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Indicazioni al trattamento con Tossina botulinica
in ambito pediatrico
Andrea MartinuzziIstituto Ricovero e Cura a Carattere Scientifico “E. Medea”-
Associazione La Nostra Famiglia, Polo Regionale di Conegliano
I.R.C.C.S. "E. Medea" - Ass. La Nostra Famiglia Polo Veneto
Cenni storici• 1897: van Emergen collega il botulismo alla tossina prodotta
dal Clostridium botulinum• 1949: Burgen dimostra la azione di blocco della trasmissione
neuromuscolare da parte della tossina botulinica• 1973: BTX-A utilizzata per trattare lo strabismo nei primati• 1981: BTX-A utilizzata per trattare lo strabismo nell’uomo• 1986: RCT in doppio cieco dimostra l’efficacia della BTX-A
nel trattamento della distonia cervicale• 1993: Koman utilizza in uno studio aperto la BTX-A in PCI• 2004: prima Cochrane review sull’uso della BTX-A nella PCI• 2010: consensus table sulle inidicazioni e dosi della BTX-A
nel trattamento della spasticità nella PCI
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Tossina botulinica
• Prodotta da batterio Clostridium botulinum• 7 sierotipi (A-G) usate solo A e B• Tossina A:
– Botox: flaconi 100 U
– Dysport: flaconi 500 U (ratio conversione 3-5)– Xeomin: flaconi da 100 U
• Tossina B:– NeuroBloc
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Contenuto del farmaco(HP=proteina emoaaglutinante, NHP=proteina non-emoagglutinante)
Configurazione dei componenti della tossina botulinica
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Complesso di fusione per le vescicole di ACh
BTX-A: effetto clinico
• Iniettata direttamente nel muscolo iperattivo• chemodenervazione focale e temporanea• effetto inizia entro 24-72 h, massimo in 15 gg• beneficio clinico per almeno 12 settimane• possibile combinazione con altre terapie• nessuna reazione anafilattica riportata• effetti indesiderati:
– eccessiva debolezza
– diffusioneI.R.C.C.S. "E. Medea" - Ass. La Nostra Famiglia Polo Veneto
Indicazioni cliniche• Adulti:
– Distonia focale (blefarospasmo, crampo dello scrivano, torcicollo, disfonia spasmodica, ..)
– Spasticità (SM, lesioni spinali, TCE, stroke; piùarto sup che inferiore)
– Iperidrosi, scialorrea, disfunzioni uretro-vescicali
– Emicrania cronica quotidiana
• Bambini– PCI
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Usi terapeutici tossina botulinica di tipo
A e B• spasticità focale; • deformità dinamica del piede equino dovuta a spasticità in
pazienti pediatrici deambulanti con paralisi cerebrale, di età ≥2 anni;
• disabilità della mano o del polso dovuta a ictus; blefarospasmo; • emispasmo facciale e distonie focali associate; torcicollo
spasmodico; • iperidrosi primaria persistente e severa delle ascelle che
interferisce con le normali attività quotidiane ed è resistente al trattamento topico;
• l'iperattività detrusoriale di origine neurogena e l'emicrania cronica (AIFA 2013).
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Tono muscolare
• Forza con la quale il muscolo resiste all’allungamento
• in gran parte meccanismo riflesso a feed-back negativo
• Legato a: – Proprietà visco-elastiche + stato di contrazione
• Rilevato mediante: – Palpazione + stato di contrazione
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Condizioni di alterazione del tono muscolare
• Spasticità– Aumento della resistenza all’allungamento velocità-
dipendente– accentuazione del tono legata ad aumento delle risposte
miotatiche– interessamento non eguale in flessori / estensori– release della innervazione g– abolita da sezione delle radici posteriori– tipica di lesioni del I MN
• Rigidità– aumentata resistenza alla mobilizzazione passiva– aumento del tono uniforme flessori-estensori– iperattività della componente g statica e delle risposte polisinaptiche– tipica di lesioni dei nuclei della base (vie dopaminergiche)
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• Distonia– Presenza di contrazioni muscolari involontaria
persistenti causante modificazioni della postura ed assunzione di posizioni anomale spesso bizzarre e con pattern ripetitivi
– Tipica di alterazioni dei nuclei della base (putamen-pallido)
– Classificabile sulla base di: • Etiologia• Distribuzione• Risposta al movimento volontario
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Condizioni associate a spasticità
• Paralisi cerebrale infantile• Trauma cranio-encefalico o lesione spinale• Cerebrolesione anossica• Malattie neurodegenerative (HSP, FRDA,..)
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Condizioni associate a Distonia• Paralisi Cerebrale Infantile• Distonia primaria generalizzata/focale• Mal Neurodegenerative/disemtaboliche
• (Lesch Nyhan, PKAN,
Paralisi Cerebrale Infantile (PCI)
Turba persistente ma non immutabile della
postura e del movimento dovuta ad
alterazioni della funzione cerebrale per
cause pre-peri-post natali,prima che se ne
completi la crescita e lo sviluppo (Bax 64)
Turba persistente ma non immutabile della
postura e del movimento dovuta ad
alterazioni della funzione cerebrale per
cause pre-peri-post natali,prima che se ne
completi la crescita e lo sviluppo (Bax 64)
Paralisi Cerebrale Infantile (PCI)La PCI descrive un gruppo di disordini dello sviluppo del movimento e della postura, che causano una limitazione delle attività e che sono da attribuirsi a disturbi intervenuti nello sviluppo fetale infantile del SNC.I disordini motori delle PCI sono spesso accompagnati da turbe della senso-percezione, cognizione, comunicazione, comportamento e fenomeni critici.(2005)Executive Committee for the Definition of Cerebral Palsy
Trattamento della Spasticità e della Distonia: considerazioni preliminari
• Cronicità / acuzie• gravità• distribuzione (diffusa o focale)• anatomia della lesione• Co-morbidità (cognitiva, psichiatrica,
ortopedica)• disponibilità per i vari trattamenti• rischio di complicazioni
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Razionale per il trattamento
• Se il disturbo interferisce con:– funzionamento
– postura– comfort
– cura di sé e nursing
• Se la spasticità non è funzionale• Se il trattamento è verosimile determini
significativi miglioramentiI.R.C.C.S. "E. Medea" - Ass. La Nostra Famiglia Polo Veneto
Obiettivi del trattamento
• Aumento ROM
• riduzione costo energetico
• riduzione spasmi e clono
• riduzione dolore
• migliore mobilità
• Migliorare il cammino
• ottimizzare l’uso di ortesi
• migliorare la postura• migliorare igiene e
nursing
• migliorare la cosmesi
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Opzioni di trattamento
• Riabilitazione• terapia orale• chemodenervazione• terapia intratecale• terapia chirurgica (rizotomia, DBS)La stabilizzazione medica e la rimozione di stimoli
dolorifici (ossificazioni eterotopiche, unghie incarnite, infezioni urinarie, decubiti) PRECEDE ogni altro trattamento
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Chemodenervazione
• Azione di indebolimento locale del muscolo• terapia iniettabile temporanea, reversibile,
titrabile– Tossina botulinica– fenolo
– etanolo
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Selezione pazienti
• Non contratture strutturate• spasticità che interferisce con la funzione, il
comfort o il nursing• condizione nella quale una riduzione focale
del tono non comprometta il livello attuale di funzionamento
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Identificazione del muscolo
• Essenziale la conoscenza della anatomia e dei pattern clinici
• riconoscimento di punti di repere• Guida Ecografica• guida EMG (eventuale elettrostimolazione)
– conferma la localizzazione– aumenta la efficacia a dose minore
– utilizzabile anche in soggetti non collaboranti
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Dosaggi
• Dose massima per sito:– 10-50U / 50-250 U
• Volume massimo per sito– 0.5-1 ml
• Dose massima complessiva– 12-20 U/Kg o 40 U/Kg= 400-600 U o 1500 U
• Dosi per muscolo: – grossi muscoli (quadricipite,
ischio-crurali): 3-6 U/Kg o 10-20 U/Kg
– piccoli muscoli (EPA, mano, tricipite): 1-2 U/Kg o 4-8 U/Kg
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Valutazioni:Valutazioni:
Parametri e metodiche di valutazione dell’efficacia di trattamento
Goal Attainment Scaling
Valutazioni dell’outcome motorio:Passive Range of motion (pROM)Forza muscolare (MRC)Controllo motorio selettivo (SCALE)Spasticità (scala di Ashworth)BFM scale/video distonia
Valutazioni dell’outcome funzionale:
Funzioni globali motorie (Gross Motor Function Measure)Wee-FIM
Pre-inoculo e post-inoculo a 3-6-9-12 mesi
Caratteristiche della funzione motoria nelle PCI:
• Ridotto controllo motorio selettivo
• Spasticità
• Mancato equilibrio tra muscoli agonisti e antagonisti
• Deficitarie reazioni posturali
ALTERAZIONIDEL
CAMMINO
AUMENTATO
COSTO
ENERGETICO
Diminuita capacità fisica (picco VO2) � Lavoro ad una proporzione
maggiore della massima capacità aerobica e maggior fatica durante il
camminoVan Den Hecke A et al. J Pediatr Orthop 2007
Camminando a 3 km/h, i bambini con PCI lavorano al 53.5% della loro
VO2max, mentre i controlli lavorano al 22.5%Unnithan VB et al.
Med Sci Sports Exerc 1996
Aumentato costo energetico durante il cammino in bambini emiplegici
(fino a 3 volte maggiore rispetto ai bambini sani) e diminuzione della
lunghezza del passo e della velocità di cammino e aumento della cadenza
Piccinini L et al. Eura Medicophys 2007Rose J et al. J Pediatric Orthop 1989 / Dev Med Child Neurol 1990 / Arch Phys Med Rehabil 1993
Bowen TR et al. J Paediatr Orthop 1998
• Premessa: le vie metaboliche aerobiche rappresentano il metodo
principale per generare ATP durante l’esercizio prolungato
• Misurando il Consumo di O2 si determina la spesa energetica
CONSUMO ENERGETICO
Consumo O2:
Quantitativo di O2
consumato al minuto
[ml/kg per minuto]
Costo di O2 :
Quantità di energia
impiegata per il cammino
� consumo di O2 / velocità
[ml/kg per metro]
≠
1. Valutare l’efficacia del trattamento con
tossina botulinica ai muscoli gastrocnemi sul
consumo energetico in bambini emi/diplegici spastici
affetti da PCI
2. Verificare se una misura generale di consumo
energetico può essere uno strumento di valutazione
dell’efficacia del trattamento effettuato
STUDIO CLINICO
PROCEDURA:
Valutazione del consumo energetico
con K4b2 e monitor Polar HRTM
prima e a 3 mesi dalla tossina botulinica
A riposo da seduti e in stazione eretta
Su tapis-roulant a 0.6 - 1.2 - 2.4 - 4.4 km/h
Inoculazione di 15 (Dysport) o 5 (Botox) U/Kg
ai muscoli gastrocnemi
Trattamento cinesiterapico
1h/die per 2 settimane
K4b2
• Sistema ergospirometrico portatile per la
valutazione, “ breath-by-breath ” , della
funzionalità cardiorespiratoria durante lo
sforzo
• Unità Portatile, che trasmette i dati relativi
alle misurazioni effettuate in tempo reale
ad una Unità Ricevente collegata ad un PC
• Un sensore optoelettronico misura la
ventilazione contando il numero di
rivoluzioni della turbina al minuto
• Analizzatori rapidi di O2 e CO2
VALUTAZIONESTRUMENTALE:
RISULTATI
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Sitting Standing Walking on 0.6Km/h
Walking on 1.2Km/h
Walking on 2.4Km/h
Walking on 4.4Km/h
Pre BTX-A
Post BTX-A
Co
nsu
mo
di
ossig
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o [
Vo
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g] *
*
* = p<0.05
RISULTATI
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Walking on 0.6Km/h
Walking on 1.2Km/h
Walking on 2.4Km/h
Walking on 4.4Km/h
Pre BTX-A
Post BTX-A
Co
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erg
eti
co
[C
w]
*
* * = p<0.05
1. Diminuzione di Consumo d’ossigeno, Costo d’ossigeno e Costo
energetico a tutte le velocità, statisticamente significativa a
velocità elevate (2.4 km/h e 4.4 km/h)
Dopo inoculazione di tossina botulinica ai muscoli gastrocnemi
2. Miglioramento dell’efficacia del cammino, soprattutto a velocità
elevate• Minor spasticità
• Diverso utilizzo delle relazioni biomeccaniche dei diversi
segmenti implicati nella deambulazione
• Riduzione delle co-contrazioni della coppia agonisti-
antagonisti del piede � riduzione del costo energetico �
maggiore efficacia del push-off
1-7%Effetti locali: Dolore, Bruciore,
Ecchimosi, Emorragia,
Debolezza muscolare localizzata
Effetti sistemici: Febbre, Malessere, Stanchezza, Sonnolenza,
Debolezza muscolare generalizzata, Mialgia
Ptosi palpebrale, Diarrea,
Gastralgia, Ritenzione/Incontinenza urinaria,
Anomalie dell’andatura, Cadute,
Reazioni allergiche,
Otalgia, Infezioni, Disturbi cardiovascolari
Diffusione a muscoli non-target
Reazione immunitaria neutralizzante
Effetti indesiderati Effetti indesiderati in letteraturain letteratura
32%
19%
49%
XEOMIN
BOTOX
NESSUN EVENTO
24%
35%
41%
Eventi avversi a 10 giorni
Eventi avversi a 48 ore
Eventi avversi a 3 mesi
9%
86%
5%
Effetti indesideratiEffetti indesiderati
p=0,079 (48 h)
p=0,228 (10 gg)
p=0,408 (3 mm)
Mancata risposta
• Non-responders primari– errata localizzazione o selezione del muscolo
– insufficiente dosaggio– soluzione avariata
• Non-responders secondari– idem
– presenza di anticorpi neutralizzanti (3-11% dei pazienti con distonia sviluppano Ac)
I.R.C.C.S. "E. Medea" - Ass. La Nostra Famiglia Polo Veneto
Percorso del bambino con necessità di trattamento di
chemodenervazione
• Valutazione della indicazione
• Identificazione degli obiettivi e dei muscoli target• Discussione e definizione del contratto terapeutico
con la famiglia, informazione al PLS• Misurazioni T0 • inoculo
• Trattamento intensivo (se indicato) 10-15 gg• Rivalutazione a 1-3-6 mesi
I.R.C.C.S. "E. Medea" - Ass. La Nostra Famiglia Polo Veneto
DH
Conclusioni
• La chemodenervazione con tossina è una procedura efficace e relativamente sicura nella gestione dei disturbi del tono e del movimento in età pediatrica
• Molti degli usi correnti restano off-label in questa fascia di età, come pure l’utilizzo di alcune delle formulazioni disponibili
• Il trattamento deve essere inserito in un piùcomplessivo progetto riabilitativo ed associato a un programma definito in obiettivi, modalità, indicatori e tempi
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