“Inibitori SGLT2 e protezione cardio e … rischio di mortalità cardiovascolare, di mortalità per tutte le cause e di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca con un effetto

“Inibitori SGLT2 e protezione cardio e nefrovascolare: quali meccanismi?”

Attualità in Diabetologia e Malattie MetabolicheLa posizione degli Esperti®

Coordinamento ScientificoStefano Del Prato

Giorgio Sesti

Comitato di EspertiRiccardo Bonadonna, Enzo Bonora,Paola Fioretto, Francesco Giorgino,Andrea Giaccari, Roberto Miccoli,

Francesco Purrello, Anna Solini

Coordinamento OrganizzativoAIM Consulting s.r.l.

Attualità in Diabetologia e Malattie MetabolicheLa Posizione degli Esperti®

“Inibitori SGLT2 e protezione cardio e nefrovascolare: quali meccanismi?”

Pisa, 15-16 Novembre 2016

Giorgio SestiDipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università Magna Grecia, Catanzaro

Riccardo C. BonadonnaDipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Parma

Enzo BonoraDipartimento di Medicina, Università di Verona

Paola FiorettoDipartimento di Medicina, Università di Padova

Andrea GiaccariDivisione di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Università del Sacro Cuore, Roma

Francesco GiorginoDipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di Organi, Università di Bari

Roberto MiccoliDipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale,Università di Pisa

Francesco PurrelloDipartimento di Biomedicina Molecolare e Clinica, Università di Catania

Anna SoliniDipartimento di Patologia Chirurgica, Università di Pisa.

Stefano Del PratoDipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa

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INDICE

Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 7

Quali sono gli effetti degli Inibitori SGLT2 sugli outcome cardiovascolari? . . . . . . . . . . . . . . pag. 9

Quali sono gli effetti degli Inibitori SGLT2 sugli outcome renali? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 13

Inibitori SGLT2 e protezione nefro e cardio vascolare, quali meccanismi? . . . . . . . . . . . . . . . pag. 16

Gli effetti degli Inibitori di SGLT2 sugli outcome cardiovascolari possono essere spiegatidalla riduzione dei fattori di rischio? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag 19

Gli effetti degli Inibitori di SGLT2 sugli outcome cardiovascolari possono essere spiegati dall’utilizzo di substrati energetici alternativi? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 23

In quali pazienti ad alto rischio cardiovascolare è indicata la terapia con gli inibitori SGLT2? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 26

Qual’è il profilo di sicurezza e tollerabilità degli Inibitori SGLT2 nei soggetti ad alto rischio cardiovascolare? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 28

Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 32

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INTRODUZIONE

Al volgere del nuovo secolo una rivoluzione è accaduta nel campo del trattamento della terapia del diabete tipo 2.Dopo decenni nel corso dei quali insulina, sulfoniluree e metformina sono stati gli unici rimedi terapeutici, im-provvisamente si è resa disponibile una serie di nuovi farmaci per la terapia del diabete tipo 2. Ma la rivoluzionenon sta semplicemente nel numero dei nuovi farmaci quanto nel fatto che alcuni di questi hanno completamenteribaltato alcuni aspetti che hanno fatto parte della storia del diabete. La glicosuria è stato per secoli il segno pato-gnomonico del diabete. Già nel 400 a.C. Suhsruta Samhita parla di “urina mielata”. Nel II secolo d.C. Galenodescrive il diabete come un problema dei reni e 12 secoli più tardi è Paracelso a raccomandare la pratica di assaggiarele urine per porre la diagnosi di diabete. Il “gusto dolce” delle urine è riscoperto un paio di secoli più tardi daThomas Willis per arrivare nel 1176 quando Matthew Dobson isola lo zucchero nelle urine dei soggetti con diabete.Da allora la determinazione della glicosuria è stato un test diagnostico fondamentale e un parametro per giudicaregli effetti della terapia anti-iperglicemizzante. Ma il diabete non è l’unica condizione associata all’aumento diescrezione urinaria di glucosio. Alla fine del XIX secolo, infatti, si scopre, che la somministrazione di florizina,isolata da de Koninck dalla corteccia del melo, del ciliegio, del pero, del sorbo e d’altri alberi da frutta, isolata, nel1855, causava glicosuria. Nel frattempo il mondo diabetologico continua a guardare alla glicosuria come un indicedi cattivo controllo glicemico quando, alla fine degli anni 80, De Fronzo e Rossetti dimostrano che la semplice ri-duzione della glicemia che consegue all’aumentata escrezione urinaria di glucosio ottenuta nell’animale da espe-rimento con la somministrazione di florizina, comportava un miglioramento della secrezione e della azioneinsulinica. Queste osservazioni gettano le basi per la ricerca di inibitori più specifici per il riassorbimento tubularedel glucosio, anche alla luce della identificazione e caratterizzazione dei sistemi di co-trasporto sodio-glucosio edella loro specifica distribuzione. Il risultato è quanto noi oggi utilizziamo in clinica: gli inibitori SGLT2, cana-gliflozin, dapagliflozin, empagliflozin con altri in fase di sviluppo. Con l’introduzione di questi farmaci, quindi,si ribalta il concetto “negativo” di glicosuria per trasformarsi in un indicatore di efficacia di trattamento. Ma sequesta è di per sé è una rivoluzione, gli inibitori SGLT2 ne hanno generato anche un’altra forse anche più impor-tante. La presentazione dei dati EMPA-REG OUTCOME® in occasione del Congresso Annuale EASD a Stoc-colma, nel 2015, venne accolta con un applauso. Il trattamento con empagliflozin riduceva in modo significativoil rischio di mortalità cardiovascolare, di mortalità per tutte le cause e di ospedalizzazione per insufficienza cardiacacon un effetto dimostrabile già dopo poche settimane di trattamento. Allo stupore e soddisfazione hanno, ovviamente,fatto seguito le domande: quali sono i meccanismi del beneficio cardiovascolare? L’effetto positivo riguarda tutte lefasi della malattia diabetica? Quale l’effetto sul rene? Quale il bilancio tra effetti benefici e di effetti collaterali.Tutte queste domande sono state oggetto di due giorni di discussione tra gli Autori di questo documento che offre,di quell’incontro, una sintesi ripercorrendo una a una le domande più comuni che la comunità diabetologica sipone.

INIBITORI SGLT2 E PROTEZIONE CARDIO E NEFROVASCOLARE: QUALI MECCANISMI?

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QUALI SONO GLI EFFETTI DEGLI INIBITORI SGLT2 SUGLI OUTCOME CARDIOVASCOLARI?

Nel discutere gli effetti degli Inibitori di SGLT2 suglioutcome cardiovascolari, si deve necessariamente iniziare

dai risultati dello studio EMPA-REG OUTCOME ®1 2.Lo studio ha confrontato l’effetto di Empagliflozin(EMPA) nei dosaggi di 10 mg e 25 mg rispetto al placebo(PLB) in aggiunta a terapia standard per un tempo mediodi 3,1 anni a 7.020 pazienti affetti da Diabete Mellito diTipo 2 (T2DM) ad alto rischio cardiovascolare [Tab.1]

Tabella 1: Definizione di paziente ad alto rischio cardiovascolare in EMPA-REG OUTCOME® (App. C).

Alto rischio cardiovascolare (almeno uno dei seguenti)

• Pregresso* infarto miocardico;• Poli-coronaropatia (riduzione documentata di almeno il 50% del lume di due o più arterie coronarie o della arteria coronariasinistra);

• Riduzione documentata di almeno il 50% del lume di una sola arteria coronaria con fallimento di rivascolarizzazioneaccompagnata da uno stress test non invasivo positivo per ischemia o da una dimissione per angina instabile nei 12 mesiprecedenti al consenso;

• Pregressa* angina instabile da almeno due mesi, con evidenza di mono o poli coronaropatia;• Pregresso* ictus (ischemico o emorragico);• Arteriopatia Periferica Cronica documentata.

* almeno due mesi prima del consenso informato

L’outcome primario composito era rappresentato dal-l’occorrenza di morte per cause cardiovascolari; infartomiocardico non fatale; ictus non fatale (Major AdverseCardiovascular Events MACE 3). L’outcome secondarioprincipale aggiungeva al MACE-3 l’ospedalizzazioneper angina instabile (MACE-4). Lo studio prevedeva la valutazione della significativitàstatistica in termini di non-inferiorità in prima battutae, quindi, di superiorità. Per quanto riguarda l’outcome primario, nel gruppoEMPA si sono verificati 490 eventi su 4.687 pazienti(10.5%), nel gruppo di controllo 282 su 2.333 pa-zienti (12,1%), con un Rischio Relativo (RR) di 0,86(CI 95% 0,74-0,99) con una differenza significativadal punto di vista statistico a favore di EMPA sia pernon-inferiorità (p<0,001) che per superiorità (p=0,04).Quando gli eventi venivano considerati individual-mente, l’effetto protettivo risultava largamente giu-stificato dalla riduzione delle morti (Fig. 1 EMPA-REG OUTCOME® Primary outcome) per causecardiovascolari (RR 0,62, 0,49-0,77, p=0,001), mentreuna riduzione non significativa veniva riscontrata perl’infarto miocardico non fatale (RR 0,87, 0,70-1,09,p=0,22) e un non significativo trend per un aumentodel rischio di ictus non fatale (RR 1,24, 0,92-1,67,p=0,16). Per quanto riguarda l’outcome secondario MACE-4,

sono stati osservati 599 eventi nel gruppo EMPA(12,8%) e 333 eventi nel gruppo PLB (14,3%), conun RR di 0.89 (CI 95% 0,78-1,01) che raggiungevala non-inferiorità (p<0.001) ma non la superiorità.Nel gruppo EMPA veniva inoltre dimostrata una si-gnificativa riduzione delle morti per ogni causa (RR0,68, CI 95% 0,57-0,82, p=0,02) e dell’ospedalizza-zione per insufficienza cardiaca (RR 0,65, 0,50-0,85,p=0,02). (vedi Figura 2)L’apparente efficacia in termini di cardioprotezioneevidenziata dal trial è forse meglio espressa dal Num-ber Needed to Treat (NNT, cioè il numero di pazientiche occorre trattare per un dato periodo di tempoper prevenire un evento). In EMPA-REG OUT-COME®, l’NNT era di 39 pazienti trattati per treanni. Questo numero è particolarmente interessantealla luce del fatto che la maggioranza dei pazientireclutati aveva già in atto un efficace trattamentodei maggiori fattori cardiovascolari. A titolo compa-rativo è utile ricordare che nello studio 4S 3 condottoin un epoca quando ancora il trattamento dei fattoridi rischio era agli albori, l’NNT era di 56 pazientitrattati con simvastatina per 5 anni. Analogamente,l’NNT calcolato nello studio HOPE con ramiprilin pazienti nei quali già più frequente era ormai l’usodi statine, era di 56 pazienti trattati per 5 anni. (vediFigura 3)


¯ 10 ¯

N° of patients

Empaglifozin 4687 4580 4455 4328 3851 2821 2359 1534 370

Placebo 2333 2256 2194 2112 1875 1380 1161 741 166

Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. �* Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p≤0.0498)

Months

Primary outcome: 3-point MACE

Placebo

Empagliflozin

Patie

nts

with

eve

nt (%

)

HR 0.86(95.02% CI 0.74, 0.99)

p=0.0382*

0 6 12 18 24 30 36 42 48

0

5

10

15

20

Months

N° of patients

Empaglifozin 4687 4614 4523 4427 3988 2950 2487 1634 395

Placebo 2333 2271 2226 2173 1932 1424 1202 775 168

Hospitalisation for heart failure

Cumulative incidence function. CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; CI, confidence interval.

Placebo

Empagliflozin

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Patie

nts

with

eve

nt (%

)

0

5

10

15

HR 0.66(95% CI 0.55, 0.99)

p<0.0001

Figura 1: outcome primario in EMPA-REG OUTCOME® Adattato da Zinman B. et al., 2015

Figura 2: ospedalizzazione per insufficienza cardiaca in EMPA-REG OUTCOME® Adattato da Zinman B. et al., 2015


¯ 11 ¯

0

10

20

30

50

60

High CV risk 5% diabetes, 26% hypertension

High CV risk38% diabetes, 46% hypertension

T2DM with high CV risk 92% hypertension

Ramipril2

for 5 years

Empagliflozin for 3 years

Simvastatin1

for 5.4 years

Pre-statin eraPre-ACEi/ARB era

<29% statin>80% ACEi/ARB

>75% statin

1994 2000 2015

40

30

56

1. 4S investigator. Lancet 1994; 344: 1383-89, http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm; �2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, http://www.trialresultscenter.org/study2606-HOPE.htm

60 R i il2

Number Needed to Treat (NNT) to prevent one death across landmark trials in patients with high CV risk

39

I risultati EMPA-REG OUTCOME®suggeriscono per-tanto un’efficacia che va oltre quella offerta dalla pro-tezione cardiovascolare di un efficace trattamento constatine e ACE-inibitori. Vale a questo proposito ricor-dare come in EMPA-REG OUTCOME ® il 75% deisoggetti era in trattamento con statine e l’80% con unACE-I, o un antagonista recettoriale dell’angiotensina.L’effetto del trattamento con EMPA sulla riduzione delrischio di ospedalizzazione osservato in EMPA-REGOUTCOME® è stato oggetto di una specifica analisi4

che ha evidenziato una significativa riduzione dell’out-come composito, di ospedalizzazione per insufficienzacardiaca o morte per cause cardiovascolari nei pazientitrattati con EMPA (RR: 0,66 CI95%: 0,55–0,79;p=0,001) così come ridotti erano i singoli outcome re-lativi all’insufficienza cardiaca: ospedalizzazione o morteper insufficienza cardiaca (0,61, p<0,001); ospedaliz-zazione per insufficienza cardiaca (0,65, p=0,002); in-sufficienza cardiaca grave riferita dallo sperimentatore(0,69, p=0,001) e ospedalizzazione per ogni causa (0,89,p=0,003). (vedi Figura 4)Mentre per EMPA siamo in possesso dei risultati diun trial di outcome cardiovascolare, per altri Inibitori

SGLT2 gli studi sono in corso e i loro risultati sarannodisponibili nei prossimi tempi. Sussiste comunque laseguente domanda: quanto osservato in EMPA-REGOUTCOME® può ritenersi un effetto di classe? Aciò si è cercato di rispondere con l’analisi dei dati inlarga parte derivati dall’insieme degli studi registratividelle diverse molecole. La recente meta-analisi di Wuet al.5 ha preso in considerazione i dati disponibili perCanagliflozin (CANA), Dapagliflozin (DAPA), EMPA,Ertugliflozin, Ipragliflozin, Luseogliflozin e Tofogli-flozin relativamente a sei documentazioni inviate alleautorità regolatorie e 57 studi clinici per un numerocomplessivo di 70.910 pazienti con diabete tipo 2. Iltrattamento con Inibitori SGLT2 si associava a una si-gnificativa riduzione di MACE3 (morte cardiovasco-lare, ictus non fatale, infarto miocardico non fatale;RR 0,84; p=0,006), MACE plus (0,85, p=0,008),morte per cause cardiache (0,63, p<0,0001) e morteper ogni causa (0,71, p<0,0001). Non significativa erala riduzione del rischio di infarto del miocardio (0,88,p=0,18) o ospedalizzazione per angina instabile (0,95,p=0,70), mentre significativo era l’incremento del ri-schio di ictus non fatale (1,30, p=0,049). L’analisi non

Figura 3: NNT nei maggiori studi di intervento in pazienti ad alto rischio CV Adattato da Purrello F., 2017


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SGLT2 Control Relative Riskinhibitor (n/N) (95% CI)

(n/N)

MACECanagliflozin 104/6396 53/3327 1.02 (0-74-1.42)Dapaglifozin 73/5936 62/3403 0-67 (0.48-094)Empagliflozin 490/4687 282/2333 0-86 (0.75-099)Ipragliflozin 7/628 10/368 0-41 (0.16-1.07)(/-44%) 0-84 (0.75-095)

MACE PLUSCanagliflozin 130/6395 71/3327 0-95 (0-72-1.27)Dapaglifozin 97/5936 81/3403 0-69 (0.51-0.92)Empagliflozin 621/7082 359/3547 0-87 (0.77-0.98)(/-24%) (0.77-0.98)

CARDIOVASCULAR DEATH Canagliflozin 21/6396 16/3327 0.68(0.36-1.31)Empagliflozin 172/4687 137/2333 0-62 (0.50-0.78)(/-0%)

NON-FATAL MICanagliflozin 45/6396 27/3327 0-87 (0.54-1.39)Empagliflozin 213/4687 121/2333 0-88(0.70-1.09)(/-0%) 0-88 (0.72-1.07)

NON-FATAL STROKECanagliflozin 47/6396 16/3327 1.53 (0-87-2.69Empagliflozin 150/4687 60/2333 1.24 (0.93-1.67)(/-0%) 1.30 (1.00-168)

UNSTABLE ANGINACanagliflozin 26/6396 18/3327 0.75 (0.41-1.37)Empagliflozin 133/4687 66/2333 1.00 (0.75-1.34)(/-0%) 0.95 (0.73-1.2.3)

HEART FAILUREEmpagliflozin 126/4687 95/233 0.65 (0.50-0.85)(/-0%) 0.65 (0.50-0.85)

ALL-CAUSE DEATHCanagliflozin 49/6177 37/3662 0.70 ´0.46-1.07)Dapaglifozin 37/5936 24/3403 0.88 (0.53-1.48)Empagliflozin 278/7082 201/3647 0.69 (0.58-0.82)(/-0%) 0.71 (0.61-0.83)

0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Relative risk

Favours SGLT2 inhibitor Favours control

Figura 4: effetto degli Inibitori SGLT2 sugli outcome vascolari, per classe e per molecola Adattato da Wu Jhy et al., 2017


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evidenziava differenze tra i vari Inibitori SGLT2.[Fig.4]. A conclusioni simili è giunta la meta-analisidi Monami e coll.6 che ha preso in considerazione 71studi per un numero complessivo di 47.287 parteci-panti e in linea con i risultati di quella di Sonesson et.al7 che includeva 9.339 pazienti dei quali 5.936 trattaticon DAPA. In quest’ultima meta-analisi gli autori sug-gerivano un possibile effetto benefico di DAPA suglioutcome cardiovascolari sia nella popolazione comples-siva (RR 0,77, CI95% 0,54-1,10), sia in quella constoria di malattia cardiovascolare (0,80, 0,53 – 1,22) epazienti anziani con pregressa malattia cardiovascolaree ipertensione (0,91, 0,51- 1,64) oltre a confermareuna riduzione significativa del rischio di ospedalizza-zione per insufficienza cardiaca.I risultati di EMPA-REG OUTCOME® sono stati, sottocerti aspetti, superiori alle attese ma, in ogni caso solidicome recentemente discusso da S. Kaul8 almeno perquattro motivi 1) gli outcome di mortalità erano pre-specificati; 2) il numero di eventi era elevato; 3) i duedosaggi utilizzati (10 e 25mg) presentano un profilocoerente di risultati, 4) il beneficio è stato tale da indurrela Food and Drug Administration ad approvare una for-male indicazione di cardioprotezione.In conclusione, lo studio EMPA-REG OUTCOME®, adoggi l’unico grande studio di outcome cardiovascolarecompletato con gliflozine, suggerisce un beneficio diEMPA sugli outcome cardiovascolari (MACE-3). Le piùrecenti meta-analisi sono coerenti con questi risultatianche per altri Inibitori SGLT2, suggerendo un probabileeffetto di classe che dovrà, tuttavia, essere confermatodagli studi in corso quali DECLARE 9 e CANVAS 10

HIGHLIGHT

• Lo studio EMPA-REG OUTCOME® dimostrauna riduzione significativa della mortalità per l’out-come MACE-3 (morte per cause cardiovascolari;infarto miocardico non fatale; ictus non fatale)

• Si tratta dell’unico grande studio con InibitoriSGLT2 sugli eventi cardiovascolari completato

• Le meta-analisi disponibili suggeriscono risultatianaloghi per le altre molecole, soprattutto perquanto riguarda l’insufficienza cardiaca

• Gli studi di outcome cardiovascolare tuttora incorso saranno definitivi per dimostrare se i be-nefici riscontrati in EMPA-REG OUTCOME®

rappresentino un probabile effetto classe

QUALI SONO GLI EFFETTI DEGLI INIBITORI SGLT2 SUGLI OUTCOME RENALI?

L’uso degli Inibitori SGLT2 non è approvato in pazienticon filtrato glomerulare stimato (eGFR) <60ml/min/1.73m2 (inizio terapia) e <45 ml/min/1,73m2

(prosecuzione della terapia). Questa limitazione non èdovuta a motivi di sicurezza ma alla ridotta efficaciaipoglicemizzante che si associa alla perdita di filtratoglomerulare11.Schernthaner et al12 in una meta-analisi degli studi conCANA, DAPA e EMPA condotti in pazienti con in-sufficienza renale lieve-moderata hanno osservato chegli Inibitori SGLT2 riducono l’escrezione urinaria dialbumina (AER). Yale J-F et al13 hanno riportato che in pazienti conT2DM e malattia renale cronica di stadio 3 il tratta-mento con CANA ai dosaggi di 100 mg e 300 mg/dieper la durata di 26 settimane si associava ad un’inizialeriduzione di eGFR che tendeva poi a mantenersi neltempo e a diminuzione statisticamente significativa diAER rispetto al placebo. Cefalu et al.14, nello studioCANTATA-SU, hanno confrontato CANA con glime-piride allo scopo di valutarne sicurezza e efficacia. Neigruppi in trattamento con CANA 100 mg e 300 mg èstata osservata un’iniziale riduzione dell’eGFR che nonsi aggravava nel tempo ma anzi tendeva a stabilizzarsi avalori vicini al basale. Al contrario, nel gruppo in trat-tamento con glimepiride si osservava una progressivariduzione di eGFR di 5 ml/min. In una successivaanalisi dello stesso studio, Heerspink et al 15 hanno os-servato che CANA era in grado di rallentare il declinodella funzione renale rispetto a glimepiride, indipen-dentemente dagli effetti sulla glicemia. Nello studioCANTATA-SU l’andamento dell’eGFR e dell’albumi-nuria è stato valutato anche come rapporto albumina/creatinina urinaria (ACR) sia nell’intera coorte che inun sottogruppo con ACR >30 mg/g. In entrambe leanalisi, il gruppo trattato con sulfonilurea ha mostratoun peggioramento statisticamente significativo del-l’eGFR, mentre il gruppo in trattamento con CANA,dopo un’iniziale riduzione del eGFR, ha mostrato unastabilizzazione dei valori. Il gruppo dei soggetti in trat-tamento con CANA 300 mg ha mostrato, inoltre, unariduzione della ACR pari all’11,2% (p=0,01) rispetto aglimepiride. Nell’analisi del sottogruppo con ACR >30mg/g, il trattamento con CANA continuava ad asso-ciarsi a una riduzione della ACR. Effetti analoghi sono stati osservati da Heerspink et


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al16 in un’analisi post-hoc di studi con DAPA in con-fronto a placebo condotti in pazienti diabetici in trat-tamento stabile con bloccanti del sistema renina-an-giotensina-aldosterone (RAAS). Il trattamento conDAPA 10mg era associato a una riduzione della ACRrispetto al gruppo con placebo già dopo 4 settimane.Tale riduzione raggiungeva il 33% rispetto al gruppocon placebo dopo 12 settimane di trattamento. Anchecon DAPA si osservava un’iniziale riduzione del eGFRcon un successivo ripristino dei valori iniziali analoga-mente a quanto si osserva con l’uso dei farmaci bloc-canti il RAAS. Inoltre, è stata osservata una riduzionedell’albuminuria (-23,5%) nei soggetti in trattamentocon DAPA dopo correzione per altri fattori confondentiquali riduzione della HbA1c, della glicemia a digiuno,della pressione sistolica e del peso corporeo.In una analisi post-hoc17 sono stati confrontati gli effettidi DAPA 5mg e 10mg e PLB in pazienti con CKD 3 emicro- o macro-albuminuria al basale e dopo due anni

di trattamento. Nel gruppo con DAPA 5mg si osservavauna riduzione del 43,8% di ACR e, in quello trattatocon DAPA 10mg, una riduzione del 57,2% dopo cor-rezione per l’effetto del placebo. L’effetto di DAPA simanteneva anche quando la variazione di ACR venivacorretta per la riduzione di HbA1c, pressione e eGFR.I pazienti in trattamento con DAPA più frequente-mente passavano a una categoria con albuminuria piùbassa, mentre i pazienti in trattamento con PLB sonopassati più frequentemente a una categoria con albu-minuria peggiore. Infine, per quanto riguarda il eGFR,si osservava la tipica riduzione iniziale, seguita da unastabilizzazione con una variazione complessiva tra -2%e -4% rispetto ai valori basali. Kohan et al.18 in un’analisidi 12 studi in cui erano stati utilizzati dosaggi di DAPAda 2,5mg a 10mg per una durata di 102 settimanehanno osservato una riduzione del eGFR nella primasettimana, seguito da un progressivo ripristino dei valoriprossimi a quelli basali.

Weeks

Adju

sted

% c

hang

e in

UAC

R, %

(95%

CI)

Effects of Dapagliflozin on albuminuria

Patients

PBO 56 49 31 25

DAPA 5 mg 53 50 39 20

DAPA 10 mg 56 52 40 29

–40

–80

0

40

80

120

0 4 52 104

26.4%

43.9%

31.0%

Weeks

Placebo

Dapaglifozin 5 mg

Dapaglifozin 10 mg

This post-hoc analysis included 166 patients with CKD stage 3 and increased albuminuria (≥3.4 mg/mmol)

Figura 5: effetto di Dapagliflozin sull’albuminuria Adattato da Fioretto P. et al., 2016

Cherney et al.19 hanno effettuato un’analisi aggregatadei dati disponibili su EMPA in pazienti con micro- emacro-albuminuria. Gli autori hanno osservato che iltrattamento con EMPA determinava una riduzionedell’albuminuria sia nei pazienti con micro- (−32% vs

PLB; p<0,001) che in quelli con macro-albuminuria(−41% vs PLB; p<0,001). Anche in questo caso le dif-ferenze tra i trattamenti rimanevano significative dopocorrezione per le riduzioni di HbA1c, peso e pressionearteriosa.


¯ 15 ¯

Months

N° of patients

Empagliflozin 4124 3994 3848 3669 3171 2279 1887 1219 290

Placebo 2061 1946 1836 1703 1433 1016 833 521 106

Incident or worsening nephropathy

Placebo

Empagliflozin

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Patie

nts

with

eve

nt (%

)

0

5

10

15

20

25

30 HR 0.61(95% CI 0.53, 0.70

p<0.001*

Figura 6: incidenza/peggioramento di nefropatia con Empagliflozin in confronto a placebo nello studio EMPA-REG OUTCOME® Adattato da Wanner C., 2016

I dati renali più solidi al momento disponibili sonoquelli forniti dallo studio EMPA-REG OUTCOME® 20

dove gli outcome renali erano pre-specificati come out-come non primari e sono stati oggetto di analisi post-hoc. I dati renali di EMPA-REG OUTCOME® appaionotuttavia molto solidi. Della popolazione al basale dellostudio il 26% era rappresentato da pazienti con uneGFR <60 ml/min/1,732, il 29% aveva micro-albumi-nuria e l’11% macro albuminuria. Il gruppo in tratta-mento con EMPA ha presentato una minore incidenzadi comparsa o peggioramento della nefropatia durantelo studio (RR 0,61, p<0,001) (vedi Figura 6), una ri-dotta progressione alla macro- albuminuria (0,65,

p<0,001), un minore rischio di raddoppio della creati-nina serica (0,54, p<0,001), un minore ricorso alla te-rapia sostitutiva renale (0,45, p<0,004) rispetto algruppo in trattamento con placebo. Non è stata osser-vata, invece, una riduzione dell’insorgenza di micro-albuminuria in pazienti normo-albuminurici sugge-rendo che il trattamento con EMPA sia più efficace inprevenzione secondaria che primaria. Il trattamentocon EMPA ha mostrato una riduzione statisticamentesignificativa rispetto al placebo relativamente all’en-dpoint composito costituito da raddoppio della creati-ninemia, inizio di terapia sostitutiva renale, morte percause renali (0,54, p <0,001).

In EMPA-REG OUTCOME® il filtrato glomerulareha avuto un andamento analogo a quanto mostratonegli studi sopra riportati, con una riduzione inizialedi eGFR, seguita da un ripristino dai valori a livellibasali. I risultati sono simili sia nella coorte totale chenei sotto-gruppi di pazienti con eGFR inferiore o su-periore a 60 ml/min/1,73m2. Dopo la sospensionedel trattamento, è stato osservato un aumento deivalori di eGFR, a conferma della natura emodinamicadell’azione di EMPA, analogamente a quanto osservato

con i bloccanti del RAAS. Infine, il gruppo trattatocon EMPA ha mostrato una minore incidenza di in-sufficienza renale acuta e danno renale acuto, intesocome peggioramento acuto della funzione renale.Sarà interessante valutare i risultati di studi attualmentein corso come lo studio CREDENCE specificamente di-segnato per valutare gli endpoint renali con l’uso di CANAin pazienti con malattia renale cronica per eventualmenteconfermare l’effetto di classe della protezione renale os-servata nello studio EMPA-REG OUTCOME® .


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HIGHLIGHT

• Gli inibitori SGLT2 riducono rapidamente epersistentemente l’albuminuria nei pazienti conmicro- e macro-albuminuria

• Non vi sono evidenze che il trattamento con ini-bitori SGLT2 prevenga lo sviluppo di micro-al-buminuria in soggetti normo-albuminurici

• Gli inibitori SGLT2 determinano una rapida ri-duzione del eGFR che ritorna ai valori basali neipazienti con normale funzione renale. nei pazienticon CKD 3 dopo un’iniziale riduzione del eGFRsi verifica una stabilizzazione del parametro

• Lo studio EMPA-REG OUTCOME® ha dimo-strato, in pazienti con malattia cardiovascolare,una riduzione della perdita di eGFR indipen-dentemente dal grado di funzione renale

• Il trattamento con empaglifozin si accompagna,nei pazienti con malattia cardiovascolare, a ri-duzione del rischio di sviluppare proteinuria, deltempo di raddoppio della creatinina e del tempodi raggiungimento della dialisi.

INIBITORI SGLT2 E PROTEZIONE NEFRO E CARDIO VASCOLARE, QUALI MECCANISMI?

Diversi studi15,21–24 hanno documentato come l’usodegli inibitori SGLT2 si associ a una iniziale riduzionedi eGFR seguita da una stabilizzazione dello stesso e auna riduzione della escrezione urinaria di albumina(Albumin Excretion Rate, AER) con una maggior per-centuale di pazienti che passano a una classe inferioredi albuminuria e una minore percentuale di pazientiche progrediscono da micro- a macro-albuminuria ri-spetto al placebo. Nel valutare i possibili meccanismi di protezione re-nale da parte degli inibitori SGLT2, sono di particolareinteresse tre aspetti: 1. la dissociazione dell’efficaciaanti-ipertensiva da quella ipoglicemizzante o di caloponderale; 2. il ruolo dell’iperfiltrazione e della suacorrezione; 3. i meccanismi di riduzione della AER,con particolare riguardo alla sinergia con i farmaciattivi sul sistema renina-angiotensina-aldosterone(RAAS).

Figura 7: effetti metabolici e pressori in pazienti con nefropatia cronica Adattato da Cherney et al, ADA 205, 1177-P

Adjusted mean difference in change from baseline in HbA1c at week 24 with empagliflozin 25 mg compared with placebo bybaseline eGFR subgroups

p-value for difference vs placebo

• eGFR ≥ 90 mL/min/1.73m2 (n=348) <0.01

• eGFR ≥ 60 to <90 mL/min/1.73m2 (n=518) <0.001

• eGFR ≥ 30 to <90 mL/min/1.73m2 (n=234) <0.001

• eGFR < 30 mL/min/1.73m2 (n=42) 0.812

Adjusted mean difference in change from baseline in SBP at week 24 with empagliflozin 25 mg compared with placebo by baseline eGFR subgroups

p-value for difference vs placebo

• eGFR ≥ 90 mL/min/1.73m2 (n=348) <0.001

• eGFR ≥ 60 to <90 mL/min/1.73m2 (n=518) <0.001

• eGFR ≥ 30 to <90 mL/min/1.73m2 (n=234) <0.001

• eGFR < 30 mL/min/1.73m2 (n=42) 0.007

-1.3 -1.1 -0.9 -0.7 -0.5 -0.3 -0.1 0.1 0.3 0.5

Differential metabolic vs BP effects in CKD

-14.0 -12.0 -10.0 -8.0 -6.0 -4.0 -2.0 0 2.0

Treatment difference vs placebo (95% CI) %

Treatment difference vs placebo (95% CI), mmHG

CONSENSO DEGLI ESPERTI SU SGLT2I 15-16 NOV. 2016

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Ferrannini et al.11 hanno osservato come, dopo som-ministrazione di Inibitori SGLT2, sia l’assorbimentoche l’escrezione di glucosio aumentino all’aumentaredella filtrazione, con un andamento parallelo e lineare,senza apparente evidenza di una soglia per la glicosuriao di saturazione dell’assorbimento. La glicosuria au-menta in modo lineare in funzione di eGFR e dellaglicemia e quindi la sua entità può essere ragionevol-mente prevista nel singolo individuo. La relazione traeGFR e entità della glicosuria implica che i pazienticon malattia renale cronica (CKD) abbiano un’impor-tante riduzione della quantità di glucosio escreto in ri-sposta agli Inibitori SGLT2 rispetto ai pazienti connormale eGFR. Questo sembra non accadere per lapressione arteriosa. Heerspink et al.15 hanno osservatouna glicosuria ridotta in pazienti diabetici con eGFR <60 ml/min/1,73 m2 trattati con CANA, mentre l’effettoanti-ipertensivo del farmaco era preservato. In una ana-lisi presentata come comunicazione al Congresso del-l’American Diabetes Association del 2015, Cherney etal. (vedi Figura 7) hanno riportato una progressiva ri-duzione della riduzione di HbA1c nel gruppo dei pa-zienti trattati con EMPA 25mg rispetto al gruppo Pla-cebo in pazienti diabetici con alterata funzione renalestratificati per valori decrescenti di eGFR: il gruppocon i valori più bassi (< 30 ml/min/1,73 m2) non mo-strava nessuna differenza significativa (p=0.812) rispettoal placebo. Al contrario, la riduzione della pressionearteriosa sistolica (PAS) rimaneva significativa. Il mec-canismo di questa dissociazione non è chiaro. È statosuggerito che i pazienti con CKD possano essere piùNa+-sensibili; di conseguenza, anche se la natriuresi ela contrazione della volemia dopo Inibitori SGLT2sono proporzionalmente inferiori in presenza di CKD,questi pazienti possono manifestare un’aumentata sen-sibilità a variazioni anche minime della volemia, coneffetti ipotensivanti persistenti. In alternativa, si puòipotizzare che l’effetto anti-ipertensivo degli InibitoriSGLT2 in questi pazienti sia maggiore perché i valoripressori di partenza sono più elevati. A supporto diquesto meccanismo è l’osservazione che l’aggiunta diun diuretico tiazidico al trattamento con InibitoriSGLT2 non induce un ulteriore miglioramento dei va-lori pressori, mentre l’aggiunta di un farmaco attivosul RAAS riduce ulteriormente la pressione. È possibile

che la contrazione della volemia secondaria all’aumen-tata diuresi induca una modesta attivazione del RAAScorreggibile dal concomitante uso di un ACE-inibitoreo di un AT1 antagonista. In effetti, è stato descritto unaumento di renina, aldosterone, angiotensina. È statoanche ipotizzato che l’attivazione del RAAS possa in-durre un aumento della espressione degli SGLT2 edell’uptake tubulare di Na+. Un certo ruolo di poten-ziamento dell’effetto anti-ipertensivo potrebbe essereanche svolto dall’aumento di ACE2, che è un peptidevasodilatatore, mentre non sono descritti né una au-mentata biodisponibilità di ossido nitrico (NO) né unaattivazione del sistema nervoso simpatico.Diversi dati supportano il ruolo dell’iperglicemia nellagenesi dell’iperfiltrazione glomerulare, e dell’iperfil-trazione come determinante di una successiva, più ra-pida perdita di eGFR nel paziente diabetico (vedi Fi-gura 8). Persson et al25 ipotizzano che l’iperglicemiainduca iperfiltrazione attraverso l’aumentato riassor-bimento di sodio e glucosio a livello del tubulo pros-simale, con riduzione del carico di sodio a livello dellamacula densa renale e attivazione del meccanismo dicompensazione tubulo-glomerulare, dilatazione del-l’arteriola glomerulare afferente che, in assenza di di-latazione dell’arteriola efferente, comporta un au-mento della filtrazione glomerulare. Questa alterazionedell’emodinamica renale ha conseguenze ancora mag-giori nei pazienti ipertesi, dove viene a mancare ilmeccanismo di protezione del glomerulo nei confrontidell’aumento pressorio, rappresentato dalla costrizionedell’arteriola afferente. Ruggenenti et. al26 hanno osservato, in pazienti affetti daT2DM, una rapida progressione verso la micro- e la ma-cro-albuminuria nel 23,4% dei pazienti iperfiltranti ri-spetto al 10.6% di quelli non iperfiltranti. La rilevanzaclinica dell’iperfiltrazione glomerulare risiede anche nellasua associazione con un aumentato rischio cardiovascolare.Luo et al.27 analizzando i dati del China National StrokeRegistry hanno osservato una maggiore frequenza di ictusricorrente e morte per ictus nei pazienti con T2DM confiltrato glomerulare <45 o >120 ml/min/1,73 m2. Altayet al28, in pazienti diabetici stratificati per presenza di car-diopatia ischemica, hanno trovato una relazione direttatra elevati valori di filtrato glomerulare e aumentato rischiodi morte e malattia coronarica.


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Figura 8: effetti di prolungata iperglicemia ed iperfiltrazione Adattato da Persson P, Acta Physiol (Oxf ) 2010

Figura 9: aumentato rischio di morte e patologie croniche in pazienti con elevata filtrazione glomerulareAdattato da Altay S, BMC Nephrology 2014

Dilation of afferent arteriolaMechanism of

tubulo-glomerular feedback

DeactivationSensitization

Activation

Hyperglycemia

Net filtration pressure Glomerular hyperfiltration

Prolonged hyperglycemia and hyperfiltration

NO bioavailability5’-nucleotidase

Adenosine production

Oxidative stress

NADPH-oxidase activity

Intrarenal Angiotensin II

Angiotensin II�AT1 Receptor activation

Na load to macula densa Proximal tubule pressure

Glucose tubular load

Reabsorption of proximal tubule

Expression ofNa/glucose transporters

Renal «hyperfiltrators» are at elevated risk of death and chronic diseases

Logistic regression models for combined death and nonfatal events, stratified by presence of CHD at baseline; 3-yrs follow up

Free of CHD CHDRR 95% CI RR 95% CI

Combined events/Total at risk 34/469 66/320eGFR with CKD-EPI

• Sex, male 1.31 0.61; 2.80 0.85 0.44 1.62

• Age, 8 years 1.78 1.13; 2.85 1.73 1.22; 2.48

• eGFR Quartile 2*, 94 ml/min/1.73 2.07 0.64; 6.68 1.05 0.48 2.31

• eGFR Quartile 3*, 104 ml/min/1.73 2.84 0.87; 9.22 1.45 0.58 3.11

• eGFR Quartile 4*, 118 ml/min/1.73 6.08† 1.68; 22.0 1.36 0.55 3.34

• Hypertension, yes/no 1.30 0.61; 2.78 0.83 0.47 1.48

• Body mass index, 4 kg/m2 1.02 0.69; 1.53 1.20 0.90 1.60

• Current vs never smoking 1.30 0.51; 3.37 0.98 0.42 2.29

• Former vs never smoking 2.74 1.05; 7.18 0.98 0.42 2.28

Cherney et al.29 hanno studiato in modo approfonditol’effetto della somministrazione di Inibitori SGLT2 inpazienti diabetici di Tipo 1. Nel modello ipotizzatodagli autori l’Inibitore SGLT2 comporta un maggioreapporto di sodio alla macula densa, con una conseguentecostrizione dell’arteriola afferente, riduzione della pres-

sione intraglomerulare e riduzione della iperfiltrazione.Heerspink et al.30 sottolineano il ruolo dell’adenosinanell’azione renale degli Inibitori SGLT2: l’inibizionedel SGLT2 ripristina un corretto flusso tubulare distalee un corretto rilascio di NaCl alla macula densa, au-mentando la produzione locale di adenosina e la vaso-


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costrizione dell’arteriola afferente con attenuazione dellostato di iperfiltrazione.Perkovic et31 hanno confrontato gli effetti emodinamicirenali degli Inibitori SGLT2 con gli effetti ottenuti attra-verso il blocco del RAAS. Gli Inibitori SGLT2 agisconoaumentando il tono dell’arteriola afferente, mentre il bloccodel RAAS riduce il tono dell’arteriola efferente. Entrambi itrattamenti possono inizialmente indurre una modesta ri-duzione del eGFR, che - in seguito - si stabilizza, con unasuccessiva riduzione dell’albuminuria. L’uso contemporaneodi un bloccante del RAAS e di un Inibitore SGLT2, con lacontemporanea costrizione dell’arteriola afferente e la di-latazione dell’arteriola efferente, potrebbe però trasformarsida condizione nefroprotettiva in elemento potenzialmenterischioso per il rene in presenza di ipotensione sistemica odi disidratazione con ipoperfusione renale severa. Tuttavia,dagli studi condotti (dove la maggior parte dei pazientitrattati con Inibitori SGLT2 assumevano anche farmaciattivi sul RAAS), non sono emerse evidenze in tal senso,probabilmente perché i meccanismi di autoregolazione re-nale non sono compromessi dall’azione di questi farmaci.Per quanto riguarda l’albuminuria, non esistono studi cheabbiano le variazioni di AER come end-point primario.Un’analisi post-hoc di Fioretto et al.17 mostra che Dapagli-flozin riduce l’albuminuria in pazienti con T2DM e com-promissione renale seguiti per due anni. Cherney et al.19

hanno osservato che la terapia con Empagliflozin riducela micro- e la macro-albuminuria indipendentemente dallariduzione di HbA1c, pressione arteriosa e peso.Infine, dati del tutto preliminari suggeriscono una ri-duzione del Peptide Natriuretico Atriale da parte degliInibitori SGLT232,30. Non è emerso, invece, un coin-volgimento dell’ossido nitrico nelle modificazioni emo -dinamiche, come anche è incerto il coinvolgimento delsistema nervoso simpatico.Infine, è stato ipotizzato che gli effetti emodinamici renalidegli Inibitori SGLT2i attraverso la riduzione dell’albumi-nuria, della PA e tramite il ripristino dell’omeostasi del so-dio, la riduzione del pre- e post-carico ventricolare, possanocontribuire all’effetto protettivo cardiovascolare di questifarmaci30.

HIGHLIGHT

• Gli Inibitori SGLT2 inducono una riduzione delfiltrato glomerulare stimato (eGFR) seguita da unastabilizzazione dello stesso, e una riduzione dell’al-buminuria, esercitando quindi un ruolo nefro-pro-tettivo rafforzato dalla nota efficacia anti-ipertensiva.

• Il miglioramento del eGFR è indipendente daglicemia e BP (effetto diretto).

• L’associazione degli Inibtori SGLT2 con farmaciattivi sul sistema renina angiotensina aldosteronesi traduce in una ulteriore riduzione della pressionearteriosa.

• Il tono adrenergico non sembra essere modificatodagli Inibitori SGLT2; tuttavia i dati al riguardosono ancora scarsi, incerti i dati su un’eventualecoinvolgimento del sistema nervoso simpatico.

• La riduzione della pressione intra-glomerulare pereffetto del rispristino della risposta della arteriolaafferente (riattivazione del feedback tubulo-glo-merulare) potrebbe essere uno dei meccanismidell’azione sull’emodinamica renale.

• I meccanismi di protezione renale potrebbero, di-rettamente o indirettamente, spiegare anche il mi-glioramento degli outcomes cardiovascolari.

GLI EFFETTI DEGLI INIBITORI DI SGLT2SUGLI OUTCOME CARDIOVASCOLARIPOSSONO ESSERE SPIEGATI DALLARIDUZIONE DEI FATTORI DI RISCHIO?

Gli Inibitori di SGLT2 hanno un effetto favorevole sunumerosi fattori di rischio cardiovascolare: dalla glice-mia alla pressione arteriosa, dal peso corporeo (in par-ticolare il grasso viscerale) all’acido urico, dai marcatoridell’infiammazione e dello stress ossidativo alla micro-albuminuria, dalla disfunzione endoteliale ad alcunecomponenti del profilo lipidico33,34,35,6 (vedi Figura 10)

Effetti degli inibitori SGLT2 sui fattori di rischio CV

• Riduzione della glicemia e della HbA1c• Riduzione del peso corporeo e del grasso viscerale• Riduzione della pressione arteriosa• Miglioramento del profilo lipidico• Riduzione dell’uricemia• Riduzione del contenuto corporeo di acqua e/o ioni (sodio,

altri?)• Riduzione dell’insulino-resistenza (per riduzione della

glucotossicità)• Riduzione dello stresso ossidativo• Riduzione dell’infiammazione• Riduzione della disfunzione endoteliale• Riduzione della microalbuminuria (con maggiore tenuta

del GFR)

Figura 10: effetto degli Inibitori SGLT2 sui fattori dirischio cardiovascolare Adattato da Bonora, 2016


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È pertanto ipotizzabile che il trattamento con un far-maco che possieda tutti questi effetti possa comportarebenefici cardiovascolari. Tuttavia, diversi studi clinicirandomizzati con farmaci anti-iperglicemici come ro-siglitazone36, lixisenatide37 e inibitori della dipeptidil-peptidasi-438,39 che pure sembrano avere uno o più diquesti effetti non hanno mostrato un miglioramentodegli endpoint. I risultati di questi trial devono, quindi,suggerire prudenza nell’estrapolare dall’effetto sugli en-dpoint intermedi a quello sugli hard endpoint.

Nello studio EMPA-REG OUTCOME® gli importantieffetti su mortalità totale e cardiovascolare sembranoprescindere dall’azione di EMPA sui classici fattori dirischio quali glicemia, profilo lipidico, pressione arte-riosa e peso corporeo.Nei soggetti trattati con EMPA la differenza di HbA1c eracirca 0,7% a 12 settimane, 0.5% a 108 settimane e 0.3%alla fine dello studio con una differenza media di 0,4 –0,5% e, quindi, clinicamente trascurabile, almeno perquanto riguarda il rischio cardiovascolare. (vedi Figura 11)

Week

Adju

sted

Mea

n Gl

ycat

ed H

emog

lobi

n (%

)

EMPA-REG-OUTCOME® - Change in HbA1c

Placebo 2294 2272 2188 2133 2133 2063 2008 1967 1741 1456 1241 1109 962 705 420 151Empagli-flozin 10mg 2296 2272 2218 2150 2155 2108 2072 2058 1805 1520 1297 1164 1006 749 488 170Empagli-flozin 25mg 2296 2280 2212 2152 2150 2115 2080 2044 1842 1540 1327 1190 1043 795 498 195

N° at risk

9.0

8.5

8.0

7.5

7.0

6.5

6.00 12 28 40 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192 206

Empagliflozin 10 mg PlaceboEmpagliflozin 25 mg

Adju

sted

Mea

n Gl

ycat

ed H

emog

lobi

n (%

)

8.0

8.5

9.0

Empagliflozin 25 mg

EMPA-REG-OUTCOME

Empagliflozin 10 mg

- Change in HbA1c®EMPA-REG-OUTCOME

Placebo

6.0Adju

sted

Mea

n Gl

ycat

ed H

emog

lobi

n (%

)

6.5

7.0

7.5

8.0

120

806652402812

16415013612210894

206192178164

12

2272

N° at risk

2280 2296 flozin 25mggli-Empa

2296 flozin 10mggli-Empa

2272 2294 Placebo

0

80

2108 2072

2115 2080 2150 2152 2212

2155 2150 2218

2063 2008 2133 2133 2188

6652402812

164

1805 1520 1297

eekW

1842 1540 1327 2044 2115 2080

2058 2108 2072

1741 1456 1241 1967 2063 2008

15013612210894

206

488

498 795 1043 1190 1842 1540 1327

749 1006 1164 1805 1520 1297

420 705 962 1109 1741 1456 1241

192178164

170

195

151

Figura 11: variazioni dei livelli di HbA1c in EMPA-REG OUTCOME® Adattato da Zinman B et al - Nejm, 17 Sept 2015

È opportuno anche sottolineare che il risultato potrebbeessere influenzato da un diverso uso dei farmaci anti-iper-glicemizzanti. Il trial prevedeva l’intensificazione della te-rapia come da linee guida. Questo ha comportato, nelbraccio di controllo, un maggiore uso di insulina (11,5 vs.5,8%) e di sulfoniluree (7,0 vs. 3,8%), farmaci che sonostati di per sé associati, secondo alcuni autori, a un maggiorerischio cardiovascolare40 (vedi Figura 12). Il peso corporeosi riduceva di circa 3 Kg nei pazienti trattati con EMPA ri-spetto a quelli trattati con placebo, con una concomitanteriduzione di circa 2 cm della circonferenza addominale.Queste differenze, per quanto statisticamente significative,non sembrano, da sole, essere in grado di spiegare una cosìevidente riduzione dell’endpoint primario.

Ad esempio, nello studio Look Ahead51 una riduzionedel peso anche maggiore non ha comportato una ridu-zione significativa degli eventi cardiovascolari.La pressione arteriosa sistolica era circa 4 mmHg e ladiastolica circa 2 mmHg più bassa nei trattati con EMPA,senza significative variazioni della frequenza cardiaca.Quest’ultima, addirittura, presentava una certa riduzionenei primi mesi di trattamento, fenomeno che è stato in-terpretato come indice di miglioramento dell’attività delsistema nervoso autonomo (vedi Figura 13). Con una riduzione di questa entità ci si poteva attendereun potenziale effetto sugli eventi cardiovascolari41. Pe-raltro, questa riduzione non sembra spiegare i risultatiosservati in EMPA-REG OUTCOME®, nel quale, il


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Week

Adju

sted

mea

n (S

E) w

eigh

t (Kg

)EMPA-REG-OUTCOME® - Change in Body Weight

80

82

84

86

88

90

120 5228 108 164 220

Empagliflozin 10 mg PlaceboEmpagliflozin 25 mg

Figura 12: variazioni del peso corporeo in EMPA-REG OUTCOME® Adattato da Zinman B et al - Nejm, 17 Sept 2015

Week

Adju

sted

mea

n (S

E) s

ysto

lic b

lood

pre

ssur

e (m

mHg

)

EMPA-REG Outcome – Change in Systolic BP

145

143

141

139

137

135

133

131

129

127

1250 4 81216 28 40 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192 206

Empagliflozin 10 mgPlacebo Empagliflozin 25 mg

g)

EEEEEEMMMMMMPPPPPPAAAAAA--RRRRRREEEEEEGGGGGG OOOOOOuuuuttttttccccoooommmmeeee –– CCCCCChhhhhhaaaannnnggggeeee iiiiiinnnn SSSSSSyyyyssssttttttoooolllllliiiiiicccc BBBBBBPPPPPPEMPA-REG-OUTCOME® – Change in Systolic BP

Figura 13: variazioni della PAS in EMPA-REG OUTCOME® Adattato da Zinman B et al - Nejm, 17 Sept 2015

rischio per ictus, evento solitamente correlato con lapressione arteriosa, presentava addirittura un trend al-l’aumento. Volendone anche considerare l’effetto posi-tivo, la riduzione della pressione non può certo spiegarela rapida divaricazione del rischio di mortalità cardio-vascolare e di ospedalizzazione per insufficienza cardiacache caratterizzano EMPA-REG OUTCOME®. Adesempio, nello studio micro-HOPE, la riduzione dei

livelli pressori ottenuta con ramipril comportava sì unariduzione del rischio cardiovascolare che non si mani-festava però, se non a partire dal secondo anno di trat-tamento 42. L’aggiunta di EMPA al trattamento in attosi è accompagnato a cambiamenti assoluti di pari entità(3-4 mg/dl) e nella stessa direzione (aumento) del co-lesterolo LDL e del colesterolo HDL, senza quindi si-gnificative variazioni del loro rapporto. Solidi dati epi-


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demiologici evidenziano come un aumento del cole-sterolo HDL di questa entità non sia rilevante in terminidi riduzione del rischio cardiovascolare, mentre un au-mento del colesterolo LDL di queste dimensioni siasostanzialmente trascurabile43–45. Il gruppo trattato con EMPA ha mostrato una riduzionedei valori di uricemia di 0,4 mg/dl rispetto al placebo,una differenza non trascurabile. Per quanto, dal punto divista epidemiologico, esista una relazione tra livelli di acidourico e rischio cardiovascolare, ancora dibattuto è il ruolodell’uricemia come fattore causale di aterosclerosi46,47. Un altro parametro significativamente più alto nei soggettitrattati con EMPA rispetto ai controlli è l’ematocrito.L’aumento è verosimilmente attribuibile alla contrazionedel volume plasmatico per l’effetto diuretico del farmaco,anche se recenti osservazioni suggeriscono che l’inibizioneSGLT2 comporti un aumento dell’eritropoietina e, quindi,della eritrogenesi48. Come ricordato, la contrazione delvolume plasmatico in EMPA-REG OUTCOME® nonsi associava ad aumento della frequenza cardiaca, sugge-rendo che l’output cardiaco rimanesse sui livelli di iniziodel trattamento. A parità di flusso ematico, un aumentodell’ematocrito può tradursi in un maggiore apporto diossigeno ai tessuti. L’aumentata disponibilità di ossigenoal cuore, unitamente alla riduzione del pre- e del post-ca-

rico, al miglioramento del metabolismo miocardico e diconseguenza della funzione diastolica e sistolica, potrebbe,quindi, essere invocato per spiegare almeno alcuni dei be-nefici cardiovascolari osservati49. Nel tentativo di spiegare i risultati di EMPA-REGOUTCOME® è stata recentemente eseguita una me-diate analysis i cui risultati sono stati presentati all’ultimoCongresso dell’American Diabetes Association. Questaanalisi prevedeva l’inclusione, come covariata, della va-riazione rispetto al basale oppure il valore medio durantelo studio (updated mean) di glicemia a digiuno, HbA1c,peso corporeo, circonferenza addome, pressione arte-riosa, frequenza cardiaca, parametri lipidici, filtratoglomerulare, albuminuria, ematocrito, albuminemia edacido urico. In questa analisi il fattore più significati-vamente associato ad alcuni endpoint cardiovascolariera la variazione dell’ematocrito. La sua introduzionenel modello statistico si traduceva in un aumento del-l’Hazard Ratio (HR) per morte cardiovascolare da 0,62a 0,79 (variazione del 52%). Un effetto, pur non si-gnificativo, veniva riscontrato anche per le variazionidell’uricemia, dell’albuminemia e della escrezione uri-naria di albumina (AER), mentre i classici fattori di ri-schio cardiovascolare, quali ad esempio HbA1c o pres-sione arteriosa, non mostravano un sostanziale impatto.

Studio Intervento vs. placebo Fattore di rischio modificatoRiduzioneMorte CV

HOPE MetforminaHbA1c -0.4%

-39%

LOOK AHEAD Stile di vitaPeso corporeo

-3 kg-12%

ADVANCEPerindoprilIndapamide

Pressione sistolica-5 mmHg

-18%

EMPA-REG EmpagliflozinHbA1c, peso, pressione arteriosa

circa nella stesso modo-0.42% atteso

-0.38% osservato

Effetti sulla morte CV osservati in RCT basati su differenti interventi

Figura 14: effetti di diversi interventi sulla mortalità cardiovascolare in studi clinici randomizzati. (A.A.Vari)

Come già ricordato, gli effetti cardiovascolari in EMPA-REG OUTCOME® si sono manifestati in tempi rapidi(settimane/mesi) il che ha fatto ipotizzare che i meccanismiposti in atto non agiscano sulla parete arteriosa. Alcuniautori attribuiscono l’effetto cardioprotettivo non tantoalle variazione dei fattori di rischio aterogeno50, quanto

invece all’azione emodinamica di EMPA. Tuttavia, non èpossibile escludere che gli effetti emodinamici si possanosommare nel tempo agli effetti favorevoli sulla biologiadella placca aterosclerotica e, quindi, sul circolo coronarico.A questo proposito è anche opportuno ricordare come glieventi acuti cardiovascolari siano legati più all’instabilità


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di placca che alla progressione del suo spessore e che laplacca instabile può andare incontro a rottura per effettodi variazioni metaboliche o pressorie acute. Infine, vannoconsiderati gli effetti relativamente modesti ma concomi-tanti su più fattori di rischio cardiovascolare. La stimadell’impatto sulla mortalità cardiovascolare di variazionisimultanee di glicemia, pressione e peso corporeo corri-sponde approssimativamente alla riduzione della mortalitàcardiovascolare osservata in EMPA-REG OUTCOME®

. Si tratta di una stima molto teorica e probabilmente im-precisa ma serve a ricordare come variazioni anche modestedi alcuni fattori di rischio nel diabete tipo 2 possono de-terminare benefici importanti quando ottenute con ap-procci terapeutici privi di effetti avversi (ad esempio ipo-glicemia, aumento di peso corporeo, ecc.).

HIGHLIGHT

• Nello studio EMPA-REG OUTCOME® la tera-pia con Empagliflozin ha determinato una ridu-zione di glicemia, peso corporeo, pressione arte-riosa e uricemia, oltre che un aumento delcolesterolo HDL e dell’ematocrito.

• La combinazione di effetti favorevoli, seppureapparentemente limitati, su molteplici fattori dirischio può aver contribuito alla riduzione deglieventi CV.

• Si può ipotizzare che l’effetto cardiovascolare fa-vorevole, osservato nella fase iniziale dello studiopossa non essere legato alla variazione dei classicifattori di rischio, mentre gli effetti a lungo ter-mine potrebbero essere sostenuti anche da talivariazioni.

GLI EFFETTI DEGLI INIBITORI DI SGLT2SUGLI OUTCOME CARDIOVASCOLARIPOSSONO ESSERE SPIEGATIDALL’UTILIZZO DI SUBSTRATIENERGETICI ALTERNATIVI?

I risultati di EMPA-REG OUTCOME® sono superioria quanto inizialmente atteso. Per spiegare questoaspetto, Ferrannini et al.51 da un lato e Mudaliar etal.52 dall’altro, hanno elaborato un’ipotesi metabolicasecondo la quale l’uso di Inibitori SGLT2 favorirebbel’utilizzo cardiaco e renale di substrati energetici al-ternativi al glucosio. L’ipotesi parte dall’osservazione

che con gli Inibitori SGLT2 si determina un aumentodel rapporto glucagone/insulina, una riduzione dellaglicemia, un modesto aumento degli acidi grassi liberi(FFA) e un incremento dei corpi chetonici. L’ipotesipresuppone un’attivazione della chetogenesi e un’au-mentata utilizzazione dei corpi chetonici, in particolaredi beta-idrossibutirrato (b-HB), a livello del cuore edel rene, laddove l’ossidazione di questo substrato ri-chiederebbe meno ossigeno rispetto al glucosio.In assenza di insulina, b-HB e acidi grassi liberi (FFA)sono il principale substrato energetico del muscolo car-diaco, mentre in presenza di iperinsulinemia i substratiprincipali sono rappresentati da glucosio e piruvato51,53.Come osservato in un precedente studio di Iozzo etal.54 la maggiore estrazione di glucosio in presenza diiperinsulinemia si accompagna a una migliorata frazionedi eiezione ventricolare. Tale effetto è meno evidentenei pazienti diabetici, nei quali l’estrazione di glucosioda parte del cuore è minore anche in presenza di insu-lina. Il cuore, infine, se sottoposto a pacing atriale, pre-senta un’estrazione frazionaria di b-HB costante in pre-senza di aumentato consumo di ossigeno ad indicareuna capacità di utilizzare quantità via via crescenti dib-HB in funzione dell’aumentato lavoro51-55.L’utilizzo di Inibitori SGLT2 comporterebbe quindiuna maggiore disponibilità di b-HB, ossia di un sub-strato captato dal cuore (ma anche dal rene) anche inassenza di insulina e più efficiente dal punto di vistaenergetico con una minore richiesta di consumo di os-sigeno, maggiore efficienza energetica dell’idrolisi diATP, miglioramento del lavoro cardiaco, riduzione dellostress ossidativo, stimolazione della biogenesi mitocon-driale, e riduzione del rischio aritmogeno. L’ipotesi metabolica proposta da Mudaliar e Henry52 èsempre basata sul bHB quale substrato con particolareefficienza energetica (vedi Figura16). Il b-HB produr-rebbe, infatti, più energia (243,6 kcal/mol di due unitàdi carbonio) rispetto al piruvato (185,7 kcal/mol) e alglucosio (223,6 kcal/mol). In corso di trattamento conEMPA la maggior disponibilità di b-HB si tradurrebbe,quindi, in una maggiore utilizzazione a livello cardiacoe renale a sostegno degli effetti protettivi del farmacosu questi due organi. L’ipotesi necessita di opportuna validazione anche perl’esistenza di dati non necessariamente concordi conquesta ipotesi metabolica. Già in passato, era stato pro-posto che l’iperchetonemia che si può riscontrare insoggetti con insufficienza cardiaca (IC) potesse rappre-sentare un tentativo di compenso metabolico per mi-gliorare l’efficienza contrattile miocardica. Bedi et al56,


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Predicted effects of SGLT2-I treatment in the heart

T2DM Heart

Glucose Oxidation

Fat Oxidation

Predicted effects of SGLT2-I treatment in the heartPredicted effects of SGLT2-I treatment in the heart

BHOB OXGlucose OxidationFat Oxidation

Predicted effects of SGLT2-I treatment in the heart

BHOB OXGlucose OxidationFat Oxidation

Myocardial Contractility

Cardiac Work Efficiency

P/O Ratio

Glucose Oxidation

Myocardial ContractilityTreatment

SGLT2 Contractility Contractility

Myocardial

TreatmentSGLT2With

Cardiac Work EfficiencyP/O Ratio

Contractility ContractilityMyocardial

Cardiac Work EfficiencyP/O Ratio

Heart FailureIncidence/Progression of




Figura 15: effetto previsto degli Inibitori SGLT2 a livello cardiaco Adattato da Mudaliar S et al; Diabetes Care 2016

Predicted effects of SGLT2-I treatment in the kidney




Lactate/FFA

BHOB Glutamante/Glucose Lactate/FFA

Glutamate Lactate/FFA

T2DM Kidney

Distal Collecting

Glutamate/GlucoseS3 Segments Glutamante/Glucose

S1/S2 Segments

T2DM Kidney withPreferred Substrate In

Lactate/FFA

BOHBGlutamate/Glucose

Lactate/FFA

GlutamateLactate/FFA

SGLT2i Rx T2DM Kidney with

BHOB Glucose

Renal Hypoxia

ExpenditureIncreased Energy

Collecting TubulesTubules/Cortical

Increased Energy Improved Energy

SGLT2iWith

BOHBGlucose

Improved

ExpenditureImproved Energy

Renal Hypoxia

DysfunctionProgressive Renal

Renal OxygenationTreatment

SGLT2i

Renal Oxygenation

OutcomesImproved Renal

Figura 16: effetto previsto degli Inibitori SGLT2 a livello renale Adattato da Mudaliar S et al; Diabetes Care 2016


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in soggetti non diabetici con insufficienza cardiaca,hanno osservato un aumento dei livelli di FFA circolanti,ma livelli miocardici bassi sia di acidi grassi che di ace-til-carnitina. Analogamente, gli autori hanno osservatoaumentati livelli circolanti di b-HB, ma concentrazioniintra-miocardiche ridotte. Questa dissociazione sugge-rirebbe una compromissione del trasporto transmem-brana di bHB nei cardiomiociti. Il che porta a conclu-dere che nel cuore dei pazienti con insufficienza cardiacaesiste una ridotta disponibilità sia di FFA, substrato teo-ricamente svantaggioso, che di bHB, substrato di cui sipostula un aumentato consumo nel tentativo di recu-perare, per via metabolica, una migliore efficienza dellavoro esterno cardiaco. Negli stessi pazienti sono statiosservati livelli intramiocardici aumentati di acetil-CoA,primo substrato del ciclo degli acidi tricarbossilici (TCA)e una ridotta disponibilità di succinil-CoA, prodotto in

una tappa successiva dello stesso ciclo. Questo dato sug-gerisce una minore funzionalità del ciclo dei TCA conaccumulo di substrati all’ingresso del ciclo. In una siffattasituazione non è chiaro se l’aumentata disponibilità ex-tra-cellulare, ma non intra-cellulare, di b-HB svolga unruolo positivo, negativo o neutro. Non a caso, Lopa-schuk57 sostiene un’ipotesi metabolica esattamente op-posta: cioè che EMPA proteggerebbe il cuore non at-traverso un aumento, bensì mediante una riduzionedell’utilizzazione di b-HB. Secondo l’autore, il genera-lizzato minore utilizzo di b-HB in corso di trattamentocon empagliflozin, comporterebbe da una parte l’au-mento dei livelli circolanti di b-HB e dall’altra una ri-dotta competizione di questo con gli altri substrati, fa-vorendo la disponibilità di glucosio, substrato che, indiversi organi, cuore in primis, si tradurrebbe in un mi-glioramento della funzione d’organo.

Predicted differential effects of SGLT2-I treatment in heart, kidney and musclePredicted differential effects of SGLT2-I treatment in heart, kidney and muscle

Fuel Energetics in T2DM

Predicted differential effects of SGLT2-I treatment in heart, kidney and muscle

Fuel Energetics in T2DM

Predicted differential effects of SGLT2-I treatment in heart, kidney and musclePredicted differential effects of SGLT2-I treatment in heart, kidney and muscle

Without

Heart

Gox Gox

With

FoxFox

Without

Muscle

Gox Gox

Without

FoxFox

With

Kidney

Gox Gox

Without

FoxFox

With

=no change

BHOB ox

BOHB ox=beta-hydroxybutyrate oxidationGox=glucose oxidationFox= fatty acid oxidation

=no change

BHOB ox BHOB ox

BOHB ox=beta-hydroxybutyrate oxidationGox=glucose oxidationFox= fatty acid oxidation

BHOB ox BHOB ox BHOB ox BHOB ox

Figura 17: effetto previsto degli Inibitori SGLT2 a livello cardiaco, renale e muscolareAdattato da Mudaliar S et al; Diabetes Care 2016

Anche questa ipotesi non è però immediatamente di-mostrabile. Mather et al.58 in uno studio con tomografiaad emissione di positroni (PET) hanno rilevato che nelcuore di soggetti normali e diabetici la somministra-zione di insulina, che favorisce l’uso preferenziale diglucosio, non migliora l’efficienza energetica rispettoal lavoro esterno. Il glucosio, che pure è una molecolacon rapporto P/O decisamente migliore del palmitato,

non sembra essere in grado di migliorare l’efficienzadel miocardio. Se la predizione erra nel caso del gluco-sio, nulla ci garantisce che debba colpire il segno nelcaso del b-HB.Per approfondire l’aspetto del risparmio di ossigeno alivello miocardico, è stata simulata la situazione energe-tica di un cuore normale dopo digiuno notturno, in cuila produzione energetica deriva in larghissima parte da


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b-HB e palmitato calcolando il contributo di glucosio,piruvato, palmitato, b-HB e glutammina per una pro-duzione totale di 8,04 mmol/min di ATP con un con-sumo di ossigeno 1,67 mmol/min. Se si ipotizza unraddoppio del contributo energetico fornito dal b-HBtotalmente a spese del palmitato, si può calcolare cheper la produzione di 8,04 mmol/min di ATP devonoessere consumate 1,61 mmol/min di ossigeno, con unrisparmio del 3,8% del consumo di ossigeno. Lo stessotipo di calcolo suggerisce che a livello del rene un siffattoshift energetico comporterebbe un risparmio del 3,9%di ossigeno (Bonadonna R, comunicazione personale).In pratica, risparmi di entità molto limitata. Infine ancora rimane da definire la natura dell’aumentodei corpi chetonici in corso di trattamento con InibitoriSGLT2. Da un lato si ipotizza un’attivazione della che-togenesi, dall’altro una ridotta utilizzazione dei corpichetonici a livello dei tessuti periferici. Intrigante aquesto proposito è il dato di Daniele et. al. 59che riportacome la capacità di sintetizzare ATP in vitro dei mito-condri del muscolo scheletrico di soggetti trattati conDAPA, crolli drammaticamente. Da un lato, questodato fa sorgere domande circa la funzionalità, nel sog-getto diabetico, dei mitocondri di altri parenchimi, in-clusi miocardio e rene; dall’altro, suggerisce che, durantetrattamento con Inibitori SGLT2, l’aumento dei corpichetonici circolanti potrebbe essere dovuto, non allaaumentata produzione epatica quanto alla ridotta uti-lizzazione a livello del muscolo scheletrico. In conclusione, l’ipotesi metabolica come potenzialespiegazione degli effetti clinici ottenuti con empagli-flozin, è complessa e necessita di una dimostrazionesperimentale motivo per il quale darà adito a un robustocorpus di studi.

HIGHLIGHT

• L’ipotesi metabolica propone che l’utilizzo degliInibitori SGLT2 sposti il metabolismo verso l’usodi corpi chetonici (soprattutto idrossibutirrato)come substrato energetico alternativo al glucosio.Questo avverrebbe nel rene e nel cuore, ma nonnel muscolo scheletrico.

• In un modello energetico che ipotizza una ridu-zione del 50% dell’uso degli acidi grassi liberied il raddoppio dell’estrazione di idrossibutirratoil risparmio di ossigeno calcolato è del 3-5%.

• Nel cuore scompensato dei soggetti non diabeticil’efficienza di utilizzo di idrossibutirrato è po-tenzialmente limitata.

• In alternativa a tale ipotesi, è stato proposto chel’effetto protettivo degli Inibitori SGLT2 sia do-vuto non all’uso preferenziale ma all’inibizionedell’utilizzo di idrossibutirrato, con minore com-petizione delle vie metaboliche per il glucosio.

IN QUALI PAZIENTI AD ALTO RISCHIOCARDIOVASCOLARE È INDICATA LATERAPIA CON GLI INIBITORI DI SGLT2?

Per una risposta più esauriente può essere più utile scom-porre il quesito principale in cinque quesiti specifici fa-cendo riferimento soprattutto ai dati forniti dallo studioEMPA-REG OUTCOME® e cioè l’unico trial cardiova-scolare finora disponibile con un Inibitore SGLT2.

Quale popolazione di pazienti ha mostrato benefici CV e renali in EMPA-REG OUTCOME®?EMPA-REG OUTCOME®1,2 è un ampio studio condottoin pazienti con T2DM e pregressa malattia cardiovasco-lare. I pazienti di questo studio avevano un’età media di63 anni comparabile nei tre gruppi di trattamento placebo(PLB), EMPA 10mg e 25mg. L’HbA1c media basale eradi 8,08% nel gruppo PLB; 8,06 nel gruppo EMPA 10mg;8,06 nel gruppo EMPA 25mg. La terapia anti-iperglice-mizzante di base era simile nei tre gruppi con un uso diinsulina confrontabile (PLB: 48,6%; EMPA 10 mg:48,3%; EMPA 25 mg: 47,8%). Il 26% della popolazionedello studio presentava una eGFR <60 ml/min/1,73m2.Il 47% dei pazienti aveva un pregresso infarto miocardico(IM) e il 10% insufficienza cardiaca (IC) senza differenzenei tre gruppi di trattamento. Il BMI era di 30kg/m2 neitrattati e nei controlli. La maggioranza dei pazienti era intrattamento per vari fattori di rischio cardiovascolare(80% ACE Inibitori, 77% statine; 82% acido acetilsali-cilico) in coerenza con il fatto che tutti i pazienti eranoin prevenzione secondaria. In sostanza la popolazionedello studio EMPA-REG OUTCOME® per la quale èstata dimostrata un’efficacia in termini di protezione car-diovascolare è una popolazione di soggetti tendenzial-mente con un'età superiore ai 60, in sovrappeso o obesi,con controllo glicemico non soddisfacente nonostanteterapie anti-iperglicemizzanti combinate spesso con il ri-corso alla terapia insulinica, con compromissione atero-


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sclerotica di almeno un distretto vascolare arterioso (co-ronarie, arterie cerebrali, e/o arterie degli arti inferiori)per il quale era in atto un’appropriata prevenzione car-diovascolare secondaria.

Vi è evidenza che il beneficio fosse diverso in base al profilo di rischio CV?Le sub-analisi dei sottogruppi con diverso profilo di rischiocardio-vascolare non ha evidenziato differenze per l’outcomeprimario, fatta eccezione par i pazienti che presentavano lasola malattia cerebrovascolare, nei quali è emerso un RRper MACE-3 di 1,15 rispetto allo 0,86 della popolazionetotale. Bisogna però usare cautela nell’interpretare questotipo di risultati in primo luogo perché questo non era unprimary outcome e perché il potere statistico scema per ilnumero necessariamente piccolo una volta distinti i sotto-gruppi. Fitchett et al4 osservano che nei pazienti di EMPA-REG OUTCOME® la presenza o assenza di InsufficienzaCardiaca (IC) non modificava il beneficio del trattamento:in particolare per l’ospedalizzazione per IC il RR era 0,65nella popolazione totale, 0,59 nei pazienti senza storia diIC e 0,75 in quelli con storia di IC. Analogamente, il be-neficio osservato sulla progressione della nefropatia nonvariava in funzione del diverso profilo di rischio CV. Inconclusione, i dati di EMPA-REG OUTCOME® mo-strano che in pazienti con diabete tipo 2 e pregressa storiadi malattia cardiovascolare il trattamento con EMPA for-nisce una protezione che è indipendente dal profilo di ri-schio CV di base e dalla presenza o assenza di IC.

Vi è evidenza che il beneficio fosse diverso in base al grado di compromissione renale?L’outcome renale è stato specifico oggetto di una sub-analisidello studio EMPA-REG OUTCOME® nella quale la po-polazione dello studio è stata suddivisa in base a eGFR:>90 ml/min/1,73m2; < 90-60 ml/min/1,73m2; <60ml/min/1,73m2. Nei tre gruppi non sono state riscontratedifferenze significative per l’outcome primario (p=0,2), perla morte per cause cardiovascolari (p=0.15), per l’ospedaliz-zazione per IC e la morte o ospedalizzazione per IC. In unasuccessiva analisi, Wanner et al20 hanno esplorato l’effettodi EMPA sull’outcome renale in funzione di valore basalidi eGFR (<45 ml/min/1,73 m2; 45-<60 ml/min/1,73 m2;60-<90 ml/min/1,73 m2; > 90 ml/min/ 1,73 m2). Anchein questo caso né i valori di eGFR né la presenza o assenzadi micro/macroalbuminuria avevano influenza alcuna suglioutcome renali (frequenza di raddoppio della creatininemia,di inizio di terapia sostitutiva renale e di morte per cause re-nali). Pazienti con eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 o > 60ml/min/1,73 m2 non mostravano differenze nella frequenza

e gravità degli eventi avversi. Infine, il beneficio del tratta-mento rimaneva invariato anche in pazienti con eGFR <60ml/min/1,73m2 e microalbuminuria.I risultati ottenuti con altri Inibitori SGLT2 sono in lineacon quelli di EMPA-REG. Nell’analisi di Fioretto et al. 17

il trattamento di pazienti affetti da T2DM e malattiarenale cronica stadio III con DAPA si associava, rispettoal trattamento con placebo, a una riduzione della AER.Dati simili sono stati osservati per CANA15

In conclusione, i dati disponibili suggeriscono che la car-dioprotezione conferita dagli Inibitori SGLT2 sarebbe in-dipendente dal grado di funzione renale (definito in basea eGFR o AER). Peraltro, al momento, gli Inibitori SGLT2continuano a non essere indicati in pazienti con eGFR<45ml/min/1,73m2. Sotto 60 ml/min/1,73m2 va ridottoil dosaggio a 10 mg o non si può iniziare il trattamento.Questa mancanza di indicazione è da attribuirsi più allaridotta efficacia anti-iperglicemica e non tiene conto, almomento, dei benefici osservati in particolare in EMPA-REG OUTCOME®a livello cardiaco e renale.

Vi sono pazienti ad alto rischio CV in cui gli Inibitori SGLT2 non sono indicati?In linea generale gli Inibitori SGLT2 andrebbero usati concautela nei soggetti con età >65 anni, soprattutto in presenzadi ipotensione ortostatica o evidenze di riduzione del vo-lume plasmatico o condizioni favorenti. Al momentonon trovano indicazione, come già discusso, in presenzadi malattia renale cronica (eGFR <60/45 ml/min/1,73 m2

non trovano indicazione sotto i 45ml/min/1,73 m2 e sottoi 60 ml/min/1,73 m2 si può continuare il trattamento ab-bassando la dose a 10mg o non si può iniziare il trattamento),nei soggetti con frequenti infezioni genitali o del tratto uri-nario, in caso di deficit di insulina o rischio di chetoacidosi. Leiter et al.60 in uno studio condotto in pazienti conT2DM trattati con DAPA (n=482) o placebo (n=480) inaggiunta a terapia standard, stratificati per età (< 65 e >65 anni), ha dimostrato come l’efficacia di DAPA sia in-dipendente dalla classe di età. Nei pazienti con età >75anni, al termine di 24 settimane di trattamento, l’efficaciadi DAPA era simile a quella riscontrata nella popolazionegenerale dello studio sia per quanto riguarda l’HbA1c (-0,2%, da -0,6 a -0,2%), il peso (-2,4 kg, da -3,7 a -1,1kg) e la pressione arteriosa sistolica (-3,5, da -10,8 -a -3,8mmHg). Questi risultati venivano confermati anche dopo52 settimane di trattamento con l’eccezione della pressionearteriosa che non risultava più statisticamente diversa ri-spetto al trattamento con placebo. Solo in questo stessogruppo di soggetti si riscontrava un più frequente peggio-ramento della funzione renale.


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In sintesi, usando gli Inibitori SGLT2 in pazienti adalto rischio CV valgono le stesse cautele consigliatenella popolazione generale di diabetici tipo 2 con par-ticolare attenzione nei pazienti più anziani in quanto amaggiore rischio di peggioramento della funzione renaleo di episodi di riduzione del volume circolante.

I benefici osservati in EMPA-REG OUTCOME®

possono essere estrapolati a pazienti con diagnosidi diabete più recente e senza complicanze CV?La meta-analisi di Sonesson et. al 7 ha incluso pazientitrattati con DAPA con un profilo di rischio CV menosevero di quello dei pazienti di EMPA-REG OUT-COME® suggerendo come anche in questi soggetti l’out-come cardiovascolare apparisse migliorato. Questa analisiè però limitata dal basso numero di eventi, dalla brevedurata degli studi e dal carattere retrospettivo dell’inda-gine. La meta-analisi di Wu et. al,5 include una popola-zione di 70,910 soggetti con T2DM con età compresatra i 48 e i 68 anni e una percentuale di donne chevaria dal 14% al 56% trattati con EMPA, DAPA oCANA. Lo studio reclama un beneficio nella riduzionedei MACE con EMPA e DAPA ma non con CANA.Un’analoga meta-analisi è quella compiuta da Tang etal61 su 37 studi per un totale di 29,859 pazienti. Neivari confronti solo EMPA risultava statisticamente as-sociata a una riduzione del rischio di mortalità per tuttele cause (RR 0,67, 95% CI 0,56 – 0,81) e di eventi car-diovascolari maggiori (0,81, 95% CI 0,70 – 0,93). Gliautori specificano tuttavia che il risultato è largamenteinfluenzato dai risultati di EMPA-REG OUTCOME®.Infine, nella meta-analisi di Savarese et al.38 EMPA siassociava a una significativa riduzione del rischio dimorte per tutte le cause (0,69; 95% CI: 0,58 - 0,82), dimorte CV (0,62; 95% CI: 0,50 – 0,77) e IC (0,66;95% CI: 0,51 – 0,84), senza effetti sul rischio di IM eictus. CANA riduceva in maniera significativa il rischiodi IM (0,48; 95% CI: 0,24 – 0,99), senza effetto sullamortalità e sugli outcome CV mentre per DAPA non simostravano effetti sulla mortalità o gli outcome CV.I risultati, come ben si nota, non sono univoci e quindinon è chiaro se i benefici osservati nella popolazione dipazienti ad alto rischio CV di EMPA-REG OUT-COME® possano, tout court, estendersi anche ai pa-zienti con durata di malattia più breve e a più basso ri-schio CV e all’uso delle altre molecole della classe. Vaperò ricordato il carattere esplorativo delle meta-analisie la variabilità dei risultati (ben evidente) che può essereil risultato dei criteri adottati per la selezione degli studida includere e le metodologie di analisi impiegate. Solo

trials clinici controllati e prospettici come DECLAREcon DAPA e CANVAS con CANA, attualmente incorso, potranno fornire elementi chiarificatori.

HIGHLIGHT

• I benefici sugli outcome CV e sulla ospedalizza-zione per scompenso cardiaco osservati con EMPAsi riferiscono a pazienti con T2DM ad alto rischioper la presenza di CVD conclamata (anche senzaeventi CV), in trattamento spesso con insulina(50%), e con vari farmaci CV. L’effetto protettivonon mostra segni di eterogeneità per alcuno deifattori considerati (tipologia di CVD, età, HbA1c,BMI, HF, funzionalità renale).

• I benefici sugli outcome renali osservati conEMPA non mostrano segni di eterogeneità peralcuno dei fattori considerati, (in particolare latipologia di CVD e la funzionalità renale o l’en-tità della albuminuria).

• Gli Inibitori SGLT2 appaiono efficaci anche pereGFR <60/45 ml/min. Il rapporto rischio-be-neficio potrebbe richiedere ulteriori verifiche so-prattutto nei pz più anziani.

• Le Linee Guida della Canadian Diabetes Associa-tion 2016 indicano che gli Inibitori SGLT2 do-vrebbero essere la scelta subito dopo la metforminain pazienti con T2DM e CVD in particolare empa.

• Rimangono aperte le questioni relative alla pre-venzione primaria di CVD e CKD nonché ri-guardo alla possibilità di un effetto di classe perquanto riguarda gli outcome cardiovascolari.

QUAL È IL PROFILO DI SICUREZZA ETOLLERABILITÀ DEGLI INIBITORI DISGLT2 NEI SOGGETTI AD ALTO RISCHIOCARDIOVASCOLARE?

Negli ultimi due anni la Food and Drug Administration(FDA) ha pubblicato una serie di avvisi di sicurezza re-lativi all’uso di alcuni Inibitori SGLT2, generando avolte allarme ma soprattutto discussione sul profilo disicurezza di questi farmaci, anche alla luce degli evidentieffetti cardio- e nefro-protettivi evidenziati da EMPA-REG OUTCOME®. In questa breve revisione cerche-remo di fare il punto delle situazioni di maggior inte-resse (vedi Figura 18).


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Chetoacidosi/Chetoacidosi euglicemica(DKA/ eDKA)FDA ha pubblicato un avviso di sicurezza relativo al-l’insorgenza di chetoacidosi (DKA) che si presenterebbecaratteristicamente in presenza di glicemia pressochénormale (chetoacidosi euglicemica, eDKA) in pazientitrattati con Inibitori SGLT2.62 I bassi livelli di glicemiasono l’ovvio risultato dell’effetto glicosurico degli Ini-bitori SLT2, mentre un aumento dei corpi chetonicipare giustificato dall’aumentata disponibilità di acidigrassi indotta dallo shift dal metabolismo glucidico aquello lipidico e dall’aumento, a livello portale, delrapporto glucagone : insulina. Una ridotta utilizzazionea livello del muscolo scheletrico potrebbe ulteriormentecontribuire all’accumulo in circolo di corpi chetonici63.Ciononostante, in un’analisi condotta sugli oltre 40.000soggetti coinvolti nei trial registrativi di CANA, DAPAed EMPA la frequenza di DKA non ha superato lo0.1%64. Un’analoga frequenza, simile tra bracci attivi ebraccio di controllo con placebo, è stata riscontrata neltrial EMPA-REG OUTCOME® che ha seguito oltre7.000 pazienti con T2DM per almeno 3 anni2. Tanget al.65, in una meta-analisi di 10 studi randomizzati

(13.134 pazienti) hanno confrontato la frequenza diDKA nei pazienti trattati con Inibitori SGLT2 rispettoa quelli in trattamento con altri farmaci per diabetesenza documentare alcun aumento del rischio con Ini-bitori SGLT2. Gli autori, tuttavia, considerano checondizioni quali il marcato deficit di insulina, il LatentAutoimmune Diabetes of Adult (LADA), e le condizionidi stress (interventi chirurgici, infezioni, etc.) possonofavorire l’insorgenza di DKA. In linea con questa os-servazione Ogawa e Sagakuchi66, esaminando gli episodidi DKA riportati con CANA hanno sottolineato come11 dei 13 episodi erano insorti in soggetti con diabetetipo 1 (condizione priva di indicazione da parte delleagenzie regolatorie caratterizzata da deficit di secrezioneendogena di insulina) mentre per gli altri due casi, si ètrattato di pazienti sottoposti a procedure di chirurgiaaddominale con successivo digiuno. Alla luce dei possibili meccanismi che sottendono l’au-mento dei livelli di corpi chetonici, la raccomandazionepiù prudente è di sospendere il trattamento con Inibi-tori SGLT2 in presenza di eventi stressanti quali inter-venti chirurgici, procedure diagnostiche invasive, graviinfezioni in modo analogo a quanto già avviene con il

Figura 18: eventi avversi in EMPA-REG OUTCOME® Adattato da Giaccari, 2017

EMPA-REG OUTCOME®: Adverse Events

Patients with e GFR (MDRD) Patients with e GFR (MDRD)<60 mL/min/1.73 m2 at baseline ≤60 mL/min/1.73 m2 at baselineIncidence rate ratio (95% CI) Incidence rate ratio (95% CI)

Any adverse eventSevere adverse eventSerious adverse eventDeathAdverse event leading to discontinuationConfirmed hypoglycemic adverse eventRequiring assistanceEvent consistent with urinary tract infectionComplicated urinary tract infectionEvent consistent with genital infectionEvent consistent with volume depletionAcute renal failureThromboembolic eventBone fractureHyperkalemia

Incidence rate ratios (based on rate per 100 patient-years) for empaglifozin compared with placebo based on post- hoc assessments. Date are from patients treaded with 1 dose of study drug based on events that occured during treatment or ≤7 days after the last intake of study drug.

0,25 0,50 1.00 2.00 4.00 8.00

Favors empaglifozin Favors placebo

0,25 0,50 1.00 2.00 4.00 8.00

Favors empaglifozin Favors placebo


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trattamento con metformina, evitandone l’uso nei pa-zienti con diabete tipo 1 per i quali non esiste, al mo-mento, indicazione formale.

Infezioni dell’apparato genitale (GI)L’infezione dell'apparato genitale è l’evento avverso piùfrequente associato all’uso degli Inibitori SGLT2, eventoche più caratteristicamente interessa il sesso femminilecon una prevalenza di candidosi69-74. Li et al.67 in unameta-analisi di 52 studi clinici randomizzati (36.689pazienti) hanno osservato una maggiore frequenza diGI nei pazienti in trattamento con CANA, DAPA, edEMPA rispetto ai controlli, con un OR che va da 3,21(CI95% 2,08-4,93) per DAPA2,5 mg a 5,23 (CI95%3,86-7,09) per CANA 300 mg e 3,78 per EMPA 10mg(CI95% 2,92-4,89). Johnsson et al68 in un’analisi di12 studi registrativi con DAPA (3.512 trattati; 1.393controlli) hanno riportato un’incidenza di GI dello0,9% nel gruppo a placebo, del 4,1% nel gruppo DAPA2.5mg, del 5,7% nel gruppo DAPA 5mg e del 4,8%nel gruppo DAPA 10mg. Del Prato et al.69 in uno stu-dio di confronto tra DAPA (406 pazienti) e glipizide(408 pazienti) hanno evidenziato un’incidenza di GIdel 14,3% nei trattati e del 2,9% nei controlli. Perquanto riguarda EMPA, Haring et al 70 su 638 pazienti(10 mg=217; 25 mg=214; Placebo=207 pazienti) hannorilevato una frequenza di GI significativamente supe-riore nei trattati rispetto al placebo (0% Placebo; 3,7%EMPA 10mg; 4,7 % EMPA 25mg). Per CANA Bodeet al.71 hanno osservato un’aumentata frequenza di GInel gruppo trattato (2,5% PLB; 14,5% CANA 100mg; 14,4 CANA 300 mg). Anche nello studio EMPA-REG OUTCOME®, le infezioni genitali erano di granlunga l’effetto collaterale più frequente1.A fronte della loro relativamente frequente comparsa,le infezioni genitali sono usualmente di lieve entità, ri-spondono ai comuni presidi antibiotici o anti-micoticie raramente comportano l’interruzione del trattamento.È opportuno, con l’inizio della terapia con InibitoriSGLT2 un adeguato “counseling” relativamente all’igieneintima al fine di minimizzare questi episodi. Un’osser-vazione recente è quella di una minore evidenza delleGI quando, ad esempio, DAPA veniva utilizzata incombinazione con inibitori DPP472, anche se studi adhoc potrebbero essere necessari per valutare se questofenomeno sia clinicamente significativo.

Infezioni delle vie urinarie (UTI)L’analisi di Rizzi e Trevisan73 riporta un aumento nonstatisticamente significativo della frequenza di UTI in

pazienti trattati con Inibitori SGLT2. Johnsson et al.68

nella loro analisi di studi randomizzati, osservano nelgruppo PLB una percentuale di UTI del 3,7%; la cor-rispondente percentuale con DAPA 2,5mg è stata del3,6% per aumentare a 4,3% e 5,7% con DAPA 5 e10mg, rispettivamente. Del Prato et al.69 hanno regi-strato, nel corso di 4 anni di follow-up, una frequenzacumulativa di UTI del 13,5% nel gruppo DAPA ri-spetto al 9,3% del gruppo glipizide. Per quanto riguardaEMPA, lo studio di Haring et al.70 registravano UTInel 5,1% dei pazienti trattati con EMPA 10mg; nel5,6% dei pazienti trattati con EMPA 25mg e nel 4,9%dei pazienti del gruppo a placebo. Lo studio EMPA-REG OUTCOME2 1già più volte citato, non evidenziaaumento alcuno del rischio di UTI nel gruppo trattatocon EMPA. Per quel che riguarda CANA, Nyiriesy etal74 in uno studio di fase 2 su 198 soggetti trattati per12 settimane non hanno trovato differenze nell’inci-denza diUTI. Ugualmente Usiskin et al75. in un’analisiaggregata di quattro studi di fase 3 con CANA 100mge 300mg su 2.313 pazienti trattati per 26 settimane,non hanno rilevato differenze statisticamente signifi-cative. Infine Bode et al 71 nello studio di fase 3 su 714pazienti trattati per 104 settimane con CANA o PLBregistrava un’incidenza di UTI del 10,1% nel gruppoPLB (237 pazienti); del 14,5% nel gruppo CANA100mg (241 pazienti) e del 16,1% nel gruppo CANA300mg (236 pazienti). In sintesi, il progressivo accrescersi dei dati sembranoindicare, al massimo, un modesto aumento di infezionedelle vie urinarie, anche in questo caso di modestaentità e di facile controllo con l’abituale terapia anti-microbica. Infine, non sono state segnalate sinora infe-zioni severe delle alte vie urinarie (pielonefriti) conl’uso di questi farmaci.

FrattureNel 2015, la FDA ha pubblicato un aggiornamentodelle avvertenze relative al rischio di fratture in pazientiin trattamento con CANA76. Bilezkian et. al77 in unostudio su pazienti anziani con T2DM trattati conCANA hanno osservato una riduzione della densitàossea (BMD) all’anca e un aumento dei marcatori diriassorbimento osseo. Watts et al.78 analizzando novestudi con CANA e lo studio CANVAS79 hanno osser-vato, nell’analisi aggregata degli otto studi non-CAN-VAS (5.867 pazienti), un’incidenza simile di fratturenel gruppo CANA (1,7%) e nel gruppo controllo(1,5%). Nei pazienti dello studio CANVAS, il gruppotrattato ha presentato un’incidenza di fratture del 4%


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a fronte del 2,6% nel gruppo PLB. Nella popolazionegenerale l’incidenza delle fratture era del 2,7% conCANA e del 1,9% nel gruppo di controllo. Gli autoriconcludono che le ragioni di questa differenza nonsono note e ipotizzano che trattandosi di pazienti piùanziani e a maggior rischio cardiovascolare, possa es-serci un maggior numero di cadute legato alla ridu-zione pressoria. Tang et al80 hanno effettuato un’ampiameta-analisi su 38 studi clinici randomizzati suCANA, DAPA e EMPA con una popolazione totaledi 30.384 pazienti. La percentuale di fratture è statadi 1,59% nel gruppo Inibitori SGLT2, e 1,56% nelgruppo di controllo, con una differenza non statisti-camente significativa. Nessun segnale di aumento delrischio di fratture veniva riscontrato nello studioEMPA-REG OUTCOME®.Si può concludere per una sostanziale sicurezza perDAPA ed EMPA per quanto riguarda il rischio di frat-ture ossee, mentre i risultati per CANA non sono uni-voci ma lo studio CANVAS saprà fornire elementi in-terpretativi più solidi.

Insufficienza renale acuta, alterazioni del potassioNel giugno 2016 la FDA ha emesso un nuovo avvisodi sicurezza, questa volta relativo a 101 casi di dannorenale acuto (acute kidney injury) in pazienti in tratta-mento con Inibitori SGLT2 (73 CANA, 28 DAPA)81.Quando il rischio di danno renale acuto veniva valutato,ad esempio con un’ampia meta-analisi come quella diStorgaard et al.82 (34 studi clinici randomizzati, 9.154pazienti) non si poteva, però, riscontrare alcun aumentodel rischio per questo evento avverso. A conclusioni si-mili è giunta la meta-analisi di Wu et al5 già citata inquesto documento.Per quanto riguarda la possibilità di ipo o iper-potas-siemia, Yavin et al 83 in un’analisi aggregata di 13 studirandomizzati a DAPA (2.360 pazienti) o placebo (2.295pazienti) non registrava episodi di alterazioni elettroli-tiche significative. Weir et al.84 in un’analisi aggregatadi studi su CANA per un totale di 2.936 pazienti, ri-portano che nei pazienti trattati con CANA con 100mg o 300 mg si potevano osservare solo modesti incre-menti medi percentuali della potassiemia con lievi, nonsignificative, alterazioni degli altri elettroliti.

Altre evidenze di rischio e conclusioniA parte le iniziali dubbie segnalazioni di un aumentodel rischio di neoplasia della vescica riportate con DAPAtutti i successivi dati hanno smentito una qualsivogliaassociazione di tutti i componenti della classe degli Ini-bitori SGLT2 e il rischio di neoplasia85

L’ultimo avviso di sicurezza di FDA fa riferimento aun aumentato tasso di amputazioni a livello distale.Pochi o pressoché nulli sono i dettagli forniti e la stessaFDA conclude che queste osservazioni necessitano diulteriori verifiche86. Infine, cautela è stata suggerita con l’uso degli InibitoriSGLT2 in concomitanza con i diuretici dell’ansa per unmaggiore possibile rischio di disidratazione, ipovolemia,e riduzione della funzione renale. Al contrario non paionoesistere interazioni con ACE-inibitori o inibitori del si-stema renina-angiotensina, combinazione per la quale èstata anche suggerito un potenziale vantaggio 87..

La farmacovigilanza e gli studi a lungo termine po-tranno fornire ulteriori dati, mentre per la pratica quo-tidiana rimane fondamentale la semplice ma importantenorma dell’approfondita conoscenza della scheda tec-nica dei singoli farmaci utilizzati.

HIGHLIGHT

• La chetoacidosi è un evento avverso prevedibileche può verificarsi soprattutto in condizioni par-ticolari (insufficienza beta cellulare, LADA, stressfisici, interventi chirurgici) che il medico dovràvalutare preventivamente per istruire il paziente.

• Le infezioni genitali sono l’evento avverso piùcomune, e generalmente sono di lieve entità.

• Le infezioni del tratto urinario non sono rile-vanti.

• Non esistono dati conclusivi su un eventuale au-mentato rischio di fratture, comunque numeri-camente limitato.

• Non si rilevano alterazioni significative degli elet-troliti.

• Non si rilevano segnali di rischio neoplastico.


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