“Strengthening Capacities for Higher Education of Pain Medicine in Western Balkan countries - HEPMP” (Project number: 585927-EPP-1-2017-1-RS-EPPKA2-CBHE-JP (2017 – 3109/001 – 001)

Одрицање од одговорности :Овај пројекат је финансиран уз подршку Европске комисије . Ова публикација одражава само ставове аутора, а Комисија се не може сматрати одговорном за сваку употребу која се може састојати од ин-формација садржаних у њој.

Disclaimer This project has been funded with support from the European Commission. This publication [communication] reflects the views only of the author, and the Commission cannot be held responsible for any use which ma y be made of the information contained therein.

Co-funded by theErasmus+ Programmeof the European Union

LEČENJE BOLA UZROKOVANOG KARCINOMOM Autor:

Prof. dr Dragana JovanovićMedicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, Klinika za pulmologiju Kliničkog centra Srbije

Priredio:

Prof. dr Predrag Stevanović, nosilac projektaMedicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, Klinički bolnički centar “Dr D. Mišović- DEDINJE”

1

Bol se definiše od strane Internacionalna asocijacija za proučavanje bola (IASP) kao „Neprijatan senzorni i

emocionalni doživljaj, koji povezujemo sa postojećim ili mogućim oštećenjem tkiva ili opisujemo rečima koje odgo-varaju tom oštećenju“. Po Albertu Švajceru bol je „Strašniji gospodar čovečanstva nego što je i sama smrt”. U vreme kada se utvrdi dijagnoza maligne bolesti oko 30-40% paci-jenta ima prisutan bol kao symptom. U odmakloj fazi bolesti približno 70–80% onkoloških bolesnika oseća bolove, što znači da oko 12–13 miliona ljudi pati od hroničnog kancer-skog bola, imajući u vidu procenu Svetske zdravstvene or-ganizacije (SZO) da oko 17 miliona ljudi u svetu boluje od malignih bolesti. Ne treba zaboraviti da i mnogi drugi paci-jenti koji boluju od drugih hroničnih bolesti takođe osećaju hronični bol. Isto tako, treba imati na umu da jak bol koji osećaju pacijenti, utiče i na članove njihovih porodica i na druge ljude iz njihovog okruţenja. Stoga je jasno da lečenje bola predstavlja jedan od osnovnih problema i imperativa u današnjoj medicini.

Kontrola bolesti samim tim i bola bi trebalo da bude posebno prilagođena svakom pacijentu, uz poštovanje tri ključna principa:

1. Prepoznati patofiziologiju

2. Izvršiti procenu

3. Lečiti izlečivo, objasniti ono što nije.

Patofiziologija bola

Bol kao subjektivni fenomen, postoji tek kad ga prepozna centralni nervni sistem,t ako da proces koji se dešava na periferiji, sam po sebi, ne znači bol. Proces doživljaja bola uključuje četiri faze:

Transdukciju – nociceptori prepoznaju bolnu draž na peri-feriji (pretvaranje energije koja je izazvala draž u električnu energiju samog receptora koja će dalje biti preneta);

Transmisija – „poruka” se prenosi od receptora na perife-riji do centralnog nervnog sistema ;

Modulacija – poruka se modifikuje kroz uticaj ekscitator-nih i inhibitatornih mehnizama;

Percepcija – mozak prepoznaje nadražaj kao bolnu senza-ciju.

Receptor je specijalizovani deo ćelije koji prepoznaje draž i odgovara na nju, i obično se nalazi na površini će-lijske membrane, mada ne uvek. Kada receptor prepozna draž ona se pomoću akcionog potencijala prenosi perifer-nim nervima i ascedentnim putevima duž kičmene moždine do centralnog nervnog sistema.

Međutim, pod uticajem aktivnosti drugih nervnih pu-teva, ascedentnih ili descedentnih, na prenos bolnih nadra-žaja, ova informacija može biti modifikovana (modulacija). Ceo proces se završava percepcijom – prepoznavanjem bola od strane viših centara u mozgu.

LEČENJE BOLA UZROKOVANOG KARCINOMOM Prof. Dr Dragana Jovanović

2

Totalni bol

Kako mnogi faktori utiču na percepciju bola pored samog fiziološkog procesa uzrokovanog bolnim nadražajem, Sisi-li Sonders (Cicely Saunders) je ustanovila koncept „totalni bol” (Slika 1) koji podrazumeva i druge komponente koje doprinose percepciji bola kao što su socijalni, duhovni ili psihološki faktori.

Klasifikacija bola

Multidimenzionalni aspekt bola se ogleda i u mogućnosti nekoliko načina za klasifikaciju bola.

99 Prema patofiziološkom mehanizmu nastanka, bol se klasifikuje kao nociceptivni i neuropatski bol.

Nociceptivni bol nastaje kao odgovor na draži sa kože, iz mišića ili kosti (somatski bol) ili unutrašnjih organa (visce-ralni bol).

Neuropatski bol nastaje kao odgovor na oštećenje perifer-nog i/ili centralnog nervnog sistema.

99 Zasnovan na vremenskom obrascu bol se klasifikuje kao akutni, hronični ili kao epizode “proboja bola”.

Akutni bol traje kratko i predstavlja zaštitni mehanizam koji nas upozorava na opasnost.

Hronični bol traje duže, obično 3 meseca ili duže, ali traja-nje nije presudno jer je suština u tome da stalni bol dovodi do promena u centralnom nervnom sistemu koji ga zapravo razlikuje po svojoj prirodi od akutnog bola „dužeg trajanja”. Stoga se hronični bol posmatra kao nezavisna bolest.

Pored stalnog, hroničnog bola, u pacijenata kod ko-jih je postignut terapijski efekat, mogu se povremeno javiti iznenadne, kratkotrajne epizode pojačanog bola - „proboj bola”. Kada je uzrok poznat i može se predvideti (kao što je pokret) proboj bola se naziva incidentni bol, a onaj koji se javlja usled smanjene koncentracije analgetika u plazmi pred kraj intervala doziranja se zove bol na kraju doznog režima (end-of-dose failure) i predstavlja poseban tip pro-boja bola. Idiopatski proboj bola je nezavisan od stimulusa i nepoznate je geneze.

Slika 1. Totalni bol

Slika 2. Tipovi bola

3

Procena bola

Lečenje bola mora započeti odgovarajućom procenom bola koja čini osnovu za kvalitetno lečenje. Tek posle kompletne procene u stanju smo da definišemo bolni sindrom i ponu-dimo odgovarajuću terapiju. Procena mora biti kontinuira-na i mora se sprovoditi u redovnim vremenskim intervali-ma kao i u slučaju pogoršanja bola.

Kako je bol subjektivni fenomen, jedno od osnovnih pravila je da moramo verovati pacijentu.

Pacijent je taj koji procenjuje jačinu bola koji oseća. Tokom istraživanja došlo se do zaključka da profesionalci obično potcenjuju jačinu bola dok je članovi porodice pre-cenjuju.

Slika 3. Klasifikacija kancerskog bola

Slika 4. Proboj bola

Slika 5. Opšta procena bola

Slika 6. Inicijalna procena bola

4

Procena bola dakle uključuje: detaljnu anamnezu bola, fizikalni pregled, neurološki pregled, psihosocijalnu procenu, kao i ostala ispitivanja: rentgenografiju, scintigra-fiju skeleta, CT, MRI, laboratorijske različite analize (ako je neophodno i ako je prikladno) itd.

Važno je da se svako bolno mesto posebno proceni uključujući:

99 početak i ponašanje u vremenu (akutni, hronični, proboj bola)

99 jačinu bola (najčešće procenjivani parametar u klinič-koj praksi, utiče na izbor analgetika, način primene leka i hitnost intervencije)

99 kvalitet bola (oštar, tup, žareći, paleći, ubadajući itd.)

99 faktore koji pojačavaju/ublažavaju bol

99 širenje bola (jasno ograničen, proširen, zrači u uda-ljene regije)

99 uticaj na funkcionisanje pacijenta kao i efekat trenut-ne ili prethodne terapije.

Osnovni principi procene bola podrazumevaju:

1. Bolesnik sam treba da procenjuje vlastiti bol

2. Procenu bola treba sprovoditi redovno (bar jednom dnevno) –kancerski bol predstavlja Peti Vitalni znak

3. Pouzdana procena jačine bola pomaže u odredjivanju terapijskih intervencija kao i u praćenju efikasnosti primenjenog tretmana.

Slika 7. Skale jačine bola

5

Postoji nekoliko instrumenata koje možemo koristiti za procenu bola. Neke od njih kao što su unidimenzionalne skale (numerička skala, vizuelna analogna skala ili verbalna skala) koristimo u svakodnevnoj praksi da bi procenili jači-nu bola, a neki drugi multidimenzionalni instrumenti (Brief Pain Inventory, McGill Pain Questionnaire) pružaju i dodat-ne korisne informacije, zbog čega se češće koriste u istra-živanju. Pored ove procene, neophodna je i psihosocijalna procena svakog pacijenta. Najčešće se ipak u svakodnevnoj kliničkoj praksi koristi numerička skala.

Kombinovani upitnik predstavlja najpouzdaniji način ispitivanja bola, pošto svaka od skala ima svoje nedostat-ke. Kod pacijenata sa kognitivnim oštećenjem indikovano je praćenje ponašanja i nelagodnosti povezanih sa bolom da bi se procenilo prisustvo bola.

Intenzitet bola i ishod lečenja treba dakle redovno i dosledno da se procenjuju upotrebom vizuelne ili numeričke skale i pitanjem o najjačem bolu, a obavezno je razmotriti i proceniti sve komponente patnje kao što je psihosocijalni stres (procena totalnog bola je deo holističkog pristupa pacijentu).

Lečenje bola

Cilj lečenja bola je ublažavanje bola koliko god je to moguće, mora se težiti da noć bude bez bola, dnevni odmor bez bola, ali i kretanje bez bola, što međutim nije uvek moguće.

Osnovni princip lečenja bola prema savremenim ESMO (Evropsko Udruženje za Medicinsku Onkologiju) preporukama podrazumeva da:

9; Pacijent treba da bude informisan o bolu i terapiji bola i treba da bude ohrabren da aktivno učestvuje u njegovom rešavanju 9; Početak bola treba da se prevenira lekovima prime-njenim „po satu“, uzimajuću u obzir poluživot, biora-spoloživost i trajanje dejstva različitih lekova. 9; Analgetici za hroničan bol treba da se propisuju re-dovno a ne po potrebi. 9; Oralna primena analgetika treba da bude prvi izbor.

Farmakoterapija čini osnovu lečenja hroničnog kancerskog bola. Sledeći osnovne principe primene lekova za lečenje bola, koje je ustanovila Svetska zdravstvena or-ganizacja može se očekivati uspeh kod 80–90% pacijenata:

“By the mouth” (na usta): uvek kada je moguće anal-getike treba davati na usta. Ovaj put je najjednostavniji i najprihvatljiviji za pacijente,

“By the clock” (prema satnici): lekove treba davati u redovnim vremenskim intervalima kako bi se održala te-rapijska koncentracija leka u plazmi i sprečila pojava bola,

“By the ladder” (princip „stepenica”): koristiti troste-peni princip stepenica SZO,

“By the individual”, uzeti u obzir individualne odlike i kntekst svakog pacijenta.

“By the individual”, uzeti u obzir individualne odlike i kntekst svakog pacijenta.

Lekovi za terapiju kancerskog bola

1. Neopoidni analgetici2. Opoidni analgetici3. Koanalgetici (adjuvansi)(ne daju se rutinski već se uvo-

de u zavisnosti od specifičnih potreba pacijenata)4. Lekovi za terapiju neželjenih dejstava analgetika

Slika 8. Principi primene lekova za bol

6

Princip „stepenica” SZO

1. stepenica: za blagi bol (1–4/10 NRS) neopioidi su anal-getici izbora. Njima se mogu dodati koanalgetici ako je po-trebno.

2. stepenica: (umereno jak bol: 5–6/10 NRS): ukoliko lek prve stepenice ne može da ublaži bol, ili pacijent procenju-je bol kao umereno jak, onda se primenjuju slabi opioidi, u kombinaciji sa neopioidima i koanalgeticima, kada je to potrebno.

3. stepenica: jak bol ili bol koji je prethodno loše kontro-lisan drugim lekovima, zahteva primanu jakih opioida. Jaki opioidi se takođe mogu kombinovati sa neopioidima i mogu im se dodavati koanalgetici.

Jačina bola isključivo određuje kako ćemo započeti le-čenje bola. Kao alternativa slabim opioidima mogu se dati male doze jakih opioida ali ova preporuka se ne nalazi u vodiču SZO već u savremenim ESMO preporukama (2018). Nije pokazano da se povećavaju neželjeni efekti primenom male doze jakih opioida umesto standardnog pristupa kora-kom 2 sa slabim opioidima.

Neopioidni analgetici

Paracetamol deluje kao analgetik i antipiretik, ali ipak me-hanizam njegovog delovanja nije potpuno jasan. Ne izaziva iritaciju želudačne sluzokože i ne utiče na agregaciju trombo-cita, ali je u većim dozama hepatotoksičan (preko 4 gr/24h ili kod dugotrajne primene u maksimalnoj dnevnoj dozi).

Nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAIL) su velika grupa lekova različitog hemijskog sastava koji svi de-luju na isti način; analgetički, antipiretički i antiinflamator-no. Osnovni mehanizam dejstva se odvija putem inhibicije enzima ciklo-oksigenaze (obe varijante i Cox 1 i Cox 2) koji je važan za sintezu prostaglandina (dominantni medijatori zapaljenja, ali su uključeni i u mehanizme nastanka bola i povišene temperature). Iako ih na tržištu ima u različitim formulacijama, njihov analgetički efekat je nepredvidiv a primena ograničena zbog:

(a) efekta platoa: svaki od ovih lekova ima svoju maksi-malnu dnevnu doza koja se sme primenjivati, tako da se povećanjem doze iznad savetovane ne postiže bolji analgetički efekat, ali su neželjena dejstva jače ispoljena;

(b) neželjenih dejstava: gastrointestinalna toksičnost, inhibicija agregacije trombocita, retencija vode i soli, nefrotoksičnost i moguća preosetljivost na lekove.

Slika 9. Analgetske „stepenice” SZO

Slika 10. Neopioidni analgetici

7

Opioidni analgetici

Opioidi su osnovni lekovi za lečenje umereno jakog i jakog bola. Ostvaruju svoja dejstva vezivanjem za opioidne recep-tore (μ-mu, δ-delta i κ-kappa,) koji se nalaze u više regija mozga, kičmenoj moždini, ali i na periferiji. Na osnovu toga kako ispoljavaju svoje biološko dejstvo nakon vezivanja za opioidne receptore, svi opioidi se dele u četiri grupe:

1. Agonisti: vezivanjem za receptor izazivaju normalni biolo-ški odgovor, ublažavanje bola (morfin, kodein, tramadol, metadon, fentanil, hidromorfon, diamorfin i oksikodon).

2. Parcijalni agonisti: vezivanjem za receptor oni takođe izazivaju normalni biološki odgovor ali imaju nisku ak-tivnost za vezivanje za receptor i zbog toga ispoljavaju „plato” efekat (buprenorfin).

3. Mešoviti agonisti-antagonisti deluju kao agonisti sa jed-nim podtipom receptora, a kao antagonisti sa drugim (pentazocin, butorfanol i tilidin). Ovi lekovi kada se pri-menjuju zajedno sa čistim agonistima mogu da umanje njihovu efikasnost i čak da dovedu do apstinencijalnog sindroma ako je pacijent u međuvremenu razvio fizičku zavisnost na opioide. Zbog toga lekovi iz ove grupe nisu podesni za lečenje jakog hroničnog bola.

4. Antagonisti (nalokson) se vezuju za sve podtipove recep-tora ali to vezivanje ne vodi ka ispoljavanju biološkog odgovora ali zato sprečava druge opioide da se vežu za receptore, što je veoma važno jer se ovi lekovi mogu ko-ristiti u slučaju prekoračenja doze da se spreči toksičnost koja može ugroziti pacijenta.

A. Opioidi za lečenje blagog i umerenog bola: “slabi” opioidi

Nazvani su slabim opioidima jer imaju gornju granicu efikasnosti. Primenjuju se za bolove jačine od 4-6 na nume-ričkoj skali za bol. Najčešće se kombinuju sa neopioidnim analgeticima, paracetamolom ili lekovima iz grupe NSAIL.

Kodein je godinama korišćen kao standardni slabi opioidni analgetik 2. stepenice. On je deset puta slabiji an-algetik u odnosu na morfin, ali u većem stepenu dovodi do opstipacije. Maksimalna dnevna doza leka je 360 mg.

Tramadol ima dvostruki mehanizam dejstva: veziva-nje za opioidne receptore i blokiranje presinaptičkog pre-uzimanja serotonina i noradrenalina. To ga čini korisnim lekom i kod neuropatskog bola. Njegova oralna bioraspolo-živost je vrlo dobra (preko 90%) i primenjuje se u različitim formulacijama. Maksimalna dnevna doza leka je 400 mg. Preporučuje se oralni put, brzo se apsorbuje, deluje već po-sle 30 min, maksimum dejstva nastaje posle 1-2 sata, a dej-stvo traje 5-6 sati. Terapiju započinjemo sa 50mg na 12h ili na 6h zavisno i od toga da li je dugodelujuća forma ili ne, a zatim se zavisno od jačine bola povećava. Kako je maksimal-na dnevna doza leka 400 mg, ukoliko je neadekvatna anal-gezija sa maksimalnim dozama tramadola – 300-400mg, to zahteva da pacijent bude preveden na jake opioidne analge-tike! Tramadol je pet puta (5x) slabiji od morfina.

B. Opioidi za lečenje umereno jakog/jakog bola: „jaki” opioidi

Morfin

Morfin je opioid izbora SZO za lečenje umereno jakog/jakog bola. On je još uvek „zlatni standard” sa kojim se pore-de svi drugi opioidi. Ima jako analgetičko dejstvo i dostupan je u mnogim formulacijama. Njegove povoljne farmakološke osobine (brza apsorpcija bez obzira na način primene), brz metabolizam (uglavnom u jetri u neaktivni M-3-G i aktivni M-6-G metabolit) čine ga pogodnim za titriranje potrebne doze opioida. U jetri se morfin prevodi u glukuronat i izlučuje najvćim delom preko bubrega, a manjim delom preko žuči. Oštećenja jetre mogu značajno smanjiti metabolizam mor-fina što dovodi do povećanja njegove koncentracije u krvi. Morfin-6-glukuronid i sam ima analgetički efekat, što je od značaja kod hronične terapije ili poremećaja funkcije bubrega (kada je smanjeno izlučivanje ovog metabolita).

8

Morfin svoja dejstva ostvaruje delovanjem preko re-ceptora i to:

• OP1 (ranije δ) – nalaze se u CNSu, i imaju ulogu u anal-geziji, pokretnosti gastrointestinalnog trakta, raspolože-nju, ponašanju i regulaciji kardiovaskularnog sistema. Stimulacijom ovih receptora postiže se analgezija, uspo-rava motilitet GITa, menja raspoloženje i ponašanje. Fiziološki se za OP1 receptore vezuju enkefalini.

• OP2 (ranije χ) – nalaze se pre svega u kori velikog mo-zga i učestvuju u prenošenju signala za bol, regulisanju mokrenja i ishrane. Stimulacijom ovog tipa receptora dolazi do sprečavanja provođenja signala za bol, i pore-mećaja u mokrenju i ishrani. Fiziološki se za OP2 recep-tore vezuju dinorfini.

• OP3 (ranije μ) – raspoređeni duž celog moždanog stabla, sa ulogom u regulaciji bola, disanja, krvotoka, peristalti-ke creva, raspoloženja, lučenja hormona i imunih funk-cija. Fiziološki se za OP3 receptore vezuju endomorfini.

Za optimalno lečenje bola potrebne su dve formula-cije: kratkodelujući morfin (IR, eng. immediate release, sa brzim otpuštanjem aktivne supstance ) i dugodelujući mor-fin (SR, eng. slow release, sa sporim otpuštanjem aktivne supstance).

Kratkodelujući morfin (IR) je podesan za titriranje doze i kao lek za proboj bola. Dejstvo mu počinje već nakon 15-30 minuta (maksimalna koncentracija u plazmi) i traje približno 4 sata. Zato je potrebno da se ovaj oblik morfina uzima na svaka 4 sata.

Dugodelujuća forma (SR) je pogodna za terapiju odr-žavanja kod pacijenata sa stabilnim bolom i dobro definisa-nom dozom. Dejstvo počinje posle 60 minuta i traje 12 ili 24 sata (zavisno od formulacije).

Početna doza morfina zavisi od prethodno korišćene analgetičke terapije (da li je pacijent “opioid naive” ili je ko-ristio slabe opioide), životne dobi i klirensa kreatinina.

Ne savetuje se započinjanje terapije dugodelujućim formama, ali je to moguće ako brzodelujuće forme nisu do-stupne. Kada se postigne zadovoljavajući analgetički efekat titriranjem doze IR formama, pacijent se prevodi na prime-nu SR formi tako što se ukupno korišćena dnevna doza IR morfina prema ekvianalgetskoj lestvici zameni odgovaraju-ćom dozom SR forme preparata morfina.

Tabela 2. Uobičajena početna doza kratkodelujućeg opioida

Lek Približno ekvivalentne doze Inicijalna doza (opioid naive)

Trajanje efekta (sati)

Hidromorfon 7.5 mg 2 - 4 mg oral svakih 3-4 sati 3 - 6

Metadon 20 mg 2.5 - 10 mg oral svakih 4-8 sati

3 - 4 inicijalno; Raste ponov-nim uzimanjem

Morfin 30 mg 15 - 30 mg oral svakih 4 sata 3 - 6

Oksikodon 20 mg 5 - 15 mg oral svakih 4-6 sati 3 - 6

Oksimorfon 10-15 mg 5 - 10 mg oral svakih 4-6 sati 3 - 6

Tabela 1. Najčešće korišćeni oralni, brzo-oslobađajući μ-opioidni agonisti

Formulacija Redovna doza

Opioid naive/stari pac/loš KI

Doza za proboj bola

IR 10 mg/4h 5 mg/q4h 10 mg pp

9

Ako primena leka nije moguća na usta postoje i dru-gi, alterntivni, putevi primene morfina. Za subkutanu (sc), intravensku (iv) ili intramuskularnu primenu (ovaj put nije pogodan i ne preporučuje se zbog varijabilne bioraspolo-živosti), doza koja je preporučena ili primenjivana na usta mora se podeliti sa 2 ili 3 tj. 1 mg dat sc ili iv potentan je kao 2-3 mg oralnog morfina. Ukoliko se lek primenjuje rektalno doza ovako primenjenog leka jednaka je dozi dobijenoj na usta.

U retkim slučajevima (do 5%) savetuje se spinalna pri-mena leka (bilo da se izbegne velika doza leka ili snažna neže-ljena dejstva). Ako se lek primenjuje epiduralno oralna doza se deli približno sa 10, a ako se primenjuje intratekalno onda se doza deli čak sa 100. U situaciji kada postoji bolno oštećenje kože ili mukoze, morfin se može primeniti i lokalno.

Dakle, odnos prosečne relativne jačine oralnog na-spram iv morfina je između 1/2 i 1/3, a naspram sc morfina je između 1/2 i 1/3.

Za morfin i druge jake opioide („čiste” agoniste) in-dividualna titracija daje najbolje moguće rezultate uz naj-manje izražena neželjena dejstva. Ne postoji pojedinačna standardna doza za morfin i druge jake opioide i doza se titrira prema jačini bola. Moguće je povećavati ili smanjivati dnevnu dozu za 30–50% u skladu sa jačinom bola. Ne po-stoji maksimalna dnevna doza za jake opioide, već samo optimalna doza, a to je ona koja uspešno ublažava bol uz što manje neželjenih dejstava.

Treba imati na umu da pored neuropatskog bola, ko-štani bol i bol usled povišenog intrakranijalnog pritiska se smatraju delimično rezistentnim na opioide, tj. kompliko-vanim bolom.

Proboj bola. I neočekivani i incidentni bol mogu se ublažiti primenom leka za „proboj” bola, a u tu svrhu se mogu koristiti samo IR forme opioida, brzodelujući opioidi za lečenje proboja bola koji odgovara na opioide i za koji je optimizovana terapija kancerskog bola. Nijedna pojedinač-na doza za proboj bola ne treba da bude veća od 1/6 dnevne doze opioida. Neophodno je predvideti ove lekove i propisati ih svakom pacijentu koji koristi jake opioide za lečenje hro-ničnog bola. Indikovana je i preventivna primena oralnih opioida 30min pre predviđenog proboja bola koji je izazvan poznatim stimulusima (incidentni bol). Transmukozni fenta-nil (oralni, bukalni, sublingvalni i intranazalni) ima ulogu kod proboja bola koji je nepredvidiv i koji ima brzi početak. Ako se kod pacijenta bol javlja pre isteka intervala doziranja leka koji koristi, end-of-dose proboj bola, u toj situaciji potrebno je ili povećati dozu opioida ili skratiti interval doziranja.

Slika 11. Prelazak sa tramadola na jače opioide

Slika 12. Ekvianalgetska lestvica opioidnih lekova

10

Povećanje dnevne doze opioida mora da prati propor-cionalno i povećanje doze koja se koristi za “proboj bola”. Ukoliko pacijent ima više od 2 proboja bola za 24 sata, treba povećati dozu osnovnog leka.

Kod starih i/ili bolesnika sa lošim opštim stanjem, ne-ophodne su mere opreza kod primene opioida, pa su stoga početne doze IR morfina duplo manje, 5mg/4h.

Neophodne mere opreza kod primene opioida podra-zumevaju određena stanja i/ili oboljenja, a neka od najva-žnijih su, pored starosti i/ili narušenog opšteg stanja (Per-formance Status – PS ili Karnofsky index –KI):

1. Oboljenja jetre i bubrega

2. Emfizem izolovan, HOBP, astma, pneumonija

3. Povrede glave –povišene koncentracije ugljen-dioksida, ↑CO2 zbog depresije disanja usled povišenog intrakrani-jalnog pritiska u takvim situacijama

4. Alergijska reakcija

5. Interakcija sa drugim lekovima

a. Antihistaminici

b. Sedativi

c. Antiemetici

d. Meperidin i inhibitori MAO

Kod izražene insuficijencije jetre stoga treba smanjiti dozu morfina za 1.5-2 puta, kod hronične bubrežne insufi-cijencije (HBI) i 3 puta, a najbezbedniji lekovi za pacijente sa HBI u stadijumu 4 i 5 (eGFR<30ml/min) su fentanil i buprenorfin (transdermalno ili iv).

Ukoliko se ne postiže adekvatna analgezija (uprkos povećavanju doze opioida) ili ukoliko se jave neprihvatljivi neželjeni efekti, treba razmotriti primenu drugog opioida. Primena morfina, diamorfina i hidromorfona sc je jedno-stavna i efikasna i treba da bude prva alternativna opcija za pacijente kod kojih nije moguća oralna ili transdermalna primena. Kad je sc način primene kontraindikovan (perifer-ni edem, poremećaj koagulacije, loša periferna cirkulacija i potreba za velikim volumenima i dozama), treba razmotriti primenu iv infuzije. Takođe, iv primena se savetuje za titra-ciju opioida kad je potrebno uspostaviti brzo kontrolu bola.

Neželjena dejstva morfina i drugih opioida

Opioidi imaju brojna neželjena dejstva. Neki od mehaniza-ma koji leže u osnovi ovih neželjenih dejstava su dobro po-znati, ali neki nisu. Mogu se javljati povremeno (suva usta, urinarna retencija, znojenje, mioklonus ili svrab), inicijalno (mučnina i povraćanje, pospanost ili konfuzija) ili trajno kao što je opstipacija. Opstipacija predstavlja najozbiljnije neželjeno dejstvo, i zato se laksativi moraju propisati svim pacijentima koji dobijaju opioide. Bolje početi sa njima pre-ventivno nego čekati da se opstipacija manifestuje. Antieme-tici nisu potrebni svim pacijentima, a ako i postoji mučnina ona većinom prolazi za nekoliko dana tako da se antiemetici mogu primenjivati samo u prvih nekoliko dana.

Pojava i jačina neželjenih dejstava varira među opio-idima. Zbog toga je nekada potrebno jedan opioid zameniti drugim sa različitim profilom da bi se neželjena dejstva iz-begla ili ublažila. Ovaj postupak se zove rotacija opioida. Pored toga što se ovim postupkom postiže bolji balans iz-među efikasnosti, sigurnosti i neželjenih dejstava leka, želja pacijenta da koristi drugi lek može da bude jedan od razloga

Slika 13. Proboj bola

11

za ovaj postupak. Smernice za sprovođenje rotacije opioida porede doze novoizabranog leka sa dozom oralnog morfina, i bolje je koristiti manje lekova dobro nego više njih loše.

Dakle, prinicipi tretiranja neželjenih efekata opioida podrazumevaju:

9Laksativi treba rutinski da se propisuju i za profilaksu i za tretman opstipacije uzrokovane opioidima;

9Treba razmotriti upotrebu naloksona (povezan sa oksikodonom) ili metilnaltreksona za kontrolu opsti-pacije uzrokovane opioidima (pokazano je da je na-loksegol veoma efikasan kod opstipacije uzrokovane opioidima, ali do danas, nema posebnog iskustva sa populacijom pacijenata sa karcinomom);

9Metoklopramid i antidopaminergički lekovi se prepo-ručuju za lečenje mučnine/povraćanja povezanih sa opioidima;

9Psihostimulansi (npr. metilfenidat) se savetuju u leče-nju sedacije indukovane opioidima samo kad su poku-šane sve druge metode (npr ako nije moguće raciona-lizovati sve lekove sa sedirajućim sporednim efektom);

9μ receptor antagonisti (npr nalokson) se moraju upo-trebiti što pre u lečenju respiratorne depresije uzro-kovane opioidima.

Alternativni jaki opioidi

Kod nekih pacijenata morfin dovodi do teških neželje-nih efekata i to je razlog zbog koga neki pacijenti ne žele ili ne smeju da ga uzimaju. U takvim slučajevima primenjuju se drugi alternativni opioidi. Neki od njih su slični morfinu, sa sličnom farmakokinetikom i sličnim profilom neželjenih dejstava, dok neki drugi imaju sasvim različit način delova-nja, različite formulacije i neželjena dejstva što predstavlja prednost za primenu prilikom rotacije opioida.

Alternativni opioidi slični morfinu

Oksikodon (kompletni agonista μ,κ receptora): Ima visok stepen bioraspoloživosti nakon per os primene

(60–90%) i zato je potentniji od morfina kada se uzima na usta. Od neželjenih dejstava mučnina, sedacija i, delirijum su manje ispoljeni ali je opstipacija češća i ozbiljnija. 5 mg IR oksikodona po odgovara 7.5–10 mg IR Mo po.

Diamorfin (heroin) (μ R agonista, kada se primeni oralno prekursor je morfina): bolje se rastvara od morfina zbog čega je pogodniji za sc i CSCI primenu od morfina, sa sličnim neželjenim dejstvima.

Hydromorfon (kompletni agonista μ R sa profilom sličnim morfinu) - Oralna bioraspoloživost varira među pa-cijentima (30–40%). Metaboliše se u jetri a izlučuje putem bubrega. Nema aktivne metabolite. Profil toksičnosti sličan morfinu ali redje izaziva kognitivna oštećenja. 7,5 do 10 puta je potentniji od morfina. Dostupan je i kao IR i kao SR oralna formulacija (u Srbiji samo kao SR, Tablete sa produ-ženim oslobađanjem). Hidromorfon u terapiji kancerskog bola postiže dejstvo nakon 6-8 h, trajanje analgezije 24h, jednostavno doziranje 1x dnevno, a doza se može prilago-đavati svaki dan.

Hidromorfon ima tu prednost što se otpušta (~80%) u debelom crevu, za razliku od IR morfina koji se primarno ot-puštaju u gornjim delovima digestivnog trakta, pa na njegovu resorpciju ne utiče uzimanje hrane, pH niti motilitet creva.

Drugi alternativni jaki opioidi

Metadon (agonista μ, δ opioidnih receptora, antago-nista NMDA receptora, blokator presinaptičkog preuzima-nja serotonina), hemijski je različit od morfina i zato uspo-stavlja analgeziju kod teških bolnih stanja koja drugi opioidi nisu u stanju da ublaže. Ima visoku oralna bioraspoloživost (80–85%) i jeftin je lek. Koristan je kod pacijenata sa neu-ropatskim i mešovitim bolom, kod bubrežne insuficijencije (nema aktivnih metabolita), kod pacijenata sa ozbiljnim ne-željenim dejstvima izazvanim morfinom (opstipacija).

Negativna strana primene je akumulacija leka (polu-vreme eliminacije varira od 8–120h). Trajanje analgetičkog efekta je kratko (6–8–12 h). Komplikovan za rotaciju opioi-

12

da (posebno sa visokih doza Mo): potrebno iskustvo, dnevni kontakt sa pacijentom ili hospitalizacija pacijenta. Obično je dugotrajna titracija potrebne doze (do dve nedelje). Meta-don je dostupan u Srbiji kao lek izbora za bolesti zavisnosti, ali se može propisati i kao analgetik, a sve više se koristi i u svetu u toj indikaciji.

Fentanil (snažan agonista μ receptora u širokoj pri-meni u obliku injekcija kao perioperativni analgetik). S ob-zirom da je liposolubilan sa niskom molekularnom masom, najčešće se koristi u obliku transdermalnih, TD fentanil flastera, kada stvara rezervoare u potkožnom tkivu pa se iz ovih depoa lek polako resorbuje u sistemsku cirkulaci-ju. Indikovan je za terapiju umerenog do jakog, stabilnog bola procenjenog na NRS>5. Dejstvo TD fentanila nastupa za 17-18 h, a traje do 72 h. Posebno je koristan za primenu kod pacijenata koji ne mogu da gutaju (ili kod izraženog po-vraćanja), kod pacijenata sa izraženim neželjenim dejstvima nakon terapije morfinom ili kod onih koji ne žele da koriste morfin. Takođe se primenjuje kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.

Nije indikovan za upotrebu kod pacijenata preplavlje-nih bolom kojima je potrebna brza titracija, takođe, ne pri-menjuje se kod pacijenata koji pate od kaheksije jer mu je potrebno prisustvo potkožnog tkiva u kome stvara depoe pa u ovoj populaciji resorpcija nije pouzdana.

TD fentanil flasteri se jednostavno primenjuju, ima-ju dugotrajno dejstvo (do 72h), izazivaju manje opstipacije, sedacije, kognitivnih oštećenja i pogodni su za primenu kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Nedostaci ovakve formulacije su sporo puno dejstvo (tek posle17-18h), doza se ne može brzo modifikovati. Kako lek stvara depo u potko-žnom tkivu potrebno je da prođe i 12–24h nakon uklanjanja flastera kako bi koncentrcija leka u plazmi opala za 50%. Ovo je posebno važno da se istakne kod ispoljavanja toksič-nih efekata leka (prosečno vreme polueliminacije iz plazme je skoro 24 sata). Za proboj bola lek izbora je i kod primene fentanila, IR oralni morfin.

Treba naglasiti da TD fentanil flasteri nisu pogodni za pacijente koji se intenzivno znoje ili imaju povišenu telesnu temperaturu jer oba ova stanja mogu modifikovati količinu oslobođene aktivne supstance (mogu je smanjiti ili povećati).

Rotacija opioida. Rotacija opioida podrazumeva zamenu jednog opioida drugim ili promenu načina davanja leka sa ciljem unapređenja ishoda terapije. Glavni razlog za rotaciju opioida (opioid rotation - OR) je uspostavljanje bo-ljeg balansa između efikasnosti, bezbedne upotrebe i neže-ljenih dejstava lekova, kao i pacijentovih sklonosti. Različiti opioidi imaju različite profile neželjenih dejstava i uvek je korisno zameniti jedan opioid drugim ukoliko pacijent ne može da toleriše neželjena dejstva, takođe i ukoliko se razvi-je insuficijencija nekog od organa koja može doprineti tok-sičnosti leka. Ponekad samo promena načina davanja leka može umanjiti neželjene efekte. Ukoliko pacient ne može da guta, način davanja leka treba takođe promeniti. Samo kompletni agonisti μ opioidnih receptora se mogu koristiti za rotaciju opioida, pritom reukovodeći se ekvianalgetskom lestvicom poređenja odnosa potentnosti ekvianalgetskih doza sa oralnim morfinom. Uvek kada hoćemo da rotiramo opioide, prvo moramo da uradimo odgovarajuću kliničku procenu i proverimo da li smo sigurni po pitanju dijagnoze, da li bol reaguje na primenu opioida, da li su adjuvantni analgetici pravilno korišćeni, ili da razmotrimo drugi način primene istog opioida. Ponekad dehidratacija može pogor-šati neželjena dejstva, dok odgovarajuća hidratacija može ublažiti neželjena dejstva. Ukoliko se razmatra mogućnost zamene jednog opioida drugim, uvek je neophodno upore-

Slika 14. TD Fentanil

13

diti očekivane prednosti sa mogućim nedostacima rotacije opioida.

Najvažnije prednosti rotacije opioida su bolja analge-zija, smanjenje neželjenih dejstava i bolje pridržavanje paci-jenta propisanoj terapiji. Mogući nedostaci su da se ne može unapred znati da li će rotacija opioida uticati na poboljšanje analgezije više nego na neželjene efekte i da li će doći do in-terakcije lekova. Istovremeno, ekvianalgetske doze nisu po-uzdano određene i zato moramo primeniti principe sigurne rotacije opioida. Takođe, neke lekove kao što je metadon je te-ško rotirati i potrebno je veliko iskustvo da bi se to primenilo.

Tokom vremena svi pacijenti koji uzimaju opioide mogu razviti toleranciju na opioide, što znači da je neohodno povećati dozu kako bi se postigao isti analgetski efekat, a bez istovremnog povećanja nociceptivne draži. Ovaj kompleksni fenomen je najčešće vezan za μ opioidne receptore i u takvoj kliničkoj situaciji korisno je pokušati sa rotacijom opioda uko-liko se bol ne može dovoljno ublažiti, ili se jave teška neželje-na dejstva, s obzirom da postoje značajne individualne vari-jacije u odgovoru kako na analgetsku aktivnost i toksičnost (nepotpuna ukrštena tolerancija se može javiti kako na že-ljeni analgetički efekat, tako i na neželjena dejstva). Ukrštena tolerancija se opisuje kao tolerancija na jedan opioid koja se istovremeno ispoljava i kao tolerancija na drugi opioid. Uko-liko je ukrštena tolerancija na analgetički učinak manja od ukrštene tolerancije na neželjena dejstva, rotacija opioida će biti klinički korisna. Izostanak odgovora na primenu jednog opioida ne znači da će odgovor izostati prilikom primene svih ostalih opioida. Odgovor na primenu opioida se može proce-niti nakon primene najmanje dva opioida.

Koanalgetici

Lekovi različitih grupa koji primarno ne pripadaju grupi analgetika ali koji svojim dejstvom mogu da ublaže bol u specifičnim situacijama predstavljaju koanalgetike. Obično se kombinuju sa analgeticima. Najčešće se koriste:

9kortikosteroidi – kod metastaza u mozgu, kompresije kičmene moţdine, infiltracije mekih tkiva, distenzije kapsule jetre ili nervne kompresije,

9triciklični antidepresivi i antikonvulzivi – lekovi izbo-ra kod neuropatskog bola,

9bisfosfonati – kod metastaza u kostima i

9spazmolitici – kod intestinalnih kolika. Od ostalih postupaka koji mogu pomoći u lečenju

hroničnog bola su palijativno specifično lečenje (palijativ-na zračna ili hemioterapija), TENS (transkutana električna stimulacija nerva), masaža, akupunktura, blokada nerava ili čak neurohirurško lečenje.

Terapija neuropatskog bola – mesto tricikličnih antidepresiva i antikonvulziva

Definicija i klasifikacija neuropatskog bola

Neuropatski bol je definisan kao „bol prouzrokovan ili izazvan primarnom lezijom ili disfunkcijom nervnog si-stema“. To nije bol koji predstavlja uobičajen odgovor na bolne stimuluse, već uvek patološki bol. Potiče od ošteće-nja perifernog ili centralnog nervnog sistema i inicira i/ili održava aberantne signale centralnom nervnom sistemu. Neuropatski bol se javlja kod oko 40% pacijenata obolelih od raka.

Slika 15. Adjuvantni analgetici

14

Periferna neuropatija, bilo da se radi o mono ili po-lineuropatiji, može biti izazvana kompresijom, povredom ili oštećenjem nerva. Kada je nerv priklješten tumorskom masom ili kolabiranim kičmenim pršljenom, obično su po-vređena sitna aferentna vlakna koja inervišu nerv (nervi nervorum). Povreda ili oštećenje nerva može nastati kao posledica presecanja usled traume ili hirurške intervencije, usled infiltracije perfirernih nerava, korena nerava ili nerv-nih pleksusa (cervikalnog, brahijalnog, celijačnog ili lumbo-sakralnog pleksusa). Takođe, povreda može nastati usled infekcije herpesom (postherpetična neuralgija), AIDS-om, usled metaboličkih poremećaja (dijabetična neuropatija) ili kao posledica toksičnosti nekih lekova (upotreba neurotok-sičnih lekova). Ovakav bol se distribuira po dermatomima.

Centralni bol može biti uzrokovan lezijom nastalom bilo gde u spinotalamičkom ili talamokortikalnom putu. To znači da lezije nastale u kičmenoj moždini, moždanom stablu i korteksu mogu uticati na kritične talamičke funkci-je i prouzrokovati centralni bol. Obično je centralni bol (ili takozvani sindrom talamičkog bola) u vezi sa mijelopatija-ma kao što su siringomijelija, infarkt i multipla skleroza, ili sa kompresijom ili infiltracijom kičmene moždine. Takav bol se opisuje kao žareći, ili probadajući iako karakter bola može široko varirati. Obično je to konstantan bol sa ten-dencijom pojačanja tokom vremena. Bol kao posledica mo-ždanog udara može se pojaviti tek nekoliko godina nakon moždanog udara. Pokreti, temperaturne promene ili drugi neodređeni stimulusi mogu pogoršati simptome. Patološke senzacije se obično osećaju u širem području od onog koje oslikava patološke promene u centralnom nervnom siste-mu. Čini se da je gubitak inhibitornih uticaja na ekscitator-ne puteve glavni mehanizam koji inicira centralni bol.

Poseban izazov predstavlja kontrola fantomskog bola i bola u patrljku koji nastaje nakon hirurške amputacije. Fantomski bol (ekstremiteta, dojke, anusa, mokraćne beši-ke) je stalni ili povremeni, tupi, sevajući, žareći ili pulsirajući bol nakon amputacije. Pacijent oseća bol u delu tela koji mu je amputiran. Bol je u manjoj meri prisutan kod pacijenata koji su pre amputacije kraće bili izloženi bolu i kod pacijena-ta koji nisu imali bolove dan pre amputacije. Bol u patrljku se javlja na mestu ožiljka, i može nastati i nekoliko meseci ili godina posle amputacije usled razvoja traumatskog neu-rinoma na mestu gde je nerv presečen.

Klinička slika neuropatskog bola

Neuropatski bol je retko “samo” neuropatski, on je obično mešoviti nociceptivni i neuropatski bol sa istim fazama per-cepcije bola. Za razliku od nociceptivnog bola kod koga je nerv intaktan, kada je nerv oštećen, to dovodi do grupisanja natrijumovih kanala oko oštećene zone i nastanka ektopič-ne aktivnosti Ektopična aktivnost se širi na ganglione i pro-

Slika 16. Podela neuropatskog bola

Slika 17. Neuropatski bol usled karcinoma

15

uzrukuje otpuštanje različitih neurotransmitera i aminoki-selina, kao što su glutamat i P supstanca. Oni predstavljaju deo centralnog ekscitatornog sistema koji izaziva perfernu ili centralnu senzitizaciju – kaskadu neurohemijskih i fizio-loških promena u centralnom nervnom sistemu. Najvažni-ja činjenica u ovom procesu je da glutamat aktivira NMDA (N-metil-D- aspartat) receptore. Aktivacija ovih receptora pojačava i produžava osnovni odgovor na bolnu draž. Po-red ovog ekscitatornog sistema postoji i centralni inhibitor-ni sistem uključen u modulaciju bola. Njega čine endogeni opioidni peptidi kao što su endorfini i enkefalni, serotonin, noradrenalin i GABA. I ekscitatorni i inhibitorni sistem mo-duliraju percepciju bola od strane viših moždanih centara Pacijent obično opisuje bol kao stalne ili periodične epizode žarenja, ubadanja, neprijatnosti i utrnulosti.

Prilikom pregleda moguće je ustanoviti abnormalne osećaje koji se spontano generišu (žarenje, probadanje, pec-kanje), koji uglavnom nisu bol u pravom smislu, već više osećaj neprijatnosti, npr. parestezija ili alodonija – lagani dodir pogoršava bol, tj. bol je prouzrokovan stimulusom koji inače ne izaziva bol. Ponekad je osećaj boli tako jak da pacijent ne može da trpi ni garderobu na svojoj koži. Mogu-će je ustanoviti fokalne neurološke defekte kao što su sma-njenje/odsutnost osećaja, slabost, izmenjeni refleksi, ili čak promene u autonomnom sistemu kao što su kutana vazo-dilatacija, povišena temperatura kože, poremećaj znojenja.

Savremena klinička klasifikacija neuropat-skog kancerskog bola jasno razdvaja nekoliko tipova ovog bola:

Slika 18. Neuropatski bol kancerskog porekla

Slika 19. Hemioterapijom izazvan neuropatski bol Slika 21. CIPN

Slika 20. Manifestacije hemioterapijom izazvanog neuro-patskog bola

16

Kontrola neuropatskog bola

Neuropatski bol je bol koji se najteže leči i samo kod 40–60% pacijenata se postiže delimično ublažavanje bola. Ovo je veoma jak bol i pri tom slabije reaguje na konvencionalne analgetike: NSAIL, opioide. Iz tog razloga prva linija lekova u terapiji ovog bola su lekovi klasifikovani kao koanalgetici, triciklični antidepresivi i antikonvulzivi. Oni pripadaju razli-čitim grupama lekova kojima primarna indikacija nije bol, ali značajno ublažavaju bol u određenim slučajevima. Za kontrolu neuropatskog bola su dakle najkorisniji adjuvantni lekovi, antidepresivi ili antikonvulzivi, i obično se koriste u kombinaciji sa analgeticima.

Triciklični antidepresivi su bili prva grupa lekova koja se pokazala efikasnom u terapiji neuropatskog bola u placebo-kontrolisanim kliničkim studijama, a ovaj analget-ski efekat je nezavisan od njihovog antidepresivnog dejstva. Mehanizam dejstva je potenciranje nishodnih inhibitornih puteva u kičmenoj moždini.

Amitriptilin -terapiju treba započeti veoma niskom dozom od 10mg pred spavanje i povećavati je tokom ne-koliko dana do dnevne doze od 75mg (maksimalno u izu-zetnim slučajevima do 150mg dnevno), jer je potrebno da prođe nekoliko dana da bi pacijent osetio olakšanje i da bi se bol ublažio. Ukoliko bol nije uminuo uprkos pravilnom titriranju doze, lek treba zameniti alternativnim. Neželjena dejstva kao što su sedacija, antiholinergični efekti, kardiova-skularna toksičnost ili interakcija sa opioidima mogu limi-tirati upotrebu ovog korisnog leka. Postoje i antidepresivi novije generacije, kao što su SSRI, ali su manje efikasni za kontrolu bola.

Antikonvulzivi. Mehanizam dejstva antikonvulziva je stabilizacija membrane i inhibicija ekcesivnog pražnjenja neurona, a široko primenjivani su:

9 Gabapentin: titracija doze (od 300–1800 mg/dan-maksimalno do 3600mg)

9 Pregabalin: titracija doze (od150–600 mg/dan) Najčešći neželjeni efekti antikonvulziva su sedacija,

vrtoglavica, periferni edemi i dobijanje na težini, a naročito obazriva primena treba da bude kod bubrežne insuficijen-cije.

Pri upotrebi gabapentina važno je imati na umu ne-željena dejstva poput pospanosti i vrtoglavice, kao i manje uobičajene gastroenteralne simptome ili blag periferni otok. Stoga je neophodno pažljivo titriranje doze. Početna tera-pija je 100–300 mg jednom do tri puta dnevno, povećavati za 100-300mg 3 puta dnevno na svakih 3-7 dana do 1800 mg, ili ako pacijent dobro podnosi lek, dnevna doza se može povećati do maksimalne doze od 3600mg/d, tj. 3x1200 mg dnevno ili “Extended-release” gabapentin 1800mg dva puta

Slika 22. Edukacija bolesnika

Slika 23. Ciljevi farmakološkog lečenja neuropatskog bola

17

dnevno. Glavna prednost gabapentina u odnosu na druge antikonvulzive je odsustvo značajnih interakcija sa drugim lekovima, osim sa antacidima.

Pregabalin treba početi sa 25 – 75 mg jednom dnevno, povećavati za 75 mg dnevno posle 3 do 7 dana, a zatim za 150mg svaka 3 do 7 dana do maksimalne doze od 2x300mg.

Opioidi se kombinuju sa Pregabalinom ili sa Gaba-pentinom u terapiji prve linije neuropatskog bola, prema savremenim preporukama za terapiju neuropatskog bola, jer se pokazalo da njihova kombinacija ispoljava aditivni ili sinergistički efekat. Pored dokazanog evidentnog efekta morfina, tramadol i metadon npr. deluju na neuropatski bol, ne samo kao agonisti opioidnih receptora, već i kao blo-katori aktivnosti NMDA receptora, pa su zato i ovi lekovi korisni za kontrolu neuropatskog bola.

Kancerski neuropatski bol se dakle leči kombinacijom opioidne terapije, i antikonvulziva ili tricikličnih antidepre-siva - Gabapentin, pregabalin, duloksetin i triciklič-ni antidepresivi (75mg/dnevno) se danas preporu-čuju kao jedini lekovi u prvoj liniji za neuropatski bol (ESMO preporuke 2018.).

Steroidi su takođe korisni zbog mehanizma njihovog delovanja - ublažavanja inflamatorne senzitizacije i edema. Najbolje je terapiju započeti dugodelujućim lekom, kao što je deksametazon, sa početnom dozom od 8mg, jednom dnev-no ujutru, a po postizanju odgovora nakon nekoliko dana

dozu treba postepeno smanjivati na najmanju delotvornu. Ukoliko u roku od nekoliko dana ne dođe do ublažavanja bola, primenu leka treba obustaviti.

Veliki terapijski problem predstavljaju i različiti bol-ni sindromi među kojima su načešći oni vezani za koštane metastaze.Bolni sindromi:

9 Koštane metastaze

9 Kompresija kičmene moždine

9 Pleksopatije

9 Periferne neuropatije

9 Bol usled tumorskog zahvatanja jetre

9 Bol usled tumorskog zahvatanja pankreasa

9 Bol u maloj karlici

9 Bol usled funkcionih poremećaja u GIT

Slika 24. Terapija neuropatskog bola – mesto opioida

Slika 25. Lekovi za terapiju neuropatskog bola

18

Koštani bol

Metastaze u kostima su jedan od najčešćih uzroka hronič-nog bola. Tumor u kostima može uzrokovati bol direkt-nom invazijom kosti i aktivacijom lokalnih nociceptora ili kompresijom okolnih nerava, mekog tkiva ili vaskularnih struktura. Međutim, postoji i poseban razlog zašto su košta-ne metastaze toliko bolne. Naime sa infiltracijom pokosnice malignim ćelijama, dolazi do istovremg bujanja (senzornih) nervnih vlakana zbog čega se metastaza u kosti naziva neu-rom. Pokosnica je naročito osetljiva i na mehanička ošteće-nja. Pršljenovi su mesta na kojima se obično nalaze koštane metastaze, iako se metastaze mogu naći i u svim ostalim kostima. Matastaze u kostima se često javljaju na više mesta odjednom, iako pacijenti sa multiplim metastazama obično osećaju bol na samo pojedinim mestima. Bol usled meta-statskog tumora se mora razlikovati od bola koji je posledi-ca frakture kosti (povrede ili patološke frakture) ili fokalne osteonekroze.

Bol usled koštanih metastaza pojačava se pri pokretu i često dovodi do smanjene pokretljivosti pacijenta. Ovo je posebno izraženo kada su metastaze u kostima koje nose

težinu tela. Nepokretnost pacijenta može dovesti do pove-ćane reapsorpcije kostiju i poremećaja nivoa kalcijuma u plazmi. Visoki nivoi kalcijuma u plazmi uzrokuju mučninu i povraćanje. Dodatna komplikacija su frakture. Koštani bol se smatra delimično rezistentnim na terapiju opioidima. To znači da je potrebna primena adjuvantnih lekova i procedu-ra, a poseban izazov predstavlja kontrola proboja bola koji se javlja kada je pacijent aktivan.

Neki maligni tumori daju značajno češće metastaze u kostima:

Komplikacije metastaza u kostima ima preko 50% bolesnika u periodu pre započinjanja specifične terapije ovih metastaza bisfosfonatima.

Slika 26. Mehanizam nastanka metastaza u kosti

Slika 27. Metastaze u koštanom sistemu

Slika 28. Komplikacije koštanih metastaza

19

Koštani bol- terapija

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) su lekovi izbora kod koštanog bola, zbog zajedničkih karakteristika kao što su analgetičko, antipiretičko i antiinflamatorno dej-stvo. Osnovni mehanizam dejstva je inhibicija enzima ciklo-oksigenaze 1 i 2 (COX 1 i COX 2) koji su važni za sintezu prostanglandina. Prostanglandini su dominantno medijato-ri inflamatornih procesa prisutnih pri koštanom bolu. Neže-ljena dejstva NSAIL o kojima se mora voditi računa su, kao što je već ranije navedeno: gastrointestinalna toksičnost, inhibicija agregacije trombocita, zadržavanje vode i soli, in-suficijencija bubrega ili hipersenzitivnost.

Ne postoji dokaz da je jedan od NSAIL efektivniji od drugog, a ako je pacijentov bol neadekvatno kontrolisan i dostignuta maksimalna doza, onda se lek mora zameniti opioidima, u skladu sa principom stepenica SZO. Jednom kada se opioidi uvedu u terapiju, mora se predvideti i krat-kodelujući opioid za proboj bola.

Palijativna radioterapija je uobičajen pristup za ubla-žavanje bola i prevenciju komplikacija ukoliko je bol po-sledica metastaza u kostima. Preporučuje se uvek kada su metastaze u kostima koje nose najveću težinu tela. Da li će terapija biti limitirana na “jednokratno“ zračenje ili će se primeniti dugotrajniji protokol, zavisiće od pacijentovog stanja i opšte prognoze.

Svim pacijentima sa bolnim koštanim metastazama treba da se ponudi RT u jednoj dozi od 8Gy, pacijentima sa ponovnim koštanim bolom nakon prethodnog zračenja treba ponudito ponovno zračenje dozom od 8Gy, a stereo-taksičnu RT (SBRT) treba razmotriti kod pacijenata sa oli-gometastatskom bolešću koji su dobrog opšteg stanja i sa dobrom kontrolom primarnog tumora.

Kod kompresije kičmene moždine metastazom, rana dijagnoza i brza terapija su moćni prediktori ishoda. Većina pacijenata sa kompresijom kičmene moždine treba da dobi-je samo RT, a hirurgija treba da se razmotri kod odabranih slučajeva. Hipofrakcionisana RT, uključujući jednu dozu od 8Gy, može biti izbor dok produženi režimi RT mogu da se primene kod odabranih pacijenata sa kompresijom kičmene moždine sa dužim očekivanim preživljavanjem. Deksame-tazon treba da bude propisan pacijentima sa kompresijom kičmene moždine u dozi od 8-16mg dnevno.

Bisfosfonati inhibiraju osteoklastičnu aktivnost, smanjuju resorpciju kosti i na taj način smanjuju oštećenje kosti i komplikacije sa tim u vezi, uključujući koštani bol. Ovi lekovi nisu koanalgetici prvog izbora i kako je potrebno nekoliko nedelja da postignu svoju punu aktivnost, korist od njihove primene će imati samo pacijenti kod kojih je očeki-vano vreme preživljavanja duže. Denosumab je indikovan

Slika 29. Terapijske opcije u lečenju koštanih metastaza Slika 31. Sistemska terapija koštanih metastaza

20

kao alternativa bisfosfonatima za lečenje solidnih tumora i mijeloma kod pacijenata sa metastazama u kostima.

Stroncijum kao radionukleotid je koristan kada po-stoje multiple metastaze u kostima. To je radioaktivna sup-stanca koja emituje niske doze zračenja lokalno u kostima i na taj način kontroliše koštani bol.

Ortopedska hirurgija se koristi kada postoji kompre-sija kičmenog stuba koja može dovesti do kompresije kič-mene moždine ili je neophodno uraditi imobilizaciju patolo-ške frakture ili frakture nastale usled povrede.

Povišeni intrakranijalni pritisak

Najčešći uzrok povišenog intrakranijalnog pritiska (posma-trano u okviru palijativne medicine) su primarni (benigni ili maligni) ili sekundarni tumori mozga, a osnovne kliničke karakteristike tumora mozga su glavobolja, mučnina i po-vraćanje, često epileptični napadi i fizički i mentalni pore-mećaji. Usled povišenog intrakranijalnog pritiska javlja se hronična glavobolja, intenzivnija ujutru i tokom kašljanja. Ukoliko specifična terapija ne da rezultate (hirurgija kad god je moguće, radioterapija ako je tumor osetljiv, hemiote-rapija), osnovni cilj je ublažavanje bola.

Kortikosteroidi su lekovi izbora, pritom je Deksa-metazon, sa početnom dozom 8–16mg jednom ili dva puta dnevno - uobičajena terapija. Kortikosteroidi smanjuju edem mozga i doprinose ublažavanju bola, istovremeno smanjujući propusnost krvno-moždane barijere. Opioide takođe treba dati u skladu sa principima SZO.

Hipertoničan rastvor manitola izvlači vodu iz mo-zga, ali terapija manitolom nikada ne treba da traje duže od 3 do 4 dana zbog mogućeg povratnog efekta i ponovnog povećanja intrakranijalnog pritiska. Zbog toga je primena manitola korisna za krakotrajne, akutne intervencije, ali ne i za dugotrajnu terapiju i ne preporučuje se za pacijente u palijativnom zbrinjavanju.

Literatura

1. Attal N, Crucci G, Baron R, Haanap↑↑ M, Hansson P, Jensen T.S, Nurmiko T. EFNS gudelines on pharmacology tre-atment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010; 17(9): 1113-e88

2. Fallon M, Giusti R, Aielli F, Hoskin P, Rolke R, Sharma M & Ripamonti CI, on behalf of the ESMO Guidelines Com-mittee. Management of cancer pain in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv149–iv174, 2018

3. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S et al. Pharmacot-herapy for neuropathic pain in adults: a systematic revi-ew and meta-analysis. Lancet Neurol 2015; 14: 162–173.

4. Hanks G, Cherny NI, Fallon M. Opioid analgesic therapy. In: Hanks G, Cherny NI, Christakis NA, editors. Oxford textbook of Palliative Medicine. New York: Oxford Uni-versity Press; 2010. p.661-98

5. Kane CM, Mulvey MR, Wright S et al. Opioids combined with antidepressants or antiepileptic drugs for cancer pain: systematic review and meta-analysis. Palliat Med 2018; 32: 276–286

6. Priručnik za studente iz predmeta palijativna medici-na. Razvoj palijativnog zbrinjavanja u Srbiji EuropeAi-d/129769/C/SER/RS. 2012.

7. Twycross R, Wilcock A, Stark-Toller C. Symptom Mana-gement in Advanced Cancer. Fourth ed. Palliativedrugs.com Ltd Nottingham; 2009