1

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

2

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Truvada õhukese polümeerikilega kaetud tabletid. 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Õhukese polümeerikilega kaetud tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (mis vastab 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraadile või 136 mg tenofoviirile). Abiained vt lõik 6.1. 3. RAVIMVORM Õhukese polümeerikilega kaetud tablett. Sinised mandlikujulised õhukese polümeerikilega kaetud tabletid, mille ühele küljele on märgitud “GILEAD” ja teisele “701”. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Truvada on emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi fikseeritud annuse kombinatsioon. See on näidustatud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute retroviiruste vastaseks kombineeritud raviks. Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kombinatsiooni soodne raviefekt retroviiruste vastases ravis põhineb üksnes uuringutel ravi varem mittesaanud patsientidel (vt lõik 5.1). 4.2 Annustamine ja manustamisviis Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst. Annustamine Täiskasvanud. Truvada soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas, manustatuna suukaudselt. Tenofoviiri imendumise optimiseerimiseks soovitatakse Truvada’t manustada koos toiduga. Isegi kerge eine parandab tenofoviiri imendumist kombineeritud tabletist (vt lõik 5.2). Kui ravi lõpetamine on näidustatud Truvada ühe koostisosa tõttu või kui on vajalik annust korrigeerida, siis on emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiilfumaraat saadaval eraldi preparaatidena. Palun tutvuge nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega. Lapsed ja noorukid. Alla 18-aastastel patsientidel ei ole Truvada ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Seetõttu ei tohiks Truvada’t lastele või noorukitele manustada. Eakad patsiendid. Puuduvad andmed, mille põhjal anda annustamissoovitusi üle 65-aastastele patsientidele. Kui ei esine neerupuudulikkust, ei ole vaja korrigeerida täiskasvanutele soovitatud päevaannust. Neerupuudulikkus. Emtritsitabiini ja tenofoviiri kontsentratsioon veres võib oluliselt suureneda, kui Truvada’t manustatakse mõõduka kuni raske neerufunktsiooni häirega patsientidele, sest emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad peamiselt neerude kaudu. Mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...49 ml/min) tuleb Truvada manustamisintervalli korrigeerida, nagu on kirjeldatud allpool:

3

Kreatiniini kliirens (ml/min)* ≥50 30…49

Soovitatav manustamisintervall Iga 24 tunni järel Iga 48 tunni järel * Arvutatud ideaalkehakaalu järgi Nende manustamisintervalli korrigeerimise juhiste ohutust ja efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu tuleb nende patsientide juures hoolikalt jälgida kliinilist ravivastust ja neerufunktsiooni (vt lõike 4.4 ja 5.2). Truvada’t ei soovitata kasutada raske neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ja hemodialüüsi vajavatel patsientidel, kuna sobiv annuse vähendamine ei ole saavutatav kombineeritud tabletiga. Maksafunktsiooni häire. Truvada ja emtritsitabiini farmakokineetikat maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole uuritud. Tenofoviiri farmakokineetikat on maksafunktsiooni häirega patsientidel uuritud ja neil patsientidel ei ole vaja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annust korrigeerida. Võttes arvesse emtritsitabiini minimaalset metaboliseerumist maksas ja eritumist neerude kaudu, on ebatõenäoline, et maksafunktsiooni häirega patsiendid vajaksid Truvada annuse korrigeerimist (vt lõike 4.4 ja 5.2). Manustamisviis Kui patsiendil on neelamisraskusi, võib Truvada tabletid lahustada umbes 100 ml vees, apelsini- või viinamarjamahlas ja otsekohe ära juua. 4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus emtritsitabiini, tenofoviiri, tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes. 4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Truvada’t ei tohi manustada samaaegselt teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini ja zaltsitabiini, sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5). Kolmekomponentne nukleosiidravi. On kirjeldatud kõrget viroloogilise ebaõnnestumise astet ning resistentsuse ilmnemist, mõlemat varajases staadiumis, kui tenofoviirdisoproksiilfumaraati kombineeriti ühekordse ööpäevase annusena nii lamivudiini ja abakaviiri kui ka lamivudiini ja didanosiiniga. Esineb lähedane strukturaalne sarnasus lamivudiini ja emtritsitabiini vahel ning nende kahe toimeaine farmakokineetika ja farmakodünaamika vaheline sarnasus. Seetõttu võivad esineda samasugused probleemid, kui Truvada’t manustatakse koos kolmanda nukleosiidi analoogiga. Truvada’t või ükskõik millist teist retroviiruste vastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad jääma HIV-ga seotud haigusi põdevad patsiendid ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla. Patsiente tuleb teavitada, et retroviiruste vastane ravi, sealhulgas Truvada, ei ole tõestatult takistanud HIV ülekandumist sugulisel teel või nakatunud vere kaudu. Selle vältimiseks peab jätkuvalt tarvitama kohaseid ettevaatusabinõusid. Truvada sisaldab laktoosmonohüdraati. Seetõttu ei tohiks seda ravimit kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lappi laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire. Neerufunktsiooni häire. Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad põhiliselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni kombinatsiooni teel. Emtritsitabiini ja

4

tenofoviiri kontsentratsioon veres võib märgatavalt suureneda mõõduka või raske neerufunktsiooni häirega patsientidel. Seetõttu on vajalik manustamisintervalli korrigeerimine patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 30...49 ml/min (vt lõik 5.2). Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole Truvada ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Kuigi Truvada ravi alustatakse juba olemasoleva neerufunktsiooni häire korral pikendatud manustamisintervalliga, tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida mürgistusnähtude (nagu neerufunktsiooni halvenemine ja viiruse hulga muutus) suhtes. Truvada’t ei soovitata kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on <30 ml/min või patsientidel, kes vajavad hemodialüüsi, sest Truvada’ga ei ole võimalik emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annust vajalikul määral korrigeerida (vt lõik 4.2). Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamisel kliinilises praktikas on registreeritud renaalseid haigusjuhte, kaasaarvatud hüpofosfateemiat (vt lõik 4.8). Neerufunktsiooni (seerumi kreatiniini ja seerumi fosfaadisisaldust) soovitatakse hoolikalt jälgida enne Truvada kasutusele võtmist, esimese aasta jooksul iga nelja nädala järel ning siis iga kolme kuu järel. Neerufunktsiooni sagedasemat jälgimist tuleks kaaluda patsientidel, kellel esineb vastav häire anamneesis või kellel on oht neerufunktsiooni häire tekkeks. Truvada kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi ravimeid (vt lõik 4.5). Truvada kasutamisest tuleb hoiduda varem retroviiruste vastast ravi saanud patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon (vt lõik 5.1). 144 nädalat kestnud kontrollrühmaga kliinilises uuringus, mis võrdles tenofoviirdisoproksiilfumaraati stavudiiniga kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga retroviiruste vastast ravi varem mitte saanud patsientidel, täheldati mõlemas ravigrupis puusa- ja lülisambaluu mineraalse tiheduse väikseid langusi. Lülisambaluu mineraalse tiheduse langused ja muutused luu biomarkerites algväärtusest olid oluliselt suuremad tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravigrupis 144-l nädalal. Puusaluu mineraalse tiheduse langus oli kuni 96 nädalani selles grupis oluliselt suurem. Siiski ei olnud 144 nädala jooksul luumurdude kõrgendatud riski või tõendeid kliiniliselt oluliste luukahjustuste kohta. Luukahjustuse kahtluse korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon. Kaasuva B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga HIV patsiendid. Retroviiruste vastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks. Kaasuva B-hepatiidi viirusinfektsiooniga (HBV) patsientide puhul peavad arstid HIV-infektsiooni optimaalseks kontrollimiseks jälgima ajakohaseid HIV-ravi juhiseid. Samaaegse B- või C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega. Kroonilise HBV-infektsiooni ravis ei ole Truvada ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud. Farmakodünaamilistes uuringutes on näidatud, et emtritsitabiin ja tenofoviir eraldi ning kombinatsioonis omavad HBV vastast toimet (vt lõik 5.1). Piiratud kliiniline kogemus osutab, et emtritsitabiinil ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadil on HBV vastane toime, kui seda kasutatakse retroviiruste vastases kombineeritud ravis HIV-infektsiooni ravimiseks. Patsientidel on täheldatud hepatiidi ägenemist pärast emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi võtmise lõpetamist. HIV patsientidel kaasuva HBV-infektsiooniga tuleb hoolikalt jälgida nii kliinilisi kui ka laboratoorseid näitajaid mitmeid kuid pärast Truvada-ravi lõpetamist. Maksahaigused. Truvada ohutust ja efektiivsust olulise maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole uuritud Truvada ja emtritsitabiini farmakokineetikat. Tenofoviiri farmakokineetikat on maksafunktsiooni häirega patsientidel uuritud ja

5

neil patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Põhinedes faktidel, et emtritsitabiin metaboliseerub maksas minimaalselt ja eritub neerude kaudu, on ebatõenäoline, et maksafunktsiooni häirega patsiendid vajaksid Truvada annuse korrigeerimist (vt lõik 5.2). Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga, patsientidel esineb retroviiruste vastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist. Laktatsidoos. Nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud laktatsidoosi, millega tavaliselt kaasneb maksasteatoos. Varajaste sümptomite (sümptomaatiline hüperlaktateemia) hulka kuuluvad seedetrakti kergekujulised sümptomid (iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu), mittespetsiifiline halb enesetunne, isutus, kaalulangus, respiratoorsed sümptomid (kiirenenud ja/või sügav hingamine) või neuroloogilised sümptomid (sh motoorne nõrkus). Laktatsidoos põhjustab sageli surma ja võib olla seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse või neerupuudulikkusega. Laktatsidoos on tekkinud üldjuhul pärast mõnekuulist või mitmeid kuid kestnud ravi. Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb lõpetada, kui tekib sümptomaatiline hüperlaktateemia ja metaboolne atsidoos/laktatsidoos, progresseeruv hepatomegaalia või aminotransferaasi sisalduse kiire suurenemine. Nukleosiidi analoogide manustamisel peab olema ettevaatlik kõigi patsientide (eriti ülekaaluliste naiste) puhul, kellel esinevad hepatomegaalia, hepatiit või muud maksahaiguse või maksasteatoosi teadaolevad riskifaktorid (sh teatud ravimid ja alkohol). Erilise riskigrupi võivad moodustada patsiendid, kellel esineb samaaegselt C-hepatiit ning kes saavad ravi alfa-interferooni ja ribaviriiniga. Riskigrupi patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Lipodüstroofia. Retroviiruste vastast kombineeritud ravi on seostatud organismi rasvkoe ümberjaotumisega (lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel. Selle pikaajalised tagajärjed ei ole hetkel teada. Teadmised selle tekkemehhanismi kohta on mittetäielikud. Hüpoteesina on esitatud seost vistseraalse lipomatoosi ja proteaasi inhibiitorite ning lipoatroofia ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel. Suuremat lipodüstroofia riski on seostatud individuaalsete teguritega nagu kõrgem iga ja ravimitega seotud tegurid (näiteks retroviiruste vastase ravi pikem kestus ja sellega seotud metaboolsed häired). Arstlik läbivaatus peab hõlmama keha rasvkoe ümberjaotumise hindamist. Kaaluda tuleb vajadust seerumi lipiidide ja veresuhkru määramiseks tühja kõhuga. Lipiidide ainevahetushäireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.8). Tenofoviir on struktuurilt sarnane nukleosiidi analoogidega, seega ei saa lipodüstroofia riski välistada. Siiski näitavad 144 nädala kliinilised andmed retroviiruste vastast ravi varem mitte saanud patsientide kohta, et lipodüstroofia risk oli väiksem siis, kui tenofoviirdisoproksiilfumaraati manustati koos lamivudiini ja efavirensiga kui stavudiini manustamisel lamivudiini ja efavirensiga. Mitokondriaalne düsfunktsioon. In vivo ja in vitro on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia), metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need muutused on sageli mööduvad. Kirjeldatud on ka hilise tekkega närvisüsteemi häireid (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Kõikidele lastele, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero (isegi HIV-negatiivsed lapsed), tuleks teha kliinilised ja laboratoorsed uuringud ning vastavate sümptomite ilmnemisel uurida neid igakülgselt võimaliku mitokondriaalse düsfunktsiooni suhtes. Need leiud ei mõjuta retroviiruste vastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV ülekannet. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom. Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviiruste vastase ravi alustamise ajal tekkida

6

põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviiruste vastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis carinii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiini koosmanustamise tagajärjel suurenes didanosiini süsteemne kontsentratsioon veres. Tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja didanosiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida didanosiiniga seotud kõrvalnähtude, muuhulgas pankreatiidi ja perifeerse neuropaatia suhtes (vt lõik 4.5). 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Emtritsitabiini ja tenofoviiri püsikontsentratsiooni farmakokineetikat ei mõjustanud emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi koos või kummagi ravimi eraldi manustamine. Farmakokineetiliste koostoimete uuringutes in vitro ja kliinilistes katsetes on näidatud, et võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimeteks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ning teiste ravimite vahel on väike. Emtritsitabiini puhul olulised koostoimed: Emtritsitabiin ei inhibeerinud in vitro metabolismi, mida vahendavad järgmised inimese CYP450 isoensüümid: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4. Emtritsitabiin ei inhibeerinud glükuroonimise eest vastutavat ensüümi. Emtritsitabiini manustamisel koos indinaviiri, zidovudiini, stavudiini või famtsükloviiriga ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid täheldatud. Emtritsitabiin eritub peamiselt glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Välja arvatud famtsükloviir ja tenofoviirdisoproksiilfumaraat, ei ole uuritud emtritsitabiini koosmanustamise mõju neerude kaudu erituvate ravimitega või teiste ravimitega, mis teadaolevalt mõjutavad neerufunktsiooni. Truvada manustamine koos ravimitega, mis erituvad aktiivse tubulaarsekretsiooni teel, võib konkureeriva eliminatsiooni tõttu tõusta kas emtritsitabiini või samaaegselt manustatava ravimi seerumikontsentratsioon. Kliiniline kogemus emtritsitabiini ja tsütidiini analoogide koosmanustamise kohta puudub. Seetõttu ei tohiks Truvada’t manustada koos lamivudiini või zaltsitabiiniga HIV-infektsiooni raviks (vt lõik 4.4). Tenofoviiri puhul olulised koostoimed: Lamivudiini, indinaviiri või efavirensi koosmanustamisel tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ei ole koostoimeid ilmnenud. Kui tenofoviirdisoproksiilfumaraati manustati koos lopinaviiri/ritonaviiriga, ei täheldatud muudatusi lopinaviiri ja ritonaviiri farmakokineetikas. Tenofoviiri AUC suurenes umbes 30% kui tenofoviirdisoproksiilfumaraati manustati koos lopinaviiri/ritonaviiriga. Kui didanosiini maohappekindlaid kapsleid manustati 2 tundi enne või samaaegselt tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, suurenes didanosiini AUC keskmiselt vastavalt 48% ja 60%. Kui didanosiini puhverdatud tablette manustati 1 tund enne tenofoviiri, oli didanosiini AUC keskmine suurenemine 44%. Kummalgi juhul ei muutunud koos kerge einega manustatud tenofoviiri farmakokineetilised näitajad. Käesoleval hetkel ei saa anda nimetatud ravimite koosmanustamiseks spetsiifilisi soovitusi annuse korrigeerimiseks (vt lõik 4.4). Kui tenofoviirdisoproksiilfumaraati manustati koos atazanaviiriga, täheldati atazanaviiri kontsentratsiooni vähenemist (AUC ja Cmin vähenesid vastavalt 25% ja 40% võrrelduna atazanaviiri 400 mg annusega). Kui ritonaviiri lisati atazanaviirile, siis täheldati tenofoviiri negatiivse toime olulist

7

vähenemist atazanaviiri Cmin-le samas kui AUC vähenemine esines samas suurusjärgus (AUC ja Cmin

vähenemine vastavalt 25% ja 26% võrrelduna atazanaviir/ritonaviir 300/100 mg-ga). Tenofoviir eritub neerude kaudu nii filtratsiooni kui ka aktiivse sekretsiooni teel inimese orgaanilise anioon-transportsüsteemi 1 (human organic anion transporter 1 - hOAT1) vahendusel. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi manustamisel koos ravimitega, mis erituvad samuti aktiivse sekretsiooni teel anioon-transportsüsteemi vahendusel (nt tsidofoviir), võib suureneda tenofoviiri või samaaegselt manustatava ravimi kontsentratsioon. Tenofoviirdisoproksiilfumaraati ei ole hinnatud patsientidel, kes saavad nefrotoksilisi ravimeid (nt aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsükloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2). Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksiliste ravimite samaaegse või hiljutise kasutamise korral. Kui Truvada ja nefrotoksiliste toimeainete samaaegne kasutamine ei ole välditav, siis tuleb iga nädal jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4). Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi manustamisel koos metadooni, ribaviriini, adefoviirdipivoksiili või hormonaalse kontratseptiivi norgestimaadi/etinüülöstradiooliga ei ilmnenud mingeid farmakokineetilisi koostoimeid. 4.6 Rasedus ja imetamine Rasedus: Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi mõju kohta rasedusele on andmeid ebapiisavalt. Loomkatsed ei näita emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Truvada’t ei ole siiski soovitatav kasutada rasedusaegselt, välja arvatud juhul, kui teisi alternatiive ei ole. Truvada manustamisel peab olema samaaegselt kasutatud efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid. Imetamine: Ei ole teada, kas emtritsitabiin või tenofoviir erituvad rinnapiima. HIV-infektsiooniga naistel soovitatakse oma imikuid mitte mingil tingimusel rinnaga toita, et vältida HIV ülekandumist imikule. 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Truvada toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiente tuleb teavitada sellest, et ravi ajal nii emtritsitabiini kui ka tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga võib tekkida pearinglus. 4.8 Kõrvaltoimed Et Truvada sisaldab emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraati, siis võib ka kombineeritud tablettide korral eeldada kõrvaltoimete tüübi ja raskuse ilmnemist, mis on seotud nende retroviiruste vastaste ravimitega. Andmed kahest kliinilisest uuringust, kus emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraati manustati koos, ei näidanud uut tüüpi kõrvaltoimete teket võrrelduna eelneva kogemusega iga toimeaine kohta. Alljärgnevalt on organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi toodud kliinilistest uuringutest ja turustamisjärgselt täheldatud kõrvaltoimed, mille puhul esineb kahtlus (vähemalt võimalikule) seosele Truvada koostisosade raviga. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100, <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100), harv (≥1/10000, <1/1000) või väga harv (<1/10000), sealhulgas üksikjuhud.

8

Vere ja lümfisüsteemi häired: Sage: neutropeenia Immuunsüsteemi häired: Sage: allergiline reaktsioon Ainevahetus- ja toitumishäired: Väga sage: hüpofosfateemia Sage: hüpertriglütserideemia, hüperglükeemia Harv: laktatsidoos Nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud laktatsidoosi, millega tavaliselt kaasneb maksasteatoos (vt lõik 4.4). Psühhiaatrilised häired: Sage: unetus Närvisüsteemi häired: Väga sage: pearinglus, peavalu Sage: ebaharilikud unenäod Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: Väga harv: düspnoe Seedetrakti häired: Väga sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Sage: soolegaasid, düspepsia, kõhuvalu, seerumi lipaasisisalduse tõus, amülaasi (kaasa arvatud pankrease amülaasi) sisalduse tõus Harv: pankreatiit Maksa ja sapiteede häired: Sage: hüperbilirubineemia, maksaensüümide aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja/või alaniinaminotransferaasi (ALAT) sisalduse tõus seerumis ning gamma-glutamüültransferaasi (gamma GT) sisalduse tõus Väga harv: hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused: Sage: lööve, sügelus, makulopapuloosne lööve, urtikaaria, vesivilliline lööve, mädavilliline lööve ja naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon) Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: Väga sage: kreatiinkinaasi tõus Neerude ja kuseteede häired: Harv: neerupuudulikkus (äge ja krooniline), äge tubulaarnekroos, proksimaalne tubulopaatia, sh Fanconi sündroom, proteinuuria, kreatiniini sisalduse tõus Väga harv: polüuuria Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: Sage: valu Väga harv: asteenia Kaasuva HBV-infektsiooniga HIV-patsientidel on kõrvaltoimete profiil sarnane nende HIV-infektsiooniga patsientidega, kellel ei esine kaasuvat HBV-infektsiooni. Kuid nagu oodata võis, esines kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel ASAT ja ALAT tõusu sagedamini kui HIV-infektsiooniga patsientidel üldiselt.

9

Retroviiruste vastast kombineeritud ravi on seostatud ainevahetushäiretega nagu hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlaktateemia (vt lõik 4.4). Retroviiruste vastast kombineeritud ravi on HIV-infektsiooniga patsientidel seostatud keha rasvkoe ümberjaotumisega (lipodüstroofia), sh nahaaluse rasvkoe atrofeerumine perifeerias ja näol, rasvkoe lisandumine kõhu sisepoolele ja siseelunditele, rindade hüpertroofia ja rasvkoe kogunemine turja piirkonda (“piisoniküür”) (vt lõik 4.4). 144 nädalat kestnud kontrollrühmaga kliinilises uuringus retroviiruste vastast ravi varem mitte saanud patsientidel, mis võrdles tenofoviirdisoproksiilfumaraati stavudiiniga kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga, oli tenofoviirdisoproksiili saavatel patsientidel oluliselt väiksem lipodüstroofia esinemine võrreldes patsientidega, kes said stavudiini. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi grupis oli ka tühja kõhu triglütseriidide ja üldkolesterooli kontsentratsiooni keskmine suurenemine oluliselt väiksem kui võrdlusrühmas. Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviiruste vastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4). 4.9 Üleannustamine Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8) ja rakendada standardset üldtoetavat ravi. Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja umbes 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel. 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline grupp. Viirustevastased ained süsteemseks kasutamiseks: nukleosiid- ja nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AF30. Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed. Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiilfumaraat muudetakse in vivo tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks. Nii emtritsitabiinil kui ka tenofoviiril on spetsiifiline toime inimese immuunpuudulikkuse viirusesse (HIV-1 ja HIV-2) ning B-hepatiidi viirusesse (HBV). Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. In vitro uuringutes on näidatud, et nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine. Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo. Viirusevastane toime in vitro. Emtritsitabiini ja tenofoviiri kombineerimisel in vitro täheldati sünergistlikku viirusevastast toimet. Aditiivseid kuni sünergistilisi toimeid täheldati uuringutes kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite ja koos HIV-pöördtranskriptaasi inhibeerivate nukleosiidi ja mittenukleosiidi analoogidega.

10

Resistentsus. Resistentsust on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud M184V/I mutatsioonide arenemisest emtritsitabiin- ja K65R mutatsioonide arenemisest tenofoviirravi korral. Ühtegi teist emtritsitabiin- või tenofoviirresistentsuse tekkimise mehhanismi ei ole kindlaks tehtud. Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri, zaltsitabiini ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri, didanosiini või zaltsitabiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nendele toimeainetele, ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiilfumaraati kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon. Patsientidel, kelle HIV-1 sisaldas kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni, sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi mutatsiooni, esines vähenenud tundlikkus tenofoviirdisoproksiilifumaraadi suhtes. Kliiniline kogemus. Kliinilisi andmeid seoses spetsiifiliselt Truvada manustamisega ei ole. Kahe toimeaine kombineeritud kasutuse kliiniline kogemus pärineb eraldi uuringutest emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi tabletiga retroviiruste vastases kombineeritud ravis. Käimasolevast kliinilisest uuringust retroviiruste vastast ravi varem mitte saanud patsientidega (raviti üks kord ööpäevas emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja efavirensi kombinatsiooniga) saadud esialgsed 24 nädala andmed näitasid viirusevastast toimet, mis sarnanes zidovudiini ja lamivudiini kombinatsiooni tulemustele, kui seda manustati kaks korda ööpäevas koos efavirensiga üks kord ööpäevas. Patsientide protsent, kellel saavutati ja hoiti viiruse hulk <400 koopiat/ml, oli emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadigrupis 88% ja zidovudiini/lamivudiinigrupis 80% (p-väärtus=0,019); vastavad protsendid viiruse hulga <50 koopiat/ml korral olid emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadigrupis 74% ja zidovudiini/lamivudiinigrupis 66% (p-väärtus=0,075). Keskmised muutused CD4 rakkude arvus võrreldes algväärtusega olid 24. nädalal emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadigrupis ja zidovudiini/lamivudiinigrupis vastavalt +129 ja +111 rakku/mm3. Retroviiruste vastast ravi varem mitte saanud täiskasvanuid raviti samuti üks kord ööpäevas emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga, mida manustati üks või kaks korda ööpäevas. 48 nädala pärast oli patsientide protsent, kellel saadi lopinaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas manustamisega HIV RNA <50 koopiat/ml 70% ja kaks korda ööpäevas manustamisega 64%. Keskmised muutused CD4 rakkude arvus võrreldes algväärtusega olid lopenaviiri/ritonaviiri manustamisega üks kord ööpäevas +185 rakku/mm3 ja kaks korda ööpäevas +196 rakku/mm3. Piiratud kliiniline kogemus patsientidel, kellel on nii HIV- kui ka HBV-infektsioon, osutab, et emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamine retroviiruste vastases kombineeritud ravis HIV-infektsiooni kontrollimiseks vähendab ka HBV DNA-d (vähenemine vastavalt 4…5 log10 või 3 log10) (vt lõik 4.4). 5.2 Farmakokineetilised omadused Imendumine. Ühe Truvada õhukese polümeerikilega kaetud tableti bioekvivalentsus ühe emtritsitabiini 200 mg kõvakapsli ja ühe tenofoviirdisoproksiilfumaraadi 245 mg õhukese polümeerikilega kaetud tabletiga tuvastati pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga tervetele isikutele. Pärast Truvada suukaudset manustamist tervetele isikutele imenduvad emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiilfumaraat kiiresti ning tenofoviirdisoproksiilfumaraat muudetakse tenofoviiriks. Emtritsitabiini ja tenofoviiri maksimaalsed kontsentratsioonid saabuvad 0,5...3,0 tundi pärast manustamist tühja kõhuga. Truvada manustamine koos toiduga pikendab tenofoviiri maksimaalse kontsentratsiooni saabumist umbes kolmveerand tundi ja suure rasvasisaldusega või kerge einega manustamine suurendab tenofoviiri AUC ja Cmax-i väärtust vastavalt umbes 35% ja 15% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Tenofoviiri imendumise optimiseerimiseks soovitatakse Truvada’t manustada koos toiduga.

11

Jaotumine. Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala vastavalt umbes 1,4 l/kg ja 800 ml/kg. Pärast emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi suukaudset manustamist jaotuvad emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu organismis. In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega <4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 µg/ml. Tenofoviiri in vitro seonduvus plasma- või seerumivalkudega oli vastavalt alla 0,7 ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25 µg/ml. Biotransformatsioon. Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). In vitro uuringutes tehti kindlaks, et nii tenofoviirdisoproksiilfumaraat kui ka tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Nii emtritsitabiin ja ka tenofoviir ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendab mõni inimese ravimi biotransformatsiooniga seotud CYP450 tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeeri ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5’-difosfoglükuronüültransferaasi. Eliminatsioon. Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures umbes 86% annusest eritub uriini ja umbes 14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi. Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub umbes 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri nähtav kliirens on ligikaudu 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12...18 tundi. Vanus, sugu ja etniline kuuluvus. Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane. Üldiselt on emtritsitabiini farmakokineetika imikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 4 kuud kuni 18 aastat) sarnane täiskasvanutele. Tenofoviiriga ei ole lastel ja noorukitel (alla 18-aastastel) farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Samuti ei ole emtritsitabiini või tenofoviiriga farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud eakatel patsientidel (üle 65-aastastel). Neerufunktsiooni häire. Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetikat pärast eraldi preparaatide manustamist koos või Truvada’na ei ole uuritud neerufunktsiooni häirega patsientidel. Farmakokineetilised näitajad määrati eraldi pärast 200 mg emtritsitabiini või 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse manustamist HIV-infektsioonita patsiendile, kellel esines erineva raskusastmega neerufunktsiooni häire. Neerufunktsiooni häire raskusaste defineeriti vastavalt kreatiniini kliirensi algväärtusele (>80 ml/min: normaalne neerufunktsioon; 50...79 ml/min: neerufunktsiooni kerge häire; 30...49 ml/min: neerufunktsiooni mõõdukas häire; 10...29 ml/min: neerufunktsiooni raske häire). Emtritsitabiini keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 12 (25%) µg•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml ja 34 (6%) µg•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni häirega patsientidel. Tenofoviiri keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 2185 (12%) ng•h/ml normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul väärtusteni 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml ja 15985 (45%) ng•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni häirega patsientidel. Arvatakse, et Truvada manustamisintervalli pikendamine mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel annab kõrgema maksimaalse kontsentratsiooni ja väiksema minimaalse (Cmin) kontsentratsiooni võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Selle kliiniline tähendus on teadmata.

12

Hemodialüüsi vajavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease - ESRD) patsientidel suurenes dialüüside vahel ravimi süsteemne kontsentratsioon veres emtritsitabiini puhul 72 tunni jooksul väärtuseni 53 (19%) µg•h/ml ja tenofoviiril puhul 48 tunni jooksul väärtuseni 42857 (29%) ng•h/ml. Truvada patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 30...49 ml/min vahel, soovitatakse muuta manustamisintervalli. Truvada ei ole soovitatav patsientidele kreatiniini kliirensiga <30 ml/min või neile, kes vajavad hemodialüüsi (vt lõik 4.2). Maksafunktsiooni häire. Truvada farmakokineetikat maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole uuritud. Siiski on ebatõenäoline, et maksafunktsiooni häirega patsiendid vajaksid Truvada annuse korrigeerimist. Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega HBV-infektsioonita isikutel. Üldiselt oli emtritsitabiini farmakokineetika HBV-infektsiooniga isikutel sarnane tervete isikute ja HIV-infektsiooniga isikute omale. Maksafunktsiooni häire erineva raskusastmega (defineeritud vastavalt Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikatsioonile) HIV-infektsioonita patsientidele manustati tenofoviirdisoproksiili ühekordne annus 245 mg. Tenofoviiri farmakokineetika maksafunktsiooni häirega patsientidel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele, et sellistel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Keskmised (sulgudes hälbekoefitsient) tenofoviiri Cmax-i ja AUC0-∞ väärtused olid tervetel isikutel vastavalt 223 (34,8%) ng/ml ja 2050 (50,8%) ng•h/ml võrreldes vastavate näitajatega 289 (46,0%) ng/ml ja 2310 (43,5%) ng•h/ml mõõduka ning 305 (24,8%) ng/ml ja 2740 (44,0%) ng•h/ml raske maksafunktsiooni häirega patsientidel. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsiooni-/ arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kartsinogeensuse pikaajalistes uuringutes, kus emtritsitabiini manustati suukaudselt, ei ole täheldatud mingit kartsinogeensust hiirtel ja rottidel. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi prekliinilistest uuringutest rottide, koerte ja ahvidega ilmnes toime seedetraktile, neerudele, luudele ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja luu mineraalse tiheduse vähenemisena (rottidel ja koertel). Uurimistulemused rottidel ja ahvidel näitasid toimeainega seotud fosfaadi imendumise vähenemist sooles koos võimaliku luude mineraalse tiheduse sekundaarse vähenemisega. Nende toksiliste toimete mehhanismi ei tunta veel täielikult. Konventsionaalsed reproduktsiooni-/arengutoksilisuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Tenofoviirdisoproksiilfumaraat oli positiivne kahes kolmest in vitro teostatud genotoksilisuse uuringust, kuid negatiivne in vivo mikrotuumade testis. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi pikaajalisel suukaudsel manustamisel ei täheldatud mingit kartsinogeensust rottidel. Kartsinogeensusuuringutes pikaajalise suukaudse manustamisega hiirtele on täheldatud väheseid kaksteistsõrmiku kasvajate juhte, mis arvatakse tõenäoliselt olevat seotud tenofoviirdisoproksiilfumaraadi suure paikse kontsentratsiooniga seedetraktis annuse puhul 600 mg/kg/päevas. Kuigi kasvaja tekkemehhanism ei ole teada, on vastavate nähtude esinemine inimestel ebatõenäoline.

13

6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Tableti sisu: kroskarmelloosnaatrium laktoosmonohüdraat magneesiumstearaat (E572) mikrokristalne tselluloos (E460) preželatiniseeritud tärklis (gluteenivaba) Kilekate: glütserooltriatsetaat (E1518) hüpromelloos (E464) indigokarmiin (E132) laktoosmonohüdraat titaandioksiid (E171) 6.2 Sobimatus Ei ole kohaldatav. 6.3 Kõlblikkusaeg 2 aastat. 6.4 Säilitamise eritingimused Hoida originaalpakendis. Hoida pakend tihedalt suletuna. 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on varustatud lastekindla korgiga ja sisaldab 30 õhukese polümeerikilega kaetud tabletti ning kuivatusainet (silikageel). 6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend Erinõuded puuduvad. 7. MÜÜGILOA HOIDJA Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Ühendkuningriik 8. MÜÜGILOA NUMBER 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

14

LISA II

A. TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST

B. MÜÜGILOA TINGIMUSED

15

A. TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST Ravimipartii vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Gilead Sciences Limited, Unit 13, Stillorgan Industrial Park, Blackrock, Co. Dublin, Iirimaa B. MÜÜGILOA TINGIMUSED • MÜÜGILOA HOIDJALE ESITATUD HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED JA -

PIIRANGUD Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, 4.2). • MUUD TINGIMUSED Müügiloa hoidja peab informeerima Euroopa Komisjoni käesoleva otsusega loa saanud ravimite turustusplaanidest.

16

LISA III

PAKENDI MÄRGISTUS JA INFOLEHT

17

A. PAKENDI MÄRGISTUS

18

VÄLISPAKENDIL VÕI SELLE PUUDUMISEL SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED PUDELI JA PAKENDI TEKST 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Truvada kaetud tabletid Emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS Kaetud tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (mis vastab 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraadile või 136 mg tenofoviirile). 3. ABIAINED Sisaldab laktoosmonohüdraati, lisateabe saamiseks vaadake infolehte. 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS 30 kaetud tabletti. 5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE Suukaudseks kasutamiseks. Enne kasutamist lugeda pakendi infolehte. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) 8. KÕLBLIKKUSAEG EXP 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED Hoida originaalpakendis. Hoida pakend tihedalt suletuna.

19

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB1 6GT Ühendkuningriik 12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID) EU/0/00/000/000 13. PARTII NUMBER Lot 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED Retseptiravim. 15. KASUTUSJUHEND

20

B. PAKENDI INFOLEHT

21

PAKENDI INFOLEHT Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. - Kui teil on lisaküsimusi, pidage palun nõu arsti või apteekriga. - Ravim on välja kirjutatud isiklikult teile ja seda ei tohi anda kellelegi teisele. Ravim võib olla

neile kahjulik isegi kui haigussümptomid on sarnased. Infolehes antakse ülevaade: 1. Mis ravim on Truvada ja milleks seda kasutatakse 2. Mida on vaja teada enne Truvada võtmist 3. Kuidas Truvada’t võtta 4. Võimalikud kõrvaltoimed 5. Truvada säilitamine 6. Lisainfo Truvada õhukese polümeerikilega kaetud tabletid Emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil Truvada õhukese polümeerikilega kaetud tablett sisaldab kahte toimeainet: emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili. Truvada õhukese polümeerikilega kaetud tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (mis vastab 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraadile või 136 mg tenofoviirile). Abiained on: kroskarmelloosnaatrium, glütserooltriatsetaat (E1518), hüpromelloos (E464), indigokarmiin (E132), laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat (E572), mikrokristalne tselluloos (E460), preželatiniseeritud tärklis (gluteenivaba), titaandioksiid (E171). Müügiloa hoidja: Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Ühendkuningriik Tootja: Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock Dublini maakond Iirimaa 1. MIS RAVIM ON TRUVADA JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE Truvada on ette nähtud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooni raviks üle 18 aasta vanustel täiskasvanutel. Truvada õhukese polümeerikilega kaetud tabletid on sinised, mandlikujulised tabletid, mille ühele küljele on märgitud “GILEAD” ja teisele “701”. Pudelis on 30 Truvada tabletti. Truvada sisaldab kahte toimeainet: emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili. Mõlemad toimeained on retroviiruste vastased ravimid, mida kasutatakse HIV-infektsiooni raviks. Emtritsitabiin on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor ja tenofoviir on nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor. Siiski on mõlemad üldiselt tuntud kui nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid ja nad funktsioneerivad sekkudes normaalse ensüümi (pöördtranskriptaas) töösse, mis on esmavajalik viirusele enese reprodutseerimiseks. Truvadat tuleb HIV-infektsiooni raviks kasutada alati

22

kombinatsioonis teiste ravimitega. Truvada’t võib manustada eraldi samas annuses kasutatavate emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili asemel. See ravim ei ravi HIV-infektsioonist terveks. Truvada kasutamise ajal võivad ikkagi tekkida nakkused või teised HIV-infektsiooniga seotud haigused. Te võite viirusi edasi anda ka teistele, seega on tähtis kasutada teiste inimeste nakatamise vältimiseks ettevaatusabinõusid. 2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE TRUVADA VÕTMIST Ärge võtke Truvada’t • Kui te olete allergiline (ülitundlik) emtritsitabiini, tenofoviiri, tenofoviirdisoproksiilfumaraadi

või Truvada mõne koostisosa suhtes, mis on loetletud infolehe alguses. Kui see puudutab teid, öelge seda otsekohe oma arstile. Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Truvada • Öelge oma arstile, kui teil on laktoositalumatus või talumatus teiste suhkrute vastu.

Truvada sisaldab laktoosmonohüdraati. Kui teate endal olevat laktoositalumatust või kui teile on teada antud, et teil on talumatus mistahes teise suhkru vastu, öelge seda enne selle ravimi võtmist oma arstile.

• Öelge oma arstile, kui teil on olnud neeruhaigus või kui analüüsid on näidanud, et teil on

neerudega probleeme. Truvada võib kahjustada neerusid. Enne ravi alustamist võib arst määrata teile vereanalüüsid, et teha kindlaks neerufunktsioon ja võib soovitada teil tablette harvemini võtta. Teie arst võib neerufunktsiooni jälgimiseks lasta ka ravi ajal teie verd analüüsida.

Truvada’t ei võeta tavaliselt koos teiste ravimitega, mis võivad kahjustada neerusid (vt Võtmine koos teiste ravimitega). Kui see on vältimatu, jälgib teie arst neerufunktsiooni üks kord nädalas.

• Öelge oma arstile, kui olete üle 65 aasta vana. Truvada’t ei ole uuritud üle 65-aastastel

patsientidel. Kui olete üle 65 aasta vana ja teile on välja kirjutatud Truvada’t, jälgib arst teid hoolikalt.

• Ärge andke Truvada’t alla 18-aastastele lastele ja noorukitele. • Öelge oma arstile, kui teil on olnud maksahaigus, kaasa arvatud hepatiit. Maksahaigusega,

sh kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, keda ravitakse retroviiruste vastaste ravimitega, on suurem risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksatüsistuste tekkeks. Kui teil esineb B-hepatiit infektsioon, valib teie arst teile parima raviskeemi. Mõlemad Truvada aktiivsed toimeained näitavad mõnigast B-hepatiidi viiruse vastast toimet, kuigi neid pole heaks kiidetud B-hepatiidi infektsiooni ravis. Kui teil on olnud maksahaigus või krooniline B-hepatiidi infektsioon, võib teie arst lasta teile teha veranalüüse, selleks et hoolikalt jälgida maksafunktsiooni.

• Kui olete juba hakanud võtma Truvada’t, jälgige võimalikke laktatsidoosi tekkimise

nähte. Ravimid, mis sisaldavad nukleosiidi analooge, nagu Truvada, võivad põhjustada seisundi teket, mida nimetatakse laktatsidoosiks (piimhappe liiasus veres) koos maksa suurenemisega. Laktatsidoosi kujunemisele võivad viidata sügav kiirenenud hingamine, unisus ja üldist laadi sümptomid nagu iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu. See harvaesinev, kuid tõsine kõrvaltoime on mõnikord lõppenud surmaga. Laktatsidoos tekib sagedamini naistel, eriti kui nad on tugevalt ülekaalulised. Kui te põete maksahaigust, võib teil samuti olla suurem oht sellise seisundi tekkeks. Truvada-ravi ajal jälgib arst teid hoolikalt laktatsidoosi võimalike tekkenähtude suhtes.

23

Teised ettevaatusabinõud Retroviiruste vastased kombineeritud ravid (sh Truvada’ga) võivad tõsta veresuhkru sisaldust, suurendada rasvade sisaldust veres (hüperlipeemia), põhjustada keha rasvasisalduse muutusi ja insuliiniresistentsust (vt lõik 4, Võimalikud kõrvaltoimed). Kui teil on diabeet, olete ülekaaluline või teil on kõrge kolesteroolitase, öelge seda oma arstile. Olge ettevaatlik nakkushaiguste suhtes. Kui teil on kaugelearenenud HIV-infektsioon (AIDS) ja saate nakkuse, võivad teil Truvada-ravi alustamisel tekkida nakkuse- ja põletikusümptomid või olemasoleva nakkuse sümptomite ägenemine. Need sümptomid võivad näidata, et teie organismi paranenud immuunsüsteem võitleb nakkusega. Jälgige põletiku- või nakkusesümptomite ilmnemist kohe pärast Truvada-ravi alustamist. Kui märkate põletiku- või nakkusesümptomeid, öelge sellest otsekohe oma arstile. Rasedus ja Truvada Enne ravimi kasutamist pidage nõu arsti või apteekriga. • Te ei tohi võtta raseduse ajal Truvada’t ilma arstiga eraldi nõu pidamata. Truvada kasutamise

kohta raseduse ajal kliinilised andmeid ei ole ja seda tavaliselt ei manustata, välja arvatud juhtudel, kui see on absoluutselt vajalik.

• Kui olete naine, kes võib rasestuda Truvada-ravi ajal, peate rasestumise vältimiseks kasutama

tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. • Kui te rasestute või planeerite rasedust, peate pöörduma oma arsti poole, et arutada temaga

retroviiruste vastase ravi võimalikku kasu ja ohte nii teile kui teie lapsele. Kui te olete raseduse ajal kasutanud Truvada’t, võib arst teie lapse arengu jälgimiseks nõuda regulaarselt vereanalüüside ja teiste diagnostiliste analüüside tegemist. Lastel, kelle emad kasutasid raseduse ajal nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, kaalub kaitse HIV eest üles kõrvaltoimete riski. Imetamine ja Truvada Enne ravimi kasutamist pidage nõu arsti või apteekriga. • Ärge toitke last rinnaga Truvada-ravi ajal. Ei ole veel teada, kas selles ravimis sisalduv

toimeaine eritub inimese rinnapiima. • Kui teil on HIV, soovitatakse rinnaga mitte toita, et vältida rinnapiima kaudu HIV ülekandumist

vastsündinule. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Truvada võib põhjustada pearinglust. Kui teil tekib Truvada võtmise ajal uimasus, ärge juhtige autot ning hoiduge masinate või mehhanismide käsitsemisest. Võtmine koos teiste ravimitega Te ei tohiks tarvitada Truvada’t, kui te juba kasutate teisi ravimeid, mis sisaldavad emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, lamivudiini või zaltsitabiini. Palun öelge oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid ja taimseid ravimeid.

24

• On väga tähtis öelda oma arstile, kui võtate teisi ravimeid, mis võivad kahjustada teie neerusid. Sellised ravimid hõlmavad järgmisi:

• aminoglükosiidid (bakteriaalsete infektsioonide raviks) • amfoteritsiin B (seeninfektsioonide raviks) • foskarnet (viirusinfektsioonide raviks) • gantsükloviir (viirusinfektsioonide raviks) • pentamidiin (infektsioonide raviks) • vankomütsiin (bakteriaalsete infektsioonide raviks) • interleukiin-2 (vähi raviks) • tsidofoviir (viirusinfektsioonide raviks)

• Teised didanosiini sisaldavad ravimid (HIV-infektsiooni raviks). Kasutades Truvada’t koos

teiste viirusevastaste ravimitega, mis sisaldavad didanosiini, võib didanosiini sisaldus veres suureneda. Kui võtate mõlemat ravimit, peab arst hoolikalt jälgima didanosiiniga seotud kõrvaltoimeid nagu kõhunäärmepõletik, laktatsidoos (piimhappe liiasus veres) ja pakitsustunne jäsemetes.

• Teised lopinaviiri/ritonaviiri sisaldavad ravimid. Esineb vähene koostoime ühe Truvada

aktiivse toimeaine (tenofoviirdisoproksiilfumaraat) ja lopinaviiri/ritonaviiri vahel, kuid seda ei peetud siiski kliiniliselt oluliseks.

Ärge lõpetage ravi ilma arstiga nõu pidamata. 3. KUIDAS TRUVADAT VÕTTA Tavaline annus: • Täiskasvanud: üks tablett päevas koos toiduga (näiteks söögi või kerge einega). • Mitte kasutada lastel ja noorukitel. Kui teil on raskusi neelamisega, võite lusikaotsaga tableti purustada. Seejärel segage pulber umbes 100 ml (poole klaasi) vee, apelsini- või viinamarjamahlaga ja jooge otsekohe ära. • Võtke Truvada’t alati vastavalt arstilt saadud juhistele. Kui te ei ole kindel, kuidas ravimit

võtta, küsige arstilt või apteekrilt. • Võtke alati arsti poolt soovitatud annus, et olla kindel ravimi täielikus efektiivsuses ja

vähendada ravimiresistentsuse tekkimise riski. Ärge muutke annust, kui arst ei ole seda soovitanud.

• Kui teile on probleeme neerudega, võib arst soovitada teil võtta Truvada’t harvemini. • Kui arst otsustab lõpetada Truvada ühe koostisosa manustamise või muuta Truvada annust,

võib ta teile määrata kombineeritud ravimi asemel emtritsitabiini ja/või tenofoviiri eraldi või teisi HIV-infektsiooni ravimeid.

• Teie arst määrab teile Truvada’t koos teiste retroviiruste vastaste ravimitega. Nende

ravimite võtmise kohta lugege palun teiste retroviiruste vastaste ravimite pakendi infolehti.

25

Kui te võtate Truvada’t rohkem kui ette nähtud Kui te võtate kogemata liiga palju Truvada tablette, pidage nõu oma arstiga või pöörduge kõige lähemal asuvasse kiirabiosakonda nõustamiseks. Võtke pudel tablettidega endaga kaasa, siis on teil kergemini võimalik selgitada, mida te võtsite. Kui te unustate tabletti võtta On tähtis, et te ei jätaks ühtegi Truvada annust võtmata. Kui Truvada annus jääb vahele, võtke see niipea kui võimalik ning seejärel võtke järgmine annus tavalisel raviskeemis ettenähtud ajal. Juhul, kui järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu saabunud, jätke vahelejäänud annus võtmata. Oodake ja võtke järgmine annus raviskeemis ettenähtud ajal. Ärge kahekordistage järgmist annust. Kui oksendasite vähem kui ühe tunni jooksul pärast Truvada võtmist, võtke teine tablett. Teist tabletti ei ole vaja võtta, kui oksendasite rohkem kui 1 tund pärast Truvada võtmist. Toimed, mis tekivad pärast ravimi Truvada kasutamise lõpetamist • Truvada-ravi lõpetamine võib vähendada teile arsti poolt määratud HIV-vastase ravi tõhusust.

Pidage nõu oma arstiga enne, kui te mistahes põhjusel lõpetate Truvada võtmise, eriti juhul, kui te tunnete mingeid kõrvaltoimeid või teil on mõni teine haigus. Pidage nõu oma arstiga enne, kui taasalustate Truvada tablettide võtmist.

• Kui teil on HIV-infektsioon ja B-hepatiit, on eriti oluline mitte lõpetada Truvada-ravi ilma

arstiga esmalt nõu pidamata. Mõnedel patsientidel on pärast Truvada võtmise lõpetamist ilmnenud halvad vereanalüüsinäitajad või sümptomid, mis osutavad nende hepatiidi ägenemisele. Te võite vajada vereanalüüse mitme kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Öelge oma arstile otsekohe uutest või ebatavalistest sümptomitest, mida märkate pärast ravi lõpetamist, eriti juhul, kui tegemist on sümptomitega, mida te tavaliselt seostate B-hepatiidi infektsiooniga.

4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED Nagu kõik ravimid, võib ka Truvada põhjustada kõrvaltoimeid. Kui täheldate endal ükskõik millist järgnevatest kõrvaltoimetest, õelge sellest oma arstile. Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (kõrvaltoimed, mis tekivad 100-st ravitud patsiendist rohkem kui 10-l patsiendil) • Pearinglus, peavalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine • lihasvalu ja nõrkus (kui kreatiinkinaasi sisaldus veres tõuseb) Analüüsid võivad näidata: • vere fosfaadisisalduse vähenemist

26

Sageli esinevad kõrvaltoimed (kõrvaltoimed, mis tekivad 100-st ravitud patsiendist 1-l kuni 10-l patsiendil) • valu, kõhuvalu • unehäired, ebaharilikud unenäod • seedehäired, mis avalduvad söömisele järgneva ebamugavustundena, soolegaasid • lööbed (sealhulgas punased täpid või laigud, mõnikord koos villide ja nahatursega), mis võivad

olla allergilised reaktsioonid, sügelus, naha värvuse muutused, sealhulgas naha laigutine tumenemine

• teised allergilised reaktsioonid, nagu hingeldus, tursed või peapööritus Analüüsid võivad näidata ka: • vähenenud vere valgeliblede arvu (vere valgeliblede arvu vähenemine võib muuta teid

infektsioonidele vastuvõtlikumaks) • suurenenud triglütseriidide (rasvhapete), sapphapete ja suhkru sisaldust veres • maksa- ja kõhunäärmeprobleeme Harva esinevad kõrvaltoimed (kõrvaltoimed, mis tekivad 1000-st ravitud patsiendist vähem kui 1-l patsiendil) • kreatiniinisisalduse tõus veres • laktatsidoos (piimhappe liiasus veres, tõsine kõrvaltoime, mis võib lõppeda surmaga). Järgmised

kõrvaltoimed võivad olla laktatsidoosi sümptomiteks:

• sügav kiirenenud hingamine • unisus • iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu

Kui te arvate, et teil on laktatsidoos, pidage otsekohe nõu oma arstiga.

• Valu alakõhus, mis on põhjustatud kõhunäärmepõletikust • Muutused uriinis ja seljavalu, mida põhjustavad probleemid neerudega, kaasa arvatud

neerufunktsiooni häire Väga harva esinevad kõrvaltoimed (kõrvaltoimed, mis tekivad 10000-st ravitud patsiendist vähem kui 1-l patsiendil) • hingeldus • kollane nahk või silmad, sügelus või valu alakõhus, mis on põhjustatud maksapõletikust • rohke urineerimine • nõrkus

27

Teised võimalikud kõrvaltoimed Retroviiruste vastane kombineeritud ravi (nagu Truvada) võib põhjustada muutusi keha kujus rasvkoe ümberjaotumise tõttu. Need võivad hõlmata rasvkoe kadumist jalgadelt, kätelt ja näolt, rasva kogunemist kõhupiirkonda ja siseelunditesse, rindade suurenemist või rasvaladestusi turjal (“piisoniküür”). Nende muutuste põhjus ja pikaajalised toimed tervisele ei ole praegusel hetkel teada. Retroviiruste vastane kombineeritud ravi võib põhjustada ka hüperlipeemiat (rasvade rohkus veres) ja insuliiniresistentsust. Teie arst jälgib teid nende muutuste tekkimise suhtes. Tenofoviirdisoproksiil, üks Truvada toimeainetest, põhjustas luukahjustusi loomadel. 3 aastat kestnud kliinilises uuringus tenofoviirdisoproksiiliga ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi luukahjustusi. Ei ole teada, kas pikaajaline Truvada kasutamine põhjustab kliiniliselt olulisi toimeid luudele. Kui täheldate endal ükskõik millist kõrvaltoimet, öelge seda oma arstile või apteekrile. 5. TRUVADA SÄILITAMINE Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Hoida originaalpakendis. Hoida pakend tihedalt suletuna. Mitte kasutada pärast pudelil ja pakendil märgitud kõlblikkusaja lõppu. 6. LISAINFO Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Belgique/België/Belgien UCB Pharma S.A./N.V. Route de Lennik 437 Lenniksebaan B-1070 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32 (0) 2 5599 200

Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma S.A./N.V. Route de Lennik 437 Lenniksebaan B-1070 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 2 5599 200

Česká republika Medicom International s.r.o. Páteřni 7 635 00 Brno Tel: + 420 546 123 111

Magyarország Fresenius Kabi Hungary Kft. Lajos u. 48-66 H-1036 Budapest Tel: + 36 (06) 1 2508371

Danmark SWEDISH ORPHAN A/S Wilders Plads 5 DK-1403 København K Tlf: + 45 32 96 68 69

Malta AM Mangion Ltd Mangion Buildings, New Street off Valletta Road MT-Luqa LQA 06 Tel: + 356 2540 2600

Deutschland Gilead Sciences GmbH Fraunhoferstraße 17 D-82152 Martinsried/München Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland UCB Pharma B.V. Druivenstraat 5 NL-4816 KB Breda Tel: + 31 (0) 76 587 9222

28

Eesti SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB c/o CentralPharma Communications OÜ Poska 51a EE -10150 Tallinn Tel: + 372 (0) 601 5540

Norge SWEDISH ORPHAN AS Trollåsveien 6 N-1414 Trollåsen Tlf: + 47 66 82 34 00

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Ριζούντος 2 & Θράκης GR-167 77, Ελληνικό Αθήνα Τηλ: + 30 210 96 15 680

Österreich Fresenius Kabi Austria GmbH Hafnerstraße 36 A-8055 Graz Tel: + 43 (0) 316 249-0

España Gilead Sciences, S.L. Agustín de Foxá, 27 - planta 11 E-28036 Madrid Tel: + 34 91 378 98 30

Polska Medagro International sp. z o.o. ul. Podleśna 83 PL - 05 - 552 Łazy k/ Warszawy Tel: + 48 (0) 22 702 2800

France Gilead Sciences 100, avenue de Suffren F-75015 Paris Tél: + 33 (0) 1 42 73 70 70

Portugal Gilead Sciences, Lda. Campo Grande 28 - 7º A 1700-093 Lisboa Tel: + 351 21 7928790

Ireland Gilead Sciences Ltd Granta Park, Abington Cambridge CB1 6GT United Kingdom Tel: + 44 (0) 1223 897345

Slovenija MEDICOPHARMACIA Medicinsko in farmacevtsko podjetje, d.o.o. Topniška ulica 4a SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 4755300

Ísland SWEDISH ORPHAN A/S c/o Ísfarm ehf. Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík Tel: + 354 540 8080

Slovenská republika CSC Pharmaceuticals Handels GmbH - o.z. Júnová 33 SK-831 01 Bratislava Tel: + 421 (0) 2 59207 320

Italia Gilead Sciences S.r.l. Via Marostica n. 1 I-20146 Milano Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland Oy SWEDISH ORPHAN AB Rajatorpantie 41 C FIN-016 40 Vantaa Puh/Tel: + 358 (0) 9 8520 2150

Κύπρος Gilead Sciences International Ltd Granta Park, Abington Cambridge CB1 6GT Ηνωµένο Βασίλειο Τηλ: + 44 (0) 1223 897300

Sverige SWEDISH ORPHAN AB Drottninggatan 98 S-111 60 Stockholm Tel: + 46 (0) 8 412 98 00

29

Latvija SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB c/o CentralPharma Communications SIA Citadeles st 2-516 Riga, LV-1010 Tel: + 371 (0) 732 0142

United Kingdom Gilead Sciences Ltd Granta Park, Abington Cambridge CB1 6GT-UK Tel: + 44 (0) 1223 897345

Lietuva SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB c/o CentralPharma Communications Atstovybe Juozapaviciaus 6/2 LT- 01005 Vilnius Tel: + 370 (0) 272 8240

Infoleht on viimati kooskõlastatud {kuupäev}