KANSERDE MOLEKÜLER HEDEFLER VE TEDAVİLER

Doç. Dr Halit Karaca Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları A.B.D-Tıbbi Onkloloji B.D

İmmuno Onkoloji ve Hedeflenmiş Tedaviler Kursu 13 Aralık 2014 Radisson Blu Kayseri

Sunum Planı

• Hedefe yönelik tedavi nedir?

- Monoklonal antikorlar

- Tirozin kinaz inhibitörleri

- mTOR inhibitörleri

- İmmunolojik hedefler ve tedaviler

• Biyobenzer nedir?

Hedefe Yönelik Tedavi

Tümörlerin oluşumunda ve varlıklarını sürdürmesinde rol oynayan mekanizmaları engelleyen tedaviler;

• Sinyal ileti mekanizmasının inhibisyonu

• Uyarıcı moleküllerin işlevinin engellenmesi

• Damar gelişiminin bloke edilmesi

• Apoptozisin indüklenmesi

p

Hedefe Yönelik Tedaviler

Monoklonal antikorlar

Monoklonal Antikorlar

• 1950’lerde Pressman & Goldman antikorların tümör hücrelerini spesifik olarak hedefleyebileceğini keşfetti

• 1975’te Kohler & Milstein monoklonal antikor oluşturmada hibridoma teknolojisini tanıttılar ve bu teknik ile 1984’te Nobel ödülü kazandılar

• Monoklonal antikorlar

VEGF, EGFR, HER2 gibi kanseri indükleyen büyüme faktörlerini veya CD52 ve CD20 gibi kanser hücrelerinde spesifik olarak üretilen antijenleri hedef alır.

• Büyük molekül, hücre dışı etki.

Monoklonal Antikor Üretimi

Murine mAb

• Fare kaynaklı

• Murine mAb ile tedavi edilen hastalarda Human antimouse antikor (HAMA) cevabı gelişir

Hızlı klirens

Kötü tümör penetrasyonu

Hipersensitivite reaksiyonları

• 90Y-ibritumomab

• 131I-tositumomab

Kimerik (Chimeric) mAb

• Antijen baglayıcı kısım (degişken bölge) fare kaynaklı

• Efektör kısım (sabit bölge) insan kaynaklı

Humanize mAb

• İnsan antikoru

• Complimentary determining region (CDR) (tamamlayıcı belirleme bölgesi) veya hypervariable bölgesi insan dışı kaynaklı

İnsan mAb

• Rekombinant DNA teknolojisi:

• İnsan antikoru Fab kısmının geni bakteriofaj genomuna eklenir ve replikasyonu saglanır.

• Complementary antikor üreten bakteriofajlar seçilerek antijenler ile karıştırılır. • Adalimumab

Monoklonal antikorlar

Yarılanma ömrü

Kimerik (Chimeric) 4-15 gün

Humanize 3-24 gün

Rekombinant Human 11-24 gün

Onkolojide Kullanılan Monoklonal Antikorlar

Sık Kullanılan mAb’s

HER-2: Human Epidermal büyüme faktörü Reseptörü-2

Trastuzumab

• HER-2 bir büyüme faktörü olarak meme kanserlerinin %25-30’unda yüksek oranda eksprese edilmektedir.

• HER-2 ekspresyonu artan meme

kanserinde hastalık daha agresif seyretmekte ve hayatta kalma süresinin daha kısa olduğu gözlenmektedir

• Trastuzumab HER-2’ye bağlanan

humanize olarak üretilmiş (yani sekanslarının çoğu insana ait olan) IgG1 izotipinde bir monoklonal antikordur.

• HERCEPTİN, HER-2 reseptörünün hücre dışı kısmına bağlanır.

• Hücre içinde ve hücre dışında antitümör etki gösterir

Burstein HJ, et al. N Engl J Med. 2005;353:1652-1654.

HERCEPTİN ne yapar?

• Trastumuzab’ın ek tedavi olarak kullanıldığı meme kanseri hastalarında hayatta kalma süresinin anlamlı ölçüde uzadığı saptanmış ve ölüm riskinin %20 azaldığı tespit edilmiştir

Meme Kanseri Metastaz yapmış meme kanseri tedavisi • İlerlemiş hastalığı için daha önce tedavi almamış olanlarda taksanlar ile

birlikte • İlerlemiş hastalığı için daha önce tedavi almış olanlarda tek başına Erken evre meme kanseri • Lenf nodu pozitif veya lokal olarak ilerlemiş hastalığı olanlarda

neoadjuvan ve adjuvan tedavide • Lenf nodu negatif ise aşağıdaki durumlarda:

• Hormon reseptörü negatif • Tümör boyutu >2 cm • Histolojik derece 2 veya 3 • Yaş <35

Mide kanseri • Metastaz yapmış mide veya yemek borusu- mide bileşkesinde yerleşen

tümörler

Herceptin KÜB

ENDİKASYON

HAFTALIK UYGULAMADA

• 4 mg/kg yükleme

• 2 mg/kg idame

3 HAFTADA BİR UYGULAMA

• 8 mg/kg yükleme

• 6 mg/kg idame

Herceptin KÜB

POZOLOJİ

Bevasizumab

• Metastatik kanserli hastaların çoğunluğunda serumda VEGF seviyesi artar.

• Bevacizumab VEGF’e bağlanan IgG1 izotipinde humanize bir monoklonal antikordur.

• Bevasizumab VEGF’e bağlanarak anjiyojenez’i inhibe eder

Bevasizumab NE YAPAR?

• Tümöre besin ve oksijen taşıyan kan damarlarının gelişimini engelleyerek tümörün büyümesini engelleme etkisine sahiptir.

1. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 2. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010; 3. Grothey, et al. JCO 2008; 4. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 5. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006; 6. Vosseler, et al. Cancer Res 2005

ENDİKASYON

• ALTUZAN metastatik kalın barsak (kolon veya rektum)

kanserinin tedavisinde kullanılan bir ilaçtır.

• ALTUZAN kullanılan diğer kanser tipleri;

− İlerlemiş ve tekrarlayan over kanseri

− Glioblastoma multiforme

− Meme kanseri

− Böbrek hücreli kanser

− Mide kanseri

− Akciğer kanseri

− Prostat kanseri

− Rahim ağzı kanseri

Altuzan KÜB

POZOLOJİ

Metastatik kalın barsak kanseri tedavisinde önerilen doz:

• 1. basamak tedavi

2 haftada bir verilen 5 mg/kg veya

3 haftada bir verilen 7,5 mg/kg

• 2. basamak tedavi

2 haftada bir verilen 10 mg/kg veya

3 haftada bir verilen 15 mg/kg

Tedaviye altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devam edilmesi

önerilir.

Altuzan KÜB

Tirozin kinaz inhibitörleri

Lapatinib

Potent,oral, reversible dual reseptör TKI

erbB-1 (EGFR) ve erbB-2 (HER2) TKI ‘nın ATP kısmına baglanır, kinaz aktivitesi ve alt sinyal yolakları inhibe olur.

Endikasyonları

• Daha önce antrasiklin, taksan ve trastuzumab tedavisi almış, HER2 (+) metastatik meme kanserli hastalarda kapesitabin ile kombine olarak kullanılır

Lapatinib-Toksisite

Toksisite

Dermatolojik El-ayak sendromu (kapesitabinle birlikte %53), rash (28-44%), alopesi ≤ 13%)

Gastrointestinal Diare (64-65%), bulantı (31-44%) Kusma (17-26%)

Hematolojik Anemi (kapesitabinle birlikte 56%),nötropeni (22 %)

Hepatik t.bil artışı (22-45%)

Nöromüsküler/Kas Yorgunluk (≤ 12%) , sırt agrısı (≤ 11%)

Solunum sistemi Dispne (≤ 12%)

Santral sinir sistemi Fatique (10-20%), başagrısı (≤ 14%)

Kardiak sistem LVEF de azalma, EKG degişiklikleri

Tykerb/Kapesitabin’in önerilen dozları

• Tykerb – 1/gün 1250 mg’dır (5 tablet) ve sürekli

kullanım tavsiye edilmektedir. – yemekten en az bir saat önce veya en az bir

saat sonra alınmalıdır.

• Kapesitabin

– 2000mg/m²/gün, 21 günlük siklusun 1 -14. günleri arasında, 12 saat arayla günde iki kez alınmasıdır.

– yemekle birlikte veya yemekten sonra 30 dakika içinde alınmalıdır.

Tykerb KÜB

mTOR inhibitörleri

mTOR’a Genel Bakış

•mTOR: Rapamisinin memeli hedefi

•Çeşitli hücresel fonksiyonları kontrol eden ana düğüm noktası

Hücre çoğalması

Anjiyogenez

Metabolizma mTOR

mTOR İnhibisyonu ve RCC

TSC1

TSC2

mTOR

Akt

PTEN

HIF-1α

VHL

VEGF

VEGF

MET Reseptörü

Cyclin D1 GLUT-1

Anjiyogenez

Hücre Çoğalması Metabolizma

mTOR İNHİBİTÖRLERİ

İmmunolojik hedefler ve tedaviler

Kanser İmmün Terapi

• Kanser immün terapisi, immün sistemin uygun metotlarla aktive edilip kullanılması

• Amaç immün sisteme ait hücrelerin kanser hücrelerini hedef alarak yok etmesini sağlamaktır

• Bu amaç temel olarak üç yöntemle sağlanabilir. kanserde üretilen proteinler kullanılarak hastaların aşılanması tedavi amaçlı spesifik antikorların hastaya verilmesi hastaya sitotoksik T lenfosit ya da dendritik hücreler gibi immün

sistem hücrelerinin transfer edilmesi ile gerçekleştirilir

Kanser aşıları

Biyobenzerler

Biyoteknolojik (Biyofarmasötik/Biyolojik)

ajan nedir?

Canlı organizmalardan re-kombinant DNA (rDNA) teknolojisi, kontrollü gen ekspresyonu, antikor metodları gibi biyoteknolojik yöntemler kullanılarak elde edilen protein ya da polipeptid yapıda biyolojik tıbbi ürünlerdir.

• Biyolojik ilaçların çoğu yüksek düzeyde saflaştırılmış proteinlerdir.

• Hastalıkların nedenini hedeflemek üzere doğal olarak oluşan proteinleri taklit ederler.

Biyolojik ilaçlara örnek;

• Kan faktörleri (Faktör VIII ve Faktör IX),

• Trombolitik ajanlar (doku plazminojen aktivatörü),

• Hormonlar (insülin, glukagon, büyüme hormonu),

• Hematopoietik büyüme faktörleri (eritropoetin, koloni stimulan faktörler),

• Monoklonal antikorlar (trastuzumab)

Alışılagelmiş İlaç Molekülü

“Konvansiyonel”

Biyolojik tıbbi ürün,

ilaç Molekülü

“Biotech”

Typical Protein Production Process Different manufacturers will have different processes

Probably same

gene sequence

Different

vector Different host cell

Different

fermentation/culture

conditions

Different

downstream

processing

Will result in different

biophysical characteristics START

END

KA Burke (2010) Montreal Forum Pharmaceutical Discussions

Bioreaktör

Biyoteknolojik Ürünler ve İmmünojenisite

İstenmeyen/advers olaylar

Ateş, döküntü, kaşıntı, aşırı duyarlık, anafilaksi böbrek

yetmezliği, astma, immün aşırı yanıt..

Etkinin azalması

Yabancı proteine karşı blokör antikor oluşumu, safsızlık,

uygunsuz üretim metodu, depolama..

1Wadhwa M, et al. Drug Information Journal. 2007;41:1-10; 2Casadevall N, et al. N Engl J Med. 2002;346:469-475.

Biyobenzer ilaç nedir?

Biyobenzer ilaç;

Önceden ruhsatlandırılan bir

referans/yenilikçi biyolojik

ilaca klinik ve klinik olmayan parametreler

yönünden benzer şekilde geliştirilen ve benzer

olduğu onaylanan ilaçtır.

Biyobenzer ilaçlar jenerik ilaç mıdır?

• Biyobenzer ilaçlar jenerik ilaç değildir;

– Jenerik ilaçlar geleneksel ilaçların tam

kopyasıdır

• Etken maddenin küçük molekül yapısı

ve basit imalat prosesi nedeniyle tam

kopyası mümkündür

– Biyobenzer ilaçlar kaynak biyolojik

ilaçların kopyası değil, benzerleridir

• Etken maddenin büyük molekül yapısı

ve karmaşık imalat prosesi nedeniyle

aynısı değil, benzeri mümkündür

Biyolojik ilaçların kompleks yapısı ve üretim süreçleri bire bir kopyalanmalarını imkansız kılar.

Yapısal Kompleksite

• Büyüklük

• Yapı

• Fiziko-kimyasa özellikler

• Heterojen yapı

Üretimden kaynaklana kompleksite

• Üretim Prosesi

• Formulasyon

• Taşınma ve muhafaza koşulları

• Uygulama şekli

• Biyolojik ilaçların üretim protokolleri diğer üreticiler için ulaşılabilir değildir.

Nacak M, J Clin Anal Med 2012;3(2):251-6

Biyoterapötik ilaçlar arasında değişim ?

Jenerik ilaç

Birbiriyle değiştirilme – Eşdeğer ilaçla değişim Otomatik (jenerik) ikame – Eczanede eşdeğer ilaçla değişim

Biyobenzer ilaç

Biyobenzer ürünler içerdikleri potansiyel kadar riskler de

taşımakta, özellikle bu ürünlerin sübstitisyonu ve değiştirilebilirliği konularında henüz ülkeler arasında varılmış bir mutabakat bulunmamaktadır

SGK’nın yorumu (Jenerik ?)

Ülkemizde referans ürün ile biyobenzer ürün değiştirilebilir kabul edilmektedir

Biyobenzer ürünlerin, referans ürünün yerine verilemeyeceği yönünde bir düzenleme şu anda bulunmamaktadır. Ancak:

“Ülkemizde biyobenzer ürün üretimini teşvik amacıyla fiyat tebliğinde yapılan değişiklikle, biyobenzer ürünler orijinal ürünle % 100 aynı fiyatı alabilmektedir (2012)“

Türkiye…

• Ülkemizde yaklaşık 60 adet biyolojik ilaç

bulunmaktadır ve bunların tümü ithaldir.

• Önümüzdeki yıllarda dünyada biyoteknolojik

ilaç pazarının her yıl %12–15 oranında

büyüyeceği tahmin edilmektedir.

Firma Molekül Bilgi

Ruhsat sahibi:

Üretici: Dong-A Pharmaceuticals, Güney Kore

Leucostim

Filgrastim

HIV enfeksiyonu dışında Neupogen ile aynı endikasyonlarda onaylanmıştır. Neupogen’den farklı olarak flakon şeklinde piyasaya sunulmaktadır.

Ruhsat sahibi:

Üretici :Dong-A Pharmaceuticals, Güney Kore

Eporon

Epoetin alfa

Eprex ile aynı endikasyonlarda onaylanmıştır.

Ruhsat Sahibi:

Üretici: Dong-A

Pharmaceuticals, Güney Kore

Clotinab

Abciximab

Trombosit agregasyonunu inhibe eden, kimerik insan-mürin monoklonal antikoru 7E3’ün Fab fragmanı.

Ruhsat Sahibi:

Üretici: Shenzen, Çin (Hammadde)

Oksapar

Enoksaparin sodyum

Düşük molekül ağırlıklı heparin.

Clexan ile aynı endikasyonlarda onaylandı.

Türkiye’de ruhsatlandırılmış biyobenzer ürünler

Sonuç Olarak (1)

• Biyobenzerler referans ürünün özdeş kopyası değildirler. Bu nedenle onaylı bir referans ürün kontrol olarak kullanılarak, biyobenzer ürünün preklinik ve klinik çalışmaları yapılmalıdır.

• Klinisyenler, biyoteknolojik ve biyobenzer ilaçların kalitesi, güvenliği ve etkinliği konusunda dikkatli olmak zorundadırlar.

Sonuç Olarak (2)

• Ülkemizde dünyadaki gelişmelere paralel olarak biyoteknolojik ilaçların üretimine geçilmesi kaçınılmaz gibi gözükmektedir. Bu doğrultuda, ulusal ilaç otoritesinin konunun uzmanları ile birlikte bu ürünlere özgü düzenlemeleri EMA kılavuzlarına paralel olarak hazırlanması gerekmektedir.

Herceptin & Biyobenzer Adayı

Herceptin Onkoloji endikasyonu: 1998 yılından itibaren 1.300.000 hastada kullanılmıştır. Erken Evre meme kanserinde; >13000 hasta Sonlanım Noktaları DFS, PFS, OS, pCR, ORR TTP Mide kanserinde, meme kanseri tüm evrelerinde binlerce hastanın dahil edildiği klinik çalışmalar.

Herceptin Biyobenzer Adayı Her2+ metastatik meme kanserinde 475 hastalık tek bir faz III çalışma Erken Evre meme kanserinde; Çalışma YOK Sonlanım Noktaları ORR Metastatik meme kanseri 1. basamakta Faz I ve Faz III 2 çalışma

TEŞEKKÜRLER