I-os eilės DDBLL gydymas R-CHOP vs DA-EPOCH-R

Skirmantė Černauskienė

Įvadas

• Dažniausias NHL tipas.

• Gali pasireikšti bet kuriojelokalizacijoje.

• Agresyvushistologinis vaizdas.

• Agresyvi klinika.

DDBLL – nėra viena liga

Morfologija:• Centroblastinė• Imunoblastinė• Anaplastinė• T ląst/histiocitais turtinga• Plazmablastinė

Anatomija:• PCNSL• Odos kojos tipo• PMBCL• Intravaskulinė• Efuzijos

Imunologija:• ALK teigiama• CD5 teigiama

Kiti subtipai:• EBV+ vyresniems asmenims• Su lėtiniu uždegimu asocijuota• Limfomatoidinė granuliomatozė• Su HHV8 asocijuota

Kiti variantai:• HL ir DDBLL sąsaja (tarpuplaučiopilka zona)• BL ir DDBLL sąsaja (pilka zona)• MYC+• Double hit, triple hit• Leukeminis variantas

R-CHOP standartinis gydymas

Pacientų stratifikacija

IPI 0 (be bulky)

IPI ≥2

IPI +/- bulky

> 60 m. ≤ 60 m.

FRAIL

UNFIT

FIT

Recidyvas Recidyvas

KKLT netinkamiKKLT tinkami

?

Pacientų stratifikacija

IPI 0 (be bulky)

IPI ≥2

IPI +/- bulky

> 60 m. ≤ 60 m.

FRAIL

UNFIT

FIT

Recidyvas Recidyvas

KKLT netinkamiKKLT tinkami

?

R-CHOP taip pat standartas…

• R/R DDBLL gydymas sudėtingas

• Tradicinis gydymas (autoKKLT) efektyvusreliatyviai mažai daliai recidyvavusių arrefrakterių pacientų…

Ar galima pagerinti rezultatus?

• Trumpesni gydymointervalai

• Palaikomasis Rtx

• Kitų vaistų pridėjimas

• Tęstinė infuzija

• RT bulky masėms

• Didesnio intensyvumorežimai jaunesniemspacientams

• CNS profilaktika

• AutoKKLT I-ai eilei

• Gydymo korekcijaatsižvelgiant įlokalizaciją

• Vyresnio amžiauspacientų protokolokorekcija

• Gydymas atsižvelgiant įmolekulinius pokyčius

• PET-adapted gydymas

DA-EPOCH-RDozėslygis -2

Dozėslygis -1

Dozės lygis 11-AS KURSAS

Dozės lygis2

Dozės lygis3

64% (80% x 0.8)

80% (100% x 0.8)

100% 120% (100% x 1.2)

144% (120% x 1.2)

1-a dienaRituximabas

375 mg/m2/d i/v inf.

375 mg/m2/d i/v inf.

375 mg/m2/d i/v inf.

375 mg/m2/d i/v inf.

375 mg/m2/d i/v inf.

1-4 dienosEtopozidas

50 mg/m2/d i/v inf.

50 mg/m2/d i/v inf.

50 mg/m2/d i/v inf.

60 mg/m2/d i/v inf.

72 mg/m2/d i/v inf

1-4 dienosDoxorubicinas

10 mg/m2/d i/v inf.

10 mg/m2/d i/v inf.

10 mg/m2/d i/v inf.

12 mg/m2/d i/v inf.

14.4 mg/m2/d i/v inf.

1-4 dienosVinkristinas

0.4 mg/m2/d i/v inf.

0.4 mg/m2/d i/v inf.

0.4 mg/m2/d i/v inf.

0.4 mg/m2/d i/v inf.

0.4 mg/m2/d i/v inf.

1-5 dienosPrednizolonas

60 mg/m2 p/o

60 mg/m2 p/o

60 mg/m2 p/o 60 mg/m2 p/o 60 mg/m2 p/o

5-a dienaCiklofosfamidas

480 mg/m2 i/v

600 mg/m2 i/v

750 mg/m2 i/v 900 mg/m2 i/v 1080 mg/m2 i/v

6-a dienaG-CSF

Vietinėsgairės

Vietinėsgairės

Vietinės gairės Vietinės gairės Vietinės gairės

DA-EPOCH-R efektyvumas

62 mėn. OS 73 proc.

62 mėn. PFS 70 proc.

12 mėn. PFS 85 proc.

Wilson W, JCO 2008

5 m. OS 80 proc.

5 m. PFS 79 proc.

Wilson W, Blood 2002

DA-EPOCH-R efektyvumas

5 m. OS 84 proc.

Wilson W, Hematologica 2012

DA-EPOCH-R vs R-CHOP: CALGB 50303

Įtraukimo kriterijai:• Negydyta DDBLL, PMBCL.• Amžius ≥18 m.• II-IV st. (PMBCL I st.)• ECOG 0-2• IF >45 proc.• Neu >1000/ml, Plt>

100,000/ml.• Kreatininas <1.5 mg/dl• Bilirubinas <2 mg/dl.

Atmetimo kriterijai:• Indolentinė limfoma KČ.• Diagnozuotas ŽIV.• Plitimas CNS.

Pirminis tikslas: PFS.Antriniai: ORR, OS, toksiškumas.

Pacientų charakteristika

DE statusas tirtas 270 (55%).DE DDBLL patvirtitna 42 (15.6%).MYC statusas tirtas 249 (50.7%).MYC+ DDBLL patvirtinta 13 (5.2%), iš jų3 DH DDBLL.

Planuotas gydymas realizuotas 88%R-CHOP grupėje ir 82% DA-EPOCH-R grupėje.

Atsakų dažnis ir PFSR-CHOP

DA-EPOCH-R

P vertė

ORR 88% 86.7% 0.67

CR/CRu

59.6% 58.5%

Subgrupių analizė: PFS

DA-EPOCH-R efektyvesnis nei R-CHOP, kai IPI 3-5

DE asocijuota su blogesniu PFS

OS

Subgrupių analizė: OS

Saugumas

Su gydymu asocijuotos mirtys:• 5 R-CHOP (infekcija,

kardiotoksiškumas, CNS kraujavimas, nežinoma)

• 5 DA-EPOCH-R (infekcija, kardiotoksiškumas, staigi mirtis, DODS)

Išvados

• DA-EPOCH-R nepagerino PFS, OS, RR.

• DA-EPOCH-R asocijuotas su didesniutoksiškumu.

• Gali būti naudingas didesnės rizikospacientams (IPI 3-5, DE)?

DE DDBLL gydymas DA-EPOCH-R

Įtraukimo kriterijai:• Negydyta DDBLL.• Amžius ≥18 m.• II-IV st.• IPI ≥1• MYC ≥40%, BCL2 ≥50%.

Atmetimo kriterijai:• Diagnozuotas ŽIV.• Plitimas CNS.

Pirminis tikslas: 2 m. PFS irOS R-CHOP ir DA-EPOCH-R kohortose.Antriniai: išeičiųpalyginimas atsižvelgiant įrizikos veiksnius.

Pacientų charakteristika

Išeitys DA-EPOCH-R vs R-CHOP

2 m. PFS 57 proc.

2 m. PFS 51 proc.

2 m. PFS 90 proc.

2 m. PFS 67 proc.

R-CHOP DA-EPOCH-R

P vertė

ORR 76% 80% 0.67

CR/CRu 71% 73%

Išeitys DA-EPOCH-R vs R-CHOP: amžius ≤65

2 m. PFS 82 proc.

2 m. PFS 43 proc.

2 m. PFS 62 proc.

2 m. OS 90 proc.

SaugumasGrade 3-4 Adverse Events – Total pts = 51 Pts (%)

At least 1 adverse event (Grade 3-4) 20 (39%)

Febrile Neutropaenia 10 (20%)

Febrile Neutropaenia with Hospitalization 4 (8%)

Peripheral neuropathy (including constipation) 9 (18%)

Pneumonia 4 (8%)

Deep Venous Thrombosis (including CVC-related) 4 (8%)

Arrhythmia 2 (2%)

Bowel perforation 1 (4%)

Septic shock 1 (2%)

Steroid-related arterious hypertension 1 (2%)

Steroid-related osteoporosis 1 (2%)

Išvados

• <65 m. DE DDBLL pacientams DA-EPOCH-R pagerina OS ir PFS.

• DA-EPOCH-R efektyvesnis pacientams, kuriems nustatomi citogenetiniai pokyčiai..?