Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik

7/23/2019 Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik

http://slidepdf.com/reader/full/interaksi-warfarin-digoxin-dan-antibiotik 1/14

SINTESIS MASALAH

Tuan MT mengalami faringitis et causa streptococus beta hemolyticus group A

dengan riwayat atrial fibrilasi dan konsumsi digoxin serta warfarin dan Tuan MT diketahui

alergi terhadap amoksisilin.

Berdasarkan kasus Tuan Mt mengalami infeksi oleh bakteri sehingga harus diberikan

antibiotik sementara Tuan MT alergi terhadap Amoksisilin (Golongan Beta Lactam. !ada

dasarnya untuk pasien yang mengalami alergi Amoksisilin" #efalosporin di$adikan obat

alternatif sebagai pengganti pada alergi golongan penicilin. %amun &arena sefalosporin dan

penicilin merupakan golongan beta laktam maka dikhawatirkan dapat ter$adi alergenitas

silang ( 'rangorang yang alergi golongan penicilin dapat alergi terhadap golongan

sefalosporin sehingga alternatif kedua adalah golongan makrolid.

Golongan makrolid seperti )rythromicin dan *larythromicin adalah antibiotik yang

dapat menghambat *+!,A- dalam memetabolisme arfarin sehingga ter$adi peningkatan

kadar warfarin di dalam darah" selain itu antibiotik dapat mengubah flora normal usus yang

menghasilkan /itamin &" dimana 0itamin & diperlukan dalam pembentukan faktor koagulasi

sehingga resiko perdarahan bagi pasien yang mengkonsumsi antibiotik spektrum luas dan

warfarin secara bersamasama dapat meningkat.

#ementara untuk digoxin" digoxin sebagian besar akan diubah men$adi bentuk inaktif

(inacti/e digoxin !roduct oleh bakteri )ubacterium Lentum" penggunaan antibiotik spektrum

luas dapat membunuh flora normal usus ini sehingga 1igoxin tetap berada dalam fase

aktifnya (meningkatkan konsentrasi digoxin dalam plasma. #elain itu golongan macrolide

()rithromycin dan *larythromycin dapat menurunkan eskresi renal dari digoxin dengan cara

menghambat !glikoprotein. !glikoprotein merupakan effluks transporter energydependent

yang memompa molekul obat keluar dari sel" sehingga apabila transporter ini dihambat maka

akan ter$adi peningkatan kadar digoxin dalam plasma.

!ilihan obat yang tepat untuk Tn MT adalah A2ythromycin hal ini dikarenakan

walaupun A2ythromycin merupakan golongan macrolide" A2ythromycin tidak menghambat

*+!,A- (A2ythromycin memiliki secara struktr memiliki perbedaan dengan anggota



golongan macrolid lainnya yaitu cincin makrolid pada a2ythromycin memiliki lakton 34

atom selain itu a2ythromycin dipilih karena hanya diperlukan konsumsi 3 kali sehari untuk 4

hari" sehingga dapat meningkatkan kepatuhan pasien dalam mengkonsumsi obat.



UNTUK BAHAN BELAJAR

A. INTERAKSI WARFARIN DAN ANTIBIOTIK

arfarin (anti koagulan oral beker$a dengan mempengaruhi sintesis faktor

pembekuan darah tergantung dari /itamin & seperti faktor pembekuan 55" 055. 56 dam X dan

pembekuan protein induced by vitamin K absent or antagonist ( PIVKA).

arfarin diabsorbsi diusus halus dan memasuki sirkulasi darah" dimetabolisme di

mikrosom sel hati" dan akan menghambat ker$a /itamin &. !enghambatan ker$a /itamin &

meyebabkan penuninan sintesis faktor pembekuan 55" 055" 56 dan 6 serta pembentukan

!50&A.

arfarin termasuk ke dalam golongan obat antikoagulan yang dipakai untuk mencegah ter$adinya trombosis. !emberian antikoagulan oral (warfarin akan mempengaruhi



ker$a /itamin & pada sintesa faktor pembekuan 55" 055" 56 dan 6 di dalam sel hati. Menurut

1eykin dan 0erstraete" ker$a utama dan obat antikoagulan oral adalah menghambat ker$a

en2im epoksid reduktase" sehingga perubahan /itamin & epoksid men$adi /itamin &

terganggu" akibatnya ter$adi penumpukan prekursor faktorfaktor tergantung /itamin &.

Menurut 1eykin" antikoagulan oral $uga dapat menghambat /itamin & men$adi /itamin & 3

hidrokuinon. !eughambatan ker$a /itamin & menyebabkan ter$adinya penurunan sintesis

faktor 55" 055" 56 dan 6.

5ntake antibiotik menyebabkan perubahan $umlah flora normal di dalam usus sehingga

penyerapan /itamin & lebih rendah dan akibatnya penurunan produksi /itamin & dependent

coagulan factors" 055" 56" 6 dan mungkin 0. Antibiotik spektrum luas" dapat meningkatkan

akti/itas antagonis yang dapat menyebabkan peningkatan serius di dalam darah dan dapat

mengancaman kehidupan pasien. Antibiotik penghambat *+!,A-

( #treptogramin")ritromisin" &laritromisin" &etolid" &loramfenikol ketika diberikan kepada

pasien yang memakai warfarin akan ter$adi peningkatan 5%7 dan risiko utama perdarahan.

Makalah ini men$elaskan mengenai wafarin sebagai obat antikoagulan serta interaksinya

dengan antibiotik.

Wafarin sebagai Antikag!"an

Mekanisme Kerja

Antikoagulan wafarin menghambat ykarboksilasi beberapa residu glutamat dalam

protrombin dan faktor 055" 56" dan 6 seperti halnya antikoagulan protein * dan # endogen .

!enghambatan tersebut menghasilkan molekul faktor koagulasi yang tidak sempurna yang

secara biologik tidak aktif. 7eaksi karboksilasi protein ini berpasangan dengan oksidasi

/itamin &. arfarin mencegah metabolisme reduktif /itamin & epoksid yang tidak aktif

kembali ke bentuk hidrokuinon aktifnya. !erubahan mutasional en2im yang bertanggung

$awab" yaitu /itamin & epoksid reduktase" dapat menyebabkan /itamin & yang berkaitan

dengan sintesis faktor pembekuan yang tergantung pada /itamin &. 0itamin &3 atau &8

diaktifkan oleh reduksi men$adi bentuk hidrokuinon (&98. 'ksidasi bertingkat men$adi



/itamin & epoksid (&' dipasangkan dengan karboksilasi protrombin oleh en2im

karboksilase.

Gambar 8. Mekanisme ker$a wafarin

)fek antikoagulannya berasal dan keseimbangan antara sintesis yang sebagian

terhambat dan degradasi utuh keempat faktor pembekuan yang bergantung pada /itamin &.

!enghambatan koagulasi yang dthasilkan mi bergantung pada waktu paruh degradasinya di

dalam sirkulasi. aktu paruh faktor 055" 56" 6" dan 55 berturutturut adalah :" 8-" -;" dan :;

$am3. &arena efek antikoagulan oral berdasarkan penghambatan produksi faktor

pembekuan"$elaslah bahwa efeknya baru nyata setelah sedikitnya 388- $am"yaitu setelahkadar faktorfaktor tersebut menurun sampai suatu nilai tertentu. 1emikian $uga perdarahan



akibat takar la$ak antikoagulan oral"tidak dapat diatasi dengan segera 0itamin &. <ntuk ini

dibutuhi transfusi darah segar atau plasma8.

Farmakokinetik

1alam darah" wafarin hampir seluruhnya terikat pada albumin plasma= ikatan ini

tidak kuat dan mudah digeser oleh obat tertentu misalnya fenilbuta2on dan asam mefenamat.

9anya sebagian kecil dikumarol dan warfarin yang terdapat dalam bentuk bebas dalam darah"

sehingga #egra#asi #an ekskresi $en%a#i "a$bat. Masa &ar!' (arfarin -> $am. arfarin

ditimbun terutama dalam paruparu" hati" limpa dan gin$al. )fek hipoprotrombinemiknya

berkolerasi dengan lamanya obat tinggal di hati.

)fek terapi baru tercapai 388- $am setelah kadar puncak obat dalam plasma" karena

diperlukan waktu untuk mengosongkan faktorfaktor pembekuan darah dalam sirkulasi.

Makin besar dosis awal" makin cepat timbulnya efek terapi= tetapi dosis harus tetap dibatasi

agar tidak sampai menimbulkan efek toksik. Lama ker$a sebanding dengan masa paruh obat

dalam plasma.

arfarin mengalami hidroksilasi oleh en2im retikulum endoplasma hati men$adi

bentuk tidak aktif. )kskresi dalam urin terutama dalam bentuk metabolit anisindion dapat

menyebabkan urin berwama merah $ingga. Bagian yang tidak diabsorpsi diekskresi melalui

tin$a.

Eek sam!ing

)fek toksik yang paling sering akibat pemakaian antikoagulan oral ialah perdarahan

dengan frekuensi ke$adian 8-?. %amun" perdarahan $uga dapat ter$adi pada dosis terapi

karena itu pemberian antikoagulan oral harus disertai pemeriksaan waktu protrombin dan

pengawasan terhadap ter$adinya perdarahan.

!erdarahan paling sering ter$adi di selaput lendir" kulit" saluran cerna dan saluran

kemih. 9ematuria sering ter$adi tanpa gangguan fungsi gin$al" dapat disertai kolik dan

hematom intrarenal. Ge$ala perdarahan yang mungkin timbul ialah ekimosis" epistaksis"

perdarahan gusi" hemoptisis" perdarahan serebral" perdarahan paru" uterus dan hati. &urang

lebih 84? dan kematian akibat penggunaan antikoagulan kumarin disebabkan oleh

perdarahan berat di saluran cerna" biasanya berasal dan tukak peptik atau neoplasma.



arfarin dapat menyebabkan anoreksia" mual" muntah lesi kulit berupa purpura dan

urtikaria" alopesia" nekrosis kulit= kadangkadang $ari kaki men$adi ungu. !ada penggunaan

fenprokumon dapat timbul diare dan dermatitis" sedangkan asenokumarol dapat

menyebabkan tukak pada mulut dan gangguan saluran cerna. @enindion dapat menyebabkan

leukopenia" agranubositosis" demam" ruam kulit" ikterus" hepatitis" diare" paralisis akomodasi"

tukak pada mulut" neuropati dan urin berwarna merah $ingga" sedangkan difenadion

menyebabkan mual" dan anisindion menyebabkan urin berwarna $ingga.

#elain itu" warfarin dengan mudah melintasi plasenta dan dapat menimbulkan

gangguan perdarahan pada $anin. #elan$utnya protein $anin yang mempunyai residu y

karboksiglutamat yang terdapat di dalam tulang. dan darah dapat dipengaruhi oleh warfarin=

obat mi dapat menyebabkan cacat lahir yang serius yang ditandai dengan pembentukan tulang

yang abnormal. 'leh karena itu" warfarin $angan diberikan selama kehamilan. &adang

kadang ter$adi nekrosis kutaneus yang disertai akti/itas protein * yang berkurang selama

minggu pertama terapi. !roses yang sama $arang menimbulkan infark yang $elas pada

payudara" $aringan lemak" usus" dan ekstremitas. Lesi patologik yang menyebabkan infark

hemoragik adalah trombosis /ena yang menun$ukkan bahwa hal ml disebabkan oleh

penekanan sintesis protein * yang dicetuskan oleh warfarin.

Pemberian dan "osis

!engobatan dengan menggunakan warfarin harus dimulai dengan dosis standar

sebesar 43;. mg daripada dosis awal yang lebih besar yang digunakan sebelumnya.

!enyesuaian awal waktu protrombin memerlukan waktu sekitar 3 minggu yang biasanya

menghasilkan dosis rumatan sebesar 4 mghan. Wakt! &rtr$bin (!T C !rot#rombintime) harus ditingkatkan sampai tingkat yang menggambarkan reduksi akti/itas protein

sampai 84? dan akti/itas normal dan dipertahankan seperti itu untuk terapi $angka pan$ang.

Bila akti/itas tersebut kurang dari 8;?" dosis warfarin harus dikurangi atau dihentikan

sampai akti/itas meningkat di atas 8;?.

&isaran terapeutik terapi antikoagulan oral didefinisikan dalam istilah internationa$

norma$i%ed ratio (5%7. 5%7 adalah rasio waktu protrombin (waktu protrombin pasien rata

rata waktu protrombin normal untuk laboratorium343 eksponen 5#5 meru$uk pada indeks



sensitifitas internasional dan tergantung pada reagen spesifik dan instrumen yang digunakan

dalam pemeriksaan. 343 berfungsi untuk menghubungkan waktu protrombin yang diukur

dengan tromboplastin standar rekomendasi orld 9ealth 'rgani2ation (9'= sehingga

waktu protrombin yang diperiksa dengan berbagai instrumen yang dikalibrasi dengan baik

dengan berbagai reagen tromboplastin harus memberikan hasil 5%7 yang sama pada sampel

yang diberikan. !ada sebagian besar kombinasi reagen dan instrumen yang digunakan

sekarang" 343 mendekati 3" dan membuat 5%7 secara kasar men$adi rasio waktu protrombin

pasien terhadap waktu protrombin normal ratarata. 5%7 yang dian$urkan untuk profilaksis

tata laksana penyakit trombotik adalah 8,.

arfarin mempunyai rentang dosis terapi yang sempit. 1imana dosis inadekuat

menyebabkan efikasi menurun" dan dosis yang berlebihan akan menyebabkan perdarahan.

*rowther dkk membandingkan dosis inisial antara & mg (,8 sub$ek dan 3; rng warfanin (83

sub$ek untuk mencapai target 5%7 8";,"; setelak & han penlakuan. 1idapati 8- ? grup 3;

mg dan ? grup & mg mempunyai nilai 5%7D ,"; pada ban ke - perlakuan"" yang

memperbesar resiko perdarahau.

7askob G dick" membandingkan efek terapi warfanin dosis rendah (, mg dengan

aspirin >; mg terbadap faktor 055 yang teraktifasi pada ,, pasien penyakit $antung koroner

stabil. 1idapati peningkatan mean )%7 dan penurunan faktor 055 setelah 3 uinggu penlakuan

dengan p E ''& .

9ull dkk melaporkan baliwa terapi warfarin deagan intensitas moderat (dengan hasil

5%7 8"; ,"; adalah regimen yang sarna efektif dibanding terapi warfarin dengan intensitas

tinggi ( 5%7 ,"; -"4 untuk mencegah tromboemboli /ena rekuren. Terapi dengan intensitas

moderat $uga berhubungan dengan resiko perdarahan yang lebth rendah.

Le/me dkk" melaporkan bahwa men$aga rasio 5%7 berkisar 3",3"F menuruukan

resiko untuk tet$adinya tromboemboli /ena sebanyak >4 ?" tanpa meningkatkan resiko

perdarahan. 7idker dkk melaporkan profilaksis warfarin dengan target 3%7 3"48";" lebih

superior dibanding plasebo untuk meucegali tromboemboli rekuren pada pasien yang telah

mendapat terapi warfarin selama , bulan dengan mtensitas kon/ensional (target 3%7 8";

,";" dimana tidak didapatkan peningkatan signifikan untuk komplikasi perdarahan mayor.

#tudi studi di A# dan &anada menilai resilco dan keuntungan peumkaian warfarin dan dan

aspirin untuk pencegahan stroke emboli path pasien dengan fibrilasi atnal tanpa kelainan



/al/ular" seperti #!A@ ( The #troke !re/ention in Atrial @ibrillation study" BAATA@ ( The

Boston Area Anticoagulat 5on Trial in Atrial @ibrillation study" #!5%A@ ( The #troke

!re/ention in %onrheumatic Atrial @ibrillation study dan A@A#A& ( Th Atrial @ibrillation.

Aspirin" and Anticoagulation study di *openhagen. #tudistudi tersebut menyimpulkan

bahwa terapi warlHrin dengan target terapeutik T%7 8";,";" mengurangi resiko stroke

sebanyak F * tanpa meningkatkan resiko perdarahaan.

Interaksi Obat Antikag!"an Ora" #an Antibitik

<mumnya" antibiotik mengubah flora normal usus. @lora tersebut penting dalam

mencegah pertumbuhan berlebih dari infeksi oportunistik pada saluran pencernaan dan penting untuk produksi dan atau penyerapan beberapa nutrisi" /itamin dan medikamen

.&etika flora tersebut berkurang" ketidaknyamanan gastrointestinal dapat muncul (nauseas"

muntah serta kemampuan untuk memproduksi /itamin & dan mendaur ulang serta menyerap

beberapa hormon seperti estrogen pada tingkat enterohepatik lebih rendah.

5ntake antibiotik mengandaikan penyerapan lebih rendah dari /itamin & dan

akibatnya penurunan produksi /itamin & dependent coagulan factors" 055" 56" 6 dan

mungkin 0. 'leh karena itu" ada risiko besar pendarahan yang penting secara klinis pada

pasien yang memakai warfarin selama periode lama. arfarin merupakan antagonis

kompetitif untuk /itamin & dependent coagulan factors dan memiliki indeks terapeutik yang

rendah.

!emberian obatobatan lainnya" seperti antibiotik spektrum luas" dapat meningkatkan

akti/itas antagonis yang pada gilirannya menghasilkan peningkatan serius dalam darah dan

ancaman bagi kehidupan pasien. Antibiotik penghambat *+!,A-" ketika diberikan kepada

pasien yang memakai warfarin ter$adi peningkatan 5%7 dan risiko utama dari perdarahan.

1ari hal tersebut dapat diperkirakan bahwa antibiotik spektrum luas seperti tetrasiklin"

amoksisilin" ampisilin dan klaritromisin dapat mengurangi kadar endogen /itamin & dan

meningkatkan efek dari antikoagulan oral dengan mengubah flora normal usus yang

menghasilkan /itamin &. Tampaknya kemampuan antibiotik ini untuk meningkatkan akti/itas

anticoagulatory relatif $arang dan tak terduga. &etika pasien sedang men$alani pengobatan

dengan antibiotik" pasien memiliki risiko besar ter$adi perdarahan. Antibiotik spektrum luas

dapat diresepkan untuk pasien yang memakai warfarin (pasien dengan konsumsi normal

/itamin & tetapi mereka harus disarankan untuk mmperhatikan tandatanda perdarahan dan



berkonsultasi ke dokter dengan segera. Adapun antibiotik yang berpotensi berinteraksi

dengan wafarin diantaranya

K$orameniko$ dapat mengubah efek warfarin melalui penurunan produksi /itamin &

oleh bakteri dalam usus" tapi mekanisme seperti metabolisme hati menghambat dan atau

mengubah produksi protrombin mungkin terlibat.

"oksisik$in dan tetrasik$in lainnya" ampisilin" ben2ilpenisilin dan a2treonam

menurunkan sintesis /itamin & sekunder terhadap perubahan flora usus dan" oleh karena itu"

dapat meningkatkan efek dari warfarin. %amun" yang potensiasi signifikan sangat $arang $ika

asupan makanan /itamin & memadai.

+e!#amando$e dapat meningkatkan hypoprothrombinaemic merespons warfarin

akibat gangguan sintesis /itamin & dalam trak pencernaan" dan atau dengan sintesis /itamin

&dependent anticoagulan factors. 9ubungan cephalosporines dengan methylthiotetra2ole %

sisi rantai seperti cefmeta2ole" cefmenoxime" cefopera2one dan latamoxef dapat diharapkan

untuk berperilaku sama" meskipun ada tampaknya ada laporan dari interaksi. *epha2olin"

yang memiliki rantai yang sama" mungkin dapat meningkatkan efek warfarin sampai batas

tertentu.

5nteraksi yang disebabkan oleh gangguan pada bakteri sintesis /itamin & dalam

saluran cerna saluran umumnya dianggap tidak mungkin klinis signifikansi kecuali" mungkin"

pada pasien dengan mencukupi asupan /itamin &.

B. INTERAKSI DI)OKSIN DAN ANTIBIOTIK

1igitalis

#ifat umumnya sebagai inotropik positif yaitu meningkatkan kekuatan kontraksi

miokard. !reparat digitalis mempunyai , khasiat pada otot $antung" yaitu ker$a inotropik

positif (meningkatkan kontraksi miokard" ker$a kronotropik negatif (memperlambat denyut

$antung" dan ker$a dromotropik negatif (mengurangi hantaran selsel $antung. *ontoh

preparat digitalis yang banyak digunakan adalah digoksin (&ee dan 9ayes" 3FF:. '/er dosis

digoksin menyebabkan toksisitas digitalis dengan tandatanda anoreksia" diare" mual dan

muntah" bradikardi dan takikardi" kontraksi /entrikel rematur" aritmia $antung" sakit kepala"

penglihatan kabur" ilusi penglihatan" bingung dan delirium. 'rang lan$ut usia lebih rentan

ter$adi toksisitas (&at2ung" 8;;-. 1igoksin dapat ditambahkan pada pasien dengan ge$ala



berat yang belum bereaksi selama terapi diuretik" A*)5" atau Ibloker. 1igoksin diberikan

secara rutin pada pasien gagal $antung dan fibrilasi atrial. )fek samping yang ditimbulkan

adalah aritmia" gangguan pencernaan dan gangguan saraf (Massie dan Amidon" 8;;8.

5%T)7A&#5 'BAT

!Glycoprotein

Beberapa obat dapat meningkatkan konsentrasi plasma digoksin. Antibiotik dapat

meningkatkan absorpsi digoksin melalui inakti/asi bacteribakteri di saluran gastrointestinal

yang memetabolisme digoksin . mekanisme ini dapat meningkatkan konsentrasi digoksin 8,

kali lipat" karena digoksin dapat diserap dengan baik dan memiliki bioa/abilitas sekitar 4?.

!glikoprotein merupakan effluks transporter energydependent yang memompa

molekul obat keluar dari sel . !gp ditemukan di sel epithelial intestine (enterocytes

sepan$ang apikal (luminal sel. &etika obat diberikan secara oral" molekul obat harus melalui

enterocyte dan dibawa kembali ke sisi luminal sel. Aksi ini mencegah molekul obat mencapai

sirkulasi sistemik" secara effektif membatasi bioa/abilitas. !gp $uga ditemukan di hepar dan

gin$al berfungsi untuk meningkatkan ekskresi molekul obat pada empedu dan urin.

Apabila akti/itas pgp dihambat maka lebih banyak obat yang akan diabsorpsi melalui

enterocyt dan konsentrasi plasma akan meningkat.



ANTIBIOTIK





Documents

Interaksi Warfarin, digoxin dan antibiotik