretie)

• Miocard (M2) – deprimarea tuturor functiilor => bradicardie

• SNC (M1, M5) – stimulare • Ganglioni vegetativi parasimpatici (M1) – stimulare

B. Efecte nicotinice • Efectele nicotinice sunt stimulatoare si

se manifesta in sinapsele nicotinice de la nivel somatic si central:

• Ganglionare (N1): stimulare, inclusiv stimularea glandei medulosuprarenale, cu cresterea secretiei de ADR

• Somatice (N2): stimularea muschilor striati scheletici (tonus, contractie)

• Centrale (N1): stimularea SNC

• Efecte la nivelul aparatelor si sitemelor: • SNC (M1 si N1) – stimulare • Aparat cardiovascular – deprimare, de

intensitate variabila in functie de substanta si cale de administrare; in administrare i.v. rapida pot sa apara accidente (sistole ectopice, fibrilatie), ca urmare a scurtarii perioadei refractare, cu cresterea excitabilitatii: – Inima (M2): bradicardie, prin deprimarea

nodului sinusal, diminuarea conducerii prin deprimarea nodului atrio-ventricular si a fascicolului Hiss

– Vase: arteriolodilatatie, mai intensa la nivelul membrelor si mai slaba in teritoriul splanhnic

– Tensiune arteriala - scade

• Aparat respirator – Bronhocontrictie, hipersecretia glandelor bronhice (M3) – Declansarea crizei de dispnee expiratorie, la astmatici

• Aparat digestiv – Stimularea tonusului si peristaltismului stomacului si

intestinului – Stimularea contractiei cailor biliare si a vezicii biliare – Relaxarea sfincterelor – Hipersecretia glandelor tubului digestiv, hipersecretie

gastrica acida (M3)

• Aparat excretor renal – Contractia vezicii urinare – Relaxarea sfincterului

• Ochi – Mioza activa prin contractia muschiului neted

circular al irisului – Scaderea presiunii intraoculare, la aplicare locala

(M3) • In functie de structura chimica,

parasimpatomimeticele au o predominanta de actiune pe anumite teritorii, ceea ce duce la indicatii terapeutice diferite.

Farmacotoxicologie • RA sunt de tip efecte secundare muscarinice; la

doze mari, se manifesta si efectele secundare nicotinice:

Efecte secundare muscarinice: • dispnee si crize de astm bronsic la bolnavii

astmatici • Bradicardie, hTA, [simptomatologie de edem

pulmonar acut] • Hipersecretie lacrimala, rinoree • Hipersalivatie, hipersecretie gastrica cu arsuri

epigastrice • Greturi, varsaturi, colici abdominale • Tranzit digestiv accelerat, cu scaune lichide,

mictiuni frecvente • Transpiratie

Efecte secundare nicotinice: • Stimularea musculaturii striate (scheletice) –

fasciculatii, hipertonie, tremor • Stimulare SNC • Farmacoepidemiologie – Contraindicatii • Astm bronsic • Ulcer gastro-duodenal • Diaree • Bradicardie • Bloc atrio-ventricular • hTA • Tratamentul RA – parasimpatolitice (atropina)

PARASIMPATOLITICE colinolitice, antiacetilcolinice, antimuscarinice, vagolitice,

anticolinergice periferice

Definitie • parasimpatoliticele sunt substante care

antagonizeaza efectele muscarinice ale Ach si parasimpatomimeticelor prin blocarea receptorilor muscarinici (M-colinergici) de la nivelul sinapselor neuroefectoare parasimpatice

•

Clasificare

• in functie de origine: – naturale – atropina, scopolamina,

hiosciamina (nu se utilizeaza ca medicament)

– de sinteza – restul anticolinergicelor

• in functie de actiunea terapeutica – midriatice – atropina, homatropina,

tropicamida, ciclopentolat – antispastice digestive – atropina,

butilscopolamina, metantelina, propantelina, oxifenoniu, oxifenciclimina, fenpiperamida, otilonium

– antispastice urinare – emepronium, oxibutinin, propiverin, tolterodin

– hiposecretoare gastrice – pirenzepina, telenzepina

– antiastmatice bronhodilatatoare – ipratropium, oxitropium, tiotropium

– parasimpatolitice in preanestezie – atropina, scopolamina

Farmacocinetica • Compusii cu amoniu cuaternar

– absorbtie digestiva limitata – per os, dozele sunt mult mai mari, comparativ

cu cele parenterale – difuziunea prin bariera hematoencefalica si

membranele celulare tisulare este redusa, avand efecte centrale si oculare slabe

– administrarea p.o. favorizeaza sinergismul de potentare intre cele doua tipuri de efecte anticolinergice: parasimpatolitice M3 si ganglionare M1 (la nivelul plexurilor vegetative intramurale), cu o eficacitate crescuta asupra tubului digestiv

• Aminele tertiare – au o absorbtie p.o. mai buna si difuziune in

tesuturi si in SNC corelata cu gradul de lipofilie al moleculei

Farmacodinamie • locul de actiune – sinapsele

colinergice muscarinice neuroefectoare de la nivelul muschilor netezi, miocardului si glandelor exocrine

• mecanism de actiune – direct, antagonist al receptorilor muscarinici

• Efecte – antimuscarinice – prin blocarea

receptorilor M2, M3 din muschii netezi, miocard si glandele exocrine

– ganglioplegice – la nivelul sinapselor ganglionare parasimpatice previscerale si intramurale prin blocarea receptorilor M1 (pirenzepina, telenzepina)

• Efecte antimuscarinice: – muschii netezi viscerali (relaxare)-

bronhii, tub digestiv, vezca urinara, muschiul circular al irisului (blocaj M3)

– miocard (stimulre) (tahicardie), prin predominanta tonusului simpatic (blocaj M2)

– glandele exocrine (inhibare) (hiposecretie) (blocaj M1 ,M3)

Actiuni la nivelul aparatlor si sistemelor: • Aparat digestiv

– diminuarea tonusului si peristaltismului; – intarzierea golirii stomacului – actiune antispastica (stomac, intestin,

aparat biliar) – hiposecretia glandelor (salivare,

gastrice)

• Aparat cardiovascular – efecte reduse

• Aparat respirator – Bronhodilatatie – Scaderea secretiei glandelor bronsice

• Aparat excretor renal – Actiune antispastica vezicala si uretrala

• Ochi – Midriaza – Cresterea presiunii intraoculare – Cicloplegie cu tulburarea vederii pentru

aproape

• Actiunea asupra secretiei gastrice: – reduc volumul, secretia de acid clorhidric si de

pepsina, – Reduc secretia de carbonat acid de sodiu si de

mucus (dezavantaj) – efectul este mai ales asupra volumului

– parasimpatoliticele antagonisti selectivi ai receptorilor muscarinici M1 din ganglionii parasimpatici intramurali digestivi (tip pirenzepin) au selectivitate de actiune si eficacitate mai mare hiposecretoare gastrica

Farmacotoxicologie • RA de tip efecte secundare • aparat digestiv

– hiposalivatie cu uscaciunea gurii si tulburari de deglutitie

– scaderea tonusului si peristaltismului, cu constipatie

• aparat excretor – scaderea tonusului vezicii urinare, cu

rarirea mictiunilor si disurie

• ochi – midriaza cu cresterea presiunii

intraoculare – dureri ale globilor oculari fi fotofobie – cicloplegie accentuata cu tulburari ale

vederii pentru aproape

Farmacoterapie – Indicatii • in oftalmologie – cercetarea fundului de ochi

(atropina, homatropina, ciclopentolat, tropicamida)

• ca antispastice – in : – colici ale aparatului digestiv (atropina,

butilscopolamoniu, propantelina, oxifenoniu, otilonium)

– Colici ale aparatului excretor renal (emepronium, oxibutinin, propiverin, tolterodin)

– in explorari digestive radiologice si endoscopii (propantelina)

• ca bronhodilatatoare – in astmul bronsic (ipratropium, oxitropium, tiotropium)

• ca hiposecretoare gastrice – pirenzepina, telenzepina

• enurezis – propantelina, – in incontinenta urinara (emepronium,

oxibutinin, propiverin, tolterodin)

Farmacoepidemiologie – contraindicatii • glaucom • retentie urinara • adenom de prostata • constipatie atona • la soferi si in asociere cu alcool –

sarurile bromuri: scopolamina, butilscopolamoniu, metanelina, propantelina, oxifenoniu, otilonium, emepronium, ipratropium, oxitropium, tiotropium.

Medicamente cu actiune predominanta asupra

vaselor

Antianginoase Antihipertensive Vasodilatatoare centrale si periferice (vasodilatatoare antiischemice) Vasoconstrictoare Medicatia venelor si capilarelor

1. ANTIANGINOASE

• Baze fiziopatologice • Boala arteriala coronariana (insuficienta

coronariana) este reprezentata de diminuarea diametrului vascular coronarian, cu diminuarea debitului coronarian a perfuziei cu sange a miocardului, avand drept consecinte reducerea oxigenarii miocardului, ischemie miocardica cu suferinte cardiace, cunoscute sub denumirea generala de cardiopatie ischemica.

Cauze: • Obstructii aterosclerotice • Spasm coronarian • Disfunctia endoteliului coronarian • Dereglari ale metabolismului

adenozinei

• Disfunctia endoteliului coronarian se caracterizeaza prin sinteza si eliberarea deficitara a factorului endotelial relaxant (EDRF), cu diminuarea vasodilatatiei coronariene fiziologice si instalarea vasoconstrictiei paradoxale.

• Factorul endotelial relaxant este reprezentat de oxidul de azot (NO) si alti compusi, fiind eliberat de endoteliul vascular si avand rol vasodilatator.

• Adenozina este mediatorul principal al sistemului purinergic si este puternic coronarodilatator fiind eliberata in conditii de ischemie, cu rol de contracarare a acesteia prin coronarodilatatie.

• Cardiopatia ischemica este consecinta dezechilibrului dintre necesarul de oxigen pentru travaliul cardiac si aportul de sange oxigenat adus de coronare.

• Angina pectorala (angor pectoris) este o forma clinica de cardiopatie ischemica ce este caracterizata prin dureri precordiale, agravata de efort si care cedeaza la repaus sau tratament cu nitroglicerina sublingual

• Infarctul acut de miocard este o forma grava de cardiopatie ischemica datorita obstructiei totale prin tromboza a unei coronare aterosclerotice urmata de ischemie acuta si necroza miocardica.

• DEFINITIE : – medicamentele antianginoase combat

dezechilibrul dintre necesarul de oxigen al inimii si aportul redus

Mecanisme farmacologice de restabilire a echilibrului aport-consum: – Reducerea consumului de oxigen al

miocardului prin micsorarea travaliului cardiac;

– Cresterea aportului de oxigen prin coronarodilatatie

A. Nitrati organici si mobidomin • Farmacocinetica:

– per os absorbtie buna, biotransformare hepatica, efectul primului pasaj si biodisponibilitatea sunt in procente diferite in functie de compus;

– ex: BD per os este sub 1% la nitroglicerina (biotransformare aproape totala la primul pasaj hepatic) si sub 90% la isosorbid mononitrat

Farmacodinamie: • Mecanism de actiune:

– nitratii organici sunt biotransformati in metaboliti activi (NO si tionitritii), substituie deficitul de EDRF (respectiv NO) indeplinind functia vasodilatatoare a acestuia si corectand astfel disfunctia endoteliului coronarian

DE RETINUT: – biotransformarea la metaboliti activi,

tionitriti este tioldepenedenta (depinde de gruparile SH din cisteina intracelulara), ceea ce face posibila instalarea tolerantei (de tip tahifilaxie) la o administrare prea frecventa prin epuizarea gruparilor tiol.

– Fenomenul nu se va manifesta si pentru molsidomin (biotransformare la metaboliti activi nu este tiol dependenta).

Actiuni farmacodinamice • Relaxarea muschilor netezi vasculari: • Vasodilatatie sistemica (mai mult

venodilatatie, < arteriolodilatatie) • Coronarodilatatie (eficienta la doze mai

mari) • Reducerea presarcinii inimii (venodilatatie)

si postasarcinii (arteriolodilatatie) cu scaderea travaliului cardiac

• Hipotensiune arteriala cu tahicardie reflexa • Clinic: actiune antianginoasa

Farmacotoxicologie si Farmacoepidemiologie: RA (doze mari sau intervale prea mici)

• Efecte secundare: – Cefalee cu caracter pulsatil – Hipotensiune arteriala ortostatica(...) – Tahicardie (cresterea consumului miocardic de

oxigen) • Toleranta (de tip tahifilaxie): • Hipersensibilitate la nitrati: hTA, colaps,

bradicardie, stop cardiac (la doze obisnuite, sublingual)

CI: • hipertensiune intracraniana, glaucom,

hipersensibilitate la nitrati

Farmacoterapie- indicatii: • In cardiopatie ischemica:

– de prima alegere in toate formele de angina pectorala (angina cronica stabila, angina instabila, angina vasospastica), in criza dureroasa precum profilactic inainte de crizele previzibile si inainte de efort; (compusi si preparate cu actiune rapida si de scurta durata (pe cale sublinguala)).

– In tratamentul de fond –compusi, forme si cai cu latenta si durata lunga de actiune (p.o., transdermic)

• Ca vasodilatatoare in insuficienta cardiaca:

2. ANTIHIPERTENSIVE

• Baze fiziopatologice • TA –factori: cardiaci, musculari,

sanguini, renali (diureza si retentia hidrosalina)(dependente de functia renala)

• Reglarea TA • HTA (definitie)(materialul vechi)

Definitie: - medicamentele antihipertensive scad

valorile tensiunii arteriale crescute in HTA, catre cele fiziologice.

- Mecanismele de actiune vizeaza scaderea fie a debitului cardiac, fie a rezistentei periferice.

Clasificare:

• Clasificarea in functie de mecanismele fiziopatogenice implicate in HTA, la nivelul carora actioneaza:

A. Inhibitoare ale sistemului vegetativ (simpatolitice) I. Simpatolitice centrale Reprezentanti a. Agonisti adrenergici alfa-2 presinaptici si imidazolici I-

1 presinaptici: clonidina, moxonidina, rilmenidina; b. Neurosimpatolitice cu mecanism central: reserpina,

alfa-metildopa.

II. Beta-adrenolitice neselective (propranolol, oxprenolol, sotalol, tertatolol, nadolol,betaxolol, bisoprolol, celiprolol) si selective beta-1 (atenolol, metoprolol, acebutolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, talinolol etc).

III. Alfa-1-adrenolitice: prazosin, doxazosin, terazosin, trimazosin, urapidil;

IV. Neurosimpatolitice: reserpina, alfa-metildopa, gunaetidina s.a.

V. Ganglioplegice: trimetafan.

B. Vasodilatatoare I. Blocante ale canalelor de calciu: tip

nifedipina (nifedipina, felodipina, amlodipina)

Definitie: medicamente blocante ale canalelor ionice de calciu dependente de voltaj (antagonisti ai calciului=anticalciu) blocheaza selectiv canalele de calciu lente L, inhiband specific influxul de calciu extracelular in celula, la aparitia potentialului de actiune; astfel ele deprima functiile celulare dependente de influxul de calciu.

Indicatii terapeutice in HTA: nifedipina (scaderea rezistentei periferice), verapamil (scaderea debitului cardiac);

Nifedipina - ca antihipertensiv in toate formele de

HTA , monoterapie sau asociata.

II. Musculotrope: hidralazine (dihidralazina), nitroprusiat de sodiu, diazoxid, minoxidil, papaverina

Clasificare in functie de teritoriul vasodilatatiei:

• Arterial: hidralazine, diazoxid, minoxidil

• Arterial si venos: nitroprusiat.

C. INHIBITOARELE SISTEMULUI RENINA-ANGIOTENSINA Clasificarea in functie de mecanismul de

actiune asupra sistemului R-A: I. Inhibitoare specifice ale ECA (enzima de

conversie a angiotensinei I in angiotensina II vasoconstrictoare)

a. forme active ca atare; captopril, lisinopril; b. prodrug-uri(esteri): tip enalapril,

fosinopril, quinapril Farmacoterapie : IECA sunt antihipertensive

eficace atat in monoterapie cat si mai ales in asociere cu diuretice (rezolva peste 90% din cazuri de HTA)

II. Antagonisti ai angiotensinei II, la nivelul receptorilor AT-1 – Reprezentanti: candesartan, losartan,

valsartan etc. – Indicatii: HTA esentiala (indicatiile IEC),

in caz de tuse la IEC.

D. DIURETICE

• Tiazide si similare farmacologic: hidroclorotiazida, clortalidona, indapamid

• De ansa: furosemid, acid etacrinic • Antialdosteronice: spironolactona,

triamteren, amilorid

Medicamente cu actiune asupra aparatului renal

Baze fiziopatologice

• Rinichiul este principalul organ de excretie a organismului, indispensabil functionarii acestuia si vietii.

• Rol in : – Eliminarea deseurilor metabolismului; – Homeostazia hidrica, ionica, acido-bazica; – Echilibrul hidro-electrolitic intre cele trei spatii,

hidrice: intravascular, intercelular, intracelular.

• Formarea urinei: • Procesele renale care participa la

formarea urinei: – Filtrarea glomerulara (proces pasiv); – Reabsorbtia tubulara (proces pasiv si

activ); – Secretia tubulara (proces activ).

• Filtrarea glomerulară – Este un proces pasiv de filtrare a apei şi

substanţelor de dizolvate, din sînge în capsula Bowmann

– Urina primara cu compozitie similară plasmei (nu contine proteine) are un volum de 180-200l in 24 ore, se formează prin filtrare glomerulară

• Reabsorbţia tubulară – Proces de reabsorbţie în sânge a

unor substanţe din urina primară – Este un fenomen pasiv pentru

substanţele nedisociate la pH-ul urinar şi activ pentru ioni şi substanţe polare.

• În tubul contort proximal se reasoabe Na cu Cl (in echivalent electrochimic) (cca 70% din cantitatea de Na filtrată glomerular).

• În segmentul ascendent al ansei Henle se reasoarbe prin cotransport activ 2Cl cu Na şi K în echivalent electrochimic (cca 22% din filtratul glomerular).

• În segmentul terminal cortical al ansei Henle se reasoarbe Na (cca 5% din filtratul glomerular)

• În tubul contort distal şi colector se reabsoarbe Na (cca 1-2%)

• În tubul colector se reasoabe apa

• Secreţia tubulară – Proces de transport activ al unor

substanţe organice şi ioni din sânge în urina tubulară

– In tubul contort proximal se secretă activ hidrogen (sub influenţa anhidrazei carbonice) şi se reabsoarbe prin schimb HCO3, cu un echivalent electrochimic de Na şi K

– In tubul contort distal se secretă activ K şi se reasoarbe prin schimb Na (stimulat de aldosteron)

• Edemele – Acumulare de lichid în spaţiul interstiţial

• Fiziopatologia edemelor – Insuficienţă renală cu reducerea filtrării

glomerulare – Reasorbţie renala de Na şi apă, crescută – Hiperaldosteronism – Hipersecreţie de ADH – Hipoproteinemie, cu presiune

coloidosmotică plasmatică redusă – Permeabilitate capilară crescută

• DEFINITIE: diureticele sunt medicamente care cresc excretia de apa si electroliti prin rinichi si sunt utile in tratamentul edemelor si al hipertensiunii arteriale

• Mecanisme de acţiune: – Mecanism renal

• este caracteristic diureticelor propriu-zise ce acţionează la nivelul tubilor renali prin inhibiţia reasorbţiei de Na şi H2O

– Eficacitatea si potenţa depinde de locul acţiunii la nivel tubular şi mecanismul inhibat.

• Mecansim extrarenal: – Glicozizii cardiotonici (actiune diuretică

indirectă, consecinţă a acţiunii inotrop pozitive)

– Derivaţi xantinici (acţiune diuretică indirectă consecinţă a acţiunii vasodilatatoare)

– Coloizii (acţiune diuretică indirectă consecinţă a creşterii presiunii coloidosmotice a plasmei cu mobilizarea apei din edeme)

– Apa în cantitate mare ca atare sau in ceaiuri din plante diuretice stimulează diureza apoasă (inhiiţia secreţiei de ADH/mecanism de feed-back negativ)

CLASIFICARE

• Dupa locul si mecansimul de acţiune A. Tiazide şi alte diuretice cu acţiune de

intensitate medie B. Diuretice de ansă (furosemid, acid

etacrinic şi alte diuretice cu acţiune intensă)

C. Inhibitori ai anhidrazei carbonice D. Antialdosteronice E. Diuretice osmotice

MEDICATIA SANGELUI

Baze fiziopatologice

• Hematopoeza – procesul prin care elementele figurate ale sangelui se formeaza in functie de necesitati

• Eritrocitul matur – celula anucleata cu forma de disc biconcav care are capacitatea de a se deforma la trecerea prin capilare şi care înglobează hemoglobină.

• Hematopoeza este dependentă de fier, proteine şi factori de maturare Vit B12 şi acid folic)

• Anemia – stare patologică, un sindrom la baza

căruia stau mai multe cauze care duc la scăderea cantităţii totale de hemoglobină din organism

- Rezultă din dezechilibrul între producerea sau distrugerea eritrocitelor

- Caracterizată prin diminuarea cu minimum 10% a numărului eritrocitelor şi valorilor hemoglobinei şi hematocritului.

Clasificare • Anemii datorate scăderii producţiei de

eritrocite – Anemii prin insuficienţă medulară asociată

cu hipoproliferare • Anemie aplastică

– Anemii prin insuficienţă medulară asociată cu eritropoeză ineficientă • Afectarea sintezei de hemoglobină (anemii

hipocrome sau feriprive) • Afectarea sintezei de ADN (anemii

megaloblastice)

• Anemii datorate pierderii sau distrugerii crescute a eritrocitelor – Anemii hemolitice – Anemii posthemoragice

O serie de strari patologice pot produce secundar anemie:

- Infecţii cronice, boli endocrine, intoxicaţii, insuficienţă reală, ciroze hepatice

I.Medicamente cu actiune in tulburari interesand elementele figurate 1. MEDICAMENTE ANTIANEMICE A. Medicamente active in anemia feripriva (hipocroma) - fierul B. Medicamente active in anemii prin deficit al factorilor

de maturare a eritrocitelor (anemia megaloblastica) - ciancobalaminele - acidul folic C. Medicamente active in anemia din insuficienta renala

cronica - eritropoietina

Farmacoterapie

• Tratamentul anemiei feriprive • Criterii importante în tratamentul cu fier

– Se preferă administrarea orală a tratamentului cu fier – Tratamentul trebuie să asigure corecatrea anemiei si

refacerea depozitelor tisulare de fier – Corectarea anemiei duce la regresia simptomatologiei cu

diminuarea tulburărilor la nivelul nutriţiei epiteliilor (glosite, defomaţii unghiale, ragade)

– Tratamentul parenteral se face numai când administrarea orală nu este posibilă sau cand siderimia şi valorile hemoglobinei sunt foarte scăzute

B. Medicamente active in anemii prin deficit al factorilor de maturare a eritrocitelor (anemia megaloblastica) • Anemiile megaloblastice sunt afecţiuni

datorate sintezei deficitare a ADN-ului • Deficitul de acid folic şi Vit B12 )factori de

maturare) stă la baza anemiilor megaloblastice

• Forma particulară: anemia pernicioasă care apare datorită atrofiei mucoasei gastrice devenite incapabilă să secrete factorul intrinsec indispensabil pentru absorbţia vitaminei

• Carenţa de vit B12 – Aport insuficient (boli autoimune,

rezecţii de stomac, cancer gastric) – Utilizare deficitară datorită unei

deficienţe enzimatice (lipsa transcobalaminei II)

– Consum crescut (sarcină, boli neoplazice, hipertiroidie)

– Administrare de medicamente (inhibitori ai sintezei de ADN)

• Deficitul de acid folic – Aport insuficient (regim alimentar sărac

în produse vegetale) – Tulburări de absorbţie – Tulburări de utilizare (alcoolism cronic) – Administrare de medicamente

(metotrexat, aniepileptice inductoare enzimatice)

Cobalaminele si acidul folic • Cobalaminele (cianocobalamina,

hidroxicobalamina) – Vit B12 • Vitamine din complexul B • Indispensabile pentru sinteza şi

maturarea celulelor

Farmacoterapie • Administrarea se efectuează parenteral • Ameliorează modificările hematologice • Influenţează favorabil tulburările

nervoase (tulburările vechi pot fi ireversibile)

• Atrofia mucoasei gastrice, lipsa factorului intrinsec nu sunt influenţate.

• Mai poate fi utilă în – Hepatite cronice – Sterilitate – Nevralgie de trigemen

Acidul folic • Se absoarbe bine din tubul digestiv • Transportul în sânge se face în formă legată de

proteinele plasmatice • Eliminarea se face preponderent pe cale renală • Intervine în formarea nucleotizilor purinici şi

pirimidinici (este esential pentru sinteza de ADN)

• Se administrează profilactic în sarcină • In general este bine suportat • Se administreaza in mod obişnuit pe cale orală • Nu se asociază cu sulfamide (antagonism la

nivel acţiunii antimicrobiene) • CI tumori maligne

C. Medicamente active in anemia din insuficienta renala cronica Eritropoetina • Glicoproteină produsă de celulele peritubulare

renale care stimulează eritropeza la nivel medular

• Se administrează parenteral iv sau sc • Este un factor de creştere hematopoetic cu

acţiune la nivel medular • Mecanismul de acţiune constă în:

– Favorizarea diferenţierii celulei stem în favoarea formării proeritroblaştilor

– Creşterea ratei sintezei hemoglobinei – Favorizarea eritropoezei

II. Medicamente cu actiune asupra hemostazei si fibrinolizei Baze fiziopatologice • Hemostaza – proces fiziologic care intrevine

in oprirea hemoragiilor – Spasm vascular (vasoconstricţia vasului lezat-

hemostaza primară) – Agregarea plachetelor cu formarea

trombusului plachetar (cheagul alb) – Coagularea propriu-zisă (hemostaza

secundară) bazată pe • Formarea complexului tromboplastinic • Protrombina activată este convertită în trombină • Trombina catalizează transformarea fibrinogenului

solubil în fibrina insolubilă

• Un rol important revine unor proteine specifice numite factori ai coagulării

• Ionii de calciu sunt indispensabili în procesul normal al coagulării sângelui.

II.1. MEDICAMENTE ANTIHEMORAGICE (HEMOSTATICE)

A. Hemostatice locale – Adrenalina – Trombina

• Transforma fibrinogenul in fibrina • Vasoconstrictor in hemoragii capilare, epistaxis,

extractii dentare • Umana si bovina

– Saruri ale metalelor (fier, aluminiu, saruri mixte) • Determina precipitarea proteinelor -> proprietati

astringente • In taieturi superficiale

– Fibrina umana – Gelatina – Oxiceluloza

prin absorbtia sangelui ca matrice pentru formarea cheagului

B. Hemostatice sistemice Hemostatice care intervin la nivelul

procesului de coagulare Vitaminele K IND

- Hipovitaminoza K (prin malabsorbtie, prin distrugerea florei intestinale datorita antibioterapiei, in secretie insuficienta de bila la nou-nascut si sugar)

- stari hemoragice prin hipoprotrombinemie - supradozarea anticoagulantelor orale

II.2. MEDICAMENTE ANTITROMBOTICE

• Tromboza vasculară • Stare patologică care constă în apariţia unui

trombus, condiţionată de 3 factori – Staza (stagnarea circulaţiei sangvine cu diminuarea

fluxului) – Hipercoagulabilitate favorizată de stază – Leziuni endoteliale

• Ex – Tromboza venoasă (trombusul rosu) – Tromboza arterială (trombusul alb, lezarea

endoteliului) – Fibrinoliza

A. Medicamente anticoagulante

• Definiţie – Sunt medicamente care împiedică

procesul coagulării acţionând la nivelul sistemului plasmatic al coagulării

a. Anticoagulante naturale 1. Heparina - Nu se absoarbe pe cale orală - Nu traversează bariera

hematoplacentară - Eliminare renală - Actiune anticoalgulantă in vitro şi in

vivo - Mec de actiune consta în legarea de un

factor plasmatic cu care formează un complex care intervine asupra unor factori ai coagulării

b. Anticoagulante orale Derivati de cumarina Reprezentanti – acenocumarol, dicumarol,

biscumacetat de etil, warfarina • absorbţia este variabilă in funcţie de

substanţă • Legare de proteinele plasmatice foarte mare • Traversează bariera hemato-encefalică • Actiunea nu poate fi evidenţaită in vitro • Mec de actiune este de tip antivitamină K •

• Utilizaţi în – Tratamentul şi profilaxia trombozei

venoase profunde – Embolie pulmonară – Profilactic în tromboembolii – Profilaxia accidentelor tromboembolice

şi a complicaţiilor di n infarctul miocardic acut

• RA • Hemoragii • Necroză cutanată • Tulburări gastro-intestinale • Efecte teratogene • Alergii • avort

Interacţiuni medicamentoase • Cresterea efectului anticoagualnt

– De deplasare- fenilbutazona, alte AINS – Inhibarea metabolizării: cimetidina,

ketoconazol – Sinergism de potenţare cu antiagregantele

plachetare • Scăderea efectului anticoagulant

– Scăderea absorbţiei (colestiramina) – Inducţie enzimatică: barbiturice,

carbamazepină – Antagonism: cereale, brokoli, varză

B. MEDICAMENTE ANTIAGREGANTE PLACHETARE Antiagregante inhibitoare ale ciclooxigenazei

plachetare Acidul acetilsalicilic • inhiba ciclooxigenaza prin acetilare ireversibila

la doze mici (75-100 mg/zi), prevenind formarea de tromboxan A2

• dozele mari isi pierd selectivitatea asupra ciclooxigenazei plachetare, inhiband-o si pe cea de la nivelul endoteliului vascular, implicata in producerea de prostaciclina (PGI2) cu proprietati antiagregante si vasodilatatoare

Blocante ale agregarii plachetare induse de adenozindifosfat (ADP)

Ticlopidina - Ticlopidina actioneaza prin inhibarea legarii de

tip ADP dependent a fibrinogenului la nivelul receptorilor membranari plachetari

- Are numeroase RA (se va administra numai dupa efectuarea unui bilant beneficiu/risc la pacienti)

• CI – Alergie la compus – Ulcer gastro-duodenal – AVC in faza acuta

• Indicatii – Prevenirea AVC la pacientii cu risc – Arteriopatii cronice ale membrelor inferioare – Hemodializa cronica (prevenirea tulburarii functiilor

plachetare)

b. Antiagregante plachetare care actioneaza prin cresterea AMPC

Prostaciclina si analogii sintetici – Iloprost • Prostaciclina (PGI2 = Epoprostenol) este un

derivat lipidic bioactiv provenit din acidul arahidonic care se formeaza la nivelul endoteliului vascular si are proprietati antiagregante plachetare

• Iloprost – este un analog sintetic al epoprostenolului care se administreaza in perfuzie i.v. care: – Inhiba agregarea plachetara – Dilata arteriolele si venulele – Activeaza fibrinoliza – Se utilizeaza in vasculopatii periferice (boala

Raynaud, trombangeita obliteranta – boala Bűrger, acrocianoza)

C. MEDICAMENTE FIBRINOLITICE

• Procesul de fibrinoliza consta in degradarea cheagului de fibrina insolubila in compusi de degradare solubili sub actiunea plasminei.

• Plasmina provine din plasminogen care la randul sau necesita o activare prealabila sub actiunea unor factori eliberati de endoteliu sau de celulele renale: – Activatorul tisular al plasminogenului (t-

PA) biosintetizat de celulele endoteliale – Urokinaza sau activatorul de tip urinar al

plasminogenului (u-PA sau UK)

• Medicamentele fibrinolitice actioneaza prin favorizarea procesului de activare a plasminogenului in plasmina activa. Se utilizeaza fie substante analoage activatorilor plasminogenului de origine microbiana (streptokinaza) sau umana (urokinaza) sau precursori obtinuti prin inginerie genetica.

• In infarctul miocardic tratamentul fibrinolitic trebuie administrat foarte repede, datorita afectarii ireversibile a tesutului irigat de artera coronara ocluzata.

Bibbliografie: • Di Piro si col.: Pharmacotherapy. Editura McGraw-Hill, Med. Div.

New York, 2005. • Goodman-Gilman: The pharmacological basis of therapeutics.

Editura McGraw-Hill, Med. Div. New York, 2001. • Hall G.D., Reiss B.S.: Appleton and Lange’s Review of Pharmacy.

Sixth ed., 2003. • Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Pharmacology, Churchill ,

Livingstone, Elsevier, 2007

*Acest material se adreseaza rezidentilor in specialitatea farmacie clinica si reprezinta o selectie din bibliografia anexata©