LE CANCER DE LA PROSTATE l’avenir - oncolor.org · Essai adjuvant dans le cancer de la prostate à haut risque de rechute après prostatectomie radicale. ... L’épothilone B est

LE CANCER DE LA LE CANCER DE LA PROSTATEPROSTATE

ll’’aveniravenirDr Emmanuel ACHILLEDr Emmanuel ACHILLE

HHÔÔPITAL CLINIQUE CLAUDE BERNARD PITAL CLINIQUE CLAUDE BERNARD --

METZMETZRRééunion ONCOLOR union ONCOLOR --

METZ le 02/10/07METZ le 02/10/07

SeinProstateColonPoumonVADSAutres

DonnDonnéées chiffres chiffréées de les de l’’incidence incidence des cancers en France, 2000des cancers en France, 2000

Sein: 41 845 casSein: 41 845 casProstate: 40 209 casProstate: 40 209 casColonColon--rectum: 36 257 casrectum: 36 257 casPoumon: 27 743 casPoumon: 27 743 casVADS: 15 385 casVADS: 15 385 cas

TOTAL: 278 253 CASINVS, 2003

Causes de dCauses de dééccèès par cancer s par cancer en France, 2000en France, 2000

PoumonColonSeinProstateFoiePancréasAutres

Poumon: 27 164Poumon: 27 164ColonColon--rectum: 15 973rectum: 15 973Sein: 11 637Sein: 11 637Prostate: 10 004Prostate: 10 004Foie: 7 856Foie: 7 856PancrPancrééas: 7 191as: 7 191Autres: 70 220Autres: 70 220

TOTAL: 150 045

INVS, 2003

Incidence du cancer de la Incidence du cancer de la prostateprostate aux USAaux USA

Prostate: 235 000 nouveaux cas en 2006Prostate: 235 000 nouveaux cas en 20062 740 000 hommes 2 740 000 hommes ââggéés de 50 s de 50 àà 69 ans 69 ans avec un PSA > avec un PSA > àà 2.52.5 ngng/ml/ml35 millions de dosage de PSA35 millions de dosage de PSA1.6 millions de biopsies prostatiques1.6 millions de biopsies prostatiques25 millions d25 millions d’’hommes ont eu une hommes ont eu une éécho cho prostatique et au moins une sprostatique et au moins une séérie de rie de biopsies prostatiquesbiopsies prostatiques30% de cancers indolents!!!30% de cancers indolents!!!

Le PSALe PSALa vLa véélocitlocitéé du PSA ( PSAV) est prdu PSA ( PSAV) est préédictive : 0.75dictive : 0.75ngng/ml/an pour sujets ayant un PSA de plus de 4/ml/an pour sujets ayant un PSA de plus de 4 ngng/ml/mlPSAV de 0.3 PSAV de 0.3 àà 0.50.5 ngng/ml/an pour les sujets ayant une /ml/an pour les sujets ayant une taux de PSA < taux de PSA < àà 44 ngng/ml (/ml (CatalonaCatalona) ) 28 % des sujets avec PSA entre 1 et 228 % des sujets avec PSA entre 1 et 2 ngng/ml ont un /ml ont un cancer prostatiquecancer prostatiqueLe rapport PSA libre/total nLe rapport PSA libre/total n’’est validest validéé ququ’’entre 4 et 10entre 4 et 10ngng/ml/mlLe PSA libre fortement recommandLe PSA libre fortement recommandéé pour un PSA total < pour un PSA total < àà 2.52.5 ngng/ml/mlPSA total augmentPSA total augmentéé avec biopsies navec biopsies néégativesgatives : situation : situation problprobléématique : valeur dematique : valeur de ll’’ARNmARNm (g(gèène PCA3) ne PCA3) dans les urines?dans les urines?

Cancer de la prostate : Cancer de la prostate : formes pronostiquesformes pronostiques

Les formes Les formes àà faible risque : T1faible risque : T1--2b, PSA< 2b, PSA< àà 10,10,GleasonGleason < < àà 66

Les formes Les formes àà risque intermrisque interméédiairediaire : : T2a, T2b, T2a, T2b, T3a, PSA 10 T3a, PSA 10 àà 20,20, GleasonGleason àà 7 : 34 7 : 34 àà 60% de 60% de rechutes biologiques rechutes biologiques àà 10 ans 10 ans -- TT adjuvant?TT adjuvant?

Les formes Les formes àà haut risquehaut risque : : T3b PSA> T3b PSA> àà 20,20,GleasonGleason > > àà 7 : 80% de rechutes 7 : 80% de rechutes àà 10 ans apr10 ans aprèès s un traitement adun traitement adééquat quat -- TTTT nnééoadjuvantoadjuvant??

ChimiothChimiothéérapie et cancer de rapie et cancer de la prostatela prostate

Le rationnel pour le TT adjuvant et TTLe rationnel pour le TT adjuvant et TT nnééoadjuvantoadjuvant

::

TAX 327 et SWOG 99 16 (Ph III) : leTAX 327 et SWOG 99 16 (Ph III) : le docdocéétaxeltaxelaugmente la SG, la SSR, la QL, les RB>50% augmente la SG, la SSR, la QL, les RB>50% dans formes mdans formes méétastatiquestastatiquesLa chimiothLa chimiothéérapie ne complique pas la conduite rapie ne complique pas la conduite dd’’un traitement local optimal dans les un traitement local optimal dans les éétudes en tudes en cours (adjuvant aprcours (adjuvant aprèès RTE ous RTE ou ChirChir ou nou nééoo--adjuvant)adjuvant)Long suivi nLong suivi néécessaire cessaire CritCritèère de jugement : SG et SSRre de jugement : SG et SSR


Les essais en matiLes essais en matièère de TT adjuvant :re de TT adjuvant :AprAprèès prostatectomies prostatectomie :: EisenbergerEisenberger (Sanofi), ph III en (Sanofi), ph III en cours, 2000 cas cours, 2000 cas àà inclure, dinclure, déébut 2005, sbut 2005, séélection selon lection selon nomogramme denomogramme de KattanKattan (rechute > 60% (rechute > 60% àà 5ans), SS 5ans), SS Rechute biologique Rechute biologique

11èèrere randorando : LHRH 18 mois/LHRH 18 mois + TXT 75, 6 cures/ : LHRH 18 mois/LHRH 18 mois + TXT 75, 6 cures/ observation (2observation (2èèmeme randorando : traitement diff: traitement difféérréé àà progression)progression)

AprAprèès prostatectomies prostatectomie : : phase III USA : 686 cas phase III USA : 686 cas --observation/TXT 6 cures 70 mg/m2observation/TXT 6 cures 70 mg/m2AprAprèès radioths radiothéérapierapie : RTOG 05 21, ph III en cours, : RTOG 05 21, ph III en cours, formes localisformes localiséées es àà haut risque haut risque -- apraprèès RTE et s RTE et suppression androgsuppression androgéénique : Surveillance/TXT +nique : Surveillance/TXT +prednisoneprednisone

Essai adjuvant dans le cancer de la prostate à haut risque de rechute après prostatectomie radicale

Promoteur : Sanofi Aventis: 2005

Analogues LHRH (18 mois)

Analogues LHRH (18 mois)+ Docetaxel 75 mg/m2/ 3 sem (6 cycles)

Analogues LHRH (18 mois)

Analogues LHRH (18 mois)+ Docetaxel

Phase III internationale:

2172 patients prévusPatients ayant eu une Prostatectomie Radicale

Patients à Haut risque de rechute

Objectif principal: Survie sans rechute biologique

Chimiothérapie adjuvanteStade localement avancé

Observation

RR AA NN DD OO MM II SS AA TT II OO NN


Les essais en matiLes essais en matièère de TTre de TT nnééoadjuvantoadjuvant : le pronostic : le pronostic est est àà la dissla dissééminationminationGETUG 12GETUG 12 : : K.K.FizaziFizazi, choix TT local (, choix TT local (chirchir ou RTE) ou RTE) prprééalable, curage obligatoire, 1 critalable, curage obligatoire, 1 critèère obligatoire (T3, re obligatoire (T3, G7,PSA> G7,PSA> àà 20, N+)20, N+)

RandoRando :: antiandroantiandro ppéériphriphéérique 3rique 3 semsem + LHRH + + LHRH + TXT + EMP + aspirine 4 mois versus mTXT + EMP + aspirine 4 mois versus mêême TT me TT hormonal sans chimiothhormonal sans chimiothéérapie rapie -- rréééévaluation valuation -- TT TT local puis LHRH 3 ans local puis LHRH 3 ans -- en cours, 250 cas (400 en cours, 250 cas (400 nnéécessaires) cessaires) -- critcritèère taux de rechute re taux de rechute àà 4 ans 4 ans --ggéénomique couplnomique coupléée par e par ““microarraysmicroarrays““..

CALGB 90 203 : TXT+CALGB 90 203 : TXT+ supp androsupp andro et LHRH versuset LHRH versussupp androsupp andro et LHRH. En courset LHRH. En cours

LeLe futurfutur de lade la ChimiothChimiothéérapierapie

Nouvelles combinaisonsNouvelles combinaisons avec leavec ledocdocéétaxeltaxelIntroductionIntroduction prpréécocecoce de lade lachimiothchimiothéérapierapiePrPrééventionvention desdes mméétastases osseusestastases osseuses((acide zoledroniqueacide zoledronique))Traitements innovantsTraitements innovants enen immunologieimmunologieThThéérapie grapie gééniquenique??AmAméélioration soins palliatifslioration soins palliatifs

EpothilonesEpothilones: nouvelle classe d: nouvelle classe d’’agents agents stabilisants des microtubulesstabilisants des microtubules

Inhibition de la dInhibition de la déépolympolyméérisation de la risation de la tubuline plus puissante que lestubuline plus puissante que les taxanestaxanesLL’é’épothilonepothilone B est 7 B est 7 àà 10 fois plus puissante 10 fois plus puissante que leque le paclitaxelpaclitaxelArrArrêêt du cycle cellulaire en phase G2/M t du cycle cellulaire en phase G2/M ModalitModalitéé de liaison avec la tubuline diffde liaison avec la tubuline difféérente rente desdes taxanestaxanesMoins sensibles aux mMoins sensibles aux méécanismes de canismes de rréésistance que lessistance que les taxanestaxanes

Plus de 2500Plus de 2500 patientes ont patientes ont ééttéé traittraitééeses parparixabepilone dansixabepilone dans desdes éétudestudes de phase II de phase II -- BMS et BMS et NCI (1997NCI (1997––2005)2005)

ActivitActivitéé dans une grande varidans une grande variééttéé de tumeurs, de tumeurs, incluant de tumeurs rincluant de tumeurs réésistantessistantes

NSCLC, non-small cell lung cancer; SCLC, small cell lung cancer.

Prostate

NSCLC

SCLC

Hepatobiliary

Renal

Pancreatic Ovarian

Breast

LymphomaEndometrial

ORR, overall response rate (complete response + partial response); PSA, prostate-specific antigen.Galsky

MD, et al.

J Clin Oncol. 2005;23:1439-1446.

First-line hormone-refractory prostate cancer (HRPC)

SingleSingle--agent and combination activityagent and combination activity inin metastaticmetastatic prostate cancerprostate cancer

Perc

ent r

espo

nse

0

20

40

60

80

100

48%

69%

32%

48%

Ixabepilone Ixabepilone

+

estramustine

≥50% decline

in PSA (n=44)

ORR (n=25)

ORR (n=23)

≥50% decline

in PSA (n=45)

Etude phase II - 92 cas - Ixabepilone 35 mg/m2


--

lele

satraplatinesatraplatine

: platine de 3: platine de 3èème gme géénnéération, per ration, per os, actif sur cancersos, actif sur cancers

hormonorhormonoréésistantssistants

en en

prprééclinique (AACR 2004)clinique (AACR 2004)--

Ph I 100 mg/m2 J1 Ph I 100 mg/m2 J1 àà

J5 toutes les 4 semainesJ5 toutes les 4 semaines

--

Ph III :Ph III :


+ PDN sup+ PDN supéérieur rieur àà

PDN PDN seule (SSP et rseule (SSP et rééponse biologique) ponse biologique) --

survie survie

mméédiane 14.9 /11.9 moisdiane 14.9 /11.9 mois--

Ph IIIPh III


+ PDN en cours+ PDN en cours

LesLes bisphosphonatesbisphosphonates

traitementtraitement dede ll’’hypercalchypercalcéémiemie et des et des complicationscomplications osseusesosseuses en situationen situationmméétastatiquetastatique..LeLe ZoledronateZoledronate :: traitementtraitement des complicationsdes complicationsosseuses duosseuses du cancer de la prostate :cancer de la prostate : rrééduction du duction du nombre dnombre d’é’évvèènements osseuxnements osseux,, rrééduction nbduction nbfractures,fractures, amamééliorationlioration de lade la douleurdouleur -- sanssans effet effet sursur le PSAle PSA nini lala surviesurvie (TOX(TOX rréénalenale etet ostostééononéécrose crose maxillairemaxillaire))

DenosumabDenosumab,, inhibiteurinhibiteur de RANKL de RANKL ((responsableresponsable de de lala rréésorbtion osseusesorbtion osseuse) :) : essai denosumabessai denosumab//placplacéébo bo programmprogramméé

ASCENT: Intermittent ASCENT: Intermittent Chemotherapy Study DesignChemotherapy Study Design

Patients with chemotherapy-naive

androgen-independent prostate cancer

(N = 250)

Docetaxel 36 mg/m2

IV on Day 2 x 3 weeks of a 4-week cycle

Calcitriol 45 µg on Day 1 until PSA

< 4

ng/mL

Docetaxel 36 mg/m2

IV on Day 2 x 3 weeks of a 4-week cycle

Placebo until PSA < 4

ng/mL

Treatment holiday,

until PSA increase*

*Patients could choose to suspend treatment if they had a confirmed ≥

50% reduction in serum PSA and a serum PSA ≤

4

ng/mL. PSA was monitored every 4 weeks (CT scans every 8 weeks in patients with measurable disease) during the treatment holiday.

Beer TM, et al. 2006 ASCO Prostate. Abstract 216.

- Etude ASCENT : N=250 pts- Taxotère hebdo (3s/4) + calcitriol haute dose (DN-101) /

taxotère + placebo: - résultats préliminaires: réponse PSA (52 vs 63 %, NS), Tumor RR (24 vs

29 %, NS)

-

Durée de survie globale

Les nouvelles thérapeutiques

Abstract 4516 T.M.BEER

-Survie globale observée à 16,4 mois pour placebo et estimée à 23,4 mois pour TXT + calcitriol(car non atteinte)

-Taux thrombose inférieur dans le bras docétaxel +calcitriol (1.6/7/2%)

AtrasentanAtrasentan inin MetastaticMetastatic HormoneHormone-- Refractory Prostate Cancer: Study Refractory Prostate Cancer: Study

DesignDesign atrasentranatrasentran:: inhibiteur du rinhibiteur du réécepteurcepteur dede ll’’endothendothéélineline 11

EndothEndothéélines slines séécrcrééttééeses par cellulespar cellules endothendothéélium lium vasculairevasculaire =>vasoconstriction=>vasoconstriction majeuremajeure,, intervient niveauintervient niveaudesdes ostostééoblastesoblastes ((rréécepteurcepteur ETETAA) =) =rrééduction du tauxduction du taux desdesmarqueursmarqueurs de formationde formation osseuseosseuse690 patients enrolled in a randomized, double690 patients enrolled in a randomized, double--blind, blind, placeboplacebo--controlled multinational trial ofcontrolled multinational trial of atrasentanatrasentan 10 mg 10 mg ( n = 355)( n = 355) vsvs placebo (n = 335) placebo (n = 335)

Bone metastases independently confirmedBone metastases independently confirmedPatients followed until the first event of radiographic Patients followed until the first event of radiographic or clinical disease progressionor clinical disease progression

Carducci

MA, et al. 2006 ASCO Prostate. Abstract 220.

Phase I/II Study ofPhase I/II Study of DocetaxelDocetaxel andand AtrasentanAtrasentan inin MetastaticMetastatic HRPCHRPC

Phase I/II trial ofPhase I/II trial of docetaxeldocetaxel andand atrasentanatrasentan to define the to define the maximum tolerated dose, dose limiting toxicity, maximum tolerated dose, dose limiting toxicity, pharmacokinetics (PK), and treatment response of this pharmacokinetics (PK), and treatment response of this regimenregimenPatients receivedPatients received docetaxeldocetaxel IV every 3 weeks at doses IV every 3 weeks at doses ranging from 60 to 75 mg/mranging from 60 to 75 mg/m22;; atrasentanatrasentan was given was given orally at a fixed dose of 10 mg daily starting on Day 3 orally at a fixed dose of 10 mg daily starting on Day 3 and taken continuously thereafter and taken continuously thereafter 27 patients have been enrolled over the dose27 patients have been enrolled over the dose--escalation escalation portion (18) and a doseportion (18) and a dose--expansion cohort at 70 mg/mexpansion cohort at 70 mg/m22 ofofdocetaxeldocetaxel (9)(9)

Moore C, et al. 2006 ASCO Prostate. Abstract 227.

Phase I/II Study ofPhase I/II Study of DocetaxelDocetaxel andand AtrasentanAtrasentan inin MetastaticMetastatic HRPCHRPC

MMéétaanalysetaanalyse de 2de 2 éétudestudes : patients: patients mméétastatiques tastatiques asymptomatiquesasymptomatiques -- atrasentranatrasentran/placebo/placeboAmAméélioration dulioration du temps temps àà progressionprogression osseuseosseuse,, dudu temps temps àà progressionprogression biologiquebiologique et de laet de la qualitqualitéé de viede vieEffets secondairesEffets secondaires :: ccééphalphalééeses,, rhinitesrhinites,, oedoedèèmes mes ppéériphriphéériquesriques27 patients have been enrolled over the dose27 patients have been enrolled over the dose--escalation escalation portion (18) and a doseportion (18) and a dose--expansion cohort at 70 mg/mexpansion cohort at 70 mg/m22 ofofdocetaxeldocetaxel (9)(9)EssaiEssai phase III enphase III en courscours pour patients nonpour patients non mméétastatiquestastatiquesSWOG : phase III enSWOG : phase III en courscours, F., F. mméétastatiquestastatiques ::docdocéétaxeltaxel++pdnpdn +/+/-- atrasentranatrasentran

Moore C, et al. 2006 ASCO Prostate. Abstract 227.

Chemotherapy andChemotherapy and SamariamSamariamDocetaxelDocetaxel plus radioisotope samarium evaluated in a phase II study of menplus radioisotope samarium evaluated in a phase II study of men with with hormonehormone--refractory prostate cancerrefractory prostate cancerPatients receivedPatients received docetaxeldocetaxel 30 mg/m30 mg/m22 IV weekly for 5 weeks; samarium IV weekly for 5 weeks; samarium 3737 MBqMBq/kg IV was administered 18/kg IV was administered 18--24 hours prior to the 4th week treatment with24 hours prior to the 4th week treatment withdocetaxeldocetaxel (TAXSAM)(TAXSAM)

2nd treatment repeated after PSA and/or clinical progression2nd treatment repeated after PSA and/or clinical progression28/29 patients progressed after the first cycle; 17 patients hav28/29 patients progressed after the first cycle; 17 patients have received the e received the 2nd TAXSAM cycle of treatment, with a median time of 171 days fr2nd TAXSAM cycle of treatment, with a median time of 171 days from the start of om the start of the 1st cycle until the start of the 2nd treatment cyclethe 1st cycle until the start of the 2nd treatment cycleWithin 12 weeks after start of the 1st TAXSAM (5Within 12 weeks after start of the 1st TAXSAM (5--1) cycle, PSA response of 50% and 1) cycle, PSA response of 50% and 75% was seen in 34% and 21% of patients, respectively75% was seen in 34% and 21% of patients, respectivelyTAXSAM (5TAXSAM (5--1) x 2 showed low toxicity provided effective palliation lasting1) x 2 showed low toxicity provided effective palliation lasting 5 months 5 months after the 1st cycleafter the 1st cycleTime to PSA progression in the 1st and 2nd treatment cycle was 1Time to PSA progression in the 1st and 2nd treatment cycle was 126 and 151 days, 26 and 151 days, respectivelyrespectively

Widmark

A, et al. 2006 ASCO Prostate. Abstract 221.

Importance of Angiogenesis Importance of Angiogenesis in Prostate Cancerin Prostate Cancer

VEGF, PDGF andVEGF, PDGF and bFGFbFGF higher in prostate higher in prostate cancer than in normal tissuecancer than in normal tissueProgressive increase in angiogenesis factors as Progressive increase in angiogenesis factors as prostate cancers move through the various prostate cancers move through the various pathologic statespathologic statesSiegalSiegal et al (et al (Cancer 1995 May 15;75(10):2545Cancer 1995 May 15;75(10):2545--5151) ) ddemonstrated thatemonstrated that microvesselmicrovessel density was density was higher in prostate cancer tissue than the higher in prostate cancer tissue than the adjacentadjacent hypoplastichypoplastic or benign tissue or benign tissue

Correlation of Tumor Angiogenesis and Correlation of Tumor Angiogenesis and Metastases in Prostate CancerMetastases in Prostate Cancer

0

20

40

60

80

100

120

0-33 34-67 68-100 >100

MicrovesselMicrovessel CountCount

Pts

with

Met

asta

ses

(%)

4/234/23

10/3210/32

6/106/10

9/99/9

Weidner et al Am JWeidner et al Am J PatholPathol, 1993, 1993

Clinical Activity: Clinical Activity: Thalidomide Phase IIThalidomide Phase II

18% of patients in the low18% of patients in the low--dose arm had dose arm had at least a 50% decline in PSAat least a 50% decline in PSA28% of patients had at least a 40% 28% of patients had at least a 40% decline in PSAdecline in PSAPatients with falling PSA values had no Patients with falling PSA values had no other evidence of progressive disease and other evidence of progressive disease and appeared to have clinical improvementappeared to have clinical improvementConcluded that thalidomide had activity in Concluded that thalidomide had activity in AIPCAIPC

Trial Design: Thalidomide andTrial Design: Thalidomide and DocetaxelDocetaxel

75 patients with75 patients with metastaticmetastatic AIPCAIPCDocetaxelDocetaxel 30 mg/m30 mg/m2 2 for three out of every four for three out of every four weeksweeksDocetaxelDocetaxel at the same dose plus thalidomide at the same dose plus thalidomide 200 mg daily200 mg daily

2:1 randomization in favor of the combination 2:1 randomization in favor of the combination armarmPatients were not permitted to have received Patients were not permitted to have received prior chemotherapyprior chemotherapyNo limits on prior radiation, hormonal therapy or No limits on prior radiation, hormonal therapy or radioisotopesradioisotopes

Clinical Results: Thalidomide Clinical Results: Thalidomide andand DocetaxelDocetaxel

Docetaxel Docetaxel + Thalidomide

No. of Patients 25 50

50% decline in PSA 37% 50%

Response in soft tissue disease 3/11 (27%) 7/20 (35%)

Median PFS (months) 3.7 5.9

DahutDahut et al et al J Clin Oncol 2004

Improved Survival withImproved Survival with DocetaxelDocetaxel and Thalidomideand Thalidomide

Dahut et al J Clin Oncol, (in press)

Thalidomide +

Docetaxelmedian 26.9 months

DocetaxelMedian 14 months

P=0.0407

Median follow up = 46.7 mo

Conclusions: Conclusions: Thalidomide andThalidomide and

DocetaxelDocetaxel

Demonstration of improved survival Demonstration of improved survival with the addition of thalidomide towith the addition of thalidomide todocetaxeldocetaxelPotentially effective prophylaxis for Potentially effective prophylaxis for thalidomide thrombosisthalidomide thrombosis

LesLes autres inhibiteursautres inhibiteurs dede ll’’angiogenangiogenèèsese

LeLe bevacizumabbevacizumab :: essaiessai phase II 17phase II 17 cascas --rrééponses cliniquesponses cliniques 53%53% biologiquesbiologiques 65% 65% -- phase phase III enIII en courscours ((docdocéétaxeltaxel +/+/-- bevacizumabbevacizumab))LeLe sorafenibsorafenib : test / 22: test / 22 cascas -- pas depas de rréésultatsultatnotable (notable (rrééponse retardponse retardééee))Le VEGFLe VEGF--Trap :Trap : éétudetude phase IIIphase III docdocéétaxeltaxel +/+/--VEGF VEGF -- TrapTrap programmprogrammééee

Les autres approchesLes autres approchesAntisensAntisens antiBcl2 (inhibition deantiBcl2 (inhibition de ll’’apoptoseapoptose) : ) : rréésultats encourageants en phases Isultats encourageants en phases I--II avec II avec chimiothchimiothéérapie rapie -- ph II EORTC : en cours avecph II EORTC : en cours avecdocdocéétaxeltaxelTKI anti HER 2:TKI anti HER 2: trastuzumabtrastuzumab, d, déécevant,cevant,pertuzumabpertuzumab en cours den cours d’é’évaluationvaluationGefitinibGefitinib etet erlotiniberlotinib (anti HER 1) : plut(anti HER 1) : plutôôt t ddéécevantscevantsCetuximabCetuximab(anti HER 1) : r(anti HER 1) : réésultats prsultats prééliminairesliminaires

Les autres approchesLes autres approchesInhibiteurs du PDGF :Inhibiteurs du PDGF : docetaxeldocetaxel ++imatinibimatinib, , activitactivitéé en phase I en phase I -- phase II (MDAH) en cours :phase II (MDAH) en cours :docetaxeldocetaxel +/+/-- GlivecGlivecInhibiteurs duInhibiteurs du protprotééasomeasome :: bortezomibbortezomib((VelcadeVelcade) des r) des rééponses enponses en monochimiothmonochimiothéérapierapie(diarrh(diarrhéées vomissements neuropathie asthes vomissements neuropathie asthéénieniehypoTAhypoTA), test en cours en association avec les), test en cours en association avec lestaxanestaxanes

La vaccination cellulaireLa vaccination cellulaire

LeLe sipuleucelsipuleucel--T : rT : rééponses biologiques en ponses biologiques en phase Iphase I--II II -- avantage de survie en phase avantage de survie en phase III/placebo III/placebo -- phase III nord amphase III nord amééricaine en ricaine en cours cours -- phase IIphase II sipuleucelsipuleucel etet bevacizumabbevacizumaben cours.en cours.Virus de la variole modifiVirus de la variole modifiéé : en cours : en cours dd’é’étude tude -- nombreux essais programmnombreux essais programmééss


Le futur : les thLe futur : les théérapeutiques ciblrapeutiques cibléées (cible vasculaire)es (cible vasculaire)--

docetaxeldocetaxel

hebdomadaire et thalidomidehebdomadaire et thalidomide

: 18% de baisse : 18% de baisse

PSA>50%, nombreux ph II, TOX neuropathie, MTE PSA>50%, nombreux ph II, TOX neuropathie, MTE --

ph III ph III àà mettre en placemettre en place

--

docdocéétaxeltaxel

etet

bevacizumabbevacizumab

: (: (éétude CALGB = niveau stude CALGB = niveau séérique de rique de VEGF augmente dans cancers prostate HR, facteur VEGF augmente dans cancers prostate HR, facteur pronostique pronostique --

ph II prph II prééalable : TXT J1J21 +alable : TXT J1J21 +EstracytEstracyt

++

bevacizumabbevacizumab

: survie m: survie méédiane 21 mois) diane 21 mois) --

ph III en cours TXT +ph III en cours TXT + pdnpdn

versus TXT +versus TXT +

pdnpdn

++

bevacizumabbevacizumab, 1000 cas n, 1000 cas néécessaires, cessaires,

le but : passer de 19 le but : passer de 19 àà

24 mois de survie m24 mois de survie méédianediane--

LeLe

sorafenibsorafenib

((NexavarNexavar) AZD 171 phase I, 2 x 400 mg en ) AZD 171 phase I, 2 x 400 mg en

continu, 22 cas dont 17 continu, 22 cas dont 17 éévaluables valuables --

1010

progprog, 5 nette baisse du , 5 nette baisse du PSA PSA àà

ll’’arrarrêêt du TT, 2 amt du TT, 2 améélioration SC Osseuse lioration SC Osseuse --

le PSA est un le PSA est un

mauvaismauvais

biomarqueurbiomarqueur

dans ce contexte.dans ce contexte.


Le futur : les thLe futur : les théérapeutiques ciblrapeutiques cibléées (cible osseuse)es (cible osseuse)--

antagonistes des rantagonistes des réécepteurs decepteurs de

ll’’endothendothéélineline

11

(remodelage (remodelage

osseux, mitogosseux, mitogèène pour cellules K etne pour cellules K et

osteoblastesosteoblastes))

--

ABT 627ABT 627 AtrasentranAtrasentran

: 2: 2

mméétaanalysestaanalyses, r, rééduction progression, du PSA, duction progression, du PSA,

des douleurs, augmentation TTP, TOXdes douleurs, augmentation TTP, TOX

oedoedèèmesmes

ppéériph et riph et ccéérréébral bral --

refus FDA refus FDA --

essai ph III SWOG en cours : TXT +essai ph III SWOG en cours : TXT +

AtrasentranAtrasentran

////

AtrasentranAtrasentran--

LesLes

bisphosphonatesbisphosphonates

::

zoledronatzoledronat, efficace/pr, efficace/préévention vention

éévvèènements osseux (nements osseux (douelursdouelurs, fractures, hypercalc, fractures, hypercalcéémie) : 36% mie) : 36% --

ASCO 2006 : prASCO 2006 : prééventionvention

ostostééopopéénienie

dans utilisation anal dans utilisation anal

LHRH, une perfusion par an : augmentation densitLHRH, une perfusion par an : augmentation densitéé

osseuseosseuse--

Strontium 189 et ADRStrontium 189 et ADR

: CT d: CT d’’induction, en cas de rinduction, en cas de rééponse consolidation par ponse consolidation par 189 St ou compl189 St ou compléément de CT : en coursment de CT : en cours


Le futur : Le futur : les thles théérapeutiques ciblrapeutiques cibléées (es (inhinh

du signal)du signal)--

gefitinibgefitinib

((IressaIressa) : positif et pr) : positif et prééclinique, RO rares en cliniqueclinique, RO rares en clinique

--

GlivecGlivec

: 80 % des CPHR expriment : 80 % des CPHR expriment --

positif en prpositif en préécliniqueclinique

LesLes

proapopoptiquesproapopoptiques--

InhInh

voies AKT /voies AKT /

mTORmTOR

(CCI 779)(CCI 779)

--

OligonuclOligonuclééotides antisensotides antisens

bcl2 (G313a)bcl2 (G313a)

OblimersenOblimersen

sodium sodium -- Ph III TXT versus TXT etPh III TXT versus TXT et

oblimersenoblimersen

ConclusionsConclusions2005 : 2 2005 : 2 éétudes randomistudes randomiséées TAX 327 et SWOG es TAX 327 et SWOG 99 16 : b99 16 : béénnééfice en survie de 20 fice en survie de 20 àà 24 % pour 24 % pour CPHR traitCPHR traitéés pars par TaxotTaxotèèrere/r/réégime DHADgime DHADAtrasentranAtrasentran : augmentation TTP douleur/placebo, : augmentation TTP douleur/placebo, 2 2 éétudes en courstudes en coursEpothiloneEpothilone B, 2 B, 2 àà 20 fois plus actif que le20 fois plus actif que lepaclitaxelpaclitaxel in vitro :in vitro : IxabepiloneIxabepilone en cours en cours dd’é’évaluationvaluationAgentsAgents antiangiogantiangiogééniquesniques (thalidomide,(thalidomide,bevacizumabbevacizumab) en cours d) en cours d’é’évaluationvaluationAscentAscent : am: améélioration de la survie TXT +lioration de la survie TXT + calcitriolcalcitriol / / TXT seul TXT seul -- ph III en coursph III en cours

ConclusionsConclusionsAPC 8015 (APC 8015 (ProvengeProvenge,, SipuleucelSipuleucel) vaccin ) vaccin autologue (autologue (cellcell dendritiques) dendritiques) -- éétude en cours tude en cours --bbéénnééfice /patients asymptomatiques (ASCO 2005)fice /patients asymptomatiques (ASCO 2005)2 phases III en cours : efficacit2 phases III en cours : efficacitéé du G VAX chez du G VAX chez patients symptomatiques et asymptomatiquespatients symptomatiques et asymptomatiquesLes thLes théérapeutiques ciblrapeutiques cibléées seules ou en es seules ou en association avec la chimiothassociation avec la chimiothéérapie en cours rapie en cours dd’é’évaluationvaluation


CONCLUSIONS :CONCLUSIONS :Patients Patients ââggéés, souvent fragiles, en phase disss, souvent fragiles, en phase dissééminminéée e osseuse, fonction rosseuse, fonction réénale prnale préécaire, mais...caire, mais...Il est essentiel de poser lIl est essentiel de poser l ’’indication de la chimiothindication de la chimiothéérapie rapie palliative au bon momentpalliative au bon momentplusieurs lignes efficaces: la base actuelle, leplusieurs lignes efficaces: la base actuelle, le docetaxeldocetaxel, , ll’’EMP, lesEMP, les disphosphonatesdisphosphonates : taux de r: taux de rééponses ponses intintééressants, bon effet antalgique, toxicitressants, bon effet antalgique, toxicitéé raisonnable, gain raisonnable, gain en survie confirmen survie confirméé par les phases IIIpar les phases IIIUn futur riche.Un futur riche.

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