FARMAKO KINETIK

Farmakokinetik: Perpindahan /pergerakan obat ke dalam, di dalam dan keluar dari tubuh.

Farmakokinetik: ADMEAbsorpsi: Transfer obat dari tempat pemberian ke

sirkulasi sistemik.

Distribusi: Transfer obat dari sirkulasi sistemik menuju ke jaringan

Metabolism: biotransformasi obat.

Ekskresi /Eliminasi(Clearance): Perpindahan obat dari dalam tubuh.

-Metabolisme: terutama oleh hati.-Ekskresi : sistim ginjal dan /atau hepatobiliari.

ABSORPSICARA PEMBERIAN

PARENTERAL: Dengan jarum suntik

(terhindar dari efek lintas pertama)

Intravenous, I.V.Intramuscular, I.M.

Subcutaneous, S.C.

ENTERAL: masuk ke dalam GITOral, p.o.Sublingual, SLRectally, p.r.

TopikalInhalasi

Transfer obat melintasi membran

Membran plasma

Penting: bahan sediaan obat:

- Sifat kimia: asam, basa, elektrolit,

polar atau nonpolar non elektrolit .-pKa dari obat asam dan basa lemah

-kelarutan di dalam air dan minyak .

-Berat molekul

-konsentrasi obat di tempat transfer lintas membran

1.1 Tahap- tahap masuknya obat ke dalam sirkulasi

pH = 1 - 3

pH = 5 - 7

disintegration

disintegration

disso-lution

disso-lution

absorpsi

intestinalmetabolism

absorption

Metabolisme Di hati

clearancefaeces

Efek farmakologikal

gastric emptying rate

intestinal transit rate

1.2 Fisiologi absorpsi

1. 3 Skema diagram absorpsi melalui membran

Kisi-kisiprotein

Kisi-kisiprotein

Inner lipoidalmatrix

Aqueous pores

Hydrophilic tail

Hydrophobic head

1. 4 Mekanisme transport lintas GIT/ sawar darah

1.4.1 Difusi pasif

Obat Terlarut

Cairan GIT

membranGIT

Darah

Obat terlarut Dlam darah

h

K1 K2D

Cg Cb

h

CKCKDA

dt

dm bg 21

(konsentrasi yg tdk terionisasi )

B BH +

B BH +

ABSORPSI:

1.4.2TransporAktif

Lumen usus

Membran sel apikal Dalam sel

Obat

Obat + pembawa

Pembawa Obat

pembawa

pembawa

contoh: 5-fluorouracil, levodopa, riboflavine, body nutrients, l - amino acids, thiamine, nicotinic acid, vit B6, etc.

1.4.3 Transpor terfasilitasi

Lumen usus

Membran sel apikal Bgn dalam sel

Obat

Obat + pembawa

Pembawa Obat

Pembawa

pembawa

Contoh : thymine etc.

Konsentrasi tinggi Konsentrasi lbh rendah

1.4.4 Ion - pair absorption

Lumen usus

Membran sel apikal Bgn dalam sel

Obat+ obat+ ion-Ion- obat+ Ion-

contoh: komponen amonium kuarternari, tetracyclines, dll.

Konsentrasi tinggiKonsentrasiLbh rendah

1.4.5 Transpor lewat pori (Pore transport)

Lumen usus

Membran sel apikal Bgn dalam sel

Drug Drug

contoh: air, urea, gula dgn BM rendah, elektrolit organik.

Konsentrasitinggi

KonsentrasiLbh rendah

1.4.6 Pinositosis

Lumen usus

Membran sel apikal Bgn dalam sel

Obat Obat

Tdk penting dalam absorpsi obat

Highconcentration

Lowerconcentration

vacoule

2. Faktor-faktor fisiologi yg mempengaruhi absorpsi obat

2.1 Permukaan GIT

2.2 pH cairan GIT

Utama terjadi di usus halus,ok:

• Luas • Banyak pembawa (carrier)

Variasi ok:

• puasa (sehat) < pH hingga 1.2• penyakit - ulcers, gastric cancer• makanan - lemak menghambat asam lambung• obat-obat - antasida, antikolinergik

Duodenum

Stomach

Kolon asenden

Kolon desenden

Jejunum

Ileum

Usus halus

Kolon transversum

Rektum

pH = 1 - 3.5

pH = 5 - 7

pH = 8

Blood = 7.4

2.3 Kecepatan pengosongan lambung

Penting untuk ;

(1) Absorpsi obat di usus halus(2) Obat dihancurkan di lambung(3) Sediaan Enteric coated.

2.4 Gerakan usus

Rata-rata lebih lama obat berada di dalam usus halus, absorpsi lebih Baik.

Ada dua jenis gerakan usus yaitu propulsive dan mixing

2.5 Stabilitas obat di dalam GIT

Hidrolisis - erythromycin, penicillins

Enzymatic metabolism - isoproterenol

2.6 Hepatic metabolism

Efek lintas pertama secara dramatis mempengaruhi “absorpsi”.

2.7 Makanan dan diet

(a) Alter gastric emptying - hot solid meals(b) Merangsang sekresi GIT - pepsin(c) Compete for active absorption - L-dopa(d) Complexation - kanamycin(e) Mempengaruhi aliran darah ke hati - propanolol,

dextropropoxyphene

2.8 Tambahan

Penyakit dan anatomi yang berubah, contoh. pyloric stenosis, Kanker lambung, gastrektomi

3. Faktor-faktor fisiko-kimia yg mempengaruhi absorpsi obat

3.1 konstanta disosiasi obat dan kelarutan dalam lemak

Teori disosiasi Henderson - Hassalbach

3.1.1. Obat asam lemah

pKapHHA

A Log

-

Di mana, [A-] = konsentrasi molar

garam dari asam[HA] = konsentrasi molar dari asam lemah

pKapHBH

B Log

3.1.2. Obat basa lemah

Di mana, [BH+] = konsentrasi molar garam dari basa

[B] = konsentrasi molar daribasa lemah

3.2 Kecepatan dissolusi obat dalam GIT

Penting untuk obat-obat yang kecepatan disolusinya > kecepatan absorpsi

Partikel obat

Darah

Lapisan difusi (h)

CCs

D

Difusi molekulObat Melalui cairan GI

Mem

bra

n

GIT

CCh

DA

dt

dms Noyes - Whitney equation

3.2.1 Faktor-Faktor yg mempengaruhi kecepatan disolusi obat

3.2.1.1 Kondisi fisiologis

-Makanan meningkatkan kekentalan dan oleh karena itu menurunkan difusi

- Gerakan meningkatkan agitasi dan oleh karena itu menurunkan/mengurangi lapisan difusi

- Absorpsi obat menyebabkan penurunan konsentrasi di dalam bulk

- volume cairan menurunkan konsentrasi obat dalam bulk

3.2.1.2 ukuran partikel

Increase in effective surface area (A)

Dispersed insoluble drug (microcrystalline)

Solid soluble matrix carrier

3.2.1.4 bentuk kristal

Kebanyakan tepung sebagai kristal (polymorphs), amorphous mass, atau solvates

Contoh:e.g. chloramphenicol palmitate, tetracyclines, dll.

(b) Garam asam dan basa lemah

Karena asam lemah lama larutnya di dalam lambung(compartment with the most fluid) banyak yg diformulasikan sebagai garam alkali contoh garam Na atau K .

Na ADarah

Lapisan difusi (pH 5 - 6)

Difusi Obat

GIT

m

emb

ran

e

Na+

A-Na+

Na+

Na+

A-

A-

A-

A- Na+

Cairan lambung(pH = 1 - 3)

[HA]dissolved

..

..

.

.

..

.

.

.

.

..

.

.

..

..

..

..

..

..

.

..

.

.

.

.

..

.

.

..

..

..

..

..

..

.

..

.

.

.

.

..

.

.

..

..

..

..

..

..

.

..

.

.

.

.

..

.

.

..

..

..

.

..

..

.

.

..

.

.

.

.

..

.

.

..

..

..

...

..

.

.

..

.

.

.

.

..

.

.

..

..

..

.

3.2.1.6 Kompleksasi

Dapat membentuk kompleks dengan obat lain,bhn makanan,Cairan tubuh,contoh. Streptomisin kurang larut bila membentuk kompleks dengan mucin.

3.2.1.7 Adsorben and adsorpsi

Dapat mengadsorbsi pada obat lain, bahan makanan, lapisan tubuh/biologik,Contoh: campuran kaolin - pectin dapat mengadsorbsi beberapa obat.

ABSORPSI

EFEK LINTAS PERTAMA-Setelah pemberian oral, obat di absorpsi melalui membran usus halus dan ditranspor ke dalam sirkulasi portal hepatika: Pre-systemic.

-Selama lintas pertama melalui hati, obat dieliminasi melalui metabolisme dan atau sekresi Hepatobiliari.

- efek lintas pertama obat yang minimal /kecil dengan pemberian, SL, SC, IM.

ABSORPSIDipengaruhi oleh: Faktor-faktor yang mempengaruhi disolusi

obat Perubahan dalam luas permukaan

absorpsi Perubahan dalam aliran darah sistemik Perbedaan dalam hal kelarutan obat

dalam lemak Perbedaan dalam partisi pH Cara /jalur pemberian obat

ABSORPSI

Bioavailabilitas:-Fraksi obat yg diberikan yg mencapai sirkulasi

sistemik (dlm btk aktif).-ditentukan oleh perubahan luas permukaan absorptif motilitas dan ph, sal.cerna- efek lintas pertama, kelarutan obat, statibilitas obat dan formulasi obat.

Bioekuivalensi Kesetaraan jumlah obat dalam sediaan belum tentu

menghasilkan kadar obat yang sama di dalam darah atau jaringan disebut bioekuivalensi

Bioinekuivalensi apabila dua sediaan obat berekuivalensi kimia tetapi tidak berekuivalensi biologik.

Biasanya untuk obat-obat yang sukar larut dalam saluran cerna (digokisn dan fenilhidantoin)

Obat-obat yang mengalami metabolisme selama absorpsi (eritromisin dan levodopa)

DISTRIBUSI

Free

Bound

Plasma IV, SC

CNS

Muscle

IM

Liver G U T

ORAL

Site(s) of Action

Other Tissues

Kidney

Plasma Protein Binding: -Protein bound drug cannot distribute to tissues or be eliminated.; ThereforeIt is Pharmacologically inactive.

-Only the Free Unbound, form of the drug is available for distribution to sitesof action and for elimination.

-One drug can displace another drug from the binding site.

METABOLISME

Biotransformasi - -obat yang diabsorpsi dari usus halus masuk ke dalam aliran darah masuk ke vena porta yang membawa ke hati.

- Perubahan obat-obat menjadi struktur kimia yang berbeda (metabolit aktif dan inaktif).

-Terutama terjadi di hati:-pembentukan

konjugasi dengan suatu gula, as.amino atau sulfat.

-enzim Cytochrome P450 .

bebas

Terikat

Plasma IV, SC

SSP

Otot

IM

Hati G I T

Mulut

Site(s) of Action

Jar. Lain

ginjal

METABOLISME

METABOLISME

JENIS-JENIS REAKSI CYP450 :

1. Aliphatic oxidation

2. O-Dealkylation

3. O-Dealkylation

4. N-Dealkylation

5. Oxidation of benzene ring

METABOLISME

Biotransformasi: Relatif terhadap obat awal -Metabolit lebih larut air.-Metabolit mungkin kurang aktif.-Metabolit mungkin lebih aktif.-Metabolit mungkin inaktif.-Metabolit mungkin lebih toksik.

-Prodrugs: inaktif diubah menjadi bentuk aktif oleh tubuh.

EKSKRESI/ELIMINASI

Empedu Urin Keringat Air liur Air susu Udara pernafasan

ELIMINASI

Sistem Hepatik :-Sekresi ke dalam empedu dan usus halus.

-Resiklus Enterohepatika: obat yg terkonjugasi disekresi ke dalam empedu dan diubah menjadi obat asal oleh bakteri usus dan dapat direabsorbsi usus halus (Recycling).

- Perubahan flora usus dapat mempengaruhi kerja

beberapa obat.

ELIMINASI

Sistim Renal :- Filtrasi Glomerular

- Sekresi Tubular dari asam dan basa organik.

- Obat-obat dapat berdifusi pasif dari sel tubulus ke

dalam urin.

-obat-obat dapat berdifusi pasif dari urin ke dalam sel tubulus dan kembali ke aliran darah, pH urin dan pKa obat penting.

ELIMINASI

DRUGS

FILTRASI:

Glomerular Filtrasi.

Molekul melewati pori-pori ginjal.

Drugs

Drugs filtered in an uncharged state may be reabsorbed by the kidney; however, drugs in a charged state will be excreted.

Ion Trapping

pKa < pH pKa > pH

More of the weak base becomes charged in the acidic urine and therefore trapped.

The total concentration of the charged weak base plus the uncharged weak base is almost eight times higher in the urine than in the blood.

Weak acids are usually excreted faster in alkaline urine andWeak bases usually excreted faster in acidic urine.

Renal System:- pengaruh pH urin terhadap eliminsai obat.

- Untuk meningkatkan ekskresi (eliminasi) suatu asam lemah: alkalinasi (membasakan) urin; dengan cara

memberikan bicarbonat atau memberikan diuretik Acetazolamide yang meningkatkan bicarbonat dalam urin dan membuatnya menjadi basa (alkalin)

- Untuk meningkatkan eliminasi suatu basa lemah, asamkan urin dengan cara memberikan amonium klorida.

- interaksi obat-obat: kompetisi dalam transpor tubular. Dua obat berkompetisi pada pompa yang sama. Sehingga efek obat lebih panjang.