Антикоагулантна терапия при възрастни – лабораторен

контрол

Ива Паскалева УМБАЛ - Национална кардиологична болница

София

Симпозиум МЛАД ХЕМАТОЛОГ 15 -17 ноември 2018

Варна

Декларация на лекторите за потенциални интереси Към момента на настоящата презентация

Проф. д-р Ива Паскалева. декларира следните взаимовръзки с потенциално заинтересовани институции,

които трябва да бъдат разкрити

Компания Вид връзки

Boehringer Ingelheim лектор, консултант

Pfizer лектор

Антикоагуланти – историческо развитие

1916 1924 1939 1940 1950те 2006 1970те 1976 1980те 1990те 2001

орални

парентерални

сладка

детелина откриване дикумарол

варфарин клинична употреба

варфарин/VKА механизъм

висока /ниска доза варфарин/INR

варфарин клин. проучвания

хепарин откриване

хепарин клинична употреба

хепаринова инфузия / aPTT

LMWH откриване

LMWH клин. проучвания

пентазахариди клин. проучвания

хimelagatran клин.проучвания

Dabigatran 2010 Rivaroxaban 2011 Apixaban 2012 Edoxaban 2015

АНТИКОАГУЛАНТИ - 4-ри ГРУПИ

Витамин K антагонисти

орални

Warfarin (Coumadin)

Acenocoumarol (Sintrom)

Phenprocumon (Marcumar)

Нефракциониран хепарин (UFH)

Ниско молекулни хепарини - LMWH (Clexane,Fraxiparine, Fragmin)

Синтетични пентазахариди fondaparinux (Arixtra)

Хепарини парентерални

Директни орални тромбинови инхибитори

Dabigatran (Pradaxa)

Rivaroxaban (Xarelto)

Apixaban (Eliquis)

Edoxaban (Savaysa)

Директни орални FXa инхибитори

АРТТ

АСТ

анти-Ха измерване

МЕТОДИ ЗА МОНИТОРИРАНЕ НА НЕФРАКЦИОНИРАН ХЕПАРИН (UFH)

1916: JAY MCLEAN – ОТКРИВА ХЕПАРИНА

1918: HOWELL – ЕКСТРАКЦИЯ ОТ Ч. ДРОБ НА КУЧЕ

1930: CHARLES BEST ЕКСТРАКЦИЯ ОТ ГОВЕЖДИ БД

1940: 1935-GORDON MURRAY, 1939 – 1941 CLARENCE CRAFOORD ВЪВЕЖДАТ UFH ЗА ЛЕЧЕНИЕ И

ТРОМБОПРОФИЛАКТИКА ДВТ

ХЕПАРИН-АТ комплексът инактивира фактори: IIa (тромбин), XIIа, IXa, XIа, Xa АРТТ се изразява в sec и ratio

Референтни граници: 25-35 sec

Терапевтична област: 46 -79 sec

aPTT отн 1,5 - 2.5 /Basuet al.1972

Времеви интервал 6 ч след началото на

инфузията; 6 ч след промяна на дозата и ежедневно ∼ 10 am

XIIa

XIa

IXaVIII VIIIa

V Va

ATIII/Heparin

Xa

IIa

Fibrinogen FibrinА-IIа КЪМ А-Ха АКТИВНОСТ 1:1

APTT ratio = APTT пробата sec АРТТ конролна плазма

МОНИТОРИРАНЕ НА НЕФРАКЦИОНИРАН ХЕПАРИН ЧРЕЗ АРТТ

ПРИЧИНИ ЗА ИНДИВИДУАЛНИЯ ОТГОВОР КЪМ ХЕПАРИН – ЛАБОРАТОРНО МОНИТОРИРАНЕ

анти – FХа анализ

неочаквано удължено АРТТ

Неочаквано скъсено АРТТ

неочаквано скъсено АРТТ

РАЗЛИЧИЯ В ТЪРГОВСКИТЕ АРТТ- РЕАКТИВИ

СЪОБЩЕНИ СА НАД 300 РАЗЛИЧНИ КОМБИНАЦИИ НА РЕАКТИВ-КОАГУЛОМЕТЪР

АРТТ RATIO ОТ 1.6-2.7 ДО 3.7 – 6.2

Реактив Съдържание Ниска терап. област

Висока терап. област

хепариново

ниво

STA APTT Kaolin заешки кефлин/каолин 1.45 (45 sec) 2.5 (70 sec) 0.3-0.7

U/ml

APTT SynthASiL синтетичен фосфоЛП +

колоиден кварц 1.8 (50 sec) 3.0 (91 sec) 0.3-0.7

U/ml

APTT SP синтетичен фосфоЛП 1.8 (60 sec) 3.8 (120 sec) 0.3-0.7

U/ml

ТЕРАПЕВТИЧНАТА APTT ОБЛАСТ ТРЯБВА ДА БЪДЕ АДАПТИРАНА СПРЯМО ЧУВСТВИТЕЛНОСТТА НА РЕАКТИВА И КОАГУЛОМЕТЪРА ОТ ВСЯКА ЛАБОРАТОРИЯ

КОРЕЛАЦИЯ МЕЖДУ АРТТ RATIO И АНТИ-ХА НИВО

Parenteral Anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: Chest 2012;141;e24S-e43S

anti-Xa UFH

APTT Kaolin

APTT SymthASil

APTT SP

UI/ml Ratio Ratio Ratio 0.3 1.46 1.87 1.61 0.34 1.43 1.39 1.35 0.34 1.77 2.4 1.91 0.39 1.8 2.59 2.2 0.43 1.91 2.24 1.86 0.46 1.4 1.65 1.92 0.52 1.64 2.06 2.02 0.57 1.83 2.27 2.53 0.65 1.91 2.45 2.45 0.68 1.54 2.76 2.98 0.69 2 3.39 3.87 0.7 2.05 2.99 3.78 0.74 2.46 3.72 5.2

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Average of SynthASil_APTT and STA APTT kaolin

Synt

hASi

l_AP

TT -

STA

APTT

kao

lin

Mean0,28

-1.96 SD-0,44

+1.96 SD1,01

Излишък FXa

CBS pNA

OD/min

405 nm

Plasma ATIII & Heparin

OD

/min

UFH/LMWH (U/ml)

Резултат: Ниво на

UFH/LMWH (U/ml)

Цитратна плазма UFH/LMWH Rivaroxaban, Apixaban

МОНИТОРИРАНЕ НА НЕФРАКЦИОНИРАН ХЕПАРИН ЧРЕЗ АНТИ-Ха ИЗМЕРВАНЕ

При хепаринова резистентност: високи нива на FVIII, фибриноген, Тр F4, AT↓ бременност, новородени

0

1

2

3

4

5

6

7

кървене повторни тромбемболични

събития

1.5

4.6

6.1 6.1

Хепарин АПТТ Тест

4-ри пъти по-висока честота на кървене при мониториране с АРТТ

(∼4000 IU по-висока доза хепарин) в сравнение с анти-Ха измерване

(Levine et al. 2004)

Терапевтично хепариново ниво 0.3 – 0.7 U/ml anti-Xa анализ

АТ III излишък + LMWH проба [АТ III • LMWH] [АТ III • LMWH] + FXа (излишък) [АТ III • LMWH-FXа ] + FXA остатък

Хромогенен субстрат + FXa остатък цветен комплекс

СЪПОСТАВЯНЕ НА АРТТ И АНТИ-ХА НИВО НА НФХ ПРИ ВИСОКИ НИВА НА ФИБРИНОГЕН

АРТТ отн 1.34 отн 1.20 отн 1.54 отн 1.46 отн FIBR

2.0 –4.0 g/l 9.0 g/l 8.4 g/l 6,4 g/l 6,0 g/l

AXА 0.3 -0.7 IU/ml

0.39 IU/mlAХА

0.47 IU/mlАХА

0.53 IU/mlАХА

0.62 IU/mlАХА

доза на хепарин

42 000 IU/24 h

35 000 IU/24 h

32 000 IU/24 h

32 000 IU/24 h

АРТТ субтерапевтично АХА IU/ml терапевтичен обхват

Оптималният подход за мониториране на хепаринова терапия не е ясен. И двата теста могат да се използват: АРТТ и анти-Ха хепариново ниво. При хепаринова резистентност и удължено АРТТ се препоръчва АХА измерване.

J.Thromb.Thrombolysis 2016

АКТИВИРАНО ВРЕМЕ НА СЪСИРВАНЕ - АСТ

АСТ се извършва в пълна кръв и отчита фактори, влияещи на хепариновата антикоагулация като тромбоцитна функция, хемодилуция, хипотермия, (портативни уреди – Medtronic, Hemochron)

Има много добра линейност при използване на високи дози хепарин, поради което се използва в операционните и инвазивни отделения

ACT > 480 sec по време на ЕКК операции Клас I: При пациенти, подложени на

перкутанна реваскуларизация (PTCA) се препоръчва мониториране на АСТ от 300 до 350 сек по време на процедурата.

Не се препоръчва да се използва при пациенти на дабигатран. (Hawes et al. 2013)

МОНИТОРИРАНЕ НА LMWH

Обичайно LMWH не се мониторират

Предвидим антикоагулантен отговор в сравнение с UFH

Дълъг полу-живот Анти-Xa ниво: пик на 3-5 h

след апликация Терапия: 0,6-1,2 IU/ml АХА Профилактика: 0,2 – 0,4

IU/ml анти-Ха

Kakkar 1982 - Fraxiparine

Новородени, детска възраст Бременни Пациенти с наднормено тегло При продължително лечение При неочаквано кървене или

тромбоза Пациенти с намалена

бъбречна функция

ПРИЦЕЛНИ ОБЛАСТИ ПРИ ОПРЕДЕЛЯНЕ НА LMW КТИВНОСТ НА АНТИ-ХА С ХРОМОГЕНЕН ТЕСТ

ДОЗИ НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ

ЧАС НА ВЗЕМАНЕ НА ПРОБАТА РЕЗУЛТАТ

FRAXIPARINE 0.3 ML = 2850 ANTI XA IU (УМЕРЕН

ТЕ РИСК) 0.6 ML = 5700 ANTI XA IU (ВИСОК

ТЕ РИСК) 86 ANTI-XA IU/KG/12 Ч (ТЕР.ДОЗА)

S.C. МЕЖДУ 4 И 6 ЧАС

СЛЕД АПЛИКАЦИЯТА

НМХ: 0.2- 0,4 ANTI XA IU/ML

НМХ: 0.4 – 0,6 ANTI XA IU/ML

0.5 – 1 ANTI- XA IU/ML

FRAGMIN 2500 ANTI XA IU (УМЕРЕН ТЕ РИСК)

5000 ANTI XA IU (ВИСОК ТЕ РИСК)

100-200 ANTI-XA IU/KG/12 Ч (ТЕР.)

S.C. МЕЖДУ 4 И 6 ЧАС

СЛЕД АПЛИКАЦИЯТА

НМХ: 0.2 – 0,4 ANTI XA IU/ML

НМХ: 0.4 – 0,6 ANTI XA IU/ML

0.5 – 1 ANTI- XA IU/ML

CLEXAN 20 MG (УМЕРЕН ТЕ РИСК) 40 MG (ВИСОК ТЕ РИСК)

1 MG/KG/12 Ч (ТЕРАП.ДОЗА)

S.C. МЕЖДУ 4 И 6 ЧАС

СЛЕД АПЛИКАЦИЯТА

НМХ: 0.2 ANTI XA IU/ML НМХ: 0.4 – 0,6 ANTI XA IU/ML

0.5 – 1.2 ANTI- XA IU/ML

Препарат Fraxi 0.3 ml Fraxi 0.4 ml Fraxi 0.6 ml Fragmin 5000 IU Clexan 40 mg

анти-Ха в IU/ml 0.35 ± 0.11 0.45 ± 0.09 0,50 0,36 0.49 ± 0.13

Терапевтични дози – при имплантирани механични клапи Час на изследване Анти-Ха

Clexane 2 x 60 mg/24 h 4-ти час след апликация 0.82 U/ml Clexane 2 x 60 mg/24 h Преди следващата апликация 0.74 U/ml Clexane 2 x 60 mg/24 h Преди следващата апликация 0.86 U/ml

4-Hydroxycoumarins:

Warfarin Sodium

Phenprocoumon Acenocoumarol

ВИТАМИН K АНТАГОНИСТИ

МОНИТОРИРАНЕ НА ВИТАМИН К АНТАГОНИСТИ

16

ЗАЩО МОНИТОРИРАМЕ АК ОТГОВОР -ПОСТИГАНЕ НА БАЛАНСИРАНА АНТИКОАГУЛАЦИЯ БЕЗ РИСК ОТ КЪРВЕНЕ

ТИТРИРАНЕ НА ДОЗАТА СЕ ИЗВЪРШВА

ЧРЕЗ ИЗМЕРВАНЕ НА PT/INR ЗА ПОСТИГАНЕ НА ОБХВАТ 2,0 – 3,0

ПРЕПОРЪЧВАТ СЕ ДВЕ НИВА НА ГОЛЕМИНА НА АНТИКОАГУЛАЦИЯ:

ПО-НИСЪК ОБХВАТ /INR 2,0 ДО 3,0

ПО-ГОЛЯМ ОБХВАТ,/INR ОТ 2,5 ДО 3,5 ПРИ МЕХАНИЧНИ КЛАПИ

АНТИКОАГУЛАНТЕН КОНТРОЛ И ВКА

ФАКТОРИ, ОБУСЛАВЯЩИ НЕСТАБИЛЕН АНТИКОАГУЛАНТЕН КОНТРОЛ :

Голям брой съпътстващи медикаменти Чести хоспитализации Злоупотреба с алкохол Женски пол Съпътстващи хронични заболявания – чернодробни,

бъбречни, диабет и сърдечна недостатъчност Онкологично заболяване

Идентифициране на пациентите изискващи особено внимание за постигане на максимална полза и минимален

риск от оралната антикоагулантна терапия !

A. J. Rose et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 2182-2191 Patient characteristics associated with oral anticoagulation control: results of the Veterans AffaiRs Study to Improve Anticoagulation (VARIA)

ИНТЕРИНДИВИДУАЛНИ ВАРИАЦИИ НА АК ОТГОВОР

Поддържащата доза на синтром може да варира до 40 пъти! (0.25 mg/d – 10 mg/d)

Age, sex,

weight (10-20%)

VKORC1 (up to

25%)

CYP2C9 (up to

15%)

Other factors (up to 40%)

Широка интериндивидуална вариация, налагаща определяне на оптималната доза за всеки пациент.

Интраиндивидуална вариация към

медикамента във времето, дължаща се на взаимодействия с лекарства, храни и др. ф-ри

РАЗЛИЧИЯ В МОНИТОРИРАНЕ НА РТ

Различия в реактивите: Заешки тромбопластин

Над 20 налични вида

Човешки тромбопластин Плацента - Thromborel S (Dade-Behring)

Рекомбинантен човешкиTF Innovin (Dade-Behring) Recombiplastin (Instrumentation Laboratory) Neoplastin R (Stago)

Различия в методите Quick-PT или Owren PT (FII, FVII, FX) Fiix –PT ( само FII и FX), Onundarson et al

Различия в коагулометрите Електромеханичен метод Оптичен метод Бързи тестове на място “POC”

0 2 4 6 8 10 12-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

Average of ACL_TOP-INR and STA_INR Neopl

ACL_

TOP-

INR

- STA

_INR

Neo

pl

Mean-0,01

-1.96 SD-0,69

+1.96 SD0,68

ИЗПОЛЗВАНИ МЕТОДИ ЗА ОПРЕДЕЛЯНЕ НА INR В АНТИКОАГУЛАНТЕН К-Т НА НКБ

Извършени са успоредни измервания на INR от капилярна кръв (метод на ) и от цитратна кръв с референтен метод Thromborel ® S на автоматичен коагулометър Sysmex CS 2000i при 100 пациенти на терапия с аценокумарол в различни диапазони на INR.

R_(s), показващ връзката между двата метода, е 0.901, p<0.001 (95% CI 0.857 – 0.932), което демонстрира много силна връзка между резултатите.

Средната разлика между INR, получен от капилярна и венозна кръв е 0.2±0.4.

150 µl реактив и 25 µl капилярна кръв

0

2

4

6

8

10

12

0 2 4 6 8 10 12

venous blood

cap

illar

y b

loo

d

THROMBOTRACK

ОЦЕНКА НА КАЧЕСТВОТО НА АНТИКОАГУЛАНТНИЯ КОНТРОЛ ПРИ ПАЦИЕНТИ НА ПРОДЪЛЖИТЕЛНА ТЕРАПИЯ С АЦЕНОКУМАРОЛ (д-р Дончева, НКБ)

РЕТРОСПЕКТИВНО, ОБСЕРВАЦИОННО, ЕДНОЦЕНТРОВО 700 ПАЦИЕНТИ с различни индикации за хронична ОАК, посетили специализирания кабинет на НКБ в периода януари 2014 – дек 2017 ПЕРИОД НА НАБЛЮДЕНИЕ: 3 ГОДИНИ; 19 195 ИЗМЕРВАНИЯ НА INR

TTR <50%

TTR 50-70%

TTR ≥70%

n=148 (21%)

n=412 (59%)

n=140 (20%)

TTR – 60.8% (51.5 – 67.8)

“невъзможна мисия”

С.С.М. ж. 76 г AVR TTR – 72% 1996 дни

В.Г.В. м. 76 г ППМ TTR – 83% 385 дни

Г.Г.К. М. 76 г ППМ TTR – 74% 1981 дни

Средна поддържаща доза: 12.5 (9.1-16.5) мг/седмично

Вид събитие Брой събития Брой пациенти със събития

ТЕ СЪБИТИЯ ИМИ Клапна тромбоза

24 23 1

24 (3.4%) 23 1

ИНТРАКРАНИАЛНО КЪРВЕНЕ Посттравматичен субдурален хематом Субарахноидален кръвоизлив

2 1 1

2 (0.3%) 1 1

ГИ КЪРВЕНЕ Ректорагия Мелена Хематемеза

17 5 11 1

17 (2.4%) 5 11 1

ДРУГО КЪРВЕНЕ Хематурия Епистаксис Очен кръвоизлив

35 5

27 3

33 (4.7%) 5

25 3

НЕЖЕЛАНИ СЪБИТИЯ

КЪДЕ СМЕ НИЕ?

Проучване Година Държава Дизайн на проучването Медикамент Брой

пациенти Период на наблюдение Индикация TTR

Nelson et al. 2015 САЩ Ретросп. Варфарин 9433 544 дни НКПМ 67%

Jurcuţ et al. 2015 Румъния Ретросп. Аценокумарол 68 24 м. ПМ; Механични клапи; ВТЕ 47%

Caldeira et al. 2014 Португалия Ретросп. - 501 471 дни ПМ; ВТЕ 63%

Pokorney et al 2015 САЩ Ретросп. Варфарин 5210 18 м. ПМ 68%

Barta еt al 2015 САЩ Ретросп. Варфарин 837 16 м. ПМ; ВТЕ 65%

Korenstra еt al 2016 Холандия Ретросп. Аценокумарол 478 18 м. НКПМ 55%

Hofmann еt al 2016 Швейцария Проспективно, мултицентрово

Аценокумарол Фенпрокумон 817 30 м. ВТЕ 63%

Barrios еt al 2015 Испания Ретросп. Аценокумарол Варфарин 1524 12 м. НКПМ 69%

Wieloch et al. 2011 Швеция Ретросп. Варфарин 18 391 12 м. ПМ; ВТЕ; Клапно заболяване 76%

Dlott еt al 2014 САЩ Ретросп. Варфарин 138 319 24 м. ПМ 54%

Melamed et al 2011 Израел Ретросп. Варфарин 906 310 дни ПМ 49%

Fiorentinoet al. 2014 Великобрита

ния RCT - 416 9 год. Механични клапи 54%

Наши резултати 2017 България Ретросп. Аценокумарол 700 3 год. ПМ; Механични

клапи; ВТЕ 61%

механични клапи INR 3.0 54%

ИЗВОДИ – АНТИКОАГУЛАНТЕН КОНТРОЛ

Женският пол, по-ниската стойност на ИТМ и наличието на съпътстващи заболявания като СН, преживян ИМИ/ТИА и ХБЗ повлияват негативно антикоагулантния контрол. Пациентите с механични клапи с INR

диапазон 2.5 – 3.5 показват най-незадоволителен контрол - TTR 53.5% и изискват често корекции на дозата. Относителният риск за възникване на ТЕ

събития е 2.6 пъти по-висок при пациентите със субоптимален контрол (p=0.038). Те по-висока честота на преживян ИМИ/ТИА (p=0.026).

Ефект на фармакогенетично ръководен “WRAPID алгоритъм” върху АК отговор

Времето под и над терапевтичния интервал не се различава при VKORC1 и CYP2C9 генотипните групи; антикоагулантният отговор е подобен и предвидим.

ПРИВЛЕКАТЕЛНИТЕ СВОЙСТВА НА ДИРЕКТНИТЕ ОРАЛНИ АНТИКОАГУЛАНТИ - ДОАК

бързо начало

предсказуем

антикоагулантен ефект висока селективност

директни FXa/FIIa инхибитори нисък риск за

лекарствени взаимодействия или повлияване от храни

не е необходимо застъпване не изискват

лабораторно проследяване нисък риск от

странични действия, фиксирана доза не изисква

ограничаващ режим

ДОАК в сравнение с ВКА при лечението на ВТЕ

Повече от 70 000 пациента на ДОАК

СЪПОСТАВИМА ЕФЕКТИВНОСТ НА ПОВТОРЕН ВТЕ

40% НАМАЛЕНИЕ НА ГОЛЯМО КЪРВЕНЕ

ЛАБОРАТОРНИ ТЕСТОВЕ ПРИ ДОАК

Първият вид са ПОЛУКОЛИЧЕСТВЕНИ АНАЛИЗИ в случай на СПЕШНОСТ или неотложни клинични ситуации. Резултатът от този вид лабораторен тест следва да се разглежда като супра-, терапевтична или субтерапевтична антикоагулация.

Вторият тип тестове са КОЛИЧЕСТВЕНИ РЕЗУЛТАТИ,, които определят нивото на медикамента

ДВА ВИДА КОАГУЛАЦИОННИ ТЕСТОВЕ ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА ОРАЛНИТЕ ДИРЕКТНИ ИНХИБИТОРИ:

Тестове

Полуколичествени

Коагулационни: РТ и аРТТ/ТТ

Количествени Коагулационни: dTT, ECT Хромогенни: anti-Xa, ECA

РУТИННО НАБЛЮДЕНИЕ НА КОАГУЛАЦИЯТА НЕ СЕ ИЗИСКВА! МОЖЕ ДА Е НЕОБХОДИМА КОЛИЧЕСТВЕНА ОЦЕНКА

НА АНТИКОАГУЛАНТНАТА АКТИВНОСТ НА МЕДИКАМЕНТА ПРИ

При кървене и тромботични събития на фона на терапия (оценка на супра/субтерапевтична)

Оптимално време преди спешна операция или друга инвазивна процедура

По отношение полза/риск при определени случаи: възможно лекарствено взаимодействие (P-gly, P450 3A4 ) съмнение за предозиране ефект от приложен антидот телесно тегло ≤ 50 kg или ≥ 120 kg

03.06.2017

Huisman M.V., Lip G.Y.H., Diener H-C., Brueckmann M., van Ryn J.,Clemens A. Thromb Haemost 2012; 107: 838–847

Медикамент РТ АРТТ TT Fib

Дабигатран

INR <1.5 29% са

нормални при пикова

концентрация

18% нормални стойности при

пикови концентрации.

Удължено аРТТ допуска, че присъстват

терапевтични или

надтерапевтични нива

Удължаване > 10 пъти при пикови концентрации. Нормално TT

изключва клинично значими

лекарствени нива

Зависи от колич. на тромбина

в теста

Тест Увеличен риск от кървене

АРТТ Супра терапевтични нива: АРТТ отн > 2.5 АPTT >80 sec на 12 час

(2–3 x изходна стойност)

ИЗМЕРВАНЕ АНТИКОАГУЛАНТНО ДЕЙСТВИЕ ПРИ ПРИЕМ НА ДАБИГАТРАН

СПЕЦИФИЧНИ ТЕСТОВЕ - ПЛАЗМЕНИ НИВА НА ДАБИГАТРАН С ТЕСТОВЕ HEMOCLOT

Доза Преди следващ прием – 12 час медиана ng/ml

min – max ng/ml CV (%)

2 Х 150 mg (НКБ) n=20 91,5 30 - 182 44

2 Х 150 mg (Testa, et al.) 95 24- 232 52

Hemoclot thrombin inhibitors (HTI) Hyphen BioMed

Й. М. С. 2x110 mg 448 ng/ml CrCl 16 ml/min т.т. 50 kg 89 год. АРТТ 65.5 sec 2.52 INR 2.25 хематоми на долни крайници

Paskaleva et al. 64th Annual Scientific and Standardization Committee (SSC); IFCC July 18-21 2018, Dublin

4 от 30 ⇑

Разредено тромбиново време (dTT) и eкарин-базираните анализи (ECA и ЕСТ) показват отлична линейна зависимост с концентрациите на медикамента и са подходящи за оценка на антикоагулантната ефективност.

Нормално ТТ изключва клинично значими лекарствени нива

Нормално аРТТ и/или РТ не изключват присъствие на

терапевтични нива

Удължено аРТТ допуска, че присъстват терапевтични или надтерапевтични нива

ПРЕПОРЪКИ ЗА ИЗМЕРВАНЕ НА ДАБИГАНТРАН BCSH (2014) И JACC (2015)

ЕФЕКТ НА РИВАРОКСАБАН ВЪРХУ ХЕМОСТАЗНИ ТЕСТОВЕ – BCSH 2014 Анти Ха хромогенните измервания показват линейна зависимост с медикаментозните концентрации и могат да се използва за оценка на ефективността и определяне плазмената концентрация на директни FXa инхибитори (ривароксабан)

РТ и АРТТ тестовете могат да бъдат използване за груба преценка за степента на антикоагулация към ривароксабан. При ривароксабан РТ (sec) е по-чувствително, но не може да се използва за определяне на концентрация.

Innovin

Thromborel S

STA Neoplastin Cl plus

Recombiplastine 2G

STA Neoplastine R

ПЛАЗМЕНИ НИВА НА РИВАРОКСАБАН С ТЕСТОВЕ НА Hyphen DiXaI

Лекарство Доза Ниски плазмени нива (ng/ml) Пикови плазмени нива (ng/ml)

Rivaroxaban Медиана 5-ти – 95-ти перс Медиана 5-ти – 95-ти перс

Adam Cuker 2015 20 mg/дн 26 6-87 270 189-419

Testa., S. et ol. 2015 20 mg/дн 43 5-119 231 138-341

Паскалева и кол. 2017 20 mg/дн 49 24 - 162 230 98 - 390

4 от 35 ⇑

Riva _Qc CV-7.9 %

ЕФЕКТ НА АПИКСАБАН ВЪРХУ ХЕМОСТАЗНИ ТЕСТОВЕ BCSH (2014 ) И JACC (2015)

При пациенти на апиксабан и двата теста РТ и АРТТ са нечувствителни и могат да бъдат в нормални граници независимо от терапевтични концентрации. Нормално РТ изключва терапевтични или надтерапевтични нива Анти Ха хромогенните измервания трябва да се използват за определяне плазмената концентрация на директни Fxа инхибитори - използават се медикамент специфични калибратори и контроли

Анти Ха хромогенните измервания на апиксабан Лекарство Доза Ниски плазмени нива (ng/ml) Пикови плазмени нива

(ng/ml)

Apixaban Медиана 5-ти – 95-ти перс Медиана 5-ти – 95-ти перс

Adam Cuker 2015 2 x 5 mg 103 41-230 171 91-321

НКБ Паскалева и сътр. 2016 83 36 – 141 - -

пол, години

диагноза терапия Неблагопр.събитие Лабораторни тестове

м, 60 год.

ППМ, STEMI-PCI/2xDES/RCx (24.04.2016), БТЕ (май 2016), CABG (2007)

ТАТ: синтром, клопидогрел

аспирин

Включване 2х2.5 mg/d Apixа + ASA 100 mg + 75 mg Clop

74 ng/ml Apix на 12-ти час ADP – 23 AU

(15-45) ASPI – 19 AU

(4 – 20)

Apix_Qc 9.8%

ИЗВЕДЕН ДИАПАЗОН “НА ТЕРАПИЯ” С ДОАК

Под терапевтичен

обхват

В терапевтичен обхват Над терапевтичен обхват

5-ти перс. на ниската концентрация

Ниво на ДОАК 95-ти перс. на пикова концентрация

Лекарство Доза Ниски плазмени нива (ng/ml)

Пикови плазмени нива (ng/ml)

Медиана 5-ти – 95-ти перс Медиана 5-ти – 95-ти

перс

Dabigatran 2х150 mg/дн 90 31-225 184 64-443

НКБ 91,5 30 - 182

Rivaroxaban 20 mg/дн 26 6-87 270 189-419

НКБ 49 24 - 162 230 98 - 390

Apixaban 2x5 mg/дн 103 41-230 171 91-321

НКБ 83 36 – 141

затлъстяване лекарствени

взаимодействия пропуснат прием

свръх дозиране, кървене, БН, ниско тегло, напреднала

възраст

ЛАБОРАТОРНИ ТЕСТОВЕ ПРИ АНТИКОАГУЛАНТИ

VKA Rivaroxaban

Aрixaban

Edoxaban

Heparins Fondaparinux DTI

Dabigatran

Argatroban

Bivalirudin UFH

анти-Xa + спецефични калибратори /контроли

LMWH

Anti-Xa PT/INR dTT

Оптимизиране и адаптиране на дозата въз основа на терапевтичния нива на лекарството могат да бъдат по-подходящи от фиксирана доза.

Продължителна антикоагулация терапия при пациенти с ВТЕ в ерата на DOAC

ДОАК базираната терапия показва подобна ефикасност и безопасен профил в сравнение с комбинираното хепарин/ВКА лечение без да изисква регулярно АК мониториране, специален хранителен режим и индивидуализирано дозиране.

ПРОБЛЕМИ, КОИТО СЛЕДВА ДА БЪДАТ РЕШЕНИ, ЗА ДА СЕ ПОЛУЧИ БЕЗОПАСНА АНТИКОАГУЛАЦИЯ

НОВИТЕ ПЕРОРАЛНИ АНТИКОАГУЛАНТИ СА ВЪВЕДЕНИ, ЗА ДА СЕ ПОДОБРИ АНТИКОАГУЛАНТНА ТЕРАПИЯ В СВЕТА, НО БЕЗОПАСНОТО ИМ ПРИЛОЖЕНИЕ МОЖЕ ДА ИЗИСКВА ДОПЪЛНИТЕЛНИ МЕРКИ

НИВАТА НА НОАК ВАРИРАТ МЕЖДУ ПАЦИЕНТИТЕ - петнадесет от 165 измерени нива (9%) са извън 5°-95° пер

КОЛИЧЕСТВЕНИ ЛАБОРАТОРНИТЕ ИЗСЛЕДВАНИЯ СА НЕОБХОДИМИ ПРИ СПЕЦИФИЧНИ КЛИНИЧНИ СИТУАЦИИ ЗА ОПТИМИЗИРАНЕ НА ДОЗАТА

НАЛИЧИЕТО НА ПОДХОДЯЩ ЛАБОРАТОРЕН ТЕСТ НА БАЗАТА НА 24-ЧАСОВА ГОТОВНОСТ ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ Е ПРЕДПАЗНА МЯРКА ЗА ВСЯКА БОЛНИЦА В ЕЖЕДНЕВНА РАБОТА С ПАЦИЕНТИ НА ДОАК.

Благодаря за вниманието!