GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA DE LA SERV 1 Tratamiento de la ... · GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA DE LA SERV Tratamientode la Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE) Exudativa

GU Í A S D E P R Á C T I C A C L Í N I C A D E L A SERV

Tratamiento de laDegeneración MacularAsociada a la Edad (DMAE)Exudativa y Atrófica.Segunda revisión

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CubiertaGuía1-DMAE 3/1/14 10:54 Página 3

GU Í A S D E P R Á C T I C A C L Í N I C A D E L A SERV

Tratamiento de la Degeneración Macular Asociada a la Edad(DMAE) Exudativa y Atrófica.Segunda revisión Enero de 2014

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Guía 1 DEGERACION MACULAR (DMAE) 2ª revision 31/1/14 11:57 Página 1

Coordinador

José María Ruiz Moreno

Catedrático de Oftalmología de la Universidad de

Castilla - La Mancha. Instituto Oftalmológico Alicante

(VISSUM). Vicepresidente de la Sociedad Española

de Retina y Vítreo (SERV). Red Temática de Investi-

gación Cooperativa en Salud "Patología ocular del

envejecimiento, calidad visual y calidad de vida"

(RD/0034/0011).

Grupo de trabajo

Luis Arias Barquet

Profesor Asociado de la Universitat de Barcelona.

Hospital Universitari de Bellvitge.

Félix Armadá Maresca

Jefe de Sección del Servicio de Oftalmología. Hospi-

tal La Paz (Madrid).

Coordinador del Servicio de Oftalmología. Sanatorio

San Francisco de Asís (Madrid).

Anna Boixadera Espax

Hospilar Universitari Vall d’Hebron (Barcelona). Insti-

tuto de Cirugía Ocular Avanzada de Barcelona

(ICOAB).

Alfredo García Layana

Profesor Titular de Oftalmología. Clínica Universitaria

y Universidad de Navarra. Red Temática de Investi-

gación Cooperativa en Salud "Patología ocular del

envejecimiento, calidad visual y calidad de vida"

(RD/0034/0011).

Francisco Gómez-Ulla de Irazazábal


Santiago de Compostela. Hospital Provincial de

Conxo (Santiago de Compostela). Instituto Tecnológi-

co de Oftalmología (ITO). Presidente de la Fundación

Retina Plus. Ex-presidente de la Sociedad Española

de Retina y Vítreo (SERV).

Jordi Monés Carrilla

Institut de la Màcula i de la Retina.Centro Médico

Teknon (Barcelona).

Antonio Piñero Bustamante


Sevilla. Jefe de Servicio de Oftalmología del Hospital

Universitario de Valme (Sevilla). Ex-presidente de la

Sociedad Española de Retina y Vítreo (SERV).

Marta Suárez de Figueroa

Directora Médica de VISSUM Madrid. Adjunto del

Departamento de Retina y Vítreo del Hospital

Ramón y Cajal (Madrid). Profesora Asociada de la

Universidad de Alcalá de Henares. Presidente de la

Sociedad Española de Retina y Vítreo (SERV).

D.L.: C-68-2014

ISBN: 978-84-616-8254-6

Maquetación e impresión: CF Comunicación

Patrocinado por:

Publicación de la Guía: Enero de 2009.

Primera revisión: Enero de 2012.Segunda revisión: Enero de 2014.

Esta guía tiene una validez de tres años,

debiendo ser sometida a revisión con

posterioridad.

Próxima revisión: Enero de 2017.

Este documento debe ser citado como “Trata-miento de la Degeneración Macular Asociada ala Edad (DMAE) Exudativa y Atrófica. Guías dePráctica Clínica de la SERV”. Disponible enwww.serv.es

Copyright © 2012, Sociedad Española de Retina y Vítreo.


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Índicede Contenidos

Introducción _____________________________________________________________ 4

Lista de abreviaturas _____________________________________________________ 5

Declaración de conflicto de interés de los participantes _____________________6

Desarrollo de la Guía _____________________________________________________ 7

Esquema de manejo de la DMAE ________________________________________ 10

DMAE AtróficaNuevas líneas de Investigación en DMAE Atrófica o Seca ______________ 11

DMAE ExudativaNueva Clasificación clínica de la Degeneración macular asociada a la edad ______________________________________________ 16

Clasificación Tomográfica de la Degeneración Macular Asociada a la Edad __ 17

Esquema de tratamiento de la DMAE ____________________________________ 19

Tratamientos de Combinación ___________________________________________ 20

Resultados de los últimos ensayos clínicos con Lucentis en DMAE _________ 23

Régimen PRN de seguimiento y retratamiento en pacientes con DMAE tratados con ranibizumab intravítreo ______________________________ 25

Resultados del estudio CATT: influencia en el tratamiento de la DMAE exudativa ______________________________________________________________ 28

Resultados del estudio CATT a dos años: influencia en el tratamiento de la DMAE exudativa ________________________ 31

Estudio IVAN____________________________________________________________ 35

Tratamiento RAP y VCPI _________________________________________________ 37

Eylea®, VEGF TRAP-EYE, solución oftálmica de aflibercept ________________ 39

Tratamiento de la DMAE exudativa con Aflibercept. Estudios de fase III: VIEW 1 y VIEW 2 a 2 años. ____________________________ 41

Seguridad ocular y sistémica a largo plazo de la terapia intravítrea anti- VEGF ____________________________________________________42

Nuevas líneas en DMAE exudativa _______________________________________ 44

Algoritmos de manejo de la DMAE ______________________________________ 47

Apéndice I ______________________________________________________________ 49

Bibliografía _____________________________________________________________ 54


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La elaboración de la presente GUÍA DE

TRATAMIENTO DE LA DMAE EXUDA-

TIVA Y ATROFICA ha sido un objetivoestablecido por la Junta Directiva de laSociedad Española de Retina y Vítreo(SERV), que en su reunión administrati-va celebrada durante el XII Congreso dela Sociedad en la ciudad de Zaragoza eldía 6 de marzo de 2008, decidió la ela-boración de una serie de Guías de Trata-miento de enfermedades con prevalen-cia e importancia destacables en elámbito de la patología de la retina y que,a juicio de la Junta Directiva, podían serde utilidad a los socios.

La primera de ellas es la presente Guía,cuya realización se ha encargado a ungrupo de socios de la SERV dedicadosde una manera preferente en su tareaclínica habitual al tratamiento de laenfermedad. La coordinación del trabajoha corrido a cargo del Secretario de laSERV.

La SERV ha patrocinado la ejecuciónmaterial, permitiendo a los autores ex-presar su opinión libremente y siendoconsensuado el contenido de esta Guíapor todos los miembros del Grupo detrabajo en una reunión celebrada a tal findurante la celebración del 84 Congresode la Sociedad Española de Oftalmo-logía en la ciudad de Sevilla el día 25 deseptiembre de 2008.

Esta Guía está basada en los mejoresdatos científicos obtenidos e interpre-tados por el grupo de trabajo. En oca-siones, esos datos han sido obtenidosde ensayos clínicos, en otras ocasionesde publicaciones científicas de series de

pacientes y en otras, de la experienciapropia profesional.

El objetivo de esta Guía es proporcionaral oftalmólogo/retinólogo una ayuda pa-ra actuar en la práctica clínica sobre unabase estándar, no la manera de actuaren cada caso particular. El seguimientode esta Guía en el tratamiento de los pa-cientes con DMAE húmeda no garantizael éxito terapéutico en todas las ocasio-nes. Es necesario un estudio pormeno-rizado en cada caso, que será realizadopor el profesional para tomar la mejordecisión y, en relación a la respuesta ob-tenida, continuar en una u otra línea.

Dado que la innovación en la prácticamédica es algo consustancial a lamisma, el Grupo de trabajo consideraque, dada la evolución que el tratamien-to de esta patología está experimentan-do y los estudios que en este momentose están llevando a cabo, las recomen-daciones que se realizan deberán revi-sarse en el plazo de tres años, periodoque se estima sea el de la validez deesta Guía.

Para ampliar información sobre estaGuía puede consultarse la Monografía“Tratamiento de la Degeneración Macu-lar Asociada a la Edad (DMAE) Exuda-tiva”, elaborada por el mismo grupo detrabajo y publicada por la Sociedad Es-pañola de Retina y Vítreo conjuntamen-te con la presente Guía. En Enero de 2012 se realiza la primerarevisión y publicación de la Guía inclu-yendo en ella las innovaciones que sehan producido en el manejo de laDMAE.

Introducción


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AA: Acontecimeintos adversosACV: Accidentes cerebrovasculares AGF: Angiografía fluoresceínica

AREDS: Age-related Eye Diseases Study AV: Agudeza visual

AVI: Angiografía con verde de indocianina BMC: Biomicroscopía CEP: Hapteno carboxietilpirrolCFH: Factor H del complemento

CNTF: Factor neurotrófico ciliarDEP: Deprendimiento de EPRDHA: Ácido docosahexaenoico

DMAE: Degeneración macular asociada a la edadEMEA: Agencia Europea del Medicamento

EPR: Epitelio pigmentario de la retina ETDRS: Estudio para el tratamiento precoz de

la retinopatía diabética PlGF: Factor de crecimiento placentarioFDA: Food and Drug AdministrationGCR: Grosor central retiniano IAM: Infarto agudo de miocardio

IIV: Inyección intravítreaIVTA: Acetato de triamcinolona intravítreo

MNVR: Membrana neovascular subretiniana MPS: Macular Photocoagulation Study NVC: Neovascularización coroidea OCT: Tomografía de coherencia óptica

PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetasPIO: Presión intraocular

PRN: Pro re nataRAP: Proliferación angiomatosa retiniana TFD: Terapia fotodinámica

VCPI: Vasculopatía coroidea polipoidal idiopática VEGF: Factor de crecimiento del endotelio vascular

Lista de abreviaturas


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Los autores responsables de esta Guía de tratamiento de la DMAE húmeda decla-ran no tener ningún interés comercial, ni económico en ninguno de los productosmencionados en el texto.

Ninguno de los autores mantiene dependencia, ni relación económica con lasempresas farmacéuticas implicadas en la fabricación y/o comercialización de losproductos farmacológicos mencionados.

Los autores

Declaración de conflictode interés de los participantes


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Definición de objetivos

El objetivo de la Guía de tratamiento dela DMAE húmeda es ofrecer una herra-mienta de referencia a los oftalmólo-gos/retinólogos para facilitarles el ma-nejo de los pacientes afectos de estaenfermedad en su práctica clínica diaria,basada en los conocimientos científicosactuales.

Tanto por parte de los profesionalescomo de los autores, existe un objetivofinal de mejorar la calidad de vida denuestros pacientes con esta enferme-dad a través de una mejora en el diag-nóstico, el tratamiento y la rehabilita-ción, que permita obtener la mejor agu-deza visual posible.

Los autores han ofrecido un consensoen relación a las perspectivas actualesrespecto de los beneficios y riesgos delas estrategias de tratamiento que exis-ten en la actualidad.

Escenarios clínicos a los que serefiere la Guía

La enfermedad objeto de esta guía es laDegeneración Macular Asociada a laEdad (DMAE) tipo exudativa y atrófica.La población de aplicación son pacien-tes con 50 o mas años de edad.

Métodos

Se ha realizado una búsqueda de las pu-blicaciones científicas en relación con elobjeto de esta Guía, de forma que lasrecomendaciones terapéuticas esténbasadas en conocimientos científicos.La información científica empleada hasido de diferentes niveles de evidencia.La evidencia más alta es la basada y pro-porcionada por ensayos clínicos con-trolados, aleatorizados, multicéntricos, obien por un estudio de metaanálisis deensayos clínicos con estas caracte-rísticas. El segundo nivel estaría cons-tituido por ensayos clínicos controladossin aleatorización. En este grupo tam-bién podemos incluir las publicacionesde análisis de casos y controles con undiseño adecuado. El nivel de evidenciamenor lo ofrecen los estudios descripti-vos, presentación de casos clínicos y lasopiniones de expertos plasmadas en laliteratura científica.

Los niveles de Evidencia y fuerza de larecomendación están basados en laClasificación de los niveles de eviden-

cia y fuerza de las recomendaciones

del Centre of Evidence Based Medicinede Oxford:

Desarrollo de la Guía


En la siguiente tabla se muestra cual es la relación entre la calidad de la evidenciay la fuerza de la recomendación de una determinada práctica o intervención segúnel U.S. Preventive Task Force

NIVELES DE EVIDENCIA

Grado I Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo clínicorandomizado y controlado bien diseñado

Grado II - 1 Evidencia obtenida a partir de ensayos clínicos norandomizados y bien diseñados

Grado II - 2 Evidencia obtenida a partir de estudios de cohortes (2a:prospectivo y 2b: retrospectivo).

Grado II - 3 Evidencia obtenida a partir de múltiples series comparadasen el tiempo, con o sin grupo control.Incluye resultados "dramáticos" producidos porexperimentos no controlados (p. Ej. Penicilina en los años40).

Grado III Opiniones basadas en experiencias clínicas, estudiosdescriptivos o informes de comités de expertos o informesde comités de expertos.

Fuerza de la recomendación Nivel de la evidencia

A: Existe adecuada evidencia científica para adoptar una práctica. I, II- 1

B: Existe cierta evidencia para recomendar la práctica. II- 1, II- 2

C: Hay insuficiente evidencia para recomendar o no recomendar la práctica. III

D: Existe cierta evidencia para no recomendar la práctica. II- 1, II- 2

E: Existe adecuada evidencia científica para no adoptar la práctica. I, II- 1

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Métodos de consenso utiliza-dos para la formulación derecomendaciones

La reunión del Grupo de trabajo permitióobtener un consenso por parte de todoslos participantes en las recomendacio-nes realizadas y contenidas en estaGuía.

Validación de la Guía

Esta Guía ha sido validada por la Socie-dad Española de Retina y Vítreo.

Validación por agentes externos

La validación de esta guía ha sido reali-zada por los siguientes revisores:

• Alfaro, Virgil (Estados Unidos)

• Saravia, Mario (Argentina)

• Corcóstegui Guraya, Borja (España)

• Piñero Bustamante, Antonio (España)


Sintomatología

- Pérdida progresiva de agudeza visual

- Dificultad para la lectura

- Metamorfopsia

Clínica

Hallazgos en fondo de ojo:

• Drusas duras: lesiones retinianas pro-fundas de color amarillento y bien deli-mitadas. Representan la fase más pre-coz de la DMAE atrófica.

• Drusas blandas: lesiones retinianas decolor amarillento con bordes menosdefinidos que las drusas duras ymayores en tamaño que éstas.

• Desprendimiento drusenoide del EPR.No es más que la coalescencia de dru-sas blandas, que en ocasiones simulala forma de un desprendimiento delEPR.

• Acúmulos de pigmento: indican másseveridad de las lesiones y se obser-van con frecuencia adyacentes a lasdrusas blandas.

• Drusas calcificadas: drusas blandas enfase de reabsorción por degeneraciónparcial de las células del EPR localiza-das sobre ellas.

• Atrofia del EPR: fase final de estaforma de la enfermedad a la que sellega por degeneración de las célulasde EPR sobre las drusas.

Pruebas especiales

El diagnóstico de DMAE atrófica se rea-liza en base a la exploración biomicros-cópica de la retina. La identificación decualquiera de los signos descritos en elapartado anterior es suficiente paraestablecer el diagnóstico.

Sólo en aquellos casos con desprendi-mientos drusenoides del ERP, es acon-sejable descartar la presencia de unamembrana neovascular coroidea. A talefecto serían útiles tanto la angiografíacon fluoresceína(AGF) como el estudiocon tomografía de coherencia óptica(OCT). Incluso, algunos autores aconse-jan realizar una angiografía con verde deindocianina (AVI) en estos casos paradescartar una membrana neovascularcoroidea oculta.

El empleo de la Autofluorescencia permi-te delimitar con mayor nitidez los límitesde lesión del EPR y en ocasiones poderpredecir si existe tendencia a la progre-sión de la lesión atrófica. Es una pruebadiagnóstica que cada día va adquiriendomayor importancia en el estudio de estaenfermedad.

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Esquema de manejo de la DMAE Atrófica


Diagnóstico diferencial

Debe establecerse con enfermedadesque cursen con drusas o con aquellasque producen atrofias del complejo EPR-coriocapilar. Entre ellas cabe destacarsedistrofias como las drusas autosómicasdominantes o la atrofia areolar central.

Tratamiento

En las fases más precoces de la enfer-medad no es necesario hacer ningúntratamiento específico, aunque se acon-seja una dieta rica en zeaxantina y luteí-na, presentes en general en frutas y ver-duras, pero a mayor concentración enlas espinacas, el brécol, los berros, elmaíz, la naranja y la yema de huevo. Lossuplementos de zeaxantina y luteína,parecen aumentar la concentración deéstos pigmentos en la mácula haciéndo-la más resistente a los radicales libres.Otra de las recomendaciones dietéticasson el pescado azul y los frutos secos(nueces), debido a su alto contenido enácidos grasos poli-insaturados de cade-na larga de la familia del Omega 3. Deellos, es el acido docosahexaenoico(DHA) el que parece más directamenteimplicado en la prevención de las lesio-nes retinianas inducidas por la edad.

Cuando el estudio de fondo revela la pre-sencia de drusas blandas grandes (� 125 micras = grosor de una vena enel borde del nervio óptico) y alteracionespigmentarias, el riesgo de progresiónhacia fases avanzadas de la DMAE esalto. Por ello, se aconseja tratamientocon vitaminas antioxidantes (Vitamina E,C y betacarotenos) y suplementos mine-rales (zinc). No obstante, ninguno de losfármacos aprobados en nuestro paíscontiene dosis tan altas como la utiliza-das en los ensayos clínicos en los que se

ha demostrado que, si bien no previenenla enfermedad, éstas sustancias puedendisminuir la velocidad de la progresiónhacia las formas avanzadas y la pérdidavisual (AREDS). Tal vez la respuesta a lossuplementos del estudio AREDS nosean uniformes en todos los pacientes yguarden relación con el genotipo CFH(Factor H del complemento).

Estos suplementos vitamínicos tambiénestán indicados en pacientes que yapresentan una DMAE avanzada en unojo, tanto exudativa como atrófica,independientemente del tamaño de lasdrusas del ojo menos afecto, porque elriesgo de progresión es alto.

Es importante destacar que las dosisaltas de vitaminas antioxidantes y mine-rales no están exentas de riesgo. Porejemplo, no deben administrase comple-jos vitamínicos con betacarotenos (provi-tamina A) en pacientes fumadores o ex-fumadores de menos de 8 años de cesedel consumo, ya que aumenta el riesgode cáncer de pulmón. La vitamina Eaumenta el riego de fallo cardiaco enpacientes con enfermedades vascula-res, y el zinc puede producir enteropatía.

Nuevas líneas de Investigaciónen DMAE Atrófica o Seca

Actualización 2012

Ana Boixadera Espax.

Recientemente la luteína, zeaxantina,vitaminas B, y ácidos grasos omega 3han demostrado disminuir la progresión,mientras que la vitamina E y los �-caro-tenos aumentan el riesgo de DMAE1. Elestudio AREDS 2 está en curso y evalúalos efectos de los aminoácidos omega-3, carotenoides, y la fórmula original delAREDS. (Nivel de evidencia I/Grado deRecomendación A).

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Esquema de manejo de la DMAE


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La DMAE se considera un proceso mul-tifactorial causado por el daño oxidativo,genéticamente regulado-que da lugar aenvejecimiento ocular- en el que tam-bién contribuyen la luz que afecta direc-tamente la mácula y los productos dedesecho derivados de la función visual.También existe un componente inflama-torio mediado por el complemento queestimula la respuesta inmune queaumenta el daño local, iniciándose uncírculo vicioso que conduce a la pérdidade células del EPR y fotorreceptores. Sesuman factores ambientales, el másimportante de los cuáles es el tabaco(también el alto índice de masa corporal)y factores no modificables como la edady la raza blanca. Recientemente se hapublicado un modelo de progresión deDMAE a 12 años de seguimiento inclu-yendo factores genéticos y ambienta-les2 (Nivel de evidencia II-1/Grado deRecomendación B)

Inhibición de la vía del

Complemento

La activación del sistema del comple-mento es un proceso inflamatorio. Elprincipal factor que regula a la baja estesistema es el factor H (CFH). Una activa-ción inadecuada o excesiva del mismo,puede tener consecuencias destructi-vas. Se han publicado varios estudiosque relacionan la activación del comple-mento con la formación de las drusas yla etiopatogenia de la DMAE3,4. (Nivelde evidencia III/Grado de Recomenda-ción C). Uno de los estudios5 describióla existencia de haplotipos del CFH queconferían riesgo y otros que eran protectores frente al desarrollo deDMAE. Posteriormente se han descu-bierto polimorfismos en los genesARMS2/HTRA1,C3,C2 y CFB vía delcomplemento también implicados en el

riesgo de desarrollo de la enferme-dad6,7.(Nivel de evidencia II-2/Grado deRecomendación B). La combinación deestos marcadores genéticos con histo-ria de tabaquismo, puede identificar ungrupo de pacientes con un riesgo deDMAE superior al 65% a lo largo de suvida8.

Mediante un modelo animal se ha aso-ciado la activación del complementocon el daño oxidativo9. Un derivado pro-teico, el hapteno carboxietilpirrol (CEP),fragmento oxidativo del DHA que seencuentra en las drusas, está incremen-tado en la sangre y en el ojo de lospacientes con DMAE y éstos tambiéntienen mayor cantidad de anticuerposanti-CEP. Hollyfield9 inmunizó una cepade ratones con CEP agregado a seroal-búmina y estos ratones desarrollaronanticuerpos anti-CEP, fijaron factor C3del complemento en la membrana deBruch, acumularon drusas bajo el EPRdurante el proceso de envejecimiento ydesarrollaron lesiones en el EPR.

Están en estudio fármacos que actúan anivel de las anomalías del complemen-to, pero se desconoce si la activacióndel complemento a nivel ocular esaguda o si es una alteración a lo largo detoda la vida y por este motivo podría notener efecto sobre la evolución de laenfermedad. Entre ellas se están estu-diando las moléculas:

POT4 (Potentia Pharmaceuticals, Louis-ville,KY), es un fármaco seguro perofalta demostrar su eficacia, el Eculizu-mab (Soliris,Alexion Pharmaceuticals)se administra vía endovenosa por tantosi resultara eficaz no sería viable utilizar-lo pero demostraría la importancia de lainhibición del complemento, el ARC1905 (Ophthotec, Princeton,NJ) intraví-treo y el FCFD4514 (Genentech/Roche)intravítreo en estudio Fase I. Todos

Tratamiento de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE) Exudativa y Atrófica.1


estos tratamientos no tienen nivel deevidencia ni grado de recomendaciónpor tratarse de ensayos clínicos en FaseI-II.

Densidad del Pigmento Macular

Los pigmentos maculares están com-puestos por dos carotenoides de ladieta, la luteína y la zeaxantina presen-tes en la capa de fibras nerviosas delnervio óptico y en la capa de célulasganglionares de la retina, y se piensaque actúan de filtro de la luz azul solar ycomo antioxidante. En el estudio LISA,randomizado y controlado con placebose mostró que la luteína aumenta ladensidad óptica del pigmento macular yresulta en una mejoría de la funciónmacular.10 Un estudio del año 2009mostró que el implante de lentes intrao-culares con filtro para la luz azul aumen-ta la densidad óptica y del pigmentomacular, pero no se demostró que dis-minuyera el riesgo de DMAE.11( Nivelde evidencia II-2, grado de recomenda-ción B)

Nivel de Vitamina D en sangre

Recientemente el CAREDS group hadescrito la posible relación entre altosniveles en sangre de 25- hidroxivitaminaD y menor riesgo de DMAE en mujeresde edad inferior a 75 años12. ( Nivel deevidencia II-2A, grado de recomenda-ción B)

Papel de la Vitamina B y Ácido Fólico

Un ensayo clínico con vitaminas B6,B12 y ácido fólico para disminuir lahomocisteína en sangre con la intenciónde disminuir el riesgo cardiovascular,mostró cierto efecto beneficioso en laDMAE. Se realizó en 5000 mujeres

hallándose una muy baja incidencia deDMAE.

Disminución del flujo Coroideo en

DMAE

La irrigación de la retina depende enparte de la coroides y dado que lademanda metabólica de la retina es alta,la atrofia coroidea puede causar isquemiasecundaria en la retina. Actualmente,mediante el uso de OCT espectral13 esposible medir el grosor de la coroides.Spaide ha descrito en base a las medicio-nes de la coroides, una nueva entidad lla-mada “atrofia coroidea asociada a laedad” que se diagnostica si el grosor dela coroides es inferior a 159 micras.14 Sepostula que esta entidad podría tenerrelación con la Atrofia Geográfica.

Se han evaluado tratamientos que tie-nen la intención de mejorar el flujo coroi-deo:

1. Trimatazidina oral (Vastarel MR) seconsidera citoprotector en caso deisquemia y se utiliza para el angor.Hay un ensayo clínico fase I que tienela intención de retrasar el paso deDMAE seca a húmeda.

2. MC-1101 (Macuclear,Inc): fármacoantihipertensivo, que se está proban-do en gotas en ensayo fase I por susposibles efectos en la mejoría delflujo coroideo y disminución del pasode DMAE seca a húmeda.

3. Rheoféresis: método de plasmafére-sis para eliminar proteínas de altopeso molecular y mejorar la microcir-culación coroidea y retiniana (existeun estudio en curso coordinado por SBinder que añade suplementos conluteína a la rheoféresis).

Nivel de evidencia III, grado de reco-mendación C.

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Atrofia Geográfica

Los antioxidantes recomendados por elestudio AREDS no disminuyen el riesgode atrofia geográfica. Existe un estudiofase II que ha evaluado al seguridad delas gotas lipofílicas de OT-551 (OteraPharmaceuticals, Exton PA) en pacien-tes con atrofia geográfica bilateral, deforma que un ojo se trata con el fárma-co y otro con el placebo. El estudio faseII mostró buena tolerancia y posible efi-cacia en la estabilización de la atrofiageográfica pero sin evidencia de mejoríafuncional en la dosis y vehículo evalua-dos.15 La Rapamicina (Sirolimus) es unmacrólido fungicida con propiedadesinmunosupresoras, antiinflamatorias yanti-VEGF. Actualmente se está realizan-do un estudio patrocinado por el NEI enpacientes con atrofia geográfica bilate-ral. En uno de los ojos se realiza unainyección subcutánea cada 2 meses y elojo contralateral sirve de control. Todosestos tratamientos no tienen nivel deevidencia ni grado de recomendaciónpor tratarse de ensayos clínicos en FaseI-II.

Inmunomodulación

Copaxone (Teva Pharmaceuticals, KfarSaba, Israel), aprobado por la FDA parala esclerosis múltiple. Se han visto simi-litudes entre la formación de drusas y la

enfermedad de Alzheimer, ya que enambas existen depósitos de amiloide ymicroglía activada, que es citotóxica. Lamicroglía se puede modular para queretire las drusas sin dar citotoxicidad. Enun estudio se ha utilizado el OCT y se haobservado la disminución en el númerode ciertos tipos de drusas.16 RN6G (Pfi-zer,New York,NY) es un anticuerpo antiamiloide b. Está en curso un estudioFase I y II en pacientes con DMAE secainicial y avanzada. Ensayos clínicos faseII sin nivel de evidencia ni grado deRecomendación.

Terapia Celular

Terapia Celular de rescate: NT-501 (Neu-rotech USA, Inc., Lincoln,RI)17: disposi-tivo polimérico intraocular que contieneuna línea celular genéticamente modifi-cada para segregar factor neurotróficociliar (CNTF). El CNTF es el factor neuro-protector más potente que se conoceque podría proteger a los fotorrecepto-res: Se utilizan células ARPE-19 encap-suladas genéticamente modificadaspara segregar CNTF. Los estudios sonFase II y han mostrado incremento delvolumen retiniano sin beneficio sobre laAtrofia Geográfica. El beneficio aún noestá demostrado ya que está en cursoun estudio en Fase III pero sí es bientolerado el dispositivo.

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Sintomatología

• Pérdida brusca y progresiva de agu-deza visual

• Escotoma central

• Dificultad para la lectura

• Metamorfopsia

• Fotopsias

Clínica

Hallazgos en el área macular:

• Desprendimiento de retina exudativo

• Desprendimiento seroso del epiteliopigmentario de la retina.

• Hemorragia intraretiniana

• Hemorragia subretiniana

• Hemorragia sub-EPR

• Exudados lipídicos.

Clasificación de las membranas neovas-culares coroideas según localización:

• Subfoveales. Afectan al centro de lafóvea.

• Yuxtafoveales. Entre 1 y 200 micrasdel centro de la fóvea.

• Extrafoveal. A más de 200 micras delcentro de la fóvea.

• Yuxtapapilar. Adyacente al disco ópti-co.

Clasificación de las membranas neovas-culares según su comportamientoangiográfico:

• Predominantemente clásicas. Mem-brana con patrón en rueda de carro ycuya extensión es mayor del 50% deltamaño de la lesión.

• Mínimamente clásicas. Membranacon patrón en rueda de carro y cuyaextensión es menor del 50% deltamaño de la lesión.

• Ocultas. No se evidencia patrón típicoen rueda de carro. Pueden apreciarsecomo hiperfluorescencia tardía de ori-gen indeterminado o como despren-dimiento fibrovascular del EPR.

Membranas ocultas que han cobradoidentidad propia:

• RAP (retinal angiomatous prolifera-tion). Enfermedad neovascular quecomienza siendo intraretiniana, paraextenderse al espacio subretiniano yestablecer anastomosis retinocoroi-dea. La angiografía con verde deindocianina es una herramienta útilpara su diagnóstico.

• Vasculopatía coroidea polipoidea idio-pática (VCPI). Dilataciones vascularespolipoideas en la coroides que seasocian a cuadros repetidos de san-grado subretiniano. Se evidencianmejor mediante la angiografía converde de indocianina.

Pruebas especiales

Angiografía con fluoresceína (AGF)

La clasificación de las membranas neo-vasculares según su comportamientoangiográfico tuvo una gran importancia

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DMAE Exudativa


en el pasado, porque los resultadostanto con láser térmico como con tera-pia fotodinámica, eran diferentes segúnlos distintos tipos de membranas. Hoyen día disponemos de tratamientos far-macológicos (anti-VEGF), que permitenmejorar la agudeza visual en 1/3 de lospacientes con DMAE exudativa, inde-pendientemente del tipo de membrana.Tampoco es imprescindible la angiogra-fía para valorar la respuesta al tratamien-to porque, generalmente, los criteriosde re-tratamiento se basan en la agude-za visual, los hallazgos en el OCT y en laexploración con biomicroscopía delfondo de ojo.

No obstante, es aconsejable realizar unaangiografía con fluoresceína, comomínimo, en el momento del diagnósticoya que sirve como dato pronóstico: sonmucho más agresivas las membranasclásicas que las ocultas. Se podría retra-sar el tratamiento de una membranaoculta que no presenta signos de activi-dad (pérdida de agudeza visual o sangra-do) y no se puede retrasar el tratamien-to de una membrana clásica porque elriesgo de progresión y pérdida visual esmucho mayor.

Angiografía con verde de indocianina

(AVI)

Este tipo de estudio angiográfico sigueutilizándose en el estudio de las mem-branas neovasculares ocultas, sobretodo para la identificación de los patro-nes característicos de la vasculopatíacoroidea polipoidea idiopática (VCPI) y laproliferación angiomatosa retiniana(RAP).

Tomografía de coherencia óptica

Es la prueba por excelencia para el estu-dio de la DMAE exudativa. Permite un

análisis cuantitativo de los signos deactividad y de la respuesta al tratamien-to. Además es una prueba rápida y noinvasiva, a diferencia de la angiografíacon fluoresceína o con verde de indocia-nina. Los nuevo sistemas de OCT SD(spectral domain) están desplazando porsu mayor resolución a los anteriores TD(time domain).

Diagnóstico Diferencial

Debe establecerse con enfermedadesque cursen con un desprendimiento deretina exudativo en el área macular, consangrado intra o subretiniano o conexudación lipídica profunda. Entre ellascabe destacarse:

• Coroidopatía central serosa enpacientes con edad superior a 50años

• Oclusiones vasculares venosas de laretina antiguas

• Telangiectasias yuxtafoveales

• Sangrado subretinano por macroanu-rismas o tumores

Actualización 2014

Nueva Clasificación clínica dela Degeneración macular asociada a la edad.1

Dr. Alfredo García Layana

En el año 2013 un comité de expertosutilizó una metodología Delphi para ela-borar un consenso sobre la clasificacióny terminología en los distintos grados dela DMAE. Para la terminología anglosa-jona se recomienda emplear el acróni-mo AMD en vez de ARMD. Teniendo encuenta las lesiones del fondo de ojo

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dentro de dos diámetros de disco desdela fóvea (un diámetro de disco se consi-dera actualmente igual a unas 1800micras), en personas mayores de 55años se pueden encontrar las siguientessituaciones:

1. Sin signos aparentes de envejecimien-to retiniano: Ausencia de drusas y sinalteraciones del epitelio pigmentadode la retina (EPR). Se consideran alte-raciones del EPR asociadas a la DMAEtodas aquellas áreas de hipo o hiper-pigmentación en presencia de drusasde tamaño medio o grande y que noestén relacionadas con otras enferme-dades retinianas conocidas. Los cam-bios del EPR en ausencia de al menosdrusas de tamaño medio, es poco pro-bable que reflejen cambios de DMAEy su riesgo de progresión a los siguien-tes estadios es muy bajo.

2. Cambios normales de envejecimien-to retiniano: Solo se observan drusasde pequeño tamaño (iguales o inferio-res a 63 micras). Estos casos no tie-nen un aumento relevante del riesgode desarrollar formas tardías deDMAE. Para evitar la confusión dedenominar igual a las drusas demayor tamaño que son signos deDMAE, de estas más pequeñas serecomienda denominar a estas últi-mas como drupas (drusas de 63micras o menos que reflejan cambiosnormales del envejecimiento retinia-no). El nombre proviene del reinovegetal, donde las drupas son las uni-dades que constituyen algunas frutascomo moras o frambuesas.

3. DMAE precoz: los pacientes presen-tan drusas de un tamaño medio(comprendido entre 63 y 125 micras),pero sin alteraciones asociadas delEPR.

4. DMAE intermedia: los pacientes pre-sentan drusas de un tamaño grande(mayor de 125 micras) o bien tienendrusas de tamaño medio pero conalteraciones asociadas del EPR.

5. DMAE tardía. Incluye la DMAE neo-vascular y/o la atrofia geográfica. Seadmite que es difícil eliminar en estemomento los términos DMAE húme-da y seca ya que están muy extendi-dos. No obstante, el término DMAEseca conduce a confusión al incluirclásicamente tanto pacientes condrusas como aquellos con atrofiageográfica. La recomendación seríalimitar el término “seca” a la atrofiageográfica. Pese a ello, sería másrecomendable utilizar exclusivamen-te los términos DMAE neovascular yAtrofia geográfica.

Clasificación Tomográfica dela Degeneración Macular Asociada a la Edad

Dra. Anna Boixadera.

Freund y cols2 realizaron en el año 2010una nueva clasificación de las lesionesneovasculares basada en los hallazgosde la Tomografía de Coherencia ÓpticaEspectral (SD-OCT) - que coinciden conla clasificación histológica de Gass-3

además de la angiografia fluoresceínica(AGF) y la angiografia con verde de indo-cianina (AVI).

La clasificación actual diferencia la Neo-vascularización tipo 1, 2 y 3; ya que lalocalización anatómica por debajo oencima del epitelio pigmentario de laretina (EPR) y la naturaleza del tejidoneovascular tiene relevancia en la deci-sión terapéutica, respuesta al tratamien-to antiangiogénico y pronóstico visual.

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Neovascularización tipo 1: aquellalocalizada por debajo del EPR sin signosde infiltración de la proliferación fibro-vascular en el espacio subretiniano. Ladisfunción de la barrera hematorretinia-na externa (BHRE) permite el acúmulode fluido y hemorragias intra- y subreti-nianas. Corresponde a la NVC Oculta y ala placa en la AVI. Se postula la hipótesispatogénica de que se trata de un fenó-meno de larga evolución generado amodo de respuesta compensatoria a lahipoxia de la retina neurosensorial exter-na que acaba induciendo cambios pato-lógicos por incremento en el tamaño yflujo de los neovasos coroideos;4 portanto podría ser negativo destruir estasneovascularizaciones tipo 1 ya que elorigen de las mismas es benigno ybusca el aporte complementario de oxí-geno a una retina comprometida que lorequiere; y que la pérdida de oxígenopodría conducir a la atrofia del tejidoneuronal suprayacente y dar lugar a pér-dida de agudeza visual. También, con eltiempo al madurar la neovascularizacióntipo 1 puede asociar la dilatación polipoi-dea de alguno de los vasos coroideos,dando lugar a una Vasculopatía CoroideaPolipoidea. Se da en la DMAE exudativay en la patología macular con una altera-ción extensa del EPR/membrana deBruch como la malalttia levantinese ylas drusas cuticulares. La respuesta a laterapia antiangiogénica puede serincompleta sin observarse con frecuen-cia la regresión del tejido neovascularpero logrando mantener la agudezavisual con múltiples inyecciones intraví-treas.

Neovascularización tipo 2: es la neo-vascularización situada por encima delEPR, es decir en el espacio subretinia-no, entre el EPR y la membrana deBruch. Se trata de un EPR lesionado einvadido por la proliferación fibrovascu-

lar y presentan alteración de la línea(ESI, antigua IS/OS) suprayacente. Enocasiones la NVC tipo 2 se asocia con latipo 1. Corresponde a la NVC Clásica. Lapérdida focal de la BHRE hace que lacronificación o recurrencia del fluidosubretiniano sea mucho más frecuente.Predomina en la patología macular conuna lesión menos difusa del EPR/mem-brana de Bruch como la miopía patológi-ca con lacquer craks, la coroidopatíapunteada interna...La respuesta a laterapia antiangiogénica es mejor.

Neovascularización tipo 3: se corres-ponde con la proliferación angiomatosaretiniana (RAP), cuyos hallazgos tomo-gráficos incluyen la presencia de des-prendimiento seroso del EPR conedema macular quístico asociado o no afluido subretiniano. Puede evidenciarsela hiperreflectividad inducida por la pro-pia neovascularización intrarretiniana,típicamente extrafoveal. Está debatidosi el origen es intrarretiniano o coroideoo de ambos. Tiene alta frecuencia debilateralidad y aparece en áreas con pér-dida de fotoreceptores por lo que apesar de la buena respuesta al trata-miento en estadios iniciales, la agudezavisual puede no mejorar. Al madurar laslesiones se vuelven más resistentes altratamiento antiangiogénico y precisande múltiples inyecciones intravítreas.

Tratamiento

Anti-VEGF

El tratamiento más eficaz y el de prime-ra indicación en este momento, es eltratamiento farmacológico con prepara-dos anti-factor de crecimiento endotelialvascular (VEGF), que es uno de los fac-tores más importantes involucrados enel estímulo angiogénico.

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Drogas disponibles:

• Ranibizumab (LucentisR). Fracciónvariable del anticuerpo anti-VEGF.

• Bevacizumab (Avastin R). Anticuerpocompleto anti-VEGF

• Pegabtanib sódico (MacugenR) Aptá-mero contra la isoforma 165 delVEGF

• Aflibercept (EyleaR).VEGF Trap-Eyees una proteína de fusión soluble.

Actualización 2012

Estos fármacos se administran por víaintravítrea mediante inyecciones quedeben realizarse de forma periódica, yaque su vida media es corta. En estemomento, se está trabajando en distin-tos sistemas de liberación retardada conel objetivo de mantener niveles intraví-treos mas estables y evitar inyeccionestan frecuentes.

Aunque en los ensayos clínicos quedemostraron la eficacia de este tipo deterapia (Lucentis: Anchor y Marina;Macugen: Vision; Eylea: View 1 y 2;Avastin: CATT) las inyecciones intraví-treas se administraron cada mes, cadames y medio o cada 2 meses, en estemomento la tendencia es intentar espa-ciar las inyecciones ya que, en la mayorparte de los casos, éstas deben prolon-garse durante años.

Esquema de tratamiento de laDMAE

Fotocoagulación laser:

Podremos emplearla según los resulta-dos del MPS en lesiones clásicas biendelimitadas de localización extrafovealy yuxtafoveal (MPS). Debemos serconscientes del alto grado de recidivas

(cerca del 50%) y del riesgo de escoto-ma irreversible, por lo que, a pesar deque no existen datos científicos delresultado del empleo de inyeccionesintravítreas de antiangiogénicos enlesiones yuxtafoveolares, muchosautores prefieren esta modalidad tera-peútica18,19,20.

También podríamos considerar estamodalidad de tratamiento en las lesio-nes peripapilares21 y en el tratamientode la VCPI22 y en los RAPs23, en loscuales puede usarse con o sin inyecciónde triamcinolona intravítrea asociada24.

Cirugía

La vitrectomía ha ido reduciendo deforma progresiva sus indicaciones enesta enfermedad. En este momento, lasmás frecuentes son la hemorragia sub-macular masiva como complicación dela forma exudativa25, y algunas mem-branas neovasculares yuxtapapilarescuya extensión no afecte la zona avas-cular foveal26.

Terapia fotodinámica (TFD).

El empleo del verteporfin (Visudyne®)combinado con su estimulación laser delongitud de onda roja permite mejorar laevolución natural de las lesiones subfo-veales con componente clásico mayordel 50% de la lesión y diámetro total dela lesión inferior a 5.400 micras. La aso-ciación con la inyección intravítea detriamcinolona permite mejorar los resul-tados27-31.

En estas situaciones el resultado que cabe esperar es una pérdida devisión32,33, por lo que frente a losresultados obtenidos con nuevasopciones terapeúticas no debe consi-derarse hoy en día como tratamiento

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de primera elección y solo lo considera-remos ante la imposibilidad de la apli-cación del tratamiento intravítreo anti-angiogénico.

Pegabtanib sódico.

El uso de pegabtanib sódico (Macu-gen®) en inyección intravítrea a la dosisde 0,3 mg como tratamiento de lesio-nes subfoveales activas con un tamañototal inferior a 12 áreas de disco, concomponente neovascular mayor del50% de la lesión, permite obtener resul-tados parecidos a la TFD pero en unabanico más amplio de lesiones neovas-culares34.

La probabilidad de obtener mejorías sig-nificativas de visión es bajo (6%). Porello, el pegaptanib debería usarse comosegunda línea de tratamiento en casosen los que el ranibizumab este contrain-dicado o el paciente rechace el trata-miento. La ventaja frente a la TFD, esque el pegaptanib puede usarse paratodo tipo de lesiones, y la terapia fotodi-námica en las lesiones ya comenta-das34,35.

La combinación de antiangiogénicos yTFD parece reducir el número de inyec-ciones intravítreas requeridas pero losresultados visuales son peores que conel tratamiento antiangiogénico36,37.

Tratamientos de Combinación

Actualización 2012

Alfredo García Layana.

Si bien la terapia antiangiogénica es eltratamiento de elección en la DMAEhúmeda, existen situaciones en las quese puede valorar asociar este tratamien-to a otras opciones con la intención deaumentar la eficacia o la duración delefecto. La indicación más frecuente esen caso de no respondedores o de

pobres respondedores. Se puede consi-derar un no respondedor aquel en el quetras la inyección del fármaco antiangio-génico no se observa reducción del líqui-do intrarretiniano ni mejoría de la agude-za visual. En estos casos puede estarindicado hacer una revisión a las dossemanas de la inyección. Si a las dossemanas de la inyección hay mejoría,pero a las cuatro semanas se observaque la situación vuelve a ser como labasal, nos encontramos ante un respon-dedor en el que la frecuencia de inyec-ción puede necesitar ser acortada inclu-so por debajo de las cuatro semanas38

(grado de evidencia III). En esta situaciónla terapia combinada puede ser unaopción a fin de una reducir la frecuenciade reinyección, asociando a los antian-giogénicos otros tratamientos como laTFD bien con dosis estándar o reduci-da39,40 (grado de evidencia I y II-1), loscorticoides intravítreos41 (grado de evi-dencia II-1), o la braquiterapia intravítreacon estroncio-9042 (grado de evidenciaII-2). Los resultados sugieren una reduc-ción del número de tratamientos aunquelos resultados visuales no son mejoresque con la monoterapia antiangiogénica.Si a las dos semanas de la inyección nose observa ningún efecto nos encontra-mos ante un no respondedor y parecelógico nuevamente buscar una alternati-va en la terapia combinada.

Sin embargo, la mayoría de los estudioscon terapia combinada no han sido des-arrollados en series específicas de norespondedores o de malos respondedo-res y el grado de evidencia científicapara estas recomendaciones necesitanser reforzadas.

Ranibizumab.

La inyección intravítrea de ranibizumab(Lucentis®) a la dosis de 0,5 mg permi-

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te obtener mejorías significativas de laagudeza visual en lesiones subfovealessegún los datos obtenidos de estudioscon máximo nivel de evidencia. Debeser considerado como el fármaco de pri-mera elección en el momento actualdada la calificación científica de losresultados que lo avalan43-50.

Bevacizumab.

No es un fármaco con indicación apro-bada para uso intraocular, ni para el tra-tamiento de la DMAE húmeda, sinembargo, la experiencia acumulada conmiles de pacientes en los últimos tresaños, y los resultados de múltiplesseries publicadas en revistas con índicede impacto alto, demostraron que elbevacizumab (Avastin®) puede aportarun beneficio más próximo a los resulta-dos obtenidos con el ranibizumab que alos obtenidos con la terapia fotodinámi-ca y el pegaptanib51-62.

Nos hallamos ante dos fármacos muyeficaces, uno con aprobación para usointraocular e indicación para DMAEhúmeda y demostrado en Ensayos Clíni-cos, y otro sin aprobación intraocular niindicación para DMAE y demostrado enmúltiples series de pacientes. Por estarazón se realizó el estudio CATT cuyoobjetivo fue comparar la eficacia deAvastin frente a Lucentis y cuyos resul-tados se comentarán mas adelante en lapresente Guía.

Pensamos que de acuerdo a la eviden-cia científica actual y a la legislaciónespañola, ranibizumab debe ser el fár-maco de primera elección frente albevacizumab, en espera de la llegada denuevos productos.

En aquellos casos que no cumplan loscriterios de inclusión para los cualesfuera aprobado ranibizumab y para loscuales se pueda conseguir el permiso

para su uso según la legislación vigente,el bevacizumab puede ser una buenaopción.

No puede obviarse tampoco que elcoste anual del tratamiento del bevaci-zumab es muy inferior al del ranibizu-mab (estudio CATT) y ello hace quepuede facilitar, por razones socio-econó-micas, el tratamiento a un númeromayor de pacientes.

Dosis de “inicio”.

Según los resultados obtenidos en losestudios Marina y Anchor con ranibizu-mab el empleo de tres inyecciones con-secutivas cada 4 semanas permite obte-ner el mejor resultado en términos demejoría de la agudeza visual, aplanándo-se la curva de evolución de la misma apartir de ese momento43,44.

Por lo tanto la recomendación comodosis de “ataque” o de “inicio” es larealización de esta pauta de tres inyec-ciones intravítreas consecutivas. Sinembargo, debe considerarse la posibili-dad de no ser necesario recurrir a lastres dosis a juicio del especialista antesituaciones que lo justifiquen.

Seguimiento post-tratamiento.

Tras el tratamiento de la DMAE exudati-va con el procedimiento elegido se plan-tea cual debe ser el seguimiento masadecuado, ya que cualquiera de lasmodalidades terapeúticas empleadasimplica un control estricto del pacientecon un esquema adecuado al tratamien-to empleado. Este hecho viene condi-cionado porque la enfermedad presentaun elevado número de recidivas concualquiera de las opciones.

Dependiendo del tratamiento elegidoeste será diferente, pero siempre impli-cará la realización de todas o algunas delas siguientes pruebas a juicio del médi-

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co: una medida de la agudeza visual enidénticas condiciones a lo largo delseguimiento, a ser posible con optoti-pos ETDRS, biomicroscopía de máculacon lentes de contacto o no contacto,AGF y OCT.

Tras la realización de una fotocoagula-ción con laser térmico a los 15 díasdeberemos controlar al paciente, inclu-yendo AGF, que se repetirá entre 4 y 6semanas según el criterio que el oftal-mólogo establezca dependiendo de loshallazgos de fondo de ojo35,36,63.

Cuando el procedimiento terapéuticohaya sido la TFD con verteporfin, elintérvalo recomendado es cada tresmeses durante dos años incluyendotambién AGF. Los resultados de losestudios TAP/VIP no permiten conocersi la aplicación de la TFD con intervaloinferior a 10 semanas en los pacientescon enfermedad activa puede propor-cionar un beneficio.

Tras la inyección intravítrea de Macu-gen® el seguimiento se establecerácada 6 semanas34,35. Cuando el pro-ducto empleado haya sido Lucentis®controlaremos al paciente cada 4semanas54,61 al igual que cuando sehaya empleado Avastin®54,57. Enestos casos la información aportadapor la OCT permitirán en muchas oca-siones evitar la realización de la AGF, ala cual podremos recurrir ante casos deduda diagnóstica de si existe o no acti-vidad neovascular.

En cualquier caso será el criterio deloftalmólogo, según los datos obteni-dos en la exploración del paciente elque decidirá cual o cuales de las prue-bas son necesarias y cuales puedenobviarse en cada visita de control.

En el caso de la inyección intravítreacon antiangiogénicos los máximos

niveles de eficacia (estudios MARINA yANCHOR) fueron conseguidos coninyecciones mensuales durante 2 añosde ranibizumab43,44, de igual maneraestos resultados también se consiguentras un primer año de tratamiento condosis bimestrales tras la dosis de cargacon aflibercept 12. (Actualización 2014)

Este hecho no es muy factible en lapráctica clínica diaria por lo que se plan-tea la posibilidad de reducir el númerode inyecciones (64,65). Para ello seestablecieron criterios de retratamien-to basados en hallazgos que permitie-sen identificar la recidiva o persistenciade actividad de la NVC, ya que loshallazgos publicados con criterios deretratamiento fijo no obtenían buenosresultados visuales65.

En el estudio PRONTO se empleó:pérdida de 5 letras ETDRS asociado afluido en la mácula detectado por OCT,un incremento del GRC de al menos100 micras, aparición de nueva NVCclásica o hemorragia macular o persis-tencia de fluido detectado por OCT almenos un mes después de la inyec-ción anterior64.

Este planteamiento implica la realiza-ción de una visita de control en elseguimiento del paciente cada cuatrosemanas, realizando una nueva inyec-ción ante los mencionados criterios.Según el tipo y agresividad de la lesión,tras 3 controles sin actividad neovascu-lar se podrá buscar el compromiso dealargar los controles de forma indivi-dualizada para cada caso. Hasta almenos pasado un año sin enfermedadactiva, no deberían alargarse los con-troles a 3 meses o más. Para ello debe-remos instruir al paciente en la detec-ción, lo mas precoz posible, de los sín-tomas de una recidiva con autocontro-les de la visión monocular del ojo afec-

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to. Ante disminución de la visión oaumento o aparición de nueva meta-morfopsia deberá acudir lo antes posi-ble a su oftalmólogo.

Resultados de los últimosensayos clínicos con Lucentisen DMAE (EXCITE, SUSTAIN,HORIZON).

Actualización 2012.

A. Piñero Bustamante.

Ophthalmology publica en el 201066 elEstudio EXCITE, realizado en Europa yque intenta demostrar que los resultadosdel tratamiento con Ranibizumab cadacuatro meses no eran inferiores al régi-men de tratamiento mensual, en unseguimiento de 12 meses. Fue un estu-dio en Fase IIIb, multicéntrico, randomi-zado, a doble ciego y controlado. Lospacientes (353) tenían todo tipo de NVC,primaria o recurrente. Se hicieron tresbrazos randomizados (1:1:1) con Ranibi-zumab: 0.3mgrs y 0.5 mgrs cada cuatromeses y el tercer brazo 0.3 mgrs men-sual. En todos los casos se hicieron tresdosis de carga y luego un seguimientode 9 meses con dosis cada cuatro omensual. Los objetivos fueron analizar laMAVC y el espesor de la retina central enla OCT, de manera rigurosa, y si los cam-bios en esta prueba se acompañabancon perdida visual; también se analizó laincidencia de efectos adversos.

Los resultados nos dijeron que con ladosis cada cuatro meses los resultadoseran (TABLA 1):

1. Perdían menos de 15 letras: el 93.3%con dosis de 0.3 mgrs. y el 91.5%con dosis de 0.5 mgrs; mientras conla dosis mensual de 0.3 mgrs el94.8%.

2. Ganaban 15 letras o más: 14.26%con dosis de 0.3 mgrs y el 17.8% condosis de 0.5 mgrs; mientras con ladosis mensual de 0.3 mgrs el 28.7%.

En los tres grupos, la ganancia inicial fuesimilar, sin embargo, en los dos gruposcon dosis cada cuatro meses, a partirdel tercer mes se inicia una divergenciacon una caída de la agudeza visual quese mantiene el resto del tiempo quedura el estudio: con la dosis mensualganaban + 8.3 letras, con la dosis0,3mgrs cada cuatro meses ganaban+4.9 letras y con la dosis de 0,5 mgrscada cuatro meses ganaban +3.8 letras.

Esta claro que las tres dosis mensualessuponen una ganancia rápida y establede la agudeza visual y por lo tanto debeser considerado el tratamiento inicial enesta patología con un nivel de evidencia1. No obstante el régimen de inyeccio-nes cada 4 meses no suponía una pérdi-da superior a 5 letras y además se redu-cía el número de inyecciones a la mitad,demostrando un nivel de evidencia II.

Pero el estudio EXCITE no nos dice queel régimen de tratamiento seguido nosea eficaz, lo que nos dice es que el tra-tamiento mensual es superior y nosdice además, que el tratamiento cadacuatro meses no es inferior (no hay unapérdida < 5.0 letras)(nivel de evidencia1); y lo más importante, es que nosorienta hacia lo que no debemos hacer:“tratar y olvidar ó ignorar” y por esoeste estudio EXCITE nos proporciona laexperiencia de que la OCT mensual asícomo la agudeza visual son la guía nece-saria para poder modificar el régimen dedosis mensuales: pacientes con segui-mientos mas estrechos necesitanmenos inyecciones y por otro lado,pacientes con la esperanza de intervalosmas amplios de seguimiento necesitanmas inyecciones.

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La OCT demostró una eficacia similarcon la dosis mensual y la dosis de 0,5mgrs cada 4 meses; no paso lo mismocon la dosis de 0,3 mgrs. No obstante,durante los intervalos de las inyeccionesen las dosis cada cuatro meses las fluc-tuaciones observadas en el mes 5,8 y 11fueron muy manifiestas, esto se podíainterpretar como señal de necesidad detratamiento, como realmente se hizo.Todo esto nos lleva a recomendar unarigurosa monitorización mensual de lospacientes que mantengan la lesión activa,mostrándose la OCT como guía necesa-ria, en el tratamiento cada cuatro meses,comprobándose que la mejora de laMAVC llevaba implícito una disminucióndel espesor central de la retina. El perfilde seguridad encontrado fue similar a losestudios previos con Ranibizumab.

Ophthalmology publica en el 201167 elEstudio Europeo y Australiano SUBS-

TAIN que se diseño para analizar la segu-ridad, tolerabilidad y eficacia del Ranibizu-mab 0.3 mgrs inicialmente (el 88% reci-bieron esta dosis de carga) y luego seinyectaron 0.5 mgrs, en dosis PRN traslas tres dosis de carga durante un año deseguimiento, Se utilizo la OCT y la AVcomo guía individualizada en cada pacien-te para establecer el régimen PRN, en249 pacientes. Fue un estudio en Fase III,con un solo brazo, en este estudio seincluyeron 18 pacientes que habían parti-cipado previamente en el estudioANCHOR y que optaron por seguir tratán-dose con Ranibizumab. El retratamientose basaba en la pérdida de 5 letras o maso en un aumento del grosor retinianomacular de 100 o mas micras.

Sin embargo existió una opción para notratar con Ranibizumab, cuando la AVfuera > de 79 letras o si el grosor centralde la retina fuera < 225 micras. Los resul-tados nos ponen de manifiesto que tras

las tres dosis de carga la ganancia es de+5.8 letras y tras un año con este régi-men de tratamiento la ganancia fue de+3.6 letras (TABLA 1).

La OCT fue también de gran ayudademostrando la estabilización de grosorcentral de la retina existiendo una diferen-cia entre el mes 3 y el 12 de escasamen-te 10 micras.

El SUSTAIN nos demuestra que el régi-men PRN individualizado con Ranibizu-mab 0,3/0,5 mgrs y monitorizado con laOCT y la AV tras las tres dosis de carga,se produce una pérdida de 2.2 letras alfinal del seguimiento.

Hay en este estudio otro hecho que nosparece interesante y es que si analizamosel grupo de pacientes respondedores,nos encontramos que el 53% mantienenlo ganado en los tres primeros meses, un21% no lo mantiene y el 26% no ganannada. Por lo tanto el interés es que elperiodo entre los meses 3 – 5, es cuandose produce esa divergencia en la respues-ta, y así podemos definir esos distintosgrupos; en otras palabras, saber si van atener que ser tratados mas frecuente-mente ya que los signos clínicos no sehan modificado.

Perder > de 5 letras o un aumento de >100 micras fueron los criterios para retra-tar en este estudio SUSTAIN que nosdemuestra que la monitorización mensualdel paciente es necesaria para mantenerla eficacia del tratamiento con este régi-men de PRN, aunque los criterios arribaexpuestos podrían ser redefinidos paraobtener unos mejores resultados y porotro lado para definir los respondedorescon este régimen.

EL estudio HORIZON68 fue un estudiode extensión de Fase III abierto, de lospacientes que habían completado losdos años de tratamiento mensual en los

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estudios MARINA y ANCHOR. Un 61%de los pacientes de estos estudios reci-bieron tratamiento adicional durante unaño más en régimen PRN a discrecióndel oftalmólogo pero con visitas cadatres meses.

Los 600 pacientes que venían siendotratados con Ranibizumab y continuaronun año más, con este régimen PRN per-dieron 5.3 letras en un año y los quevenían de ser tratados con TFD o no tra-tados, perdieron respectivamente 2.4 y3.1 letras (Tabla 1)

Los tres estudios demuestran la mayoreficacia del tratamiento mensual, perosi tenemos que acordar con el paciente

algún otro tipo de régimen terapéuticotras las tres dosis de carga, los estudiosnos ponen de manifiesto que son nece-sario controles más estrechos con laOCT mensual así como la agudezavisual que se convierten en guía nece-saria. Pacientes con seguimientos másestrechos necesitan menos inyeccio-nes y por otro lado, pacientes con laesperanza de intervalos más ampliosde seguimiento necesitan más inyec-ciones. Creemos por lo tanto queestrategias PRN e inyecciones cada 4meses podían mantener la eficacia deltratamiento con pérdidas entre 2 y 5letras y con una media de 9 inyeccio-nes anuales 69-72.

Régimen PRN de seguimientoy retratamiento en pacientescon DMAE tratados con ranibi-zumab intravítreo

Actualización 2012

Luis Arias Barquet

Se han propuesto las siguientes pautasde seguimiento y retratamiento con

ranibizumab intravítreo en pacientescon DMAE exudativa:

1. Inyecciones fijas mensuales Æ proto-colo MARINA43 y ANCHOR44 (nivelde evidencia grado I; fuerza de larecomendación A).

2. Tres inyecciones iniciales mensualesconsecutivas (fase de carga) y des-


EXCITE RANIBIZUMAB 94.8% 28.7% +7.5 +8.3 -105.3Ì 12O.3 mgrs mensual

RANIBIZUMAB 93.3% 14.26% +6.8 +4.9 -96.0Ì 60.3 mgrs cada

4 meses

RANIBIZUMAB 91.5% 17.8% +6.6 +3.8 -105.6Ì 60.5 mgrs cada

4 meses

SUBSTAIN RANIBIZUMAB 92.5% 19.3% +5.8 +3.6 - 101.1Ì - 91.5Ì 5.60.3 - 0.5 mgrs PRN

HORIZON RANIBIZUMAB _ _ +9.4 +4.1 _ _0,3 – 0,5 mgrs PRN

TFD/SHAM -2.4/-3.1

TTO PERDIAN GANABAN Nº DE LETRAS OCT INYECCIONESmenos de 15 letras 15 letras o más 3 MESES 12 MESES 3 MESES 12 MESES

Tabla 1.


pués inyecciones fijas trimestrales Æprotocolo PIER65 y EXCITE66 (nivelde evidencia grado I; fuerza de larecomendación A).

3. Tres inyecciones iniciales mensualesconsecutivas (fase de carga) y des-pués inyecciones a demanda (PRN) Æprotocolo PrONTO64,73 y SUSTAIN67

(nivel de evidencia grado I; fuerza de larecomendación A).

4. Una sola inyección inicial y despuésinyecciones a demanda (PRN) Æ pro-tocolo CATT74 (nivel de evidenciagrado I; fuerza de la recomendación A).

5. Pautas “Treat and Extend” Æ protoco-lo Spaide14 (nivel de evidencia gradoII-2; fuerza de la recomendación B).

6. Pautas de dosis de carga y administra-ción bimestral de aflibercerpt 12 (nivelde evidencia grado I; fuerza de reco-mendación A). (Actualización 2014)

No se ha podido establecer aún la pautamás idónea de tratamiento y seguimien-to. Las guías actuales de tratamiento dela DMAE exudativa recomiendan admi-nistrar tres inyecciones intravítreasmensuales consecutivas de ranibizu-mab y posteriormente monitorizar men-sualmente al paciente y retratarlo enfunción de la evolución clínica.75 Deesta manera, un tratamiento personali-zado para cada paciente parece la mejoropción para optimizar los resultados quese pueden obtener con ranibizumab.

Estudios fuera del contexto de ensa-

yos clínicos basados en tratamiento

a demanda (PRN):

Cohen y cols. han publicado un estudioretrospectivo de 124 ojos sin tratamien-to previo de 122 pacientes con DMAEneovascular tratados con ranibizumabcon un año de seguimiento. El 68% de

los casos fueron tratados con un proto-colo 1+PRN (una sola inyección inicial ydespués retratamiento a demanda) y el32% con 3+PRN (tres inyecciones ini-ciales y después retratamiento ademanda). La AV media mejoró 0.7letras ETDRS y el promedio de inyeccio-nes fue de 3.7. El número medio de visi-tas fue de 8.76

Dadgostar y cols. han publicado un estu-dio retrospectivo de 131 ojos sin trata-miento previo de 124 pacientes conDMAE exudativa tratados con ranibizu-mab con un seguimiento mínimo de 6meses y un seguimiento medio de 12meses. El protocolo de tratamiento fue1+PRN (una sola inyección inicial y des-pués retratamiento a demanda). La AVmedia mejoró de 20/110 a 20/90 (Sne-llen) y el promedio de inyecciones fuede 5.2. Los ojos que recibieron mayornúmero de inyecciones obtuvieronmejores resultados visuales pero no seapreció correlación entre la resolucióndel fluido intrarretiniano o subretinianodeterminado por OCT y la AV.77

Por otro lado, Rothenbuehler y cols. hanpublicado un estudio prospectivo en138 casos de DMAE neovascular sin tra-tamiento previo tratados con ranibizu-mab con un protocolo de 1+PRN (unasola inyección inicial y después retrata-miento a demanda). A los 24 meses, el55% de los casos tratados perdieronmenos de 3 líneas de AV y el 30% gana-ron 3 ó más líneas de AV.78

Arias y cols. han llevado a cabo un estu-dio prospectivo en pacientes con DMAEneovascular tratados con ranibizumab enel Hospital de Bellvitge con un segui-miento de 12 meses.79 Se incluyeron 90ojos de 88 pacientes. El protocolo de tra-tamiento fue 3+PRN (tres inyeccionesiniciales mensuales consecutivas y des-pués retratamiento a demanda). Durante

26



la fase de mantenimiento se realizó unrégimen flexible de visitas de seguimien-to en función de la evolución del pacien-te (Figura 1). El cambio de agudeza visualfue de de +5 letras. El número medio deinyecciones fue 4.4 y el número mediode visitas fue 8. El 97% de los casos tra-tados perdieron menos de 3 líneas de AV

y el 20% ganaron 3 ó más líneas de AV.El 40% de los pacientes sólo precisaronlas tres inyecciones iniciales. De maneraimportante, se observó que los pacientesque recibieron mayor número de inyec-ciones no presentaron mejores resulta-dos visuales. Estos estudios se resumenen la Figura 2.

27


Figura 1

Figura 2


Resultados del estudio CATT:influencia en el tratamiento dela DMAE exudativa


Francico Gómez-Ulla y

Maximino Abraldes.

Los dos fármacos antiangiogénicos másampliamente usados en todo el mundopara el tratamiento de la DMAE exudativason ranibizumab (Lucentis®) y bevacizu-mab (Avastin®)80. En los Estados Unidosde América ambos fármacos son comer-cializados por Genentech y en Europa ra-nibizumab es comercializado por Novartismientras que Avastin lo es por Roche80.Ambos son moléculas bioquímicamentesimilares que, sin embargo, se diferen-cian en el tamaño molecular, en su afini-dad por el VEGF, por la velocidad de acla-ramiento del fármaco en el ojo y por suprecio81.

A pesar de que Ranibizumab es un fárma-co aprobado por la Food and Drug Admi-nistration (FDA) para el tratamiento de laDMAE exudativa el fármaco que se utili-za con mayor frecuencia en los EEUU pa-ra el tratamiento de esta patología es be-vacizumab (Avastin)81. En Europa ranibi-zumab también ha sido aprobado por laAgencia Europea del Medicamento(EMEA) mientras que bevacizumab, aligual que en EEUU, se utiliza fuera de in-dicación. Esta utilización mayoritaria deAvastin, a pesar de que se trata de un fár-maco fuera de indicación para esta pato-logía, se debe exclusivamente a su me-nor coste. En EEUU una dosis de ranibi-zumab cuesta aproximadamente 2000$(en Europa actualmente alrededor de950€) mientras que una dosis de bevaci-zumab cuesta aproximadamente 50$ (enEuropa alrededor de 35-40€)81. Esta di-ferencia de precio unida a la impresión clí-nica de similitud de eficacia ha sido elmotivo por el cual se ha extendido el uso

de bevacizumab en ausencia de una evi-dencia científica que lo demuestre.

La eficacia de ranibizumab como trata-miento de la DMAE neovascular ha sidoampliamente comprobada en diferentesensayos clínicos. Estos estudios demos-traron además que ranibizumab presentaun buen perfil de seguridad. Sin embar-go, la seguridad de la utilización intraocu-lar de bevacizumab y la duración de suefecto terapéutico son desconoci-das81,74. Por estos motivos se realizó elestudio CATT (Comparison of Age-Rela-ted Macular Degeneration TreatmentsTrial)74 un estudio diseñado para compa-rar la eficacia y seguridad de ranibizumaby bevacizumab así como para comparar laeficacia del tratamiento, en lo que a agu-deza visual se refiere, cuando se utilizamensualmente o a demanda. Se trata deun ensayo clínico a dos años multicéntri-co, prospectivo y randomizado, para elcual fueron reclutados 1208 pacientes de44 centros de los EEUU. Los criterios deinclusión fueron: pacientes de 50 ó másaños de edad, que presentasen una neo-vascularización coroidea activa debida aDMAE, que no hubiesen recibido trata-miento previo para dicha patología y conuna agudeza visual entre 20/25 y 20/230.Para establecer la presencia de una neo-vascularización coroidea activa se reque-ría la presencia de difusión de líquidodiagnosticada mediante AGF y de fluidoen el OCT.

Los grupos de estudio fueron definidosen base al fármaco administrado y al régi-men de administración del mismo des-pués de la primera inyección que fue obli-gatoria en todos los casos en: ranibizu-mab cada 28 días (ranibizumab mensual),bevacizumab cada 28 días (bevacizumabmensual), ranibizumab solo cuando hu-biese signos de neovascularización activa(ranibizumab a demanda) y bevacizumab

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solo cuando hubiese signos de neovascu-larización activa (bevacizumab a deman-da).

La dosis de ranibizumab utilizada fue de0,50 mg (0,05 ml) y la dosis utilizada debevacizumab fue de 1.25 mg (0,05 ml). Elobjetivo principal del estudio, de no infe-rioridad, fue evaluar el cambio medio enla agudeza visual a un año desde la visitabasal valorando la agudeza visual median-te los optotipos del ETDRS. Los objetivossecundarios fueron la proporción de pa-cientes con un cambio en la agudeza vi-sual superior o igual a 15 letras, el núme-ro de inyecciones realizadas, los cambiosen el fluído y en el espesor foveal me-diante OCT, el cambio en el tamaño de lalesión mediante AGF, la incidencia deacontecimientos adversos tanto ocularescomo sistémicos y el análisis del costeanual según fármaco.

Los resultados del estudio (Tabla 2) reve-laron que bevacizumab administrado deforma mensual fue equivalente a ranibi-zumab administrado mensualmente, conuna ganancia de 8,0 y 8,5 letras respecti-vamente. Bevacizumab administrado ademanda fue equivalente a ranibizumabadministrado a demanda, con una ganan-cia de 5,9 y 6,8 letras respectivamente(Figura 3). Ranibizumab a demanda fueequivalente a ranibizumab mensual, sinembargo la comparación entre bevacizu-mab a demanda y mensual no fue conclu-yente (no alcanzó la no inferioridad) eigual sucedía con la comparación entrebevacizumab a demanda y ranibizumabmensual.

El porcentaje de pacientes que no tuvie-ron una disminución de la agudeza visualde 15 letras o más desde la visita basalfue del 94,4% en el grupo de ranibizu-mab mensual, del 94,0% en el grupo debevacizumab mensual, del 95,4% delgrupo de ranibizumab a demanda y del

91,5% en el grupo de bevacizumab a de-manda (P=0,29). En el porcentaje de pa-cientes con una ganancia de al menos 15letras no hubo diferencias significativasentre los cuatro grupos de estudio, conun rango que osciló entre el 24,9% delgrupo tratado con ranibizumab a deman-da y el 34,2% del grupo tratado con rani-bizumab mensual (P=0,09).

El número medio de inyecciones realiza-das, con un máximo de 13, fue de 6,9 pa-ra ranibizumab a demanda y de 7,7 parabevacizumab a demanda.

El coste medio fue de 23.400$ en el gru-po tratado con ranibizumab mensual,13.800$ en el grupo tratado con ranibizu-mab a demanda, 595$ en el grupo trata-do con bevacizumab mensual y 385$ enel grupo tratado con bevacizumab a de-manda.

Se observó una mayor disminución en elespesor foveal central en el grupo tratadocon ranibizumab mensual (196 µm) queen los otros grupos (152 µm en el grupocon bevacizumab a demanda, 164 µm enel grupo con bevacizumab mensual y 168µm en el grupo con ranibizumab a de-manda, P=0.03). La proporción de pa-cientes sin fluido en el estudio medianteOCT fue de 19,2% en el grupo de beva-cizumab a demanda, 23,9% en el grupode ranibizumab a demanda, 26,0% en elgrupo tratado con bevacizumab mensualy 43,7% en el grupo que recibió ranibizu-mab de forma mensual (P<0,001).

El porcentaje de pacientes con efectossistémicos adversos, sobre todo hospita-lizaciones, fue mayor en los casos trata-dos con bevacizumab que con ranibizu-mab (24,1% vs 19,0%, P=0,04). El por-centaje de endoftalmitis fue de 0,04% enlos pacientes tratados con ranibizumab ydel 0,07% de los tratados con bevacizu-mab (P=0,49). Otras alteraciones ocula-

29



res se observaron tan solo en menos del1% del total de los pacientes.

De este estudio se puede concluir que, aun año, cuando se sigue la misma pautade tratamiento, bevacizumab y ranibizu-mab tienen efectos equivalentes sobreagudeza visual 81,74, aunque no ocurrelo mismo en los hallazgos en el OCT(Nivel de evidencia de grado I, Fuerza derecomendación A).

Son necesarios estudios adicionales amás largo plazo y esperar a los resultadosdel CATT a dos años para conocer lasdiferencias en lo que se refiere al porcen-

taje de acontecimientos adversosserios74, y como van a evolucionar lospacientes en que hay fluido persistente.Aunque los datos de no inferioridad encuanto a la agudeza visual permiten con-templar al bevacizumab como una alter-nativa mas barata que el ranibizumabpara el tratamiento de la DMAE húmeda,se debe tener en cuenta que el bevacizu-mab no es un fármaco aprobado para usointraocular y que por tanto se debe respe-tar el nuevo marco legal para el uso demedicamentos en condiciones especia-les cuyas recomendaciones pueden con-sultarse en www.serv.es.

30


Bevacizumab 8,0 94,0% 31,3% 11,9 595 164 µm 26,0% 57,7%mensual

Ranibizumab 8,5 94,4% 34,2% 11,7 23400 196 µm 43,7% 58,8%mensual

Bevacizumab 5,9 91,5% 28,0% 7,7 385 152 µm 19,2% 41,0%a demanda

Ranibizumab 6,8 95,4% 24,9% 6,9 13800 168 µm 23,9% 46,7%a demanda

Ganancia No Ganancia Número Coste Disminución No No media AV disminución de AV de medio EFC fluido difusión

(letras) AV (� 15 (�15 letras) inyecciones ($) (OCT) en OCT colorante letras) (media) AGF

Tabla 2. Resultados del CATT

0 4 12 24 36 520

3

6

9

12

15Ranibizumab monthlyBevacizumab monthlyRanibizumab as neededBevacizumab as needed

4 8 12 160 40 44 48 5224 28 32 3620

-200

-150

-100

-50

0Ranibizumab monthlyBevacizumab monthlyRanibizumab as neededBevacizumab as needed

Figura 3. Cambio medio de la agudeza visual y espesor foveal central desde

la visita basal.


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Actualización 2014

Resultados del estudio CATT ados años: influencia en el tratamiento de la DMAE exudativa

Prof. Francisco Gómez-Ulla

Dr. Maximino Abraldes.

Los dos fármacos antiangiogénicos másampliamente usados en todo el mundopara el tratamiento de la degeneraciónmacular asociada a la edad (DMAE) detipo neovascular son ranibizumab (Lucen-tis®) y bevacizumab (Avastin®).5

Bevacizumab es un anticuerpo monoclo-nal humanizado aprobado por la FDAcomo tratamiento de diferentes tipos decáncer. Ranibizumab es una moléculamás pequeña, desarrollada específica-mente para su uso intraocular en diferen-tes patologías que deriva del mismo anti-cuerpo monoclonal murino anti-VEGFque el bevacizumab.6

Ambos son moléculas bioquímicamentesimilares que, sin embargo, se diferen-cian en el tamaño molecular, en su afini-dad por el VEGF, por la velocidad de acla-ramiento del fármaco en el ojo, el mayorefecto sistémico de bevacizumab (debidoa la presencia en su molécula del frag-mento Fc, del cual carece ranibizumabque solo presenta el fragmento Fab) y porsu precio.6

A pesar de que Ranibizumab es un fárma-co aprobado por la Food and Drug Admi-nistration (FDA) para el tratamiento de laDMAE exudativa el fármaco que se utili-za con mayor frecuencia en los EEUUpara el tratamiento de esta patología esbevacizumab (Avastin).6

En Europa ranibizumab también ha sidoaprobado por la Agencia Europea del

Medicamento (EMA) mientras que beva-cizumab, al igual que en EEUU, se utilizafuera de indicación.

Esta utilización mayoritaria de Avastin, apesar de que se trata de un fármacofuera de indicación para esta patología,se debe exclusivamente a su menorcoste. Esta diferencia de precio unida a laimpresión clínica de similitud de eficaciaha sido el motivo por el cual se ha exten-dido el uso de bevacizumab en ausenciade una evidencia científica que lo demos-trase.

La eficacia de ranibizumab como trata-miento de la DMAE neovascular ha sidoampliamente comprobada en diferentesensayos clínicos. Estos estudiosdemostraron además que ranibizumabpresenta un buen perfil de seguridad.Sin embargo, la seguridad de la utiliza-ción intraocular de bevacizumab y laduración de su efecto terapéutico sondesconocidas.6,7,8

Por estos motivos se realizó el estudioCATT (Comparison of Age-Related Macu-lar Degeneration Treatments Trial)7,8 unestudio diseñado para comparar la efica-cia y seguridad de ranibizumab y bevaci-zumab así como para comparar la eficaciadel tratamiento, en lo que a agudezavisual se refiere, cuando se utiliza men-sualmente o a demanda (PRN, pro renata).

Se trata de un ensayo clínico a dos añosmulticéntrico, prospectivo y randomiza-do, realizado en 44 centros de los EEUU.De los 1185 pacientes reclutados para elensayo, 1107 completaron el estudio ados años. Los criterios de inclusión fue-ron: pacientes de 50 ó más años deedad de los que solo un ojo podía serincluido en el estudio, que presentasenuna neovascularización coroidea activadebida a una DMAE, que no hubiesen



recibido tratamiento previo para dichapatología y con una agudeza visual entre20/25 y 20/230. Fueron incluidos en elestudio aquellos pacientes que presenta-ban neovascularización, fluido o hemorra-gia subfoveal. Para establecer la presen-cia de una neovascularización coroideaactiva se requería la presencia de difu-sión de líquido diagnosticada medianteangiografía fluoresceínica (AGF) y defluido en el OCT.

Los grupos de estudio fueron definidosen base al fármaco administrado y alrégimen de administración del mismodespués de la primera inyección que fueobligatoria en todos los casos en: ranibi-zumab cada 28 días (ranibizumab men-sual), bevacizumab cada 28 días (bevaci-zumab mensual), ranibizumab solocuando hubiese signos de neovasculari-zación activa (ranibizumab a demanda oPRN) y bevacizumab solo cuando hubie-se signos de neovascularización activa(bevacizumab a demanda o PRN).

Los pacientes del grupo cruzado cam-biaron de un tratamiento mensual a unrégimen PRN a las 52 semanas. Lospacientes del grupo PRN recibieron unadosis de ranibizumab en el mes cero,con un seguimiento posterior mensualcon protocolo PRN.

La dosis de ranibizumab utilizada fue de0,50 mg (en 0,05 ml de solución) y ladosis utilizada de bevacizumab fue de1.25 mg (en 0,05 ml de solución).

Se trata de un estudio de no inferiori-dad, cuyo objetivo principal fue evaluarel cambio medio en la agudeza visual ados años desde la visita basal, valorandola agudeza visual mediante los optotiposdel ETDRS. Los objetivos secundariosfueron la proporción de pacientes conun cambio en la agudeza visual superioro igual a 15 letras, el número de inyec-

ciones realizadas, los cambios en el flui-do y en el espesor foveal medianteOCT, el cambio en el tamaño de lalesión mediante AGF, la incidencia deacontecimientos adversos tanto ocula-res como sistémicos.

De este estudio se puede concluir que,a un año, cuando se sigue la mismapauta de tratamiento, bevacizumab yranibizumab tienen efectos equivalen-tes sobre agudeza visual7,8, aunque noocurre lo mismo en los hallazgos en elOCT (Nivel de evidencia de grado I,Fuerza de recomendación A).

Los resultados del estudio a 2 años9

(Figura 1) revelaron que:

Las ganancias de AV alcanzadas conranibizumab PRN en el primer año (6,8letras) se mantienen hasta el segundoaño (6,7 letras) con una media de 5,7inyecciones el segundo año.

Se observa una ligera disminución deAV con bevacizumab PRN durante elsegundo año (de 5,9 el primer añohasta 5,0 al segundo año) con unamedia de 6,4 inyecciones el segundoaño.

Se requiere un número significativa-mente mayor de inyecciones con beva-cizumab PRN (14,1) que con ranibizu-mab PRN (12,6) (p = 0,01).

El objetivo primario del estudio no sealcanzó para el brazo de bevacizumabPRN, de modo que:

- la comparación entre bevacizumabPRN y bevacizumab mensual no fueconcluyente (no alcanzó la no-inferiori-dad).

- la comparación entre bevacizumabPRN y ranibizumab mensual no fueconcluyente (no alcanzó la no-inferiori-dad).

32



- el número de inyecciones para elbrazo de bevacizumab PRN fue de 7,7en comparación con 6,9 para el brazode ranibizumab.

Los objetivos secundarios de ausenciade fluido en OCT (Figura 2) y cambio enel tamaño de la lesión a los 24 mesesfavorecen significativamente a ranibizu-mab (p = 0,0003 y p = 0,006, respecti-vamente). Ranibizumab se asocia a unmayor número de pacientes con lamácula seca (p= 0,03). El grupo de tra-tamiento de ranibizumab mensual pre-sentaba mayor disminución en el espe-sor foveal central que aquellos que reci-bieron ranibizumab PRN (Figura 2).

La media del grosor foveal en el grupo detratamiento mensual apenas se modificó,pero se incrementó en el grupo cruzado(cambio a PRN) a las 52 semanas (ranibi-zumab +31 µm; bevacizumab +19 µm;p=0,0004).

33


Figura 1. Cambio medio en AV a los

24 meses

Figura 2. Cambio medio en el grosor total retiniano en la fóvea a los 24

meses


En lo referente al perfil de seguridad deambos fármacos:

Los resultados a dos años confirman unriesgo significativamente mayor deacontecimientos adversos graves (AAG)con bevacizumab versus ranibizumab(39.9% vs 31.7% p = 0,004).

Se observa un mayor ratio de AAG sis-témicos tan solo en el segundo año conbevacizumab (24.4% vs 18.0%, p=0,009).

No hay diferencias significativas en elnúmero de acontecimientos aterotrom-bóticos entre ambos fármacos (poten-cialmente relacionados con la inhibiciónde VEGF).

Al igual que en los resultados del estu-dio a un año, se observaron un númerosignificativamente mayor de trastornosgastrointestinales con bevacizumabcomparado con ranibizumab (p =0,005).

De los resultados a dos años se puedeconcluir que ranibizumab y bevacizumabtienen efectos similares sobre la agudezavisual. Con el tratamiento PRN se haconseguido un menor aumento de la agu-deza visual, tanto cuando se aplica esterégimen desde el principio como cuandose empieza a aplicar después de un añode tratamiento mensual (Nivel de eviden-cia de grado I, Fuerza de recomendaciónA). No hubo diferencias entre ambos fár-macos en lo que se refiere a las tasas demuerte o eventos aterotrombóticos. Lainterpretación de la persistencia de altastasas de eventos adversos graves conbevacizumab es incierta debido a la faltade especificidad de las condiciones aso-ciadas con la inhibición de VEGF.

Serían necesarios estudios adicionales amás largo plazo y con un número muchomayor de casos para conocer las diferen-cias en lo que se refiere al porcentaje deacontecimientos adversos serios3,4.Aunque los datos de no inferioridad encuanto a la agudeza visual permiten con-templar al bevacizumab como una alter-nativa mas barata que el ranibizumabpara el tratamiento de la DMAE neovas-cular, se debe tener en cuenta que elbevacizumab no es un fármaco aproba-do, ni formulado para uso intraocular yque por tanto se debe respetar el marcolegal para el uso de medicamentos encondiciones especiales cuyas recomen-daciones pueden consultarse enwww.serv.es.

34


Figura 3. Perfil de seguridad tras 2 años de seguimiento


Estudio IVAN

Dr. Luis Arias Barquet.

El IVAN (“Inhibition of VEGF in Age-rela-ted choroidal Neovascularisation”) es unensayo clínico randomizado, con un dise-ño de no inferioridad, en el que se inclu-yeron pacientes mayores de 50 añoscon neovascularización coroidea activasin tratamiento previo secundaria adegeneración macular asociada a laedad. El estudio se llevó a cabo en 23hospitales del Reino Unido. Los pacien-tes fueron randomizados (1:1:1:1) a reci-bir tratamiento con inyecciones intraví-treas de ranibizumab (0,5 mg) o bevaci-zumab (1,25 mg) en un régimen conti-nuo (mensual) o discontinuo (a deman-da) con revisiones mensuales. Lospacientes asignados a tratamiento dis-continuo con cualquiera de los dos fár-macos recibieron una dosis de carga ini-cial de tres inyecciones mensuales con-secutivas que se repitió a lo largo delestudio en los episodios de reactivaciónde la neovascularización coroidea. Tantolos pacientes como los evaluadores clíni-cos estaban enmascarados respecto alfármaco administrado. La asignación atratamiento continuo o discontinuo estu-vo enmascarada durante los tres prime-ros meses del estudio. El resultado prin-cipal a evaluar fue el cambio de agudezavisual a los 2 años, con un límite prees-tablecido de no inferioridad de 3,5 letras.En relación a la seguridad del tratamien-to, el principal resultado a evaluar fue lafrecuencia de accidentes trombóticosarteriales o el ingreso hospitalario porfallo cardíaco.

Un total de 610 pacientes fueron inclui-dos en el estudio (314 ranibizumab; 296bevacizumab). Los resultados del primeraño no fueron concluyentes, y los inves-tigadores insistieron en la necesidad de

esperar al segundo año para evaluar losresultados definitivos.10

Un 86% de los pacientes (n=525) finali-zaron el estudio a los dos años. En rela-ción a la agudeza visual, bevacizumab nofue ni no inferior, ni inferior a ranibizu-mab (diferencia media de -1,37 letras, IC95% -3,75 a 1,01; p=0,26). El tratamien-to discontinuo no fue ni no inferior, niinferior al tratamiento continuo (-1,63letras, -4,01 a 0,75; p=0,18). La frecuen-cia de accidentes trombóticos arterialeso el ingreso hospitalario por fallo cardía-co no difirió entre ranibizumab (20pacientes de 314, 6%) y bevacizumab(12 pacientes de 296, 4%; odds ratio1,69; IC 95% 0,80-3,57; p=0,16) ni entrelos pacientes tratados con régimen con-tinuo (12 pacientes de 308, 4%) o dis-continuo (20 pacientes de 302, 7%;odds ratio 0,56; IC 95% 0,27-1,19;p=0,13). La mortalidad fue más baja conrégimen de tratamiento continuo quediscontinuo (odds ratio 0,47; IC 95%0,22-1,03; p=0,05) pero sin diferenciasentre fármacos (odds ratio 0,96; IC 95%0,46-2,02; p=0.91).11

Recomendaciones de los autores

basadas en los resultados combina-

dos del estudio IVAN y del estudio

CATT:

• Bevacizumab no es inferior a ranibizu-mab tras dos años de tratamiento enrégimen continuo o discontinuo enrelación a los cambios de agudezavisual.

• No hay diferencias de seguridadentre bevacizumab y ranibizumabtras dos años de tratamiento en lafrecuencia de accidentes trombóti-cos arteriales o el ingreso hospitalariopor fallo cardíaco.

• No hay diferencias de seguridadentre bevacizumab y ranibizumab

35



tras dos años de tratamiento en lascifras de mortalidad.

• El régimen de tratamiento continuo(mensual) en comparación al discon-tinuo (a demanda) ofrece mejoresresultados de agudeza visual, aunquela diferencia no es clínicamente rele-vante.

• El régimen de tratamiento continuoes más seguro que el discontinuo enrelación a las cifras de mortalidad.

• El riesgo de atrofia geográfica esmayor con el régimen de tratamientocontinuo.

• Todas estas recomendaciones tienenun nivel de evidencia grado I y unafuerza de la recomendación A.

Estudio GEFAL:

Dr. Félix Armadá Maresca.

Los resultados del estudio multicéntricofrancés “French Evaluation Group Avas-tin Versus Lucentis” (GEFAL)12, fueronsimilares a los del IVAN, tanto para elensayo clínico como para el meta-análi-sis que también se llevó a cabo. Todoslos pacientes recibieron inyeccionesmensuales durante los primeros 3meses y fueron seguidos a partir deentonces, evaluando la necesidad detratamiento, resultando en una mediade siete inyecciones por paciente y poraño con ambos fármacos.

El GEFAL demostró también que elbevacizumab no es inferior al ranibizu-mab. Los resultados de este estudiomulticéntrico randomizado, sugierenque tanto el ranibizumab como el beva-cizumab parecen tener una eficaciasimilar en resultados en agudeza visual.

La diferencia en agudeza visual entre losdos fármacos fue de 1,89 letras, siendoclínicamente insignificante.

Asimismo, ambos fármacos contribuye-ron a una rápida y sustancial reduccióndel espesor macular y del fluido, a pesarde que ninguno de los dos fármacospudo eliminar el líquido de todos losojos de la muestra.

No hubo diferencias estadísticamentesignificativas en cuanto a fuga de colo-rante en la angiografía fluoresceínica yhubo un ligero descenso en la neovascu-larización coroidea con ambos fármacos.

En relación a la seguridad, efectosadversos graves sistémicos estuvieronrelacionados con la inyección de bevaci-zumab. No obstante, antes de extraerconclusiones definitivas, es necesarioevaluar los datos individuales de cadapaciente.

Tanto el estudio IVAN como el GEFALcompararon ranibizumab y bevacizumaben términos de eficacia y seguridad.Además, el estudio IVAN también com-paró los regímenes de tratamientoscontinuos y discontinuos.

Cabe destacar que bevacizumab no fueinferior a ranibizumab en resultados deagudeza visual en primer año. Sinembargo, ranibizumab tiende a lograr unmejor resultado anatómico. Los resulta-dos del meta-análisis del GEFAL mostra-ron concordancia con los obtenidos enlos estudios anteriores.

Conclusiones:

Existen distintos protocolos de trata-miento con fármacos anti-VEGF enpacientes con DMAE exudativa. Los dis-tintos estudios realizados hasta elmomento han demostrado que no exis-te el protocolo de tratamiento y segui-miento ideal aplicable a todos los

36



pacientes, por lo que la opción más ade-cuada consistirá en el manejo individua-lizado de cada paciente.

Tratamiento RAP y VCPI


Félix Armadá Maresca, Natalia Pasto-

ra Salvador.

RAP.

Perspectiva Histórica: Históricamente,se han empleado varias modalidadesterapéuticas en la RAP, como la fotocoa-gulación láser (sola o asociada a esteroi-des)82, termoterapia transpupilar83, oablación quirúrgica84. No ha quedadobien establecida la eficacia de estas, porla variabilidad de sus resultados85. Lamenor tasa de efectos secundarios ymejores resultados visuales que aportanla TFD y los agentes farmacológicos hanacabado por desplazar actualmenteestos tratamientos. Merece especialmención la fotocoagulación láser, aúnvigente para algunos grupos86, que hamostrado estabilización de la mayoría delas lesiones, aunque sin clara variaciónvisual significativa acompañante83. Estamodalidad limita el tratamiento al com-ponente intrarretiniano y, probablementepor ello, su eficacia más allá del estadioI es limitada (tasa de cierre de la lesiónentre el 25-93%, frecuente reperfusióny/o recrecimiento de la RAP o NVC, ycicatrización significativa asociada)85,86,y de menor duración que la TFD87.

Agentes anti-VEGF: Se cree que losagentes anti-VEGF tienen un efectoimportante sobre la RAP, dado que lasobre-expresión del VEGF puede ser ini-ciadora de la neovascularización retinia-na88. No disponemos de ensayos clíni-cos aleatorizados y controlados sobre eltratamiento de la RAP con agentes anti-VEGF. En la literatura se recogen una

decena de estudios intervencionistas decohortes, de los que aproximadamentela tercera parte son prospectivos (evi-dencia grado II 2a)89-94.

Los protocolos empleados varían entrelos estudios, evaluando la mayoría elefecto del tratamiento PRN, aunque seaprecia una tendencia en los másrecientes hacia el empleo de una dosisde carga inicial (3 inyecciones mensua-les), y posterior seguimiento con régi-men PRN (en función de la agudezavisual y morfología retiniana)91,94 y/o“treat&extend”93. El porcentaje demejoría o estabilización de la AV oscilaentre el 70-95%, y la variación media deagudeza visual a 12 meses es de +3letras (rango entre +1.5 y +8 letras),aunque en casi todos los pacientes seapreciaba persistencia de actividad en lalesión al final del seguimiento84,91,93.

No obstante, los resultados deben inter-pretarse con cautela, puesto que se tratade estudios con tamaños muestrales re-ducidos, y la mayoría no detallan el esta-dio, tamaño y localización de la lesión. Enaquellos trabajos en que se determina elestadio de la lesión, los resultados apun-tan a un resultado mejor en estadios pre-coces de la lesión (alcanzando hasta ga-nancias de +8 letras)94, frente a una res-puesta más limitada en los estadiosavanzados (fundamentalmente, aquellosque asocian DEP)91. No parece existir di-ferencia en términos de eficacia entre elbevacizumab y el ranibizumab94.

TFD: Es difícil determinar el efecto de laTFD sola en la RAP. El análisis a poste-riori de los casos de RAP incluidos enensayos clínicos de TFD para DMAE-NVC muestran un beneficio en el grupode tratamiento respecto del brazo place-bo (cuantitativamente similar a laDMAE-NVC no RAP)95. Sin embargo,estos estudios no fueron diseñados

37



para conocer el efecto de la TFD sobrela RAP, por lo que las conclusiones quese extraen de ellos solo pueden consi-derarse marginales.

Los resultados de varios estudios (nivelde evidencia II 2a y 2b) apuntan en glo-bal a una variación media a 12 meses de-1 letras con este tratamiento83. Peroesto recoge los resultados globales,pues en estadios precoces, el trata-miento con TFD podría obtener unaganancia media de +5letras85. La TFDtiene como diana principal la NVC, y nolos neovasos retinianos, fuente impor-tante de neovascularización en la RAP.Además, es conocido el riesgo de des-garro del EPR en RAP con DEP asocia-do96. La TFD ha de realizarse sobre lazona de neovascularización demostradaangiográficamente, no sobre la totalidadde la lesión.

Tratamiento combinado de TFD con

otros agentes.

Los corticoides controlan la cascadainflamatoria, y mejoran la AV al reducir laexudación y el fluido, pero no producenun cese permanente del crecimientoneovascular. Varios estudios evalúan losefectos de esta combinación, con diver-sos esquemas de tratamiento. La varia-ción media visual oscila ampliamenteentre los estudios desde -15 a +5letras97,98. Parece que existe una mejo-ría visual inicial, y un posterior efectorebote o desarrollo de cataratas.

Actualmente, parece existir más interésen la combinación de la TFD con anti-VEGF que con IVTA, probablemente porlos efectos secundarios asociados al usode esteroides intraoculares. La sinergiaentre ambas modalidades de tratamientoaporta igualmente el efecto de la TFDsobre los neovasos más maduros y

coroideos, mientras que el antiVEGF inhi-be la neovascularización retiniana e,inyectado de forma previa a la TFD, limi-ta el daño de esta a la retina y vasculatu-ra coroidea adyacente. De nuevo, dispo-nemos de series casos intervencionistas,con esquemas de tratamiento variables.Los resultados de todos ellos muestranuna oscilación en la variación de agudezavisual entre la estabilización y la gananciade +15 letras99-101.

Conclusión: no existen en la actualidadestudios aleatorizados controlados sobreRAP (nivel de evidencia A). La evidenciadisponible se basa principalmente enestudios de cohortes no aleatorizadosintervencionistas. La monoterapia conantiVEGF puede mantener y mejorar lavisión en estadios precoces, aunquerequiere un número considerable de tra-tamientos y las lesiones generalmentemuestran una actividad persistente. Lacombinación de agentes farmacológicoscon TFD permite una reducción delnúmero de tratamientos. La combinaciónde TFD con IVTA logra inicialmente bue-nos resultados visuales, pero este bene-ficio se reduce con el tiempo. La combi-nación de TFD con antiVEGF estabiliza lavisión en la mayoría de los casos, logran-do en un porcentaje significativo ganan-cia visual. Por tanto, recomendamoscomenzar con monoterapia con anti-VEGF en estadios iniciales de la enferme-dad, y considerar una combinación encasos refractarios o avanzados.

VCPI.

La eficacia de la fotocoagulación se haevaluado en estudios intervencionistasno aleatorizados y no controlados. Lafotocoagulación produce la absorcióndel exudado y sangre, manteniendoy/o mejorando la visión. La fotocoagu-lación se ha recomendado solo si es

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posible tratar toda la lesión polipoidea.El láser térmico causa daño retiniano,por ello la utilización de TFD (cuyadiana principal son los vasos coroideoscomo diana), es preferible. La inyec-ción de triamcinolona subtenonianapuede ser útil como adyuvante, dada laevidencia de un componente inflama-torio en la VCPI102.

La inyección intravítrea de anti-VEGFreduce el fluido retiniano, pero pareceineficaz para reducir los cambios vas-culares coroideos. Se ha sugerido quelos vasos en la VCPI no dependen delVEGF tanto como en la DMAE-NVC.Se precisan estudios con mayor núme-ro de pacientes para establecer la efi-cacia de estos agentes, aunque pareceprobable que esta lesión sea resisten-te a los antiVEGF103.

Los estudios publicados con TFD conun seguimiento mínimo de 12 mesesmuestran conservación y mejoría deAV en más del 80% de los pacien-tes104. La mayoría se realizaron enpacientes asiáticos, pero la TFD pare-ce igualmente efectiva en pacientescaucásicos. La variación visual mediaparece encontrarse entre +1.6 y 2.5líneas, aunque en el 10-30% de loscasos puede haber recurrencia. Esrecomendable tratar la lesión utilizan-do el diámetro linear mayor determina-do por AVI. La TFD parece más eficazpara la VCPI que para la DMAE-NVC103.

Varios estudios recientes combinan laTFD con la inyección de agentes anti-VEGF. Esta combinación podría aportaruna reducción en la necesidad deretratamientos y en la fluencia aplica-da, limitando el riesgo de sangrado ydaño a los tejidos adyacentes por laTFD105-108.

Eylea®, VEGF TRAP-EYE, solución oftálmica de aflibercept (Regeneron Pharmaceuticals, Inc.)

Actualizacion 2012.

JM Ruiz Moreno.

Tras su aprobación por la FDA en USA enlos próximos meses podremos disponerde un nuevo fármaco para el tratamientode la DMAE exudativa: VEGF Trap esuna proteína de fusión soluble que actúacomo receptor señuelo y que puede pre-sentar ventajas teóricas en su uso enoftalmología. VEGF Trap se creó con tec-nología Trap109,110. En concreto, VEGFTrap se creó mediante la fusión de lassecuencias de ADN que contienen elcódigo del receptor 1 y 2 de VEGF huma-no que a su vez se fusiona con la regiónconstante de la IgG1 humana110. VEGFTrap se une a sus ligandos análogos conuna afinidad mucho mayor que losreceptores naturales.

Una característica de VEGF Trap es sugran afinidad de unión con todas las iso-formas de VEGF, así como con el factorde crecimiento placentario (PlGF)110. Laafinidad de unión de VEGF Trap a VEGF-A es notablemente superior a la de rani-bizumab, lo que da lugar a que siga acti-vo en el ojo durante 10-12 semanas des-pués de una única Inyección Intravítrea(IIV), y se estima que la actividad deunión de 2 mg de VEGF Trap-Eye a los83 días es similar a la de 0,5 mg de ra-nibizumab a los 30 días111. Por lo tanto,las propiedades de bloqueo con gran afi-nidad de VEGF Trap podrían permitir unintervalo de administración mayor encomparación con ranibizumab111.

Los estudios de fase II demostraronque las dosis de 0,5 a 2 mg en IIV pro-porcionaron un beneficio clínico máximoen los pacientes con DMAE húmeda,

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sin que dosis superiores (4 mg) propor-cionasen efectos mayores y sugirieronque el intervalo de administración cada8 semanas permitiría una actividad sufi-ciente.

VEGF Trap se absorbe lentamentedesde el ojo hacia la circulación sistémi-ca después de la IIV y se observa princi-palmente en la circulación sistémicacomo complejo estable e inactivo con elVEGF. Sin embargo, solo el “VEGF Traplibre” puede unirse al VEGF endógeno.Se calcula que después de la IIV de 2mg, la concentración plasmática máxi-ma media del VEGF Trap libre es menorde 100 veces que la concentración deVEGF Trap necesaria para unirse a lamitad del VEGF sistémico. Por tanto, esimprobable que se produzcan efectossistémicos con las IIV actuales.

Estudios de fase III: VIEW 1 y VIEW 2

La seguridad y la eficacia de VEGF Trap-Eye se evaluó en dos estudios aleatori-zados, multicéntricos, doble ciego y concontrol activo en 2.412 pacientes conDMAE húmeda112. En cada estudio,los pacientes se asignaron de forma ale-atoria en una relación 1:1:1:1 para recibir1 de las 4 pautas terapéuticas:

1) Ranibizumab 0,5 mg cada 4 sema-nas (ranibizumab 0,5 mg Q4)

2) VEGF Trap-Eye 2 mg cada 4 sema-nas (VEGF Trap-Eye 2Q4)

3) VEGF Trap-Eye 0,5 mg cada 4 sema-nas (VEGF Trap-Eye 0,5Q4)

4) VEGF Trap-Eye 2 mg cada 8 sema-nas después de 3 dosis mensualesiniciales (VEGF Trap-Eye 2Q8).

En ambos estudios, el criterio principalde valoración de eficacia fue la propor-ción de pacientes que mantuvo lavisión, definido como la pérdida de

menos de 15 letras ETDRS en la sema-na 52 en comparación con la situacióninicial. El análisis principal consistió en laevaluación de la no inferioridad de VEGFTrap-Eye respecto a ranibizumab con unmargen de no inferioridad preespecifica-do del 10%.

En los dos estudios (VIEW 1, VIEW 2),las tres pautas terapéuticas de VEGFTrap-Eye, incluida la administración cada8 semanas, fueron similares y sedemostró de forma sistemática su noinferioridad respecto a ranibizumab en loque respecta al análisis de la eficaciaprincipal preespecificado: VIEW 1:94,4% para ranibizumab y 95,9%,95,1% y 95,1% para VEGF Trap-Eye2Q4, 0,5Q4 y 2Q8, respectivamente.VIEW 2: 94,4% para ranibizumab y 96,3,95,6 y 95,6% para VEGF Trap-Eye 2Q4,0,5Q4 y 2Q8, respectivamente. Dehecho, en cada estudio y para todas lascomparaciones, el límite superior realdel intervalo de confianza de la diferen-cia entre ranibizumab y VEGF Trap-Eye(≤3,1%) estuvo notablemente por deba-jo del margen de no inferioridad clínica-mente significativo y preespecifiado del10% (incluso del 5%). Todas las pautasposológicas de VEGF Trap-Eye, incluidala pauta de administración cada 8 sema-nas, dieron lugar a mejorías similares alas de ranibizumab en el criterio de valo-ración secundario del cambio desde elinicio hasta la semana 52 en la mejoragudeza visual corregida, con mejoríasmedias de entre 7,6 y 10,9 letras en lastres pautas en los dos estudios. La admi-nistración de 2 mg de VEGF Trap-Eyecada 4 semanas dio lugar a la mayormejoría (10,9 letras), pero las tres pau-tas posológicas presentaron una eficaciasimilar. Además las 3 pautas de admi-nistración de VEGF Trap-Eye mejoraronde forma similar los resultados anatómi-cos comparados con ranibizumab.

40



Los resultados establecieron que las 3pautas posológicas de VEGF Trap-Eye y,en concreto, la pauta de 2 mg de VEGFTrap-Eye cada 8 semanas, proporciona-ron una eficacia clínicamente equivalen-te a ranibizumab 0,5 mg administradocada 4 semanas.

VEGF Trap-Eye se toleró bien con unperfil de seguridad aceptable y sin dife-rencias notables en comparación con0,5Q4 en los acontecimeintos adversos(AA) oculares y no oculares aparecidosdurante el tratamiento. La incidencia deAA graves, mortales y suspensiones deltratamiento debido a AA estuvo equili-brada entre los grupos de tratamiento.No hubo diferencias con la dosis entrelos grupos de VEGF Trap-Eye en lo querespecta a los AA graves.

En resumen las tres pautas de VEGFTrap-Eye demostraron su no inferioridadrespecto al tratamiento de referenciaóptimo actual, es decir, ranibizumabmensual, en dos estudios de fase III.Los datos respaldan que las 3 pautasproporcionaron la misma eficacia queranibizumab con un perfil de seguridadsimilar. La pauta de 2Q8 para VEGFTrap-Eye podría presentar beneficiosadicionales, al permitir inyeccionesmenos frecuentes en comparación conlas pautas de administración mensualesy un control menos frecuente en com-paración con las pautas a demanda querequieren un control mensual, conreducción de la carga para los pacientes,los familiares y los médicos, así comopara el sistema sanitario general. Estosposibles beneficios adicionales no pre-sentan otros riesgos asociados. La agu-deza visual, los criterios de valoraciónanatómicos y los criterios de valoraciónfuncionales a las 52 semanas no se vencomprometidos por una pauta fija de2Q8 (Nivel de evidencia Grado I, Fuerzade Recomendación A) .

Actualización 2014

Tratamiento de la DMAE exudativa con Aflibercept.Estudios de fase III: VIEW 1 yVIEW 2 a 2 años.13

Prof. JM Ruiz Moreno.

Durante el segundo año de los estudiosView 1 y 2 (estudios aleatorizados defase III, doble ciego, con grupo control)se mantuvo el mismo objetivo, es decir,determinar la eficacia y seguridad de lainyección intravítrea de afliberceptcomo tratamiento< en pacientes conDMAE exudativa frente a ranibizumab,después de haber sido tratados duranteel primer año con dosis fijas según pro-tocolo, en cada uno de los grupos detratamiento.

Los 2.457 pacientes con DMAE exudati-va fueron asignados durante el primeraño de seguimiento, hasta la semana 52a tratamiento con: 0,5 mg de ranibizu-mab cada 4 semanas (Rc4), 2 mg de afli-bercept cada 4 semanas (2c4), 0,5 mg deaflibercept cada 4 semanas (0,5c4) o 2mg de aflibercept cada 8 semanas (2c8)tras una dosis inicial de carga de tresinyecciones consecutivas. Desde lasemana 52 hasta la 96 los pacientessiguieron tratados con su medicación ori-ginal según régimen PRN con criterios deretratamiento establecidos y dosis fijasobligatorias cada 12 semanas.

Las variables estudiadas fueron el por-centaje de pacientes con mantenimien-to de la MAVC (pérdida<15 letras desdeel inicio) y el cambio medio de la MAVC.

La proporción de pacientes que mantu-vieron la MAVC fue entre el 94,4% y el96,1% a la semana 52 y entre el 91,5%y 92,4% a la semana 96. La gananciamedia de la MAVC osciló de 8,3 a 9,3letras el primer año y de 6,6 a 7,9 letras

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el segundo. El porcentaje de ojos conretina “seca” disminuyó del 60,3% al72,4% en la semana 52 hasta el 44,6%-54,4% en la semana 96. En el grupo 2c4había mas ojos sin fluído (retina seca)que en el grupo Rc4 en las semanas 52y 96 (diferencias del 10,4% [95% IC: 4,9a 15,9] y del 9,0% [95% IC: 3,0 a 15,1]).

Los pacientes recibieron una media de16,5; 16,0; 16,2 y 11,2 inyecciones enlos dos años y 4,7; 4,1; 4,6 y 4,2 en elsegundo año en los grupos Rc4, 2c4,0,5c4 y 2c8 respectivamente. El núme-ro medio de inyecciones desde la sema-na 52 a la 96 fue menor en 2c4 y 2c8 vs.Rc4 (diferencias de -0,64 [95% IC, -0,89a -0,40] y -0,55 [95% IC, -0,79 a -0,30];P<0,0001, análisis post hoc).

La incidencia de acontecimientos trom-boembólicos desde la situación inicialhasta la semana 96 fue similar en loscuatro grupos (2,4% al 3,8%), conclu-yendo los autores que aflibercept y ran-bizumab en los cuatro grupos de estu-dio son igual de efectivos en la mejoríade la MAVC media y en la prevención dela pérdida visual y que el grupo 2c8 fuesimilar a ranibizumab en los resultadosvisuales con una media de inyeccionesmenor (nivel de evidencia grado I; fuer-za de la recomendación A).

Seguridad ocular y sistémica alargo plazo de la terapia intra-vítrea anti-VEGF


M. S. Figueroa y C. Arruabarrena.

RIESGOS OCULARES

Endoftalmitis

La endoftalmitis es una de las complica-ciones oculares más severas de las

inyecciones intravítreas variando su incidencia entre el 0,03% y el0,16%.43,59,113,114 La mejora de latécnica de inyección intravítrea, ha per-mitido reducir esta complicación de un0,16% el primer año, a un 0,1% en elsegundo año y un 0,06% en el terceraño del estudio VISION con pegabtanibsódico (Nivel de evidencia 1).115

Cifras incluso inferiores (0,019%116,0,029%117 y 0,02%118) han sido des-critas en tres series retrospectivaspublicadas en el año 2008, que incluye-ron entre 5.000 y 29.000 ojos (Nivel deevidencia 2).116-118

Desprendimiento de retina

La incidencia de esta complicación essimilar en estudios con Nivel de eviden-cia 1 (0,01%- 0,08%)43,114,115 y estu-dios con Niveles de evidencia 2, comoel estudio multicéntrico publicado en elaño 2011 en el que se describen 5 des-prendimientos de retina tras un total de35.942 inyecciones (0,013%).119

Desgarros del Epitelio pigmentario(EPR)

Los desgarros del EPR se han descritotras la inyección intravítrea de cualquierantiangiogénico, siendo su principal fac-tor de riesgo la presencia de desprendi-mientos del EPR. La incidencia de rotu-ras del EPR descrita para pegaptanib yranibizumab en el contexto de los ensa-yos clínicos fue baja ya que la presenciade un desprendimiento del EPR era cri-terio de exclusión. En dos estudios mul-ticéntricos retrospectivos tratados conbevacizumab se encontró una inciden-cia de rotura del EPR del 2,2% y 0,8%(Nivel de evidencia 2).120,121

Dado que la presencia de un desprendi-miento vascularizado del EPR, tiene unriesgo de desgarro espontáneo del

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10% y que esta cifra aumenta aproxima-damente al 17% cuando se administranantiangiogénicos intravítreos, sería posi-ble que el tratamiento aumentara el ries-go de esta complicación. 122-124

Catarata

El estudio ANCHOR al año de segui-miento (Nivel de evidencia 1), describióuna progresión de cataratas mayor enlos dos ojos tratados con ranibizumab(10,9% con 0,3-mg; 12,9% con 0,5-mg)que los tratados con TFD (7%). A losdos años, se realizó cirugía de catarataen 10 ojos tratados con inyeccionesfrente a 1 con TFD. 114 Sin embargo enotros estudios no se ha observado pro-gresión de las cataratas. 43

En cuanto al riesgo de catarata traumá-tica, en una serie de 30.000 inyeccionesse identificaron 3 casos de traumatismocristaliniano.125

Hipertensión intraocular

Las inyecciones intravítreas suelenacompañarse de un aumento de la pre-sión intraocular (PIO) en los 30 minutossiguientes, para reducirse posterior-mente hasta alcanzar niveles normalesa los 30-60 minutos.126,127 Las eleva-ciones repetidas de la PIO tras múltiplesinyecciones, no parece que afecten a lacapa de fibras nerviosas o alteren laexcavación del disco128.

Hemorragia ocular

La incidencia de hemorragia subconjun-tival tras inyección intravítrea es similarpara bevacizumab y ranibizumab (9,8%y 10,4%).129 Hemorragia vítrea se haidentificado en el 0,23% de los ojos tra-tados.130

Uveitis

El principal efecto secundario ocularasociado a ranibizumab es la inflama-

ción intraocular. En los ensayos clínicosMARINA y ANCHOR se detectó infla-mación grave en el 2,1%-2,9% de losojos, frente al 0% en casos control. Al-go inferior fue la incidencia en el estudioSAILOR (0,5% - 1,5%) (Nivel de eviden-cia 1).43,114,131

También se han descrito cuadros deuveítis con bevacizumab con una inci-dencia entre el 0,09%59 y el 0,4%129.

Otros efectos secundarios oculares

Como complicaciones ocasionales ca-ben destacarse: neuritis óptica isquémi-ca, oclusiones venosas y arteriales reti-nianas, y parálisis oculomotoras.132

RIESGOS SISTÉMICOS

Pegaptanib

Los resultados de seguridad encontra-dos en el tercer año de seguimiento delestudio VISION son similares a los pre-vios: escasos efectos secundarios sisté-micos: solo dos casos de infarto agudode miocardio (IAM), una angina y uncuadro de hipertensión arterial. Se debemencionar que en este estudio seexcluyeron pacientes con antecedentesde IAM en los seis meses previos yaccidentes cerebrovasculares (ACV) enel año previo. Sólo destacaron las infec-ciones intercurrentes 115,133

Bevacizumab

En el año 2005, Fung AE y colaborado-res describieron hipertensión arterial(0,21%), accidentes vasculares transito-rios (0,01%) y trombosis venosas pro-fundas (0,01%) tras la inyección intrao-cular de bevacizumab (Nivel de eviden-cia 3).134

En el año 2008, se publicó un estudioretrospectivo de PACORES (Nivel deevidencia 2) en el que fueron descritas

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complicaciones sistémicas en el 1.5%de los pacientes (HTA 0,59%, ACV0,5%, IAM 0,4%, aneurismas arterialesilíacos 0,17% y muertes 0,4%).59

En Abril del 2011, se publica el ensayoclínico multicéntrico CATT, que comparala eficacia y seguridad del ranibizumab yel bevacizumab en pauta mensual y ademanda (Nivel de evidencia 1).74 Laincidencia de eventos tromboembólicos(IAM, ACV y muertes de causa vascular)fueron similares en ambos grupos(bevacizumab vs ranibizumab, P=0,85).Sin embargo, la incidencia de otrasenfermedades como infecciones (urina-rias y respiratorias) y trastornos gas-trointestinales fue mayor en el grupo debevacizumab, motivando una mayornecesidad de hospitalizaciones.

Ranibizumab

Los efectos secundarios sistémicosdescritos son escasos. Se han descritohemorragias no oculares (equimosis,sangrado gastrointestinal, vaginal yhematomas subdurales) en los grupostratados con ranibizumab en los ensa-yos MARINA y ANCHOR (Nivel de evi-dencia 1).43,114,135

En cuanto a los eventos cardiovascula-res, no se encontraron diferencias signi-ficativas entre los ojos tratados con rani-bizumab o TFD a los dos años de segui-miento del estudio ANCHOR (4,4% y5,0% ranibizumab; 4,9% TFD), ni entrelas dos dosis de ranibizumab al año deseguimiento del estudio SAILOR (Nivelde evidencia 1). Varios meta-análisistampoco han encontrado diferenciassignificativas entre las distintas dosis yel grupo control. 136,137

VEGF Trap-Eye

La incidencia de eventos trombóticosarteriales al finalizar los dos años de

seguimiento de los ensayos clínicosfase III, VIEW-1 y 2, parece similar en elgrupo de ranibizumab (3.2%) y en elgrupo VEGF- Eye (3,3%) (nota de pren-sa de Bayer).

Nuevas líneas en DMAE exudativa

Actualizacion 2012.

Ana Boixadera Espax.

DMAE húmeda o neovascular

La DMAE Húmeda es multifactorial yaparte de la neovascularización y los fac-tores inductores de la misma (VEGF,PDGF, IGF-1,TGFb,HGF, COX2…) existeel papel de los fibroblastos y la remode-lación de la matriz extracelular. Tambiénhay una respuesta inflamatoria quepuede causar mayor daño colateral a laretina y el EPR.

El tratamiento actual de la DMAE húme-da se basa en los fármacos inhibidoresdel factor de crecimiento endotelial (anti-VEGF) si bien existen limitaciones encuanto a la seguridad sistémica de losmismos138 por el papel del VEGF enprocesos de reparación tisular y angiogé-nesis fisiológica e incluso de seguridadlocal por la presencia de VEGF en fotorre-ceptores y astrocitos que podrían atribuir-le un efecto neuroprotector que podríaperderse en tratamientos de repetición,con una posible apopotosis de fotorre-ceptores y células ganglionares139.

Dispositivos de liberación retardada

de anti-VEGF

La finalidad de estos dispositivos es dis-minuir el número de inyecciones deanti-VEGF y mantener niveles intravítre-os más estables. A partir de octubre de2009 Roche y Genentech se asociaron aSurmodics , Inc. para desarrollar un sis-

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tema de liberación sostenida de Lucen-tis®. Actualmente trabajan con diferen-tes sistemas de liberación sostenida:1.Sistema I-vation TM: implante intraví-treo biodegradable que contiene elagente terapéutico. 2.Implantes polimé-ricos totalmente biodegradables. 3.Inyección de micropartículas. 4.Disposi-tivos de liberación del fármaco intraví-treo o subrretiniano

Inhibición del receptor Tirosin-Kinasa

del VEGF

Estos fármacos inhiben la vía de accióndel VEGF y otras moléculas suscepti-bles (PDGF,c-kit…) a nivel intracelular,ya que los receptores tirosin-kinasa sonreceptores asociados a una vía de seña-lización intracelular y poseen como li-gandos a factores tróficos. Algunos deestos fármacos se administran vía oral(Vatalanib, Sunitinib, Sorafenib) otros víatópica (Pazopanib, TG101095/TG100801),otros intravítreos (AL-39324) y subteno-nianos (AG013958). Algunos de ellos hansido aprobado para el tratamiento de tu-mores sistémicos, si bien no tenemosresultados en DMAE de ensayos clíni-cos en Fase III. Todos estos tratamien-tos no tienen nivel de evidencia ni gradode recomendación por tratarse de ensa-yos clínicos en Fase I-II.

Inhibición de las integrinas

Las integrinas son proteínas trans-membrana que aumentan durante laangiogénesis. Kupperman y cols. hanpresentado recientemente un perfil deseguridad favorable del Volociximabcombinado con ranibizumab mostrandoun buen perfil de seguridad en estu-dios Fase I.

Inhibición del Factor de crecimiento

derivado de plaquetas (PDGF):

E10030

El PDGF interviene liberando los neova-sos de su recubrimiento pericitario, quees un mecanismo protector que les con-fiere resistencia al tratamiento anti-VEGF. Se realizó un estudio Fase I encombinación con ranibizumab141 y estáen curso en estudio Fase II para evaluarla seguridad y bioactividad del fármaco.No tiene nivel de evidencia ni grado derecomendación por tratarse de ensayosclínicos en Fase I-II.

Información genética e inhibición de

la vía del Complemento

La información del riesgo genético deun individuo, poco a poco se irá super-poniendo a los resultados de determina-dos tratamientos de los que dispone-mos. Un estudio del año 2009 mostrómayor necesidad de retratamiento conranibizumab en individuos homocigotospara el alelo CFH Y402H142. (Nivel deevidencia Grado IIb. Grado de Reco-mendación B).

Varios estudios clínicos se han diseñadopara evaluar la eficacia de reguladoresdel complemento. El ARC1905 (inhibi-dor de C5) y el TNX-234 (un anticuerpohumanizado anti factor D) se han des-arrollado para tratar la DMAE143. Unestudio Fase I evalúa el POT-4 intraví-treo (un inhibidor de C3)144. No tienenivel de evidencia ni grado de recomen-dación por tratarse de ensayos clínicosen Fase I-II.

Asociación de Inmunosupresión

Sistémica al tratamiento con

Anti-VEGF en pacientes refractarios.

Se ha visto que mecanismos inmunesmuy probablemente juegan un papelimportante en el desarrollo de la DMAE.En pruebas histopatológicas de lesiones

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de DMAE hay células inflamatorias.Interviene también el complemento, elEPR y las células presentadoras de antí-genos. Están en estudio varios inmun-moduladores en combinación conantiangiogénicos145. La Rapamicina(Sirolimus) está siendo evaluada en unensayo fase I-II como tratamiento parareducir los retratamientos con anti-VEGF146. Fármacos anti-TNF comoInfliximab o el Adalimumab están sien-do evaluados en ensayos clínicos FaseII146-147, si bien se han descrito casosde inflamación intraocular. Otro estudioFase II compara la eficacia de Rapamici-na oral, Infliximab, y Daclizumab en pre-venir la recurrencia de la neovasculariza-ción coroidea.147 .No tienen nivel deevidencia ni grado de recomendaciónpor tratarse de ensayos clínicos en FaseI-II.

Esteroides

Aparte del efecto antiinflamatorio, redu-cen la permeabilidad de las célulasendoteliales de la coroides y la barrerahematorretiniana externa, inhiben laactivación de la matriz de las metalopro-

teinasas y suprimen la expresión delVEGF.

La dexametasona se utiliza en trata-mientos combinados 41-40. El acetatode triamcinolona de forma aislada, tansólo consigue beneficios de 1 a 6meses del tratamiento149. Un estudiocomparativo con bevacizumab muestraque el bevacizumab es muy superior encuanto a resultados visuales150. Sólose recomienda la triamcinolona comoadyuvante a la Terapia Fotodinámica ofármacos anti-VEGF150 (Nivel de evi-dencia II-2 , Grado de recomendación B)

Terapia celular

Se están estudiando los tipos de célulaspara determinar la eficacia que puedentener en la Terapia Celular. Entre lascélulas con fenotipo EPR, las que pre-servan la agudeza y el EPR son las deri-vadas de células madre embriona-rias151,152 que se están estudiandopara su posible aplicación clínica153. Enel IOBA existe un proyecto en cursopara Terapia Celular152.

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Algoritmos de manejode la DMAE


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Regímenes alternativos de

ranibizumab en DMAE exudativa:

“Treat and Extend” y FUSION.

Actualización 2012

Jordi Monés Carilla.

Las conclusiones del Estudio CATT pue-den dar la falsa impresión de que el régi-men a demanda “es igual” al régimenmensual1. Por otro lado hay que teneren cuenta, que un régimen flexiblecomo el PRN puede tener una aplica-ción rigurosa dentro de un entornoestricto como el de un ensayo clínico,pero que al trasladarlo a la práctica dia-ria, ya de por si flexible por naturaleza,puede acrecentar las desventajas o ries-gos de emplear regímenes flexibles. Amayor complejidad asistencial los regí-menes flexibles tienen más riesgo demal cumplimiento y por ello de estaraplicando tratamiento por debajo de lasnecesidades de la enfermedad.

Para entender mejor la diferencia entreel régimen mensual y el régimen ademanda puede ser conveniente consi-

derar las diferencias en la dinámica de lapérdida visual y en la de su recuperacióntras el tratamiento de las recurrencias.Ello quedó bien patente en el análisis lle-vado a cabo en el Estudio SUSTAIN2. Sibien uno de los criterios de retratamien-to era perder 5 letras de ETDRS, la pér-dida media de los pacientes cuando seretrataron era de 9,21 letras, lo que sig-nifica que a pesar de la vigilancia men-sual la pérdida fue de casi dos líneascuando se decidió el retratamiento.Además, la ganancia media tras el trata-miento después de esta pérdida fue de2,6 letras. Ello significa que en la mayo-ría de los casos, si bien hubo mejoríatras la caída de visión, no se recuperó alos niveles previos. Una posible inter-pretación de estos datos es que el trata-miento administrado según el régimenPRN, por definición, va por “detrás” dela progresión de la enfermedad3. Elretratamiento sólo se aplica una vez lalesión ya ha mostrado signos de activi-dad lo que conlleva el riesgo de tal vezno poder recuperar la visión que se haperdido en esa reactivación (Figura 4).

Apéndice I


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Para superar la limitaciones del régimena demanda se han estudiado otras fór-mulas alternativas como los regímenesconocidos “inject and extend” o “treatand extend”, en los cuales las reinyec-ciones se van alargando progresivamen-te si no existe fluido al OCT, buscandode forma individualizada el máximotiempo que un paciente puede estar sininyección. Los resultados visualesmediante esta estrategia parecen sermás favorables que los de los regíme-nes a demanda4-8. Tras la fase decarga, los intervalos de retratamiento sevan alargando, en general en segmen-tos de 2 semanas, si las lesiones no

muestran signos de actividad, sobreto-do según OCT. Ello significa que el trata-miento se administra aún cuando laslesiones no muestren actividad. En estecaso lo único que se va a hacer es alar-gar la próxima cita en dos semanas.Cuando en algún control, la lesiónmuestra recidiva de la lesión, sobretodosi no es muy importante, se realiza eltratamiento y se acorta en 2 semanas almenos, la próxima cita y tratamiento. Encaso de que se produzca un recidivaagresiva, algunos retinólogos prefierenhacer otra reinducción de inyeccionesmensuales hasta la desaparición del flui-do en el OCT.

Figura 4: Ejemplo de las limitaciones del régimen PRN: No pueden prevenirse recu-rrencias muy agresivas a pesar del seguimiento mensual. Este paciente de 80 añosfue tratado con éxito mediante dos inyecciones de ranibizumab, mostrando desapa-rición del actividad tanto al OCT como a la AF. La agudeza visual también mejoró deforma significativa de 20/80 a 20/40. El paciente fue seguido mensualmente (en lafigura no se muestran todas las visitas). La lesión permaneció inactiva durante 6meses. A pesar del seguimiento mensual, no se pudo anticipar una recurrencia muyagresiva en la visita del mes 7. Las visitas anteriores fueron normales sin dar signosde actividad.


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Apéndice I

La clave pues del tratamiento mensualpuede estar en el hecho de que el trata-miento se administra en muchas ocasio-nes antes de que la enfermedad hayapodido reactivarse, con lo que de algunamanera, se esta haciendo un tratamien-to anticipado o preventivo. Medianteesta estrategia, quien tiene la iniciativaes el tratamiento y no la enfermedad. Siesta teoría es correcta, el tratamientoideal sería aquel que pudiera anticipar oprevenir la enfermedad pero sin usarinyecciones mensuales. Aquí radica labase de otro régimen alternativo pro-puesto, el régimen FUSION, que combi-na el régimen PRN con inyecciones fijasdespués de ciertos periodos de (aparen-te) inactividad3. Mediante este régimense pretende prevenir la recurrencia de laactividad, tratándola antes de que estasuceda si es posible, pero utilizando unnúmero de inyecciones inferior al régi-men mensual. El régimen FUSION con-siste en una fase de carga de 2 inyeccio-nes mínimo y hasta que se resuelva elfluido en el OCT. A partir de la inactivi-dad se realiza control mensual intercala-do entre inyecciones fijas administradasal principio cada 2 meses, por dosciclos, y si persiste la inactividad, cada 3meses por dos ciclos. En el segundoaño puede valorarse realizar el trata-miento cada 4 meses, con seguimientoPRN cada 2 meses. La seguridad y efi-cacia de este régimen se ha estudiadoen un serie corta de pacientes con altoriesgo de perder visión, ya que presen-taban buenas agudezas visuales en elinicio. Los resultados preliminares a un

año fueron favorables, con una mejoramedia de 5 letras ETDRS a los 12meses a pesar de partir de una agudezavisual de inicio de 20/50++, y no apre-ciándose pérdida visual (5 letras o más)en el 87% de los pacientes ni pérdidamoderada (15 letras o más ETDRS) en el100%9. El número medio de inyeccio-nes al año fue de 6,9 inyecciones. Estaserie corta apunta que este régimenpuede ser una alternativa a los regíme-nes mensuales y a demanda, consi-guiendo las ventajas de ambos pero evi-tando sus inconvenientes, aunque espreciso una validación con estudios ran-domizados y con un número mayor depacientes.

En resumen, los regímenes alternativosque tratan de alguna manera de formaanticipada la recurrencia de la enferme-dad, podrían conseguir niveles de efica-cia similares a los regímenes mensualespero utilizando un número medio deinyecciones en el rango de los regíme-nes a demanda. Por otro lado se evitarí-an los riesgos de pérdida de visión delas recurrencias observadas mediantelos regímenes a demanda. Estas dife-rencias pueden ser más marcadas cuan-do estos regímenes se apartan delentorno estricto de los ensayos clínicospara pasar a la flexibilidad propia de lapráctica clínica diaria, especialmente enentornos de mucha sobrecarga asisten-cial. Si bien estos regímenes parecenóptimos deberían validarse medianteestudios randomizados para poderhacerse una recomendación formal delos mismos.


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