InfiammazioneInfiammazione

Acuta e cronicaAcuta e cronica

IL PROCESSO INFIAMMATORIOIL PROCESSO INFIAMMATORIO

La risposta flogistica a un patogeno è finalizzata a

eliminareeliminare la causa, a contenerecontenere il danno e riparareriparare

le lesioni

Il processo, dall’iniziale vasodilatazione alla cicatrice

che spesso lo conclude, è formato dal sovrapporsi disovrapporsi di

fasi, diverse per natura e significatofasi, diverse per natura e significato

““LL’’infiammazione infiammazione è è una una reazionereazione di di un un tessutotessuto e dele del

suo suo microcircolomicrocircolo ad un ad un insulto patogenoinsulto patogeno..

Essa Essa è è caratterizzata dalla generazione di caratterizzata dalla generazione di mediatorimediatori

chimicichimici e e dallo dallo spostamentospostamento di di liquidoliquido e e leucocitileucociti daldal

sanguesangue verso lo verso lo spaziospazio extravascolareextravascolare””

Segni Cardinali (A.C. Celso)

• rubor

• tumor

• calor

• dolor

• functio laesa (Virchow)

- rossore (rubor)

- rigonfiamento (tumor)

- calore (calor)

- dolore (dolor)

- perdita della funzione (functio laesa)

ACUTA ! ore o giorni (ANGIOFLOGOSI)

CRONICA ! settimane o mesi (ISTOFLOGOSI)

ModificazioniModificazioni

vascolarivascolari

InfiltratiInfiltrati

cellularicellulari

ModificazioniModificazioni

stromalistromali

Vasodilatazione e

permeabilizzazione

PMN

No replicazione

Minime

Edema

Minime

Mononucleati

Replicazione

Proliferazione

cellulare

Fibrosi

Infiammazione

ACUTA CRONICA

•• LL’’amplificazione della inizialeamplificazione della inizialerisposta risposta è la è la chiave chiave del del fenomenofenomeno

•• LL’’infiammazione persiste finchè infiammazione persiste finchè lolostimolo persiste stimolo persiste ed i ed i mediatori sonomediatori sonodispersi dispersi o o inibitiinibiti

•• LL’’infiammazione infiammazione è è potenzialmentepotenzialmentelesivalesiva

FASI DELLAFASI DELLA

INFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONE

•• IniziazioneIniziazione

•• Amplificazione Amplificazione

•• Terminazione Terminazione

La triplice risposta di Lewis

Sir Thomas Lewis (1927):

– Vasocostrizione fugace

– Vasodilatazione delle arteriole precapillari

– Stasi e marginazione, con aumento delle

permeabilità vascolare, soprattutto nelle venule

postcapillari

Regolazione normale della permabilitàRegolazione normale della permabilità

vascolarevascolare

Legge di Legge di StarlingStarling::

la la pressione idrostaticapressione idrostatica deldel

sangue nel capillare sangue nel capillare èè

quasi quasi bilanciata dallabilanciata dalla

pressione oncoticapressione oncotica delle delle

proteine proteine del plasma*del plasma*

*Il risultato netto del bilanciamento

di queste forze è che si verifica

un continuo efflusso di liquido

dal compartimento

intravascolare a quello

extravascolare in

corrispondenza della prima

parte del capillare; questo

liquido viene o riassorbito nella

venula post-capillare o drenato

dai linfatici

Condizioni normali

Spazio extravascolare

OncoticOncotic

pressurepressure

P. Oncotica

P. Idrostatica

Infiammazione: effetto dell’aumento della

permeabilità vascolare

OncoticOncotic

pressurepressure

P. Oncotica

P. Idrostatica

formazione di essudato formazione di essudato con altocon alto

contenuto proteicocontenuto proteico, peso , peso specifico specifico >1.012), >1.012), ricco di ricco di PMNPMN

ESSUDATO ! liquido edematoso ricco di proteine

L’essudato è tipico dell’infiammazione acuta e non va confuso con iltrasudato che è invece un liquido edematoso che si forma in seguito ad unaumento della pressione venosa (e quindi capillare), in assenza diaumentata permeabilità vasale (es. edema posturale).

In base alla composizione dell’essudato si possono distinguere diversi tipi diinfiammazione acuta:

--inf. inf. SierosaSierosa - inf. - inf. Fibrinosa Fibrinosa -- inf. inf. Suppurativa Suppurativa o o purulenta purulenta ((PUSPUS))

- inf. - inf. EmorragicaEmorragica

Funzioni dellFunzioni dell’’essudatoessudato:

- diluizione barriera meccanica

- formazione di fibrina

- pH acido (5.3) facilitazione fagocitosi

- anticorpi

- drenaggio essudato da parte dei linfatici ! linfonodi !rispostaimmunitaria

•• Esempi di Esempi di Edema non Edema non infiammatorioinfiammatorio::

• edema polmonare (aumentata p. idrostaticanei capillari polmonari)

• sindrome nefrosica (diminuita pressioneoncotica)

•• Edema Edema infiammatorioinfiammatorio::• Danno diretto sui vasi (es. ustioni)

• Transiente aumento della premeabilitàvascolare, ad es. per l’effetto dei mediatoridell’infiammazione sulle venule post-capillari.

Effetto dell’aumento della p. idrostatica

OncoticOncotic

pressurepressure

P. Oncotica

P. Idrostatica

((formazione di trasudato formazione di trasudato con bassocon basso

contenuto proteicocontenuto proteico, peso , peso specifico specifico <1.012)<1.012)

Infiammazione purulenta: la presenza del pus

domina il quadro

Empiema: il pus si raccoglie all'interno di un organocavo (pleura, cavo articolare, colecisti..)

Flemmone: la raccolta si sviluppa negli interstizi di untessuto

Ascesso: il pus dà origine e si raccoglie in una cavitàneoformata delimitata da una membrana che limitala diffusione ulteriore dell’infezione

Foruncolo pus in un annesso pilo-sebaceo

(Favo confluenza di più foruncoli)

Infiammazione

Essudazione di leucociti e fagocitosi

•• MarginazioneMarginazione, rolling, , rolling, adesioneadesione

•• DiapedesiDiapedesi

•• Migrazione Migrazione verso verso il sito di lesione lungoil sito di lesione lungoil gradiente chemiotatticoil gradiente chemiotattico

NEI VASI SANGUIGNI DEL MICROCIRCOLO IL FLUSSO ASSIALE DEINEI VASI SANGUIGNI DEL MICROCIRCOLO IL FLUSSO ASSIALE DEI

GLOBULI ROSSI (GLOBULI ROSSI (PIUPIU’’ NUMEROSI) SPINGE I GLOBULI BIANCHI (NUMEROSI) SPINGE I GLOBULI BIANCHI (PIUPIU’’

GRANDI) AD URTARE CON LA PARETE DEI VASI. IN CONDIZIONIGRANDI) AD URTARE CON LA PARETE DEI VASI. IN CONDIZIONI

NORMALI I GLOBULI BIANCHI RIMBALZANO E NON ADERISCONONORMALI I GLOBULI BIANCHI RIMBALZANO E NON ADERISCONO

ALLA PARETE ENDOTELIALE.ALLA PARETE ENDOTELIALE.

Marginazione dei leucociti

CoinvolgimentoCoinvolgimento

sequenziale dellesequenziale delle

molecole di adesionemolecole di adesione

Rotolamento ! Adesione ! Migrazione

SELECTINE (E&P) INTEGRINE & Ig-LIKE MOLECULES (ICAM, VCAM)

• Il primo passo dell’accumulo di

leucociti nel sito infiammatorio è

il rotolamento (rolling) sulla

parete vascolare, mediato dalle

selectine.

• Il passaggio in prossimità della

parete endoteliale permette ai

leucociti di verificare la presenza

di altri segnali infiammatori, e di

coinvolgere altri recettori di

adesione in modo da consentire

un contatto stabile e la diapedesi

In pratica, il

fatto che i

leucociti

rotolino

sull’endotelio

è un

prerequisito

per l’adesione

tramite

integrine.

Il passagio in

prossimità della

parete endoteliale

permette ai leucociti

di verificare la

presenza di altri

segnali

infiammatori, e di

coinvolgere altri

recettori di adesione

in modo da

consentire un

contatto stabile e la

diapedesi

CHEMIOTASSICHEMIOTASSI !!

movimento di cellule lungo unmovimento di cellule lungo un

gradiente di concentrazione digradiente di concentrazione di

sostanze che le attiranosostanze che le attirano

I NEUTROFILI CHE PER CHEMIOTASSI ARRIVANO NEL FOCOLAIO

INFIAMMATORIO HANNO IL RUOLO DI FAGOCITARE I BATTERI, I DETRITI

CELLULARI O LE PARTICELLE DI MATERIALE ESTRANEO EVENTUALMENTE

PRESENTI.

I NEUTROFILI DISPONGONO DI

DUE DIVERSI MECCANISMI PER

DISTRUGGERE I BATTERI UNA

VOLTA CHE LI HANNO

FAGOCITATI

1) ENZIMI LISOSOMIALI 2) MECCANISMO OSSIGENO-DIPENDENTE

IPOCLORITO

ACQUA OSSIGENATA

I LEUCOCITI (INIZIALMENTE SOPRATTUTTO NEUTROFILI)ADERISCONO ALL’ENDOTELIO MEDIANTE SPECIFICHE MOLECOLE DIADESIONE, ATTRAVERSANDO LO STRATO ENDOTELIALE EMIGRANO NEL SITO DANNEGGIATO SOTTO L’INFLUSSO DI AGENTICHEMIOTATTICI.

ALLA MIGRAZIONE SEGUE LA FAGOCITOSI DEGLI AGENTI LESIVICHE PUÒ PORTARE ALLA MORTE DEI MICRORGANISMI.

DURANTE LA CHEMIOTASSI E LA FAGOCITOSI I LEUCOCITIATTIVATI POSSONO RILASCIARE IN SEDE EXTRACELLULAREMETABOLITI TOSSICI E PROTEASI, CHE POSSONO ESSERE CAUSADI DANNO TESSUTALE.

Mediatori dell’Infiammazione

• Amine vasoattive• Complemento• Chinine• Coagulazione• Fibrinolisi• Metaboliti dell’acido arachidonico• Platelet activating factor• Citochine• Ossido nitrico

CE=cell endot

ISTAMINA

E’ IL PRINCIPALE MEDIATORE

DELLE FASI PRECOCI

DELL’INFIAMMAZIONE

• Amine vasoattive (in mastociti e piastrine)

– Istamina – abbonda nei granuli dei mastociti,che sono distribuiti nei tessuti in vicinanza deivasi sanguigni

– Serotonina – nelle piastrine. Rilasciata dopol’aggregazione piastrinica o sotto l’effetto delPAF (platelet activating factor).

Ossido Nitrico (NO)

Formato dalla ossido nitrico sintetasi (NOS)• Costituitivamente espressa in cellule endoteliali e neuroni

cells. Può essere indotta rapidamente dall’influsso di calcio.• NOS Inducibile (INOS) – indotta nei macrofagi dal TNF-! o

dall’ IFN-"

– Potente vasodilatatore– Coinvolto nella patogenesi dello shock settico– Azione antimicrobica

• Metaboliti dell’Acido Arachidonico

– Sintetizzati a partire dai fosfolipidi di

membrana attraverso l’azione delle

fosfolipasi

– Formano leucotrieni (via 5-lipossigenasi5-lipossigenasi)

– Formano prostaglandine e trombossani A2

(via ciclossigenasiciclossigenasi)

Leucotrieni, Prostaglandine, Trombossani

• Sistema del complemento

• Sistema delle chinine

• Sistema della coagulazione

• Sistema delle chinine

– Sono peptidi vasoattivi generati da unaproteasi chiamata callicreina

– Il fattore di Hageman è un potente attivatoredella callicreina

– La chinina più importante è la bradichinina,che causa:

• Vasodilatazione• Dolore

• Coagulazione

• Fibrinolisi

– Entrambi i sistemi sono indotti dal fattore XIIattivato

– i due sistemi si bilanciano reciprocamente

– Le molecole più importanti sono:

fibrinogeno, fibrina, trombina, plasminogeno,plasmina.

Sistema del complemento

• Sistema di proteine presenti nel plasma in forma inattiva

Attivazione:

– Via classica e via alternativa

• Il C3 è il punto critico di controllo, ed interagisce con

entrambe le vie di attivazione.

• C3a e C5a sono conosciuti come “anafilotossine”, e sono

capaci di determinare il rilascio di istamina dai mastociti,

mentre il C5a è anche potentemente chemiotattico.

• Il “Membrane attack complex” (MAC) è il responsabile

dell’azione litica del complemento, econsiste nel complesso

C5-9

COMPLEMENTO

IL COMPLESSO DI ATTACCO ALLA MEMBRANA

Manifestazioni sistemichedell’infiammazione

• Febbre: innalzamento della temperatura corporeodi 1-4°C, generata in risposta a sostanze dettepirogeni (pirogeni endogeni: IL-1 e TNF-!)

• Leucocitosi (PMN neutrofili, PMN eosinofili, linfociti)

• Leucopenia - (rara)

• Proteine di fase acuta: alcune possono comportarsicome opsonine (es. proteina c reattiva)

FASI PRINCIPALI DELLFASI PRINCIPALI DELL’’INFIAMMAZIONE ACUTAINFIAMMAZIONE ACUTA

SCHEMA RIASSUNTIVOSCHEMA RIASSUNTIVO

I FENOMENI VASCOLARI SONO CARATTERIZZATI DA UNI FENOMENI VASCOLARI SONO CARATTERIZZATI DA UNAUMENTATO FLUSSO SANGUIGNO NELLAUMENTATO FLUSSO SANGUIGNO NELL’’AREA DANNEGGIATAAREA DANNEGGIATA,,DERIVANTE PRINCIPALMENTE DA UNA VASODILATAZIONEDERIVANTE PRINCIPALMENTE DA UNA VASODILATAZIONEARTERIOLARE E DALLARTERIOLARE E DALL’’APERTURA DEI CAPILLARI.APERTURA DEI CAPILLARI.

•• LL’’AUMENTO DELLA PERMEABILITÀAUMENTO DELLA PERMEABILITÀVASCOLARE PORTA ALLVASCOLARE PORTA ALL’’ACCUMULOACCUMULOEXTRACELLULARE DI UN FLUIDOEXTRACELLULARE DI UN FLUIDORICCO DI PROTEINE, DETTORICCO DI PROTEINE, DETTOESSUDATOESSUDATO..

•• PROTEINE PLASMATICHE ESCONOPROTEINE PLASMATICHE ESCONODAI VASI, GENERALMENTEDAI VASI, GENERALMENTEATTRAVERSO UN ALLARGAMENTOATTRAVERSO UN ALLARGAMENTODELLE GIUNZIONI INTERENDOTELIALIDELLE GIUNZIONI INTERENDOTELIALIA A LIVELLO VENULARELIVELLO VENULARE

O COME CONSEGUENZA DI UNO COME CONSEGUENZA DI UNDANNO ENDOTELIALE DIRETTO.DANNO ENDOTELIALE DIRETTO.

Infiammazioni Infiammazioni

cronichecroniche

Cronicizzazione del processo infiammatorio

INFIAMMAZIONE CRONICA

Cause:

• Irritazione prolungata chimica o fisica prodotta da

particelle di materiale inerte ! reazione da corpo estraneo.

• Infezione da microrganismi (parassiti endocellulari; bassa

tossicità): TBC, lebbra, sifilide, brucellosi.

• Reazioni autoimmunitarie (artrite reumatoide; tiroidite

cronica).

• Casi ad eziologia sconosciuta.

CARATTERISTICHE GENERALI DELL’INFIAMMAZIONE

CRONICA

1)1) PERSISTENZA DELLO STIMOLO IRRITANTEPERSISTENZA DELLO STIMOLO IRRITANTE

2)2) PRESENZA CONTEMPORANEA DI PROCESSI DIPRESENZA CONTEMPORANEA DI PROCESSI DI

INFIAMMAZIONE, DEMOLIZIONE E GUARIGIONEINFIAMMAZIONE, DEMOLIZIONE E GUARIGIONE

3)3) IMPORTANZA PREDOMINANTE DELLA COMPONENTEIMPORTANZA PREDOMINANTE DELLA COMPONENTE

CELLULARE RISPETTO A QUELLA VASCOLARE CELLULARE RISPETTO A QUELLA VASCOLARE !!

ISTOFLOGOSIISTOFLOGOSI

4)4) NON SPECIFICITANON SPECIFICITA’’ !! AGENTI MOLTO DIVERSI POSSONO AGENTI MOLTO DIVERSI POSSONO

PROVOCARE TIPI DI INFIAMMAZIONE MOLTO SIMILIPROVOCARE TIPI DI INFIAMMAZIONE MOLTO SIMILI

Caratteristiche istologiche

• Infiltrato di macrofagi, linfociti,plasmacellule.

• Distruzione tissutale, in parte dovutaalla produzione locale di citochine.

• Aspetti di guarigione, con proliferazionedi fibroblasti e fibrosi.

Monociti/Macrofagi

– cellule chiave dell’infiammazione cronica egranulomatosa

– proliferano localmente nel sito di lesione

– Producono citochine, che continuano areclutare cellule, tra cui altri macrofagi

– possono presentare antigeni ai linfociti T,causando ipersensibilità specifica

CELLULE DELL’INFIAMMAZIONE CRONICA

MACROFAGI ! derivano dai monociti ematici. Nel focolaio infiammatorio

vengono attivati dalle linfochine, proliferano, diventano

più grandi e la loro attività fagocitaria diventa più

efficace.

DISTRUZIONE TESSUTALE SEGNOCARATTERISTICO DELL’INFIAMMAZIONE

CRONICA

• Le molecole prodotte daimacrofagi difendono l’organismoma possono indurre distruzionedel tessuto se attivati in modoimproprio

Cellule epitelioidi

• Cellule che si dispongono a circondareil corpo estraneo

• Fittamente stipate (da sembrare unepitelio)

• Hanno perso la capacità fagocitaria mapossono secernere enzimi responsabilidell’eventuale necrosi

CelluleCellule giganti giganti ((LANGHANSLANGHANS))

• Derivano dalla fusione di più cellule epitelioidi

• Abbondante citoplasma

• Contengono materiale inglobato

• Molti nuclei:

- disposti disordinatamente nel citoplasma (granuloma da corpo

estraneo)

- ordinati alla periferia (granuloma immunitario)

CELLULE IMMUNOCOMPETENTI ! LINFOCITI

- Linfociti T ! secrezione linfochine: amplificano

la risposta infiammatoria

- Linfociti B ! trasformazione in plasmacellule:

produzione di anticorpi

fibroblasti

CELLULE DEL CONNETTIVO

cellule endoteliali

Abbondante produzione di collageno

Formazione di tessuto connettivo fibroso

Sviluppo di cicatrici permanenti

- INFIAMMAZIONE CRONICAINTERSTIZIALE

(o aspecificaaspecifica)

- INFIAMMAZIONE CRONICAGRANULOMATOSA

(o specificaspecifica)

– Syphilitic Aortitis

GRANULOMAGRANULOMA !! risposta infiammatoria focale ad risposta infiammatoria focale ad

andamento cronico caratterizzata dallandamento cronico caratterizzata dall’’accumulo eaccumulo e

dalla proliferazione di leucociti di tipodalla proliferazione di leucociti di tipo

prevalentemente prevalentemente mononucleato mononucleato (MACROFAGI).(MACROFAGI).

Classificazione funzionale (patogenetica):

- Reazioni granulomatose NON IMMUNOLOGICHE

o DA CORPO ESTRANEO

- Reazioni granulomatose IMMUNOLOGICHE

o DA IPERSENSIBILITA’

Inflammazione cronica granulomatosa

• In presenza di antigeni persistenti e non degradabili (bacillo tubercolare)l’infiltrato linfocitario iniziale è sostituito dopo 2-3 settimane, dai macrofagi chesi trasformano assumendo l’aspetto di cellule epiteliali.

•• CelluleCellule epitelioidiepitelioidi sono il segno distintivo dell’infiammazione granulomatosa.

• Le cellule epitelioidi si aggregano, spesso sono circondate da linfociti ecostituiscono il granulomagranuloma.

• Spesso le cellule epitelioidi si fondono formando cellule cellule giganti giganti multinucleatemultinucleate(LANGHANSLANGHANS)

Esempio di infiammazione cronicagranulomatosa: il granuloma tubercolare

Dall’aspetto si risale alla causa

Processi di riparazioneProcessi di riparazione

Formazione della cicatriceFormazione della cicatrice

RIGENERAZIONE = sostituzione delle cellule andate perdute con cellule RIGENERAZIONE = sostituzione delle cellule andate perdute con cellule

dello stesso tipo. Negli organismi superiori è limitata. dello stesso tipo. Negli organismi superiori è limitata.

TESSUTO CONNETTIVO ! tutte le varietà di tessuto connettivo sono capaci dirigenerare, sebbene in misura variabile.

EPITELI ! rigenerano molto bene, con alcune eccezioni (es. le cellule delcristallino)

TESSUTO MUSCOLARE ! mentre il muscolo liscio rigenera molto bene, per lostriato, sebbene abbia un certo potenziale rigenerativo, i tentativi di rigenerazionein genere falliscono perché i monconi si retraggono troppo e la perdita di sostanzaviene colmata prima da un coagulo di sangue e poi, con il passare del tempo, dauna cicatrice.

TESSUTO NERVOSO ! nell’uomo i neuroni andati perduti non vengono sostituitie gli assoni del SNC, una volta recisi, non ricrescono in maniera efficiente.

RIPARAZIONERIPARAZIONE

EE’’ conseguenza dell conseguenza dell’’ordinato svolgersi di una serie diordinato svolgersi di una serie di

processi che schematicamente consistono:processi che schematicamente consistono:

•• nella neoformazione vascolare nella neoformazione vascolare

•• nella migrazione dei nella migrazione dei fibroblasti fibroblasti che depongono fibre eche depongono fibre e

sostanza fondamentalesostanza fondamentale

•• nella rigenerazione, più o meno completa ed efficace nella rigenerazione, più o meno completa ed efficace

della componente epiteliale (di rivestimento edella componente epiteliale (di rivestimento e

ghiandolare)ghiandolare)

Ferite cutanee: modello di “Riparazione dei tessuti”

Nella guarigione per seconda intenzione (si verifica quando

c’è notevole perdita di tessuto come ad es. nell’infarto o

nell’ascesso) la reazione infiammatoria è notevole:

maggior accumulo di detriti necrotici, coagulo di fibrina

ed essudato.

La principale differenza tra la guarigione per prima e

seconda intenzione è la contrazione della ferita. Le

cellule responsabili sono i miofibroblasti, si differenziano

dai fibroblasti, con caratteristiche tipiche delle cellule

muscolari lisce.

Guarigione per “prima” o “seconda intenzione”

• Entro 24-48 ore24-48 ore: reclutamento chemiotattico di neutrofili e,

successivamente, macrofagi!digestione del coagulo.

• Dal 3°giorno3°giorno tessuto di granulazione (neo-angiogenesi e

proliferazione di fibroblasti!deposizione di collagene, fibrosi)

Nella seconda settimanaseconda settimana• I leucociti e i fibroblasti muoiono per apoptosi

- Regressione della rete vascolare- Il tessuto cicatriziale (t. connettivo privo di cellule infiammatorie) progressivamente sostituisce il tessuto fibrotico

Durante l’intero processo di riparazione delle ferite c’è un continuorimodellamento della matrice extracellulare operato da enzimi specifici dettimetalloproteasi.

FASI DEL PROCESSO DI RIPARAZIONE

1. Demolizione e rimozione dei detriti: macrofagi

2. Neoangiogenesi: “tessuto di granulazione”

3. Proliferazione di fibroblasti associati ai capillari neoformati

4. Deposizione di collagene: tessuto connettivo cicatriziale

5. Rimodellamento e contrazione della cicatrice

Complicanze della guarigione delle ferite

• Infezione

• Deiescenza

• Formazione di cheloide

• Complicanze dovute alla localizzazione

della cicatrice (es. SNC)

Complicanze della guarigione delle ferite

• Infezione

• Deiescenza

• Formazione di cheloide

• Complicanze dovute alla localizzazione

della cicatrice (es. SNC)