HYPOXIC ISCHEMIC

ENCEPHALOPATHY

דר עפרה פלגמחלקת יילודים ופגים

Hypoxic ischemic encephalopathy

ASPHYXIA

ירידה באספקת החמצן הגורמת ל-היפוקסיה

היפרקרביהאצידוזיס

נשימה אנאירובית, - תוצאה ATP חסר חמור ב-

נפל אנרגיה

Hypoxic ischemic encephalopathy

לידות בעולם המערבי 1000 / 8 – 2

25 - 50% תמותה:

) מכל 25% פגיעה נוירולוגית: הדרגות(

AAP ACOB 1996 HIE – הנחיות להגדרה

(pH <7.00) מטבולית או מעורבת קשה חמצת• בדם טבורי

. דקות5 ליותר מ- 0 – 3התמדת ציון אפגר של • כמו הסתמנות נוירולוגית•

( COMA ) התכווצויות, היפוטוניה, :כליות,כבד,ראות,מעי ולבמערכתית מעורבות• אשר אינם NEיתכנו מצבים קליניים של •

קשורים ללידה

אספיקסיה חלקית - פתופיזיולוגיה

PO2ב - ירידה משמעותית - לערך לאחר כשעה

PH ב - ירידה פיזור מחדש של זרימת דם אל אזורים

חיוניים

מוח ,אדרנל , לב - אברים חיוניים, שריר, עור, אברים "בלתי חיוניים" - כליות, מערכת עיכול

כבד

פגיעה איסכמית כפולה לאברים "בלתי חיוניים" תוצאה-

המשך התהליך מביא לפיזור נוסף מחדש

אספיקסיה חלקית - פתופיזיולוגיה

לחלקי המוח החיוניים ביותר הצורכים יותר גלוקוז• המשך חוסר חמצן גורם להפניית זרימת הדם

וחמצן בגלל פעילותם המטבולית הגבוהה :

תלמוס, גרעינים בזליים, מוח קטן וגזע המוח

זרימת דם מופחתת למחזור המוחי הקדמי• )המיספרות(

אספיקסיה מוחלטת - נדיר

הפרדות מוחלטת של השליה - אתיולוגיה קשר אמיתי בחבל הטבור

היפוקסיה מוחלטת שלא פתופיזיולוגיה -מאפשרת

פיזור מחדש ולכן הפגיעה מתרחשת באזורים בעלי פעילות מטבולית גבוהה -

תלמוס , גזע המוח וגרעיניו

ההמיספרות נפגעות פחות אך הנזק המוחי - קשה

PERINATAL ASPHYXIA

Redistribution of BP Hypercarbia

Blood flow Hypoxemia

Heart, adrenal, brain CBF Acidosis

Hemorrhage persist

Loss of Autoregulation BP CBF

Ischemic brain injury

Phases of neuronal death

Cellular hypoxia

Primary energy failure and cellular depolarization

Influx of Na and Efflux of K

Water entry

Cell swelling

CELL LYSIS

Phases of neuronal death Intracellular accumulation of Ca due to: a. Activation of neurotransmitter – associated ion channels b. Failure of Ca removal by Na / Ca pump )energy failure(

Accumulation of extra-cellular Glutamate )excitotoxic(

Free radicals

Imbalanced Prostaglandins

היפוקסיה

של uptakeהפרעה ל- בקורטקס ובגרעינים גלוטמט ואספרטט

הבזליים

אקטיבציה של תת-קולטנים וחדירותN-methyl-D- aspartate )NMDA( - Ca++, Na+

Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate

)AMPA( - Na+

Kainate - Na+

HYPOXIA FREE INTRACELLULAR Ca++

released stores

increased influx CYTOSOLIC Cadecreased efflux

ACTIVATION OF : PHOSPHOLIPASES PROTEASES ENDONUCLEASES XANTHINE OXIDASE

UNCOUPLES OXIDATIVE PHOSPHORILATION

HYPOXIA - RADICALS FORMATION

OXIDATIVE PHOSPHORILATION ( MITOCHONDRIA ( ATP DEGRADATION

HYPOXANTHINE ACCUMULATION

XANTHINE OXIDASE XANTHINE URIC ACID +

HYDROGEN PEROXIDE

SUPEROXIDE

PROSTAGLANDIN METABOLISM ALLOPURINOL

NITRIC OXIDE - RADICAL & VASODILATER PRODUCED BY NO SYNTHASE IN ENDOTHELIAL CELLS

NO + SUPEROXIDE

PEROXINITRITE

OXIDANTS HYDROXYL RADICALS NO2

Delayed neuronal death )6 – 100 post insult(secondary energy failure at 24 – 48 Hrs.

ApoptosisCytotoxic action of activated microglia

SeizuresThis phase is associated with

HyperemiaSeizure activityCytotoxic edemaNO production WINDOW 0 – 6

HoursMitochondrial failure

MILD HIE )SARNAT(

• LETHARGY

• MILD IRRITABILITY

• REFLEXES ++

• MINOR TONE ABNORMALITIES

• COMPLETE RECOVERY AFTER 24-48 HOURS

• NORMAL EEG

100% NORMAL

MODERATE HIE• OBTUNDATION

• MARKED IRRITABILITY

• AREFLEXIA

• DIFFERENTIAL TONE

• SEIZURES

• TYPICAL EEG 70% NORMAL

SEVERE HIE

• COMA

• SEIZURES

• RESPIRATORY FAILURE

• PROFOUND HYPOTONIA

• DEATH 0% NORMAL

• BURST SUPPRESSION on EEG

Multiorgan Dysfunction Heart (43-78%)Reduced myocardial contractility, severe hypotension, passive cardiac dilatation, tricuspid regurgitation.

Lungs (71-86%)Severe pulmonary hypertension requiring assisted ventilation.

Renal (46-72%)oliguria and, during recovery, as high-output tubular failure, leading to significant water and electrolyte imbalances.

Liver (80-85%)Elevated liver function test results, hyperammonemia, and coagulopathy. Poor peristalsis and delayed gastric emptying , necrotizing enterocolitis

Hematologic (32-54%)increased nucleated RBCs, neutropenia or neutrophilia, thrombocytopenia, and coagulopathy.

HIE- טיפול

/ 100%הימנעות ממתן יתר של חמצן )•21%)?

הימנעות מחימום יתר או חום•שמירה על ערכי סוכר תקינים•תרופות נגד התכווצויות•שמירה על ערכים תקינים של אלקטרוליטים•הגבלת נוזלים•שמירה מפני ערכי ל"ד קיצוניים• תקיניםPCO2שמירה על ערכי •

Treatment - Hypothermia

• Head cooling – rectal temp. 34-35ºc, 72 hrs. • • Total body cooling - 33ºc, 72 hrs.

• Good results for moderate HIE

• Start before 6 hours, the sooner, the better

היפותרמיה

מעכבת דהפולריזציה ATP ירידת

נפל שניוני באנרגיה לקטט

אמינים מעוררים גורמים דלקתיים

HIE- טיפול

Erythropoietin- crosses BBB- expressed in asrtocytes after hypoxiaReceptors present on brain capillariesNeuroprotectionantiapoptosisInhibits inflammatory responseAmeliorates glutamate induced injury

Proven in clinical trials in term and premature infants

HIE- טיפול

MelatoninAntioxidantReduces inflammatory response of microgliaCrosses BBB

Magnesium sulphateNMDA antagonistNeuroprotective when combined with hypothermia

HIE- טיפול

Topiramate• Modulates GABA mediated receptors )inhibitory,

but excitatory in immature brain(• Blocks presynaptic AMPA channels )excitatory(• Neuroprotective with Hypothermia

Xenon• Given as 50% for 1-3 hours• Potent inhibitor of NMDA receptor channels )& others(• Very promising with hypothermia )70%

improvement(

elevated biomarkers

• S100B – asrtoglial protein that leaks from damaged cells• NSE – neuron specific enolase• Activin A• Adrenomedullin• IL-1β• IL – 6Also elevated in – IUGR, Infection, trauma,

prematurity, steroids, anesthesia

סימנים לנזק עתידי דקות 20-30העדר נשימה ספונטנית למשך •

לאחר הלידה קשור כמעט תמיד לתמותה.התכווצויות הן סימן גרוע, בעיקר אם הן •

תכופות ולא מגיבות היטב ובמהירות לטיפול תרופתי.

ממצאים נוירולוגיים פתולוגיים המתמידים • ימים מרמזים על פרוגנוזה 10 – 7מעבר ל-

גרועה )היפוטוניה, ריגידיות,

חולשה(.התמדת קשיים באכילה, בעיקר בגלל שרירי •

המציצה והבליעה - סימן לפגיעה חמורה.אחור בגדילת הראש בשנה הראשונה לחיים.•

Mental development index )MDI(

Score of 85 or higher - 40% Score of 70-84 - 21% Score less than 70 - 39%

Psychomotor development index )PDI(

Score of 85 or higher - 55% Score of 70-84 - 10% Score less than 70 - 35-41% Disabling cerebral palsy - 30% Epilepsy - 16% Blindness - 14-17% Severe hearing impairment - 6% )at 18-22 months(

NICHD TRIAL 7 YEARS

Hypothermia

control

N= 97 N = 93

Primary outcome:Death or IQ < 70 46/97 )47%( 58/93 )62%( 0.78 )0.61-1.01(

Secondary outcome:

Death 27/97)28%( 41/93 )44%( 0.66 )0.45-0.97(

IQ<70 19/70 )27%( 17/52 )33%( 0.83 ) 0.48-1.44(

Death or CP)moderate/severe(

38/92 )41%( 55/91 )60%( 0.73 )0.55-0.98(

Attention / Executive function < 70

2/48 )4%( 4/32 )13%( 0.33)0.06-1.71(

Visuospatial function < 70

2/53 )4%( 1/36 )3%( 1.36)0.13-14.4(

Cerebral Palsy )moderate/severe(

14/69 )20%( 15/52 )29%( 0.70) 0.37-1.32(