METASTATİK KOLOREKTAL KANSERDE HASTA YÖNETİMİ

Dr. Gökhan Demir

İstanbul Bilim Üniversitesi

Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

VAKA 1

• 59 y, Erkek

• 4 aydır aralıklı devam eden makattan kanama

• Kolonoskopide sigmoid tümörü saptanması

üzerine hasta onkoloji polikliniğine

başvuruyor.

• Öykü: Hipertansiyon

• Alışkanlıkları: Sigara 40 paket-yıl

• Fizik Muayene: Özellik yok

• Lab:

– Hemoglobin: 8.0 g/dl

– ALT/AST: 11/11 U/l

– CEA: 47.73 ng/ml

– CA 19-9: 21.41 U/ml

– Diğer: Normal sınırlarda

• Kolonoskopi Raporu (6 Aralık 2010):

– Sigmoid kolonda 25 cm den başlayarak yaklaşık 6 cmlik bir alanda lümeni çepeçevre saran ülsere/kanamalı mass izlendi.

– Çıkan kolonda 2x1 cm lik submukozal lezyon.

– İnen kolonda divertikül ağızları ve saplı polipler.

• Patoloji Raporu:

– Sigmoid kolon adenokarsinom, orta derecede diferansiye, yüzeyel muskularis propria invazyonu görüldü.

– Çıkan kolon: Hafif derecede melanozis koli

– İnen kolon Villoz adenom

• Batın BT(6.12.10):

– Karaciğerde sol lob medial segmentte (segment 4B) yaklaşık 13x12 mm boyutunda bir adet, sağ lob anterior ve posterior segmentlerde (segment 5 ve 6) en büyükleri yaklaşık 18x16 mm boyutlarında birkaç adet, periferik kontrast tutulumu gösteren lezyonlar (met ile uyumludur)

– Sol iliak zincirde büyüğü yaklaşık 8 mm boyutunda birkaç adet lenf nodu

– Sigmoid kolon proksimalinde yaklaşık 8-9 cmlik segmentte en geniş yerinde yaklaşık 12 mm ye ulaşan çepeçevre patolojik duvar kalınlaşması ve komşu yağlı planlarda belirgin yoğunluk artışları ile en büyüğü yaklaşık 12 mm boyutunda çok sayıda lenf nodu.

• 17.12.2010 Pet-CT:

– Sigmoid kolonda hipermetabolik (suv max: 8)odak

izlenmiştir. Primer tm ile uyumludur

– Karaciğerde heterojen tutulum .

• 22.12.2010 Üst Batın -Diffüzyonlu MR:

Abdominal DW-MR

– Karaciğer domda segment 7 de iki adet ve

segment 5 de hemanjiom ile uyumlu lezyonlar

– Segment 6 da üç adet, segment 4 de bir adet

metastatik odaklar, kaudat lobda milimetrik

şüpheli metastatik odak

• K-Ras mutasyonsuz (wild tip) saptanması

üzerine 10.01.11 de 2 haftada bir FOLFIRI

(İrinotekan, 5-FU, FA) + Cetuximab tedavisi

başlandı.

• G1 döküntü dışında KT toksisitesi görülmedi.

• 6 uygulama(3 siklus) sonrası cevap

değerlendirmesi yapıldı.

• 29.3.2011:

– Toraks BT: Metastaz saptanmadı.

– Batın BT: Karaciğerde daha önce metastaz ile uyumlu lezyonlar bu görüntülemede seçilememiştir. Hemanjiomlar stabil seyirlidir.

– Sigmoid kolondaki kitle stabil görülmektedir.

– CEA: 6 ng/ml, CA19-9: 19 U/l

• Operasyon açısından değerlendirilmek üzere cerrahi konsültasyonu istendi.

• 29.4.11 Sol Hemikolektomi + Kolesistektomi

• Ameliyat Notu: Yapılan eksplorasyonda

sigmoid kolonda yaklaşık 5 cm segmentte

3x2cm tümöral kitle palpe edildi. Karaciğerde

makroskopik tümör görülmedi. Sigmoid

kolonda tümörün 15 cm distalinde uygun

barsak ansı hazırlandı ve rezeke edildi.

Transvers kolon rezeke edildi.

• Patoloji:

Adenokarsinom , düşük gradlı, muscularis

propriadan uzaklığı 5 mm LN: 2+/16 (T3cN1b-TNM7)

Ekstrasellüler musin komponenti görülmedi. Cerrahi

sınırlar negatif.

• Operasyon sonrası en son tedavi 18.7.11 de olmak

üzere 6 kez daha FOLFIRI + Cetuximab uygulandı.

• 2 ay sonraki takibinde (21.9.11) CEA: 2.57

CA19-9: 14.2Toraks Abdomen Pelvis BT: Tutulum

yok

• Post op 1yıl karaciğerde tekrar nüks gelişti

VAKA 2

Metastatik Kolorektal Kanserde(mKRK) Hasta Grupları

Grup 3 Çoklu metastaz

/farklı organ

metastazı olan,

•rezeksiyon şansı

olmayan,

•asemptomatik ve

daha az agresif

hastalığı olan

Grup 1 R0-rezektabl değil

sadece KC ve/veya

akciğer metastazı

• KT sonrası

rezektabl hale

gelebilme ihtimali

var

Grup 2 Çoklu metastaz /farklı organ metastazı

•Hızlı progrese olan ve/veya tümöre bağlı semptomları olan hastalar

Grup 0

R0-rezektabl

karaciğer ve/veya

akciğer metastazı

Yoğun Yoğunluğu

azaltılmış

Operasyon Kemoterapi

Rezektabilite KRAS

durumu

Metastazların

yeri ve

yayılımı

Performans

statüsü

Hasta

cerrahiye

aday mı?

Wild tip ya da

mutant?

Karaciğere

limite

hastalıksa

rezektabl hale

gelebilir mi?

Hasta agresif

tedaviyi

tolere edebilir

mi?

Tedavi kararında birçok faktörü göz önünde bulundurmak gerekmektedir

Kemoterapiler ile yıllar içinde elde edilen Sağkalım Verileri

1. Scheithauer W, et al. Br Med J 1993;306:752–755; 2. Saltz LB, et al. N Engl J Med 2000;343:905–914;

3. Doulliard JY, et al. Lancet 2000;355:1041–1047; 4. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–2342;

2. 5. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019; 6. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22:1535–1546;

3. 7. Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007;25:1670–1676

20

FOLFIRI5 15.6

IFL4

22.6 FOLFOXIRI7

18.5 FOLFOX46

En iyi destek tedavi1

0 6 12 18 24 Medyan Genel Sağkalım (ay)

5

12.6–14.1 5-FU2,3

Güncellenmiş NCCN Kılavuzu’nda, tüm Evre IV (metastatik kolon kanseri) hastaların primer veya metastatik tümörlerinde KRAS gen mutasyon analizinin yapılması

önerilmektedir.

28 valide merkez bulunmaktadır. 6 merkez validasyon programı için hazırlanmaktadır

Munich Üniversitesi'nden Prof Dr Andreas Jung

tarafından dünyada yürütülmekte olan

RING validasyon programı

CETUXIMAB

Cetuximab

X

X X

X

X

• Affinite x5-10 kat fazla

• Kompetitif İnhibisyon

• Heterodimerizasyon

• Hc. içi sinyal iletimi tersine

döner

• Farklı Tm’lerde farklı

mekanizmalar aktif

CETUXIMAB Etki Mekanizması

CRYSTAL Çalışması

1. basamak mKRK’de “CETUXIMAB + FOLFIRI“

etkinlik ve güvenliliğinin değerlendirilmesi

EGFR-tespit edilen

mKRK

R

CETUXIMAB + FOLFIRI •Cetuximab IV

(400 mg/m2 1. gün, sonrasında

250 mg/m2 haftalık)

•Irinotekan (180 mg/m2) + 5-FU

(400 mg/m2 bolus + 2400

mg/m2 46 saat devamli

infüzyon) +

FA, 2 haftada bir

FOLFIRI

•Irinotekan (180 mg/m2)+

5-FU (400 mg/m2 bolus+

2400 mg/m2 46 saat devamlı

infüzyon) +

FA, 2 haftada bir

Primer sonlanım noktası

• PFS

Sekonder sonlanım noktası

• OS

• En iyi yanıt oranı (en az 28 gün )

• Güvenlik

Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019

(n=599)

(kw n=316) (n=599)

(kw n= 350)

Zaman (ay)

OS

estim

ate

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

18 0 6 12 24 54 30 36 42 48

20.0 23.5

HR=0.796

Resp

on

se r

ate

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

FOLFIRI

(n=350)

Cetuximab + FOLFIRI

(n=316)

57

40

p<0.001

p=0.0093

OS

RR P

FS

estim

ate

Zaman (ay)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

12 0 4 8 16 20

9.9 8.4

HR=0.696

PFS CETUXIMAB +

FOLFIRI (n=350)

FOLFIRI (n=316)

p=0.0012

CRYSTAL:CETUXIMAB + FOLFIRI kombinasyonu RR,

PFS ve OS’yi istatistiki anlamlı olarak arttırır(KRAS wt)

Van Cutsem E, et al. ASCO 2010 (Abstract no. 3570); Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019

Ölüm

riskinde % 20

Progresyon

riskinde % 30

Yanıt Oranında

% 17

OPUS Çalışması

1. basamak mKRK’de “CETUXIMAB + FOLFOX4

“ etkinlik ve güvenliliğinin değerlendirilmesi

EGFR-tespit edilen

mKRK

R

CETUXIMAB + FOLFOX4

•Cetuximab IV

(400 mg/m2 1. gün,

sonrasında 250 mg/m2

haftalık) +

• Oxaliplatin 85 mg/m2 +

•5-FU/FA, 2 haftada bir

FOLFOX4

•Oxaliplatin 85 mg/m2 +

• 5-FU/FA 2 haftada bir

Primer sonlanım noktası

• Yanıt Oranı (ORR)

(Bağımsız bir komite tarafından değerlendirilen)

Sekonder sonlanım noktası

• PFS

• OS

• Küratif metastazektomi oranı

• Güvenlik (n=168)

(kw n=82) (n=169)

(kw n=97 )

Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22:1535–1546

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 6 12 18 24 30 36

PF

S e

sti

ma

te

OS PFS

Res

po

ns

e r

ate

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

FOLFOX4

(n=97)

Cetuximab + FOLFOX4

(n=82)

57

34

p=0.0027

Zaman (ay)

OS

es

tim

ate

18.5 22.8

HR=0.855

p=0.3854

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 4 8 12 16 20

Zaman (ay)

7.2 8.3 CETUXIMAB +

FOLFOX4 (n=82)

FOLFOX4 (n=97)

HR=0.567

p=0.0064

RR

Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22:1535–1546; Bokemeyer C, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 428)

OPUS:CETUXIMAB + FOLFOX4 kombinasyonu RR ve PFS’i

istatistiki anlamlı olarak arttırır(KRAS wt)

Ölüm riskinde

% 15

Progresyon

riskinde % 43

Yanıt Oranında

% 23

CRYSTAL ve OPUS Çalışmaları: Cetuximab eklenmesi ile tek başına KT’ye göre uzamış

sağkalım

FOLFIRI/

FOLFOX4

(n=447)

CETUXIMAB+

FOLFIRI/FOLFOX4

(n=398)

Medyan OS 19.5 ay 23.5 ay

HR (95% CI) 0.81 (0.69–0.94)

p-değeri 0.0062

CRYSTAL and OPUS çalışmalarının birleştirilmiş analizi (KRAS wt)

Ay

FOLFIRI/FOLFOX4

CETUXIMAB + FOLFIRI/FOLFOX4

12 18 24 30 36 42 48 54 60 6

Sağkalım

Bokemeyer C, et al. ASCO 2010 (Abstract No. 3506)

0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Rezeksiyon

şansını arttırır

Semptomatik

rahatlama

sağlar

Uzun dönem

sağkalımı

arttırır

Tümör

küçülmesi

‘Yanıt Oranı’ ve ‘Erken Tümör Küçülmesi’nin mKRK tedavisindeki katkısı

CRYSTAL: Cetuximab yanıtı artırır (KRAS wt)

Cetuximab + FOLFIRI alan hastalar sadece FOLFIRI alanlar ile karşılaştırıldığında

lezyonların yanıt derinliğindeki ortalama fark (DSÖ kriterlerine göre) %13,9 idi.

*16 hastanın verisi kayıptı. **21 hastanın verisi kayıptı.

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100 L

ezyo

nd

a d

eğ

işik

lik

(%

)

Van Cutsem E, et al. ASCO 2010 (Abstract No. 3570)

En iyi radyolojik yanıt

Cetuximab + FOLFIRI (n=316*)

FOLFIRI (n=350**)

CRYSTAL ve OPUS Çalışmaları: Cetuximab tedavisi alan hastalarda daha fazla ETS görülür

%38

%62

%51 %49

%54 %46 %31

%69 ≥%20* (n=54) <%20* (n=24)

<%20* (n=115) ≥%20* (n=184) ≥%20* (n=163)

<%20* (n=169)

≥%20* (n=41) <%20* (n=49)

FOLFIRI

Cetuximab + FOLFOX4

FOLFOX4

Cetuximab + FOLFIRI

CRYSTAL

OPUS

Piessevaux H, et al. JSMO 2012 (Abstract No. IS9-3)

* Araştırıcı tarafından radyolojik değerlendirme

yapılmış ve IRC tarafından incelenmiştir.

n=332

n=90

n=299

n=78

Cetuximab tedavisi ile elde edilen ETS uzamış PFS ile ilişkilidir

%38

%62

%51 %49 <%20* (n=115) ≥%20* (n=184) ≥%20* (n=163)

<%20* (n=169)

FOLFIRI

Cetuximab + FOLFIRI

Piessevaux H, et al. JSMO 2012 (Abstract No. IS9-3)

* Araştırıcı tarafından radyolojik değerlendirme yapılmış ve IRC

tarafından incelenmiştir.

n=332 n=299

mPFS 9,7 ay

mPFS 7.4 mo

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

mPFS 14,1 ay

(ay) 25 20 15 10 5 0

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 mPFS 7,3 ay

PF

S o

las

ılığ

ı

PF

S o

las

ılığ

ı

HR 0,32

p<0,001 HR 0,58

p<0,001

CRYSTAL

(ay) 25 20 15 10 5 0

mPFS 11,9 ay

*Radyolojik değerlendirme araştırıcı tarafından bildirilmiş ve IRC tarafından incelenmiştir

(ay) 20 15 10 5 0

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

PF

S o

las

ılığ

ı

PF

S o

las

ılığ

ı

(ay) 20 15 10 5 0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 mPFS 5,7 ay

mPFS 7,2 ay

mPFS 7,2 ay

HR 0,22

p<0,001 HR 0.89

p=NS

OPUS

Piessevaux H, et al. JSMO 2012 (Abstract No. IS9-3)

%54 %46

%31

%69 ≥%20* (n=54) <%20* (n=24)

Cetuximab + FOLFOX4

FOLFOX4

n=90 n=78

≥%20* (n=41) <%20* (n=49)

Cetuximab tedavisi ile elde edilen ETS uzamış PFS ile ilişkilidir

Cetuximab tedavisi ile elde edilen ETS uzamış OS ile ilişkilidir

%38

%62

%51 %49 <%20* (n=115) ≥%20* (n=184) ≥%20* (n=163)

<%20* (n=169)

FOLFIRI

Cetuximab + FOLFIRI

Piessevaux H, et al. JSMO 2012 (Abstract No. IS9-3)

* Araştırıcı tarafından radyolojik değerlendirme yapılmış ve IRC

tarafından incelenmiştir.

n=332 n=299

CRYSTAL

mOS 30,0 ay

mOS 18,6 ay

mOS 24,1 ay

mOS 18,6 ay

HR 0,53

p<0,001

HR 0,71

p=0,006

OS

ola

sıl

ığı

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 (ay) 60 50 40 30 20 10 0 (ay) 60 50 40 30 20 10 0

OS

ola

sıl

ığı

*Radyolojik değerlendirme araştırıcı tarafından bildirilmiş ve IRC tarafından incelenmiştir

OPUS

Piessevaux H, et al. JSMO 2012 (Abstract No. IS9-3)

%54 %46 %31

%69 ≥%20* (n=54) <%20* (n=24)

Cetuximab + FOLFOX4

FOLFOX4

n=90 n=78

≥%20* (n=41) <%20* (n=49)

mOS 26,0 ay

mOS 15,7 ay

mOS 21,6 ay

mOS 17,8 ay

HR 0,89

p=NS HR 0,43

p=0,006

OS

ola

sıl

ığı

OS

ola

sıl

ığı

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

(aylar)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 40 30 20 10 0 (aylar) 40 30 20 10 0

Cetuximab tedavisi ile elde edilen ETS uzamış OS ile ilişkilidir

CRYSTAL: Tümör küçülmesi erken belirti iyileşmesi ile ilişkilidir

FOLFIRI’ye Yanıt Veren FOLFIRI’ye Yanıt Vermeyen

Cetuximab + FOLFIRI’ye Yanıt Verenler Cetuximab + FOLFIRI’ye Yanıt Vermeyenler

Zaman (haftalar)

Sem

pto

m b

ild

iren

hasta

lar

(%)

0 4 8 16 20 12 24

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Griebsch I, et al. ASCO GI 2011 (Abstract No. 476);

Reprinted from Láng I, et al. Eur J Cancer. 2013 Jan;49:439-448; Elsevier’in izniyle

Cetuximab+ KT alan hastalarda, sadece KT alanlara kıyasla

semptomlarda daha erken iyileşme sağlanmıştır. (8 vs. 16 hafta)

CRYSTAL, OPUS Çalışmalarında erken tümör küçülmesi ve sağkalım süreleri

Erken tümör küçülmesi (8 haftada ≥20%) :

CRYSTAL Çalışmasında hastaların %62’sinde

OPUS Çalışmasında hastaların %69’unda gözlenmiştir

Erken tümör küçülmesinin uzun dönem klinik sonuçlara etkisi:

CRYSTAL Çalışmasında 14 ay medyan PFS ve 30 ay medyan genel sağkalım

OPUS Çalışmasında 12 ay medyan PFS ve 26 ay medyan genel sağkalım

Piessevaux H, et al. ESMO 2010; Abstract No. 596P

Piessevaux H, et al. ASCO GI 2011; Abstract No. 398

KRAS wt tümörlü hastalarda Kemoterapi + CETUXIMAB tedavisi:

Tümörün küçültülmesi: Rezeksiyon potansiyelinin maksimuma

çıkartılması

Karaciğer metastazları

%80 rezeke

edilemeyen

%20 rezeke

edilebilir

Başlangıçta rezeke edilemez olanların

%10–30’u rezeke edilebilir olabilir

%70–90 rezeke edilemez olarak kalır

Rezeksiyon

Şifa için

potansiyel! İkinci seçenek?

Aktif terapi

Kolorektal kanser: Karaciğer metastazları rezeke edilebilme profili

Metastazların rezeksiyonu tümör yanıt oranına bağlıdır

Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311–1319, Oxford University Press izniyle

mCRC ile birlikte seçilmemiş

hastalarla yapılmış çalışmalar

(r=0,74; p<0,001)

Seçilmiş hastalarda yapılmış

çalışmalar

(sadece karaciğer metastazları

olanlar, Karaciğer dışı hastalığı

olmayanlar) (r=0,96; p=0,002)

mCRC ile birlikte seçilmemiş

hastaları içeren Faz III çalışmalar

(r=0,67; p= 0,024)

Re

ze

ks

iyo

n o

ran

ı

Yanıt oranı

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

%50

%70

En etkili tedavi cerrahi şansını en iyi sağlayandır

CETUXIMAB tedavisi ile elde edilen yanıt oranları

Yan

ıt o

ran

ı (%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

FOLFIRI

(n=350)

FOLFOX

(n=97)

Cetuximab

+ FOLFIRI

(n=316)

Cetuximab

+ FOLFOX

(n=82)

57

34

40

57

p<0.001 p=0.0027

CRYSTAL1

(KRAS wt)

OPUS2 (KRAS wt)

CELIM4 (KRAS wt)

POCHER5

p=0.049

57

64

XELOX

or OxMdG

(n=367)

Cetuximab

+ XELOX

or OxMdG

(n=362)

COIN3 (KRAS wt)

70

79

CETUXIMAB

+ FOLFOX6/

FOLFIRI

(n=67)

CETUXIMAB +

chrono-IFLO

(n=43)

CETUXIMAB +

FOLFIRINOX

(n=42)

81 80

ERBIRINOX6

1Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019; 2Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011 (Epub Jan 12); 3Maughan T, et al. Lancet 2011 (Epub June 4); 4Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:38–47;

5Garufi C, et al. Br J Cancer 2010;103:1542–1547; 6Samalin E, et al. WCGIC 2009; Abstract No. 462

90

Ya

nıt

(%

) R

0 r

eze

ks

iyo

nu

(%)

CRYSTAL (KRAS wt)

5,6

13,2

p<0,001

Köhne C-H, ASCO-GI 2011 (Abstract No. 3576)

44

71

0

10

20

30

40

50

60

70

80

44

71

39

76

0

10

20

30

40

50

60

70

80

39

76

p=0,016

OPUS (KRAS wt)

16,0

4,3

KT Cetuximab + KT

Cetuximab: Başlangıçta rezeke edilemeyen LLD’de RR ve

R0 karaciğer rezeksiyon oranını arttırır

mCRC tedavisi ve karaciğer rezeksiyonunun değeri

0 12 24 36 48 60 72

20

40

60

80

100

0

Karaciğer rezeksiyonu yok

Karaciğer rezeksiyonu

Aylar

OS

(%

)

Sın

ır iş

are

ti

İzin alınarak basılmıştır. © (2009) Amerika Klinik Onkoloji Derneği. Tüm hakları saklıdır.

Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:3677–3683

Hastanın durumu Medyan OS (ay) 5-yıllık OS oranı

Rezeke edilmiş 65,3 %55,2

Rezeke edilmemiş 26,7 %19,5

HR 0,35

CELIM Çalışması

Randomizasyon

Primer sonlanım: Yanıt Oranı (RR)

Teknik olarak rezektabl olmayan/ ≥5 KC metastazı olup

ekstrahepatik metastazı olmayan KRK hastaları

Biopsi EGFR taraması

FOLFOX6 + Cetuximab FOLFIRI + Cetuximab

Tedavi: 8 kür (~4 ay)

Rezeksiyon Değerlendirmesi

Teknik olarak rezektabl Teknik olarak rezektabl değil

Ek 4 tedavi kürü Rezeksiyon

6 kür tedaviye devam

(~3 ay)

Kör Cerrahi

Değerlendirme

Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:38–47

CELIM: Cetuximab tedavisi ile elde edilen rezeksiyon oranları

FOLFOX6 +

ERBITUX

(n=53) (%)

FOLFIRI +

ERBITUX

(n=53) (%)

Tüm hastalar

(n=106) (%)

R0 rezeksiyon 38 30 34

R1-rezekt / Rezekt + RFA 2 8 5

RFA 9 6 8

R0/R1 rezekt / RFA 49 43 46

Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:38–47

12 24 36 48 60 0

HR=2.34 (1.37–4.01)

p=0.002

0 12 24 36 48 60

CELIM: R0 rezeksiyon sonrası PFS ve OS

OS PFS

PF

S e

sti

mate

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Ay

0.0

HR=2.07 (1.35–3.16)

p=0.001

Ay

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0.0

OS

es

tim

ate

Folprecht G, et al. EMCC 2011 (Abstract No. 6009)

8.9 15.4

27.3 46.7

Cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI

R0 rezeke değil n=70 R0 rezeke n=36

KRAS wt tümörlü hastalarda küratif yaklaşım:

Kemoterapi ile kombinasyonda Cetuksimab Kanıtı

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

Lezyo

nd

ak

i d

eğ

işim

(%)

CETUXIMAB + FOLFIRI (n=316)

FOLFIRI (n=350)

• Kantitatif

• Kalitatif

• Erken

44

71

0

10

20

30

40

50

60

70

80

5,6

13,2

0

4

8

12

16

20

Ya

nıt

Ora

nı (%

)

R0

re

ze

ks

iyo

n o

ran

ı (%

)

n=72 n=68 n=72 n=68

CRYSTAL (KRAS wt, LLD)

p<0.001

Köhne C-H, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3576); Van Cutsem E, et al. ASCO 2010 (Abstract No. 3570); Piessevaux H, et al. ESMO 2010 (Abstract No. 596P)

CETUXIMAB + FOLFIRI (n=251)

36% 64%

<20% ≥20%

55% 45%

FOLFIRI (n=276)

<20% ≥20%

Başlangıçta rezeksiyon yapılamayan, KC’e sınırlı olan hastalarda elde edilen

RR ve RO rezeksiyon oranları KT KT + CETUXIMAB

Ya

nıt

Ora

nı (%

) R

0 r

eze

ksiy

on

(%

)

POCHER (ITT)*

0

10

20

30

40

50

60

CRYSTAL (KRAS wt)

5.6 13.2

0

10

20

30

40

50

60

70

80 79

Üçlü Tedavi

CELIM (KRAS wt)

p<0.001

İkili Tedavi

Köhne C-H, et al. ASCO 2011; Abstract No. 3576; Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:38–47;

Bechstein WO, et al. ASCO 2009; Abstract No. 4091; Garufi C, et al. Br J Cancer 2010;103:1542–1547

44

71

0

10

20

30

40

50

60

70

80

70

0

10

20

30

40

50

60

70

80

44

71

39

76

0

10

20

30

40

50

60

70

80

39

76

p=0.016

p=0.125

0

10

20

30

40

50

60

OPUS (KRAS wt)

16.0

4.3

p=0.21

0

10

20

30

40

50

60

33

0

10

20

30

40

50

60 60

•extrahepatik hastalığı olan

4 hasta

Neden?

KC’e sınırlı KRAS wt, Cetuximab çalışmalarında süreçlerin ve

KC rezeksiyon oranlarının karşılaştırılması.

CRYSTAL Onkolog

tarafından dahil edilme

CETUXIMAB

Tedavisi

RR %70

Onkolog kararı ile %13

OPUS Onkolog

tarafından dahil edilme

CETUXIMAB

Tedavisi

RR %75

Onkolog kararı ile %16

CELIM KC cerrahının dahil olduğu bir MDT ile

dahil edilme

CETUXIMAB

Tedavisi

RR %70

KC cerrahının dahil olduğu

bir MDT kararı ile

%34

POCHER KC cerrahının dahil olduğu bir MDT ile

dahil edilme

CETUXIMAB

Tedavisi

RR %78

KC cerrahının dahil olduğu

bir MDT kararı ile

%60

Çalışma KİM

çalışmaya

dahil etti?

% RR

Cetuximab

Kolu

KC rezeke

edilebilirliğine

kim karar verdi

KC rezeksiyon oranı

Cetuximab kolu

KC cerrahları ve medikal onkologların, buna benzer sonuçlar

elde edebilmek için başlangıçtan itibaren birlikte çalışmaları gereklidir. MTD: MultiDisiplinerTakım

Karaciğer + farklı metastazı olan hasta grubu (KRAS wt)

KC’e sınırlı

KC+ farklı metastaz

140 hasta (21%)

526 hasta (79%)

CRYSTAL Çalışması

Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2011, Abstract No. 472

CRYSTAL: Karaciğer + farklı metaztazı olan hasta grubu genel sağkalım

FOLFIRI

(n=278)

FOLFIRI + Cetuximab

(n=248)

Medyan OS 17.4 ay 22.5 ay

HR* (95% CI) 0.79 (0.65–0.95)

p-value** 0.013

*Stratified HR for CT + Cetuximab vs CT. **Stratified log-rank test

Zaman (ay)

FOLFIRI

FOLFIRI +

Cetuximab

0 12 18 24 30 36 42 48 54 60 6

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Sağ

kalım

ΔmOS: 5.1 ay

Köhne C-H, et al. ASCO 2011; Abstract No. 3576

FOLFIRI CETUXIMAB +

FOLFIRI

Olay sayısı 233 196

Medyan OS, ay 17.4 22.5

(95% CI) (15.6–20.2) (20.0–25.7)

HR* (95% CI) 0.79 (0.65–0.95)

p-değeri** 0.013

Zaman (ay)

FOLFIRI (n=278) CETUXIMAB + FOLFIRI (n=248)

0 12 18 24 30 36 42 48 54 60 6 0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Sa

ğk

alm

a O

las

ılığ

ı

*Stratified HR for KT + CETUXIMAB vs KT

**Stratified log-rank test

FOLFOX4 CETUXIMAB +

FOLFOX4

Olay sayısı 57 41

Medyan OS, ay 16.4 19.8

(95% CI) (14.1–19.9) (16.6–24.1)

HR* (95% CI) 0.80 (0.54–1.21)

p-değeri** 0.29

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 12 18 24 30 36 42 48 54 60 6

FOLFOX4 (n=74) CETUXIMAB + FOLFOX4 (n=57)

Zaman (ay)

CRYSTAL OPUS

Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2011 (Abstract No. 472);

Köhne C-H, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3576)

ΔmOS: 5.1 ay ΔmOS: 3.4 ay

CRYSTAL ve OPUS Çalışmaları Karaciğer + farklı metaztazı olan hasta grubu

Sağ

kalm

a O

lasılığ

ı

Grup 3 Çoklu metastaz

/farklı organ

metastazı olan,

•rezeksiyon şansı

olmayan,

•asemptomatik ve

daha az agresif

hastalığı olan

Grup 1 R0-rezektabl değil

sadece KC ve/veya

akciğer metastazı

• KT sonrası

rezektabl hale

gelebilme ihtimali

var

Grup 2 Çoklu metastaz /farklı organ metastazı

•Hızlı progrese olan ve/veya tümöre bağlı semptomları olan hastalar

Grup 0

R0-rezektabl

karaciğer ve/veya

akciğer metastazı

ESMO konsensus 2012 mKRK hasta grupları

Kür,

Relaps

riskinde

azalma

TEDAVİ HEDEFİ

Maximum

tümör

küçülmesi

Kliniğe yansıyan

tümör küçülmesi

ve hastalığı

en kısa sürede

kontrol altına

almak

Progresyonsuz

sağkalımı

uzatmak

Anti-EGFR ajanların yan etki yönetimi

EGFR İnhibisyonu ile ciltte gözlenen değişiklikler

Normal cilt hemostazının bozulması

Çeşitli patolojik değişiklikler:

Epidermisin incelmesi

Foliküllerde düzensizleşme

Folikülit

Akne benzeri döküntü (%60-80)

Seboreik dermatit

Paronişi

Deri döküntüsü hemen tamamen akne vulgaris’e benzer

(tek fark komedon ve mikrokomedon yapısı yok)

K1 Vitaminli Krem ile Profilaksi

KT+Cetuximab (1. basamak) +

profilaktik Vit K (%0,1)

Sadece yüze uygulanıyor(2x1) 8 hafta (n=4)

Çalışmanın amacı: Yan etkiler nedeniyle Cetuximab doz azaltılması veya tedavinin

kesilmesini önlemek

Tedavi süresince ; topikal ve sitemin antibiyotik uygulaması YOK

Cilt nemlendiricileri kullanılmamış

Değerlendirme her hafta yapılıyor ve hastaların fotoğrafı çekiliyor.

K1 Vitaminli Krem ile Profilaksi

Sonuç:

•Profilaktik olarak K1 krem uygulanan yüzde , profilaksi uygulanmayan

gövdeye göre akne benzeri döküntü oluşumu azalmış ve oluşan döküntünün

evresi daha düşük düzey tespit edilmiştir.

•Sadece bir hastada yüzde hafif derecede papül oluşmuş, tüm hastalarda

gövde de hafif ve ciddi düzeyde akne benzeri döküntü oluşmu gözlenmiştir.

Pliazon Krem

Pliazon Krem Türkiye'de ruhsat aldı.

Hekimler aracılığıyla ücretsiz olarak hastaların kullanımında

olacak.