Lezione del 20.03.2018Prof.Luongo

ANTIBIOTICINoi veniamo a contatto con i batteri già prima della nascita. Costantemente ilnostro organismo prende contatto con questi microrganismi che sono ovunque.Ognuno di noi è dotato di una normoflora,cioè di una quantità enorme dibatteri che nel tempo colonizza i nostri tessuti: tra questi, quello piùimportante è il tratto gastro-intestinale. La nostra flora intestinale, che sisviluppa nel tempo, ci condiziona e in parte condiziona una serie di nostricomportamenti: infatti oggi si parla del cosiddetto Asse intestino-cervelloalcuni spettri autistici sembrano derivare da disfunzionalità delmicrobioma intestinale.Questo non ci deve stupire: se andiamo a vedere la colonizzazione del nostrointestino dalla nascita, ovvero la nostra normoflora, e contemporaneamenteandiamo ad osservare lo sviluppo delle arborizzazioni neuronali (quelleattraverso cui i neuroni fanno sinapsi con tantissimi altri neuroni, con la gliaecc) vedrete che in effetti ci sono dei parallelismi e delle similitudini.All’inizio, alla nascita, il nostro microbioma è scarno, tant’è vero che alcunedelle vitamine prodotte dal microbioma intestinale devono essere integrate neibambini (integrare vit D e vit K). All’inizio quindi quando il nostro micro bioma èscarno, anche i neuroni sono pochi maturi (infatti i bambini non sanno parlare,ragionare ecc). con il tempo c’è una maturazione del cervello, e in particolare ilperiodo più critico è il periodo pre-adolescenziale e la stessa cosa vale per ilmicrobioma intestinale che si arricchisce nel tempo.

Poi con l’invecchiamento, fisiologicamente si ha un depauperamento del microbioma intestinale così come dei neuroni.Quindi esiste una flora batterica normale che nel tempo colonizza il nostroorganismo

Sede Flora normalePelle Stafilococco

StreptococcoCorinebatteri nonpatologici

Tratto GI EnterobatteriEnterococchiAnaerobiStafilococchiPseudomonasLievito

Tratto respiratorio StafilococcoStreptococcoNeisseriameningitidisLievito

Urine NessunoSangue Nessuno

Ci sono quindi dei tessuti che non hanno batteri: urine e sangue. Questo ciserve perché da questi tessuti possiamo riscontrare la presenza di infezioni.

Benefici della normoflora: I batteri competono con le altre specie patologiche per prevenire le

infezioni; metabolizzano carboidrati non digeribili che assumiamo con la dieta; Forniscono micronutrienti (alcune vitamine liposolubili come la vit K);

L’uso di antibiotici serve ad eradicare o a ridurre la proliferazione di batteri maciò creerà sicuramente degli squilibri nel nostro organismo. Infatti anche ibatteri della normaflora saranno alterati dall’antibiotico.

I batteri sono distinti in gram + e gram-, mentre in base alla forma lidistinguiamo in cocchi (rotondi) e bacilli (forma allungata) e coccobacilli diforma ibrida.I cocchi possono creare cluster o filiere o coppie.

Cocchi e Bacilli Gram+ e Gram-

Batteri con forma ibrida bacillo –cocchi o cocco-bacilli gram+, gram-

Vincenzo Tiberio, 30 anni prima di Fleming, aveva notato che nel pozzo di casasua, quando venivano rimosse le muffe , a casa tutti si ammalavano: quindiaveva intuito che queste muffe potessero contrastassero l'azione dimicrorganismi infettivi.Questa scoperta la ascriviamo però ad Alexander Fleming che dimostró come iderivati del penicillum potevano contrastare le infezioni.

La Penicillina G è stato il primo antibiotico scoperto.Classificazione degli antibiotici in base al meccanismo d’azione

Possono agire sulla parete cellulare: ne inibiscono la sintesi o la funzionebeta-lattamici

Possono interferire o inibire la sintesi proteica (agendo sulle subunitàribosomiali)macrolidi e chetolidi

Possono interferire con il DNA batterico inibendone ad esempio ilsuperavvolgimento (bloccando la DNAgirasi);

Classificazione degli antibiotici in base al meccanismo d’azione

Classificazione degli antibiotici in base al tipo di azione: Battericida: capace di sopprimere “in vitro” i germi; Batteriostatico: arresta o rallenta il metabolismo batterico il fenomeno

moltiplicativo la guarigione richiede l'intervento dei fattori di difesaimmunitaria dell’ospite.

N.B. le infezioni gravi in soggetti immunodepressi e le infezioni croniche richiedonosempre un antibiotico bettericida.

Principali classi di antibattericiBattericidi Batteriostatici

Beta-lattaminePenicillineGlico-lipopeptidiCefalosporineCarbopanemiMonobattamiAminoglicosidiChinoloni***RifamkcineMetronidazoloPolimixine

LincosamidiMacrolidi*Chetolidi*

Tetracicline e cloramfenicolo

SulfamidiciNitrofurantoinaOxzolidinoni*Streptogramine**

*diventano battericidi a dosi elevate e su alcuni batteri molto sensibili** sono battericidi nei confronti di S.aureus***sono battericidi ma incrementando le dosi per alcuni diventanobatteriostaticiQuindi ci sono degli antibiotici che sono battericidi ma ad esempio a dosielevate hanno azione batteriostatiche.

Parametri farmacodinamici

MIC (Minimal Inhibitory Concentration): minima concentrazioneinibente ovvero la concentrazione minima di antibiotico in grado di inibirela crescita batterica;

MBC (Minimal Bactericidal Concentration): minima concentrazionebattericida ovvero la più bassa concentrazione di antibiotico in grado didistruggere i batteri.

Queste concentrazioni si possono vedere con una serie di test molto semplici: Broth (=brodo) Macrodilution: quando si fanno queste diluizioni, si

vede che alcune provette sono più limpide altre più opache; quando laprovetta è più opaca, significa che le concentrazioni non sono tali dacontrastare tutto il batterio che è stato sospeso nella provetta; in questoesempio, la minima concentrazione inibente il batterio corrisponde a16mcg/mL.

Broth microdilution : all’interno dei pozzetti vengono messi i variantibiotici (in concentrazioni crescenti da 1 a 12) e si vanno asospendere i batteri; dopodiché si va a vedere dove vira il colore; dove èpresente il cambio di colore significa che il batterio è molto sensibileall’antibiotico. Occorre leggerlo in questo modo:

l’antibiotico A viene messo a contrazioni crescentina 1 a 12 ma soloquando arriviamo al pozzetto 9 blocca il batterio;

l’antibiotico E non riesce a contrastare il patogeno che risultaresistente a tutte le concentrazioni;

l’antibiotico C già dal pozzetto 2 contrasta il patogeno;

Esiste anche un'altra tecnica per verificare la risposta dei batteri agli antibioticie ricavare così i parametri farmacodinamici: dischi imbevuti di antibiotici se il

batterio riesce comunque a crescere in presenza dell’antibiotico allora saràresistente ad esso; se non cresce (si forma un alone bianco attorno al disco),sarà invece sensibile a quell’antibiotico.Per ogni classe di farmaco si può parlare di un farmaco ideale, che ovviamentenon esiste per questo usiamo associazioni di farmaci.Esempio: Caratteristiche dell’antibatterico ideale per il trattamentodelle infezioni respiratorie

Attività sui microrganismi più spesso responsabile dell'infezione Resistenza all'inattivazione da parte delle beta-lattamasi o verso altri

meccanismi di inattivazioni Elevata biodisponibilitá e diffusibilitá nell'apparato respiratorio Elevato rapporto tra concentrazioni nell'espettorato e MIC dei patogeni

isolati Posologia semplice Favorevole rapporto costo/efficacia Ridotte interazioni farmacologiche Ridotti effetti collaterali

ANTIBIOTICI BETA-LATTAMICII batteri gram positivi possiedono una parete cellulare fatta di peptidoglicano.Queste catene polipeptidiche di 5 amminoacidi vengono unite tra loro tramitel’azione di enzimi che sono le trasnpeptidasi : formano così questi legamipeptidici e poi tanti di questi legami peptidici e tanti di questi strati dipeptidoglicano formano la parete cellulare. Questa struttura conferisce albatterio una resistenza ai processi osmotici e anche ai processi meccanici chepossono rompere la parete cellulare. I beta-lattamici, con il loro anello -lattamico che contiene l’azoto (quindi hacapacità di legarsi), interagiscono con gli enzimi che formano questi legamitranspeptidici: vengono riconosciuti da questi enzimi i quali non riescono più ariconoscere a formare questi legami transpeptidici la parete cellulare è comese fosse sconnessa, non ben legata e quindi si rompe: i beta-lattamici sonoquindi antibiotici con azione battericida.

Meccanismi di resistenza:I meccanismi di resistenza sono diversi per ogni tipologia di antibiotico: spessosono regolati da un punto di vista genico.

Si può formare un’elica di DNA batterico resistente all’azione di undeterminato antibiotico e questa elica può distaccarsi e penetrare nelDNA di un altro batterio: si viene a creare una colonizzazione dibatteri che avranno una sequenza di DNA trasformata, che conferisce albatterio resistenza contro quel dato antibiotico.

Un altro meccanismo di resistenza molto importante, che possiamoanche contrastare con l’aiuto di altri farmaci è la produzione di beta-lattamasi: quello che accade è che attraverso fenomeni di coniugazione,alcuni plasmidi con sequenze mutate vengono trasferite da un batterioall’altro e vengono così sintetizzati le beta lattamasi che vanno ariconoscere l’anello beta lattamico dell’antibiotico, rompono un legame el’antibiotico non è più in grado di interagire con la penicillin bindingprotein.

PENICILLINELa prima scoperta è la penicillina G : ancora oggi queste penicilline divecchissima generazioni risultano farmaci di prima scelta nel trattamento dipatologie come la sifilide.

Amoxicillina: oggi è molto usata (speso in associazione con inibitori dellebeta-lattamasi),ha biodisponibilitá orale sicuramente migliore rispetto alle altrepenicilline

Isoxazolil penicilline: ex cloxacillina, dicloxacillina;

Tutte queste penicilline hanno uno spettro sicuramente verso i gram+ perchéparliamo di farmaci che vanno ad interferire con la formazione della paretecellulare; alcuni di essi però agiscono anche con i gram-negativi.

P peracillina : altro farmaco importante che viene usato in associazione conun inibitore delle beta-lattamasi e agisce contro gram +, gram- e anaerobi.

Carbapenemici: rispetto agli altri hanno struttura leggermente diversa; Inparticolare l’imipanem viene degradato da una di peptidasi tubulare renaleper cui viene commercializzato con la cilastatina che inibisce tali enzimi(TIRENAM).

Inibitori delle beta lattamasiSi tratta di inibitori suicidi che utilizziamo per contrastare l’azione delle beta-lattamasi. Alcuni farmaci, come l’amoxicillina, hanno una struttura tale per cuinon hanno un grosso ingombro sterico attorno all’anello beta-lattamico, e ciò lirende molto sensibili all’azione delle beta-lattamasi. Quindi associare ai beta-lattamici un inibitore delle beta-lattamisi serve proprio a prolungare emigliorare l’attività dei beta-lattamici.Vedremo invece che nel caso delle cefalosporine in cui è presente un certoingombro sterico, le beta-lattamasi difficilmente riescono rompere l’anello.

o INIBITORI REVERSIBILI Inibitori competitivi (penicilloati) Substrati competitivi (meticillina, cefoxitina)

o INIBITORI IRREVERSIBILI Modificatori di aminoacidi Inibitori di siti attivi (aztreonam) Inibitori suicidi (acido clavulanico, sulbactam)

Brand name Antibiotic (generic) Inibitori beta-

lattamasi associatiAugmentin Amoxicillina Acido clavulanico Unasyn Ampicillina SulbactamZosyn Piperacillina Tazobacta,

Esempi di associazioni:CLAVUCAR- ticarcillina/acido clavulanicoAVYCAZ- avibactam/ceftazidima

Breve riepilogo: Le penicilline in generale hanno uno spettro d’azione versogram + e alcuni gram – specifici. Inoltre c’è un aumento dello spettro andando

dalla penicillina G, passando per l’amoxicillina fino alla p pericillina eticarcillina.Poi ci sono delle penicilline che sono importanti ma che non trovano impiegoclinico come la meticillina che serve solo per fare dei test di laboratorio pervedere i batteri resistenti alla penicillina.

CEFALOSPORINEAumenta il numero di atomi di carbonio nel nucleo vicino all’anello -lattamico,quindi aumenta ingombro sterico ridotta attività delle beta lattamasi (anchese in qualche modo le cefalosporine possono comunque essere inattivate dallebeta-lattamasi).Si dividono in 5 generazioni:ciò che cambia tra le varie generazioni è lo spettroe in qualche caso anche le vie di somministrazione.

La terza generazione è quella che comprende la cefalosporina più utilizzataovvero il ceftriaxone (rocefin) con un’emivita di 8h, lunga durata d’azione,somministrata maggiormente per via parenterale. Oggi il problema degli antibiotici è proprio legata allo sviluppo di resistenze:ecco perché c’è necessita di investire nella ricerca di nuovi antibiotici.Cefexina: è una cefalosporina che viene molto usata (non sta sul libro).

Cefalosporine di V generazione o anti-MRSACeftaroline e ceftobiprolo

Si legano alla PBP2a*, specifici per MRSA (=meticillin resistentstaphilococcus aureus)

Lo spettro è simile a quello del ceftriaxone eccetto per l'elevata attivitàsullo S.Aureus

Sono inattivate da ESBL (extended-spettro beta lattamasi)Ceftarolina Fosamil e Ceftobiprole medocaril: profarmaci somministrati

per via endovenosa rapidamente convertiti dalle fosfatasi e esterasiplasmatiche, rispettivamente nei composti attivi.

*PBP2A=penicillin binding protein Gli MRSA stanno aumentando di numero: sono batteri molto resistenti; ilbatterio sta sintetizzando delle nuove beta-lattamasi capaci di resiste all’azioneantibiotica.

Quindi : cefalosporine di PRIMA GENERAZIONE:

prima scelta contro gram-positivi (eccetto MRSA); non hannogrosse coperture secondarie;

cefalosporine di SECONDA GENERAZIONE prima scelta contro anaerobi seconda scelta contro gram-positivi (eccetto MRSA) e gram-

negativi (eccetto pseudomonas) cefalosporine di TERZA GENERAZIONE

prima scelta contro gram-negativi (solo ceftaczidime tratta lopseudomonas)

seconda scelta contro gram-positivi (eccetto MRSA) e altri gram-negativi

cefalosporine di QUARTA GENERAZIONE prima scelta contro pseudomonas seconda scelta contro gram-positivi (eccetto MRSA) e altri gram-

negativi cefalosporine di QUINTA GENERAZIONE

prima scelta contro MRSA seconda scelta per gram-positivi e negativi.

Tossicità delle beta lattamine Primaria: a livello del sistema nervoso centrale (convulsioni, psicosi, neuritiperiferiche, mielite trasversa); questa tossicità è legata alla somiglianzastrutturale delle beta-lattamine con le beta-carboline che sono agonisti del

recettore GABAa. Questa somiglianza rende in grado le penicilline di attivare,far funzionare al contrario, il recettore GABAa e ciò provoca convulsioni(manifestazione principale).Secondarie: immunoimmediata (umorale e cellulare)Cationica: ipernatriemia, iperkalemia (mioclonie, sensorio obnubilato,convulsioni)

Teniamo presente che le beta-lattamine hanno un indice terapeutico moltoampio, per cui sono molto maneggevoli, però possono dare problemi di allergiache può portare a shock anafilattico, questo perché il nucleo beta-lattamicosi può comportare da aptene ed essere riconosciuta come proteina non self estimolare così una risposta immunitaria rapida.

Quindi riepilogando: le beta-lattamine sono sicure perché hanno un’ampiamaneggevolezza ma possono determinare convulsioni in alcune condizioni(ovvero quando abbiamo una maggiore permeabilità della barrieraemato-encefalica: quando c’è un’infezione che crea una rispostainfiammatoria, questa a livello della barriera ematoencefalica determina unaumento della permeabilità). Ci sono anche condizioni di tipo noninfiammatorio in cui abbiamo una maggiore permeabilità della barrieraematoencefalica che quindi favorisce l’insorgenza di convulsioni a seguito dellasomministrazione di beta-lattamine.Se abbiamo un soggetto che ha ipersensibilità da penicilline, non diamo subitola cefalosporina perché questa avendo l’anello beta-lattamico potrebbecomunque generare una risposta antigenica, anticorpale (ovviamente non èdetto che questo avvenga) quindi ad esempio se abbiamo un’infezionerespiratoria è il pz non può assumere penicilline, gli diamo il macrolide.

Beta lattamine e reazioni allergicheINCIDENZA REAZIONI ALLERGICHEPenicillina 1-10% dei trattatiCefalosporine 0,9-3,2% dei trattatiINCIDENZA REAZIONI ANAFILATTICHEPenicillina 1/10.000 trattatiMorte 1/50.000- 1/100.000Cefalosporine non determinata ma definita molto raraREATTIVITÀ CROCIATAReazioni allergiche alle CEFALOSPORINE in pz allergici alla penicillina: 4-15%Il 50% dei pz con test cutaneo positivo alla penicillina mostrano reattivitàall'IMIPENEM.

Principali tossicità delle betalattamine in funzione della frequenzadell’effetto

Beta-lattamjne disponibili e maggiormente usate nella pratica clinica: Augmentin – Amoxicillina/acido clavulanico Unixime – Cefexima Cefixoral- Cefexima Rocefin- Ceftriaxone Glazydim- ceftazidima pentaidrato Unasyn- Ampicillina/sulbactam Tienam- Imipenem/cilastatina

MACROLIDI E KETOLIDI

MACROLIDII macrolidi a differenza dei beta-lattamici, sono antibiotici che inibiscono lasintesi batterica, e sono batteriostatici che a differenti concentrazionipossono essere battericidi. Nel batterio, il ribosoma presenta due subunità : lasubunità 30S e quella 50S che sono coinvolte con la sintesi proteica, per cuibloccando una delle DUE subunità, viene bloccata la sintesi della catenapolipeptidica. Meccanismo d’azione: i macrolidi si interpongono sul ribosoma togliendo lapossibilità al tRNA di portare sul ribosoma ulteriori amminoacidi per formare lacatena polipeptidica, e quindi abbiamo un’alterata o mancata sintesi battericail batterio non può più svolgere le sue funzioni.

Meccanismi di resistenza: Uno dei meccanismi di resistenza è mediato dai geni Erm (Erm gene). I

processi sono sempre gli stessi: abbiamo la possibilità che i batterivengano a contatto gli uni con gli altri e attraverso fenomeni diconiugazione fanno passare dei plasmidi con dentro delle modifiche delDNA. Questo plasmide va ad integrarsi con il DNA del batterio in cui èpenetrato, e la successiva replicazione del batterio comprenderàsegmenti di DNA mutato. Questi frammenti di DNA mutato portano amodificazioni del ribosoma per cui il macrolide viene ostacolato:

normalmente il macrolide stabilisce un’interazione con un gruppofunzionale della subunità ribosomiale; se ad esempio ho una modifica diquesto gruppo funzionale del ribosoma (metilazione), allora non ci saràpiù l’aggancio per il macrolide che quindi non riesce più a bloccare lasubunità ribosomiale e svolgere la sua azione;

Altro meccanismo di resistenza: pompe di efflusso che estrudono ilmacrolide all’esterno del batterio. Il macrolide per funzionare a livelloribosomiale, deve funzionare a livello intracellulare (quindi deve essereuna sostanza molto lipofila in modo da essere in grado di entrare nellacellula). Le pompe di efflusso normalmente sono presenti sulle cellulebatteriche ma sono deputate alla fuoriuscita di altre sostanze. Quandoinvece, subentra la mutazione del gene mef, queste pompe assumono lacapacità di riconoscere il macrolide e di espellerlo all’esterno. Quindi ilmacrolide così come entra esce.

Classificazione macrolidi Naturali

Eritromicina Oleandomicina Spiramicina Josamicina Midecamicina

Semisintetici Roxitromicina Claritromicina* Fluritromicina Diritromicina Azitromicina* Miocamicina Rokitamicina

*i più usati per la loro cinetica favorevole.

L’eritromicina quando assunta per via orale crea composti (spirochetali) similialla motilina e può quindi interagire con i recettori della motilina presentinell’intestino e può provocare disturbi gastrointestinali seri (l’eritromicinaquindi somministrata per via sistemica genera svuotamento gastrointestinale).Da questo effetto collaterale dell’eritromicina si è pensato di utilizzare questofarmaco come procinetico.

Azione gastrocinetica dell’eritromicina dai suoi derivati ciclici(spirochetali) : l'eritromicina è stato anche utilizzata nel trattamento dellegastro-paresi diabetiche o post-vagotomiche e nell'ipomobilitágastroduodenale.

Formulazioni dell'eritromicina:Eritromicina base (per applicazioni topiche)Sottoforma di Sali che evitano la formazione di questa struttura simile allamotilina(eritromicina stearato, lattobionato) o di esteri: etil-succinato,propionato, acetato, estolato (sale lauril-solfato o mercapto-succinato),acistrato (2'acetil-eritromicina stearato). La somiglianza alla motilina è dovuto alla formazione di un doppio legame O ,che diventa un enolo (doppio legame C=OH) che va ad interagire con i recettoridella motilina.L'idrolisi degli esteri libera nell’organismo l'eritromicina base che è l'unica adessere batteriologicamente attiva.

Azitromicina

Questi farmaci si possono depositare nella cellule: l’azitromicina, nellospecifico, viene sequestrata dai macrofagi e portata nel sito di infezione. L’azitromicina ha una struttura così lipofila che ha un alto volume didistribuzione tissutale mentre nel plasma la troviamo pochissimo (ha undebole legame con le proteine plasmatiche): questo è importante perche se adesempio abbiamo una sepsi, un’infezione ematica, di certo non possiamo darel’azitromicina!

[altro esempio: il warfarin, ha basso volume di distribuzione, mae forte legamecon le proteine plasmatiche: questo perché le sue azioni devono svolgersi alivello ematico;]

Quindi la ritroviamo nei tessuti e non solo, ovvero proprio all’interno dellacellula; inoltre ha una cinetica favorevole e questo effetto post-antibioticoabbastanza elevato : l’azitromicina viene captata dai macrofagi e portata finoal sito di infezione, penetra nel batterio e agisce a livello intracellulare quindinon viene persa. Poiché è un antibiotico ad azione intracellulare, risulta adesempio molto utile nell’infezione da chlamidia. La posologia dell’azitromicina è diversa rispetto a quella degli altri antibioticiche in genere vengono dati per 6-7 gg, 2 volte al gg: infatti possiamosomministrare max 1 compressa di azitromicina al dì 1 g per 3 gg (5 gg per leinfezioni più gravi o si possono fare 2 cicli a distanza di 2 settimane).

Spettro d’azione antimicrobica dei macrolidi

Microrganismi abitualmente sensibili:

Microrganismi incostantemente sensibili:

Riepilogo meccanismi di resistenza ai macrolidi Modifica del target (rRNA metilasi)

Geni ermB che conferiscono alto livello di resistenza costitutiva (C)o inducibile (I) (MIC => 128 mg/l)

Efflusso attivo (mefA, M) Basso livello di resistenza (MIC => 1)

Poiché i meccanismi di resistenza sono regolare da meccanismi genici,chiaramente le resistenza sono condizionate ad esempio dalla razza, dall’areageografica ecc.

Evoluzione della resistenza ai macrolidi di S.pneumoniaeDiversi paesi, diversa incidenza e geni

Quindi riepilogando dovete sapere bene:

Quando si usa l’azitromicina La posologia, perché è cosi La distribuzione dell’azitromicina com’è

ClaritromicinaLa Claritromicina è un macrolide di II generazione (fanno parte di questaclasse anche la diritromicina e la roxitromicina). La claritromicina si concentra alivello intracellulare in rapporto 9 a 1 (attività vs patogeni intracellulari ealcuni micobatteri ad eccezione del Myc. Tuberculosis ). Agisce anche controquei batteri che creano biofilm.

Farmacocintetica claritromicina:1) Buona stabilità in ambiente gastrico acido (contrariamente

all'eritromicina)2) Assorbimento gastroenterico pressoché completo;3) Debole legame con le proteine plasmatiche ( quindi alto volume di

distribuzione)4) Penetrazione intra-cellulare;5) Eliminazione renale nettamente superiore agli altri macrolidi;6) Notevole biotrasformazione metabolica* attivo 14-idrossi con effetto

sinergico con la claritromicina nei confronti dell'H.influenzae.

*Questi farmaci possono interagire con il citocromo p450: quindi possono dareinterazioni in fase di metabolismo, per cui attenzione : non dare questi farmaciinsieme alla carbamazepina.

Principali parametri farmacocinetici di nuovi macrolidiParametro Eritromicina Claritromicina Azitromicina Biodisponibilità(%)

<30 55 37

Cmax(mg/l) 0.6-3.2 0.9-3.5 0.2-0.4T ½ (h) 1.5-3 4-5 >40Conc. Polmonare(mg/Kg)

4,2 17.5 3.9

Con. Tonsilla(mg/Kg)

0.9-1.4 3.3-6.7 7.4-16.2

Tessuti/siero 0.5-3.0 1.0-7.0 >30.0*Posologia (mg/h) 250/6-500-12 500/12 500/24Legame farmaco-proteico (%)

65-90% 65-70% 12-20%

*ha valori superiori agli altri 2 proprio perchè viene sequestrata dai macrofagi,e la sua concentrazione resta inalterata.

Indicazioni della claritromicina Infezioni vie respiratorie da cocchi Gram+, Haemophilus, Clamydia,

Mycoplasma Pneumoniae e Legionella. Profilassi primaria e trattamento delle infezioni sostenute da micobatteri

atipici, in associazione con altri antimicobatteri (rifampicina, etambutolo,amikacina, sparfloxacina)

Trattamento della lebbra in associazione con minociclina Eradicazione dell’H.pylori (ulcera gastrica) con amoxicillina e/o nitro

imidazolo; Trattamento della toxoplasmosi, per es. in caso di AIDS

Effetti dei macrolidi Gastrointesintali 3-28% : dolori addominali, diarrea, nausea, vomito; Allergia 0.5-6%: eruzione cutanea, orticaria; Epatotossicità 0.4-2/10.000: epatite colestatica; Ototossicità: acufeni e sordità transitoria (anche se non sono, tra gli

antibiotici, quelli più ototossici).

Indicazione dei macrolidi: Infezione delle basse vie respiratorie Infezione delle alte vie respiratorie Infezioni cutanee Infezioni odontoiatriche Infezioni da Helicobacter pylori Infezioni sesso-trasmesse Diarrea da Campylobacter

KETOLIDII chetolidi sono quasi uguali ai macrolidi, anche il meccanismo di azione e quasidel tutto uguale e il principale esponente di questa classe è la Telitromicina.La differenza principale sta nel possedere ben 2 siti di attacco per l’interazionecon la subunità 50S: il legame è più stabile ed è inoltre più difficile l’instaurarsidi fenomeni di resistenza che consistono (come detto in precedenza) nellametilazione dei gruppi funzionali del ribosoma: o la metilazione avviene inentrambi i siti che devono interagire con l’antibiotico oppure se la metilazionesi ha in 1 solo sito, l’altro permette comunque l’azione del chetolide che riescequindi a bloccare ugualmente la subunità 50 S. Inoltre la telitromicina ha una struttura molto ingombrante per cui riesce aresistere alle pompe di efflusso (non riuscendovi a passare).

Profilo farmacocinetico della Telitromicina: biodisponibilità orale 57% della dose legame farmaco-proteico: circa 70%

Cmax (plasma) 2mg/l T ½ (h) iniziale 2-3h, terminale 9-13h Metabolizzazione (70%) 50% epatica (CYP3A4) Presenza nelle urine 13% integra, totale 20% in 72h Eliminazione fecale 70% metaboliti, 7% integra

Anche il chetolide è molto abbondante come i macrolidi nei tessuti e nellecellule (poco nel sangue poco nell interstizio).Quindi :abbiamo una serie di antibiotici come beta-lattamici e chinoloni che possonodistribuirsi sia nel sangue che nei tessuti, mentre macrolidi e chetolidi litroviamo molto nei tessuti e nelle cellule, poco nel sangue e poconell’intestizio.

BIOFILMAlcuni batteri hanno la capacita di unirsi tra loro, e tramite l produzione di sostanzeglucidiche formano il biofilm che rende impossibile l’attacco da parte di antibiotici.Claritromicina e azitromicina sono gli unici a penetrare nel biofilm.

Approfondimento sul biofilm Il biofilm è una sottile pellicola di microrganismi adesa a un supporto solido inerteimmerso in un mezzo liquido di crescita. Una volta adesi, i biofilm secernono sostanzeesopolisaccaridiche che li circondano, garantendone la coesione al supporto e tra diloro. All’interno del biofilm i batteri crescono lentamente, formando microcolonie. Nelbiofilm maturo i batteri si trovano in stati diversi, a seconda della localizzazione: i piùinterni sono metabolicamente meno attivi, i più esterni hanno caratteristichemetaboliche simili a quelle dei batteri in crescita planctonica. La caratteristica del

biofilm è la resistenza, dei batteri inclusi, agli agenti antimicrobici.