GMP 对物料及生产管理的要求

北京市药品监督管理局张 岩

2006 年 12 月

一、范围与内容概述 从认证检查的角度，主要对应《药品生产质

量管理规范》（ 98 年修订）第五章物料和第九章生产管理以及附录有关内容。

一、范围与内容概述 生产管理是指从人员、物料、设备等资源到最终产

品或服务的转换中所进行的组织、计划与控制。 人员 技术 资本 加工转换过程 产品、服务 设备 材料 信息

一、范围与内容概述 生产管理是企业一切管理的基础和关键，良

好的生产作业管理系统和严密的控制系统，将成为企业在不断增强的经济竞争中得以生存的重要因素。

生产管理的目标：稳定的产品质量、可靠的交货期、降低时间、空间、人力、资金等成本，具有良好的“柔性”生产能力。

二、物料管理 （一）物料的购入 （二）物料的储存 （三）物料的发放与使用 （四）供应商审计 （五）特殊管理药品 （六）标签、说明书、印字包材管理 （七）管理制度和记录 （八）几点工作建议

二、物料管理 GMP中几个有关概念： 1 、物料：原料、辅料、包材等 ( 规范第八十五条 )

，与产品生产有关。包括中药材（饮片）、原料（生物、化学）、药用辅料（赋形剂、附加剂）、工艺用水、包材等。

2 、批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。

3 、待验：物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。

（一）物料的购入 物料购买是物流供应链上的源头，是制药企业对物

流管理的一个非常重要的环节。采购物料的基本任务有以下几项：

1 、保证正常供应、支持生产经营活动 2 、持续改进采购过程和供应商管理过程 3 、控制、减少所有与采购相关的成本 4 、建立可靠、安全、优良的供应配套体系，采购

尽量集中、降低费用，避免独家供应带来的垄断风险和局限

（一）物料的购入 5 、利用供应商专业优势，积极参与产品开

发 6 、维护企业形象 7 、管理、控制采购相关文件和信息 8 、建立供应商审核、认可、评估体系 9 、建立稳定、专业采购队伍 10 、共享采购资源

（一）物料的购入主要有以下几个因素影响和决定物料购买： 1 、产品特性和物料质量 2 、生产计划 3 、库存情况 4 、供应商 5 、市场供应和价格等

（一）物料的购入内审时注意检查以下几方面：1 、选择、认可物料及其供应商时，重点对直接影响

产品质量的物料进行审查。（ 1 ）按标准考察质量： 原辅料的有效活性成分定性、定量检测，杂质

（有害物质）、微生物限度、稳定性等是否与产品质量及生产工艺相适应

直接接触药品包装材料是否无毒、清洁，影响药品质量，是否与生产操作相适应

（一）物料的购入 （ 2 ）对大多数上市产品来说，尽量选用已

有较成熟质量标准的物料，包括国际标准、国家标准、行业标准、企业标准等。进口原料药、中药材、中药饮片应有口岸药检所的检验报告。（《药品管理法》第十一条规定，生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。 GMP 中第三十九、四十条）

（一）物料的购入 （ 3 ）按照企业选择、购入物料的 SMP 、 S

OP 的规定和制度，对物料购入的审核批准、入库前验收、采购登记（合同）等工作的完成情况

（ 4 ）采购供应部门与质量管理部门应配合做好物料供应商审计评估工作和按批取样检验工作。

（一）物料的购入 2 、制定物料质量标准的原则（ 1 ）质量可控（ 2 ）依据或参照药品标准、包装材料标准、

生物制品规程或食品卫生等质量标准，通过验证制定企业内控标准（检验项目、方法）。一般来讲，内控标准应高于国家标准。

（ 3 ）可操作性

（一）物料的购入 3 、物料购入时的验收（ 1 ）物料购入后进入待验状态（在待验区作

入库登记，标识待验，填写请验单报 QA ）（ 2 ） QA 或 QC 的取样员按取样管理规程逐

批取样检验（根据进货量计算样本数和取样量，在取样间或取样车使用取样工具防止对物料的污染，贴取样证，样品在化验室登记、检验 ）

（一）物料的购入 （ 3 ）检验合格的物料发合格证、报告书和

放行单，并根据原料有效成分含量等计算实际生产投料量及相关工艺参数

（ 4 ）仓库保管员将物料移入合格区，按生产指令发给车间等领用部门

注：难以精确按批分开的大批量、大宗原料、溶媒等可根据其对质量影响的大小，实行混批编号法

（二）物料的储存库存控制是物料购入的延伸。保证企业有一

个合理、安全和经济的库存量是一个极其复杂而又难以实现的管理课题。每个企业为了降低资金占用量，满足客户对产品的需求，均投入了大量的人力、物力和财力，特别是现代企业追求的“零库存”，倡导准时生产（ JIT ）。

（二）物料的储存对库存优、缺点的认识：优点：1 、预防未来不确定性的需求2 、保持生产的连续性、稳定性、增强生产柔

性3 、避免缺货给企业和市场带来的危险

（二）物料的储存缺点：1 、占用大量流动资金2 、发生库存成本（资金利息、保管费、库存损失费）

3 、掩盖企业生产经营中存在的问题，如计划不当、因质量问题的返工等

（二）物料的储存 GMP 对物料储存的要求主要涉及避免物料相互发生混淆与污染、质量发生不良变化、流向追溯性和特殊管理药品安全性等方面。

（二）物料的储存储存放置要求1 、分库存放： 根据各类物料分割需要功能库，包括原辅

料库（固、液）、原药材库（净药材库）、化学试剂库、包材库（内、外）、标签专库或柜、成品库、不合格品库、易燃易爆危险品库、麻醉、精神药品、毒性药品（药材）等专库、菌毒库和细胞库等。

（二）物料的储存2 、分区存放：合格品区、待验区、退货区 不合格品和退货严格管理专区存放，有效隔离。 考虑某些企业留样空间有限的实际情况，可在条件适宜库房设置留样专区（柜），由库管和质管共同保管，并符合规定。

3 、按品种、规格、批好分开存放4 、立体仓库与计算机程控管理

（二）物料的储存特殊要求物料、中间产品和成品所需储存条件应符合国家药品质量标准。

易挥发、易吸潮、易风化、易分解、易氧化、易生虫、易变质的物料是否按规定采用遮光、密闭、密封、熔封或严封、阴凉处、凉暗处、冷处、常温等相应包装储存条件；是否采取养护、排风、监控温湿度等措施

（二）物料的储存色标管理和专用标识：1 、合格（绿）、待验（黄）、不合格（红） 上述三色还可表示退货当时的状态2 、危险品、易燃易爆、剧毒等专用标识

（三）物料的发放和使用内容概括 物料管理系统是 GMP 管理的重要内容，其核心是预防污染和混淆。管理系统应具很强的可追溯性，以便从发生的质量问题查找到其原因与生产过程的偏差是否相关。不使用无标准的物料；遵循“先进先出”原则，近效期的物料及时复检，不使用不合格和超效期的物料

（三）物料的发放和使用 物料发放、使用流程

质量部门验收检验

库房入库登记

产品 生产部门领料生产

按指令发放

合格放行

物料

（三）物料的发放和使用 物料编号：一般包括以下内容1 、代号：对企业的所有原料、辅料、包材、产品

（中间产品）都应给出一个代号，该代号与质量标准、规格一一对应，保证在管理和控制中代号的唯一性。

2 、进厂编号：对购进或自制的原辅料、包材等，都给一个进厂编号，该编号应能区别年月和流水号。目的是识别物料购进时间，可依据先进先出的原则

（三）物料的发放和使用3 、批号：不同药品有不同“批”的划分原则，见 GMP 附录。分为：无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、

放射性药品、中药制剂、中药饮片、医用氧、（药用辅料）等

4 、货位号

（三）物料的发放和使用 记录：1 、货位卡：内容包括各项物料编号，品名、规格、

生产厂家、供货商、检验单号、入出库时间、数量（包括退库、取样）、结存数、来源、去向、发货人、领料人等

2 、分类账：按物料类别或库房分类设置台账，日清月结，盘亏盘盈。

3 、做到账、卡、物相符

（三）物料的发放和使用 其他相关记录：1 、计算机管理系统：设计合理、与实际发生一致。2 、财务账：3 、在库留存备查：进货票据、原厂检验单、入库单、请验单、检验单、放行单、生产指令、限额领料单、出库单、退库单、退货单、发货单、销毁记录等

（三）物料的发放和使用 严格管理物料，防止差错。1 、退货、不合格物料应有专区存放，有效隔离，审核批准、检验、领发、处理等记录完整。不合格品不得投入生产。

2 、物料标示信息准确，注意有效期。近效期时或发生特殊情况可能影响质量时，应对物料进行复验。复验不合格或超过有效期的物料不得使用。

（四）供应商审计

搜索供应商范围（研发、质量、供应） 供应商审核（供应、质量） 供应商认可（供应、质量、生产、使用）

（四）供应商审计 供应商审核（重点是关键物料的供应商），

包括以下几方面：1 、产品质量2 、工艺过程3 、质量保证4 、公司管理5 、服务

（四）供应商审计 审计内容如下：1 、供应商合法的资质审核，包括《药品生产

许可证》或《药品经营许可证》等按规定经批准许可的证明文件，对有效期、范围、证号等内容全面审查。

（四）供应商审计2 、供应商厂房、设施、设备等生产硬件： 建议现场考核，重点对药品、内包材生产洁净环境，设施、设备等

3 、质量保证体系：按 GMP 、 ISO 等体系认证标准全面要求供应商

4 、产品质量检验5 、与相关部门共同参与，综合评价并确认，按程序做好审核批准记录

（四）供应商审计根据以上审核、认可情况，建立完整的可实

时更新的供应商档案

变更主要物料供应商，对产品影响较大的情况，要进行必要的工艺验证，经质量管理部门认可（报药品注册部门批准）。

（四）供应商审计 与供应商签订采购合同，保证供货质量。包

括：名称、规格 / 标准、数量、包装等药品信息

（五）特殊管理药品 麻醉药品、精神药品的采购、验收、储存、保管、

发放、使用、销毁按《麻醉药品和精神药品管理条例》（国务院第 442 号令）执行。强调安全意识，杜绝非法生产、经营活动。 （ GMP4401* ）

毒性药品（药材）管理按照《医疗用毒性药品管理办法》（ GMP4401* 、 4410* ）

菌毒种按规定验收、储存、保管、使用、销毁（ GMP4402* ）

（六）标签、说明书、印字包材管理 药品标签、使用说明书与药品监督管理部门

批准的内容、式样、文字相一致。印有与标签内容相同的药品包装物按标签管理。（ 4601* ）

标签、使用说明书经质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。

（六）标签、说明书、印字包材管理 主要注意以下几方面工作：1 、根据药监部门有关规定和批件，建立标签、

说明书、印字包材等标准，式样、实样等存档备查（包括文字内容、颜色装饰性内容、纸质、规格、核对用编码或计算机条码）

（六）标签、说明书、印字包材管理

2 、管理文件中应规定印刷版本的管理和对印刷厂商的特殊要求，防止或尽可能减少印刷中发生的混淆和差错。

3 、起草、校对、复核、批准等手续齐全4 、入库后抽样检验

（六）标签、说明书、印字包材管理 保管和领用：防止流入非法渠道1 、标签、说明书专人保管，领用（质量部、库管、外包车间）；

2 、分品种、规格专柜（库）存放；3 、凭批包装指令发放，按实际需要量领取，

记数发放，退库要记录；4 、印有批号的残损或剩余标签专人销毁，记

录

（七）管理制度和记录 物料管理制度应全面、具体、操作性强、批准程序齐全、存档规范。

记录原始、真实、准确、完整、有可追溯性。

（八）几点工作建议

1 、认真学习贯彻国家有关规定，了解掌握政策，做好培训，便于做好物料管理工作；

2 、供应、仓库、质量、生产等有关管理部门相互配合，理清程序、分清职责、衔接紧密，保证物料管理，降低成本；

3 、出现问题及时准确查找原因，尽可能减少损失。 4 、新版 GMP 的学习

三、生产管理 制药企业应按照 GMP 要求对生产全过程进

行监控，以杜绝差错和混淆，防止杂质和微生物的污染。

检查核心要求是生产必须严格遵守 SMP 、 SOP 规定，以确保所生产药品的质量。

三、生产管理

GMP 要求主要内容：（一）生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（二）物料平衡（三）批生产记录（四）批次的划分（五）生产操作采取措施防止污染和混淆（六）选用工艺用水（七）批包装记录（八）清场（九）生产设备管理（十）无菌药品生产的一些要求

（一）生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程

概念： 生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包括生产过程中控制的一个或一套文件。其内容包括：品名、剂型、处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。

（一）生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程

生产工艺是由国家药品监督管理部门批准的，企业应按照品种申报和国家局批件制定生产工艺规程，工艺规程的修订应按规定办理审批手续。它是企业的“生产大法”。

根据验证制订的操作法和操作 SOP 要具体，可操作性强并符合生产实际，缩小规模化生产和试验、试生产之间的差距。

（二）物料平衡

概念：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。

（二）物料平衡 作用：在每个关键工序计算收率并进行物料平衡，不仅是在计算生产效能，更是避免或及时发现差错与混淆的最有效方法之一。

当物料平衡的数值过高时，分析有可能是有上一批生产的物料混入本批产品，该批次产品则不能继续生产加工或出厂，必须找出原因予以解决。

（二）物料平衡当物料平衡过低时，分析有可能是本批次物

料存在跑料损失、混入下批次产品、丢失等多方面原因，同样不能继续加工或出厂，也必须分析原因，予以处理。

（二）物料平衡影响物料平衡有关问题：1 、工艺不成熟，投料、产量不稳定，偏差较大

2 、验证工作粗糙，未对物料平衡严格考察分析，限度标准过大或过小。

3 、通过中间体检查替代物料平衡。4 、个别物料实际产量难以称量或计算。

（二）物料平衡 对物料平衡在正常范围之外的情况，要认真调查分析，得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。

超差原因应清楚，解释应合理，经 QA确认，产品经全项检验并符合内控标准，批准放行。

（三）批生产记录

概念：批生产记录是指一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史，以及与质量有关的情况。

（三）批生产记录 生产流程：计划 指令 准备 操作 结束 根据生产工艺和流程制定批生产记录，体现：岗位生产记录——各生产岗位或工序生产记录制造生产记录——待包装品前所有岗位记录全过程生产记录——前处理工段、制造工段、

包装工段、所有岗位生产记录

（三）批生产记录 对批生产记录的几点要求1 、批生产记录须经生产、质量管理部门批准方可使用。

2 、批生产记录内容包括：产品名称，生产批号，生产日期，操作者、复核者的签名，有关操作与设备，相关生产阶段的产品数量，物料平衡的计算，生产过程的控制记录及特殊问题记录

（三）批生产记录3 、批生产记录应保持整洁、无撕毁和任意涂改现象。

批生产记录填写错误时，应按规定更改。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。

4 、批生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签字。

5 、按生产流程和时间排序装订存档。5 、批生产记录要及时、具体，反映全过程生产操作。

（四）批次的划分概念：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编定生产批号（ GMP6901* ）

批号：不同药品有不同“批”的划分原则，见 GMP附录。分为：无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性

药品、中药制剂、中药饮片、医用氧、（药用辅料）等

（四）批次的划分 批号编制和“批”的划分应制订标准操作规

程（ SOP ）确保按 SOP同一批号不会重复出现 批号给定应有记录。

（五）生产操作采取措施防止污染和混淆

内容如下：1 、生产前应确认无上次生产遗留物： 生产前检查生产现场，按规定清洁。2 、应防止尘埃产生和扩散：（ 1 ）在隔离区生产药品（如青霉素、活性疫苗、活菌制剂等）或采用阶段式生产方式，每生产一阶段应随即作较彻底清洁。

（五）生产操作采取措施防止污染和混淆

（ 2 ）有适当的缓冲间、压差（记录）及空气净化（ 3 ）设直排风或减少循环回风量（ 4 ）在易产生交叉污染的生产区穿防护服（ 5 ）采用有效清洁和降低污染的方法（ 6 ）使用“全封闭式生产系统”，不暴露药品（ 7 ）对残留物进行监测（厂房、设施、设备等清洁

验证）（ 8 ）标明生产区域、设备、容器具等的清洁状态

（五）生产操作采取措施防止污染和混淆

3 、不同产品品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。（换品种应彻底清洁并验证）有数条包装线同时进行包装时，应采用隔离等设施有效防止污染和混淆。

无菌药品生产直接接触药品的包装材料不得回收使用

4 、有防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起交叉污染的措施

（五）生产操作采取措施防止污染和混淆

5 、生产操作间、生产设备、容器应有所生产产品或物料的名称、批号、数量等状态标志。（物料标志、清洁标识、设备状态标识，可合理简化）

6 、限定使用时间：（ 1 ）无菌药品生产直接接触药品的包材等清洗、干燥、灭菌到使用的最长储存时间。（要有规定和状态标示）

（五）生产操作采取措施防止污染和混淆

（ 2 ）无菌药品药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔

（ 3 ）非无菌液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程在规定时间完成

（ 4 ）生产中药提取物、非无菌软膏剂、眼膏剂、栓剂的中间产品储存期限和条件应规定（依据稳定性考察）

（五）生产操作采取措施防止污染和混淆

7 、其他：无菌药品、原料药、中药等特性相关要求注：以上是生产过程控制中的必要措施

（六）选用工艺用水概念：工艺用水是指药品生产工艺中使用的

水，包括：饮用水、纯化水、注射用水（无菌注射用水），符合国家有关标准

（六）选用工艺用水 对工艺用水的要求：1 、对配制药品或可能直接接触药品的工艺用

水相当于原料；2 、工艺用水应符合质量标准。（ 1 ）饮用水标准（ GB5749-85 ）（ 2 ）纯化水、注射用水标准符合《药典》

（六）选用工艺用水3 、根据水系统验证结果，规定检验周期。 例如：按规定验证共进行了 21天，结果合格，则检验的周期应为 21天

4 、应有完整定期监测记录，检验记录及报告。5 、取样点和使用点的设置应合理，监控应到位

6 、各生产操作所选用的工艺用水应合理。（ GMP 附录）

（七）批包装记录 批包装记录内容有：1 、待包装产品的名称、批号、规格；2 、印有批号的标签和使用说明书及产品合格

证；3 、待包装产品和包装产品的领用数量及发放

人、领用人、核对人签名；4 、已包装产品数量；

（七）批包装记录5 、前次包装操作的清场记录（副本）及本次

包装清场记录（正本）；6 、本次包装操作完成的检验核对结果、校对

人签名；7 、生产操作负责人签名；8 、合箱记录注：批包装记录应纳入批生产记录

（七）批包装记录 应注意：1 、指令、时间、品种等主要信息2 、检查包装标签等是否与药品相配套3 、重要工序操作员和负责人应签名4 、包装线、包装机编号5 、附包材实样6 、标签等包材领用、发放、使用、残损、销毁数量

应详细核对并记录

（八）清场每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。内容略。

清场记录填写完整并纳入批生产记录

（九）生产设备管理 在现代化较强制药生产企业中，生产设备对

药品生产起着直接而十分重要的作用。1 、配备技术能力较强的专业设备管理人员，

对设备进行调整、维修、保养，保证其性能、寿命。

2 、设备选型至关重要。

（十）无菌药品生产的一些要求除去对厂房设施、设备等硬件特殊要求，在

生产过程中有以下要求：1 、工艺用水应采用注射用水，对热原、内毒

素、无菌的要求极高。水系统灭菌验证（包括配制产品、最终清洗器件、设备的水）2 、使用多种清洁剂对制造环境消毒和灭菌3 、加强人员无菌操作培训

（十）无菌药品生产的一些要求无菌分装、除菌过滤、灭菌等工艺操作和验

证尤为重要（包括综合性培养基模拟分装验证）

维护无菌万级等核心区的洁净度，做好监测。

几点建议 1 、学习相关法规，熟悉质量标准 2 、深入理解 GMP 内涵，举一反三 3 、参考书多看，结合实际挑着学 4 、忌闭门造车，宜广泛交流 5 、学习、准备实施新版 GMP

药品质量是生产出来的，不是检验出来的。