LOS DEFECTOS CONGÉNITOS EN NIÑAS Y NIÑOS SON SIMILARES

DRA. VERÓNICA FABIOLA MORÁN BARROSO

HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ

DEPARTAMENTO DE GENÉTICA

¿LOS DEFECTOS CONGÉNITOS EN NIÑAS Y NIÑOS SON SIMILARES?

DRA. VERÓNICA FABIOLA MORÁN BARROSOHOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO

FEDERICO GÓMEZDEPARTAMENTO DE GENÉTICA

• Hasta un 30% de todos los embarazos son afectados por algún tipo de error en la morfogénesis.

• Dependiendo de su gravedad, que puede llegar a la letalidad, la mayoría de estas concepciones se pierden de manera espontánea en etapas tempranas.

• Aproximadamente 2.7% de los recién nacidos vivos presenta algún error en la morfogénesis.

• Reto para el equipo médico que debe atender tanto las urgencias médicas asociadas del caso (estabilidad respiratoria, circulatoria, etc.) como también establecer un diagnóstico, manejo y pronóstico según las características individuales.

Current Pediatrics, 2003:13;288-97

• Los defectos congénitos son alteraciones presentes al nacimiento o incluso anteriores.

• Pueden involucrar múltiples órganos: cerebro, corazón, pulmón, hígado, huesos, tracto intestinal, extremidades, etc.

• Pueden ocurrir por una variedad de razones:

– Hereditarias/genéticas.– Exposición del embrión y el feto a eventos tóxicos.

– Frecuente: causas todavía no bien definidas.American Journal of Medical Genetics Part C (Seminars in Medical Genetics) 157:215–226 (2011)

GENETICO AMBIENTE

Infancia

Adulto

EPIGENETICOS

Traumatismos

Adolescencia

Concepción natural o asistida.

monogénico

poligénico

genoma

mendeliana

penetrancia

reducidaMultifactorial con un locus principal

multifactorial

ambiente

M. en C. Cervantes Peredo

MENORES MAYORES

SECUENCIAS

SINDROMESMULTIPLES

COMPLEJOS

ASOCIACIONES

AISLADAS

AISLADAS

SECUENCIAS

SINDROMESMULTIPLES

COMPLEJOS

ASOCIACIONES

AISLADAS

AISLADAS

Síndrome de1ro y 2do arco branquial.

Síndrome de Treacher Collins.

• Los tipos más comunes de defectos congénitos incluyen a las alteraciones cardíacas congénitas y los defectos de tubo neural, eventos graves que ponen en peligro la vida.

• Otros defectos comunes al nacimiento son las alteraciones o malformaciones craneofaciales que incluyen labio hendido con o sin paladar hendido y paladar hendido aislado, no ponen en peligro la vida pero requieren tratamiento médico y quirúrgico.

• 70% de los defectos congénitos se desconoce la causa:

• La mayor parte de estos se considera que la etiología no es clara y se cree que involucren factores tanto ambientales como genéticos.

Factores ambientalesTabaquismo materno. Defectos congénitos, parto prematuro, aborto espontáneo, restricción del crecimiento.

Solventes orgánicos.

Agentes tóxicos ambientales como los pesticidas, nitratos y metales pesados.

Ingesta inadecuada de nutrientes.

Fiebre materna.

Obesidad materna.

Diabetes materna.

Exposición al alcohol.

Componente genético.

Componente genético• Existen más de 240 modelos de ratones para estudiar defectos de tubo

neural. 205 se relacionan con genes específicos.

• Pocas mutaciones han tenido alguna evidencia de tener algún papel importante en la etiología de defectos de tubo neural en los humanos.

• Sin embargo, variantes de múltiples genes han sido relacionados a defectos de tubo neural de manera individual teniendo un efecto muy pequeño, lo que ha hecho considerar que estos efectos pequeños interactúan con factores ambientales específicos y crean un desequilibrio en el desarrollo que va más allá de lo que estos factores genéticos podrían producir individualmente.

• Creando una disrupción del desarrollo normal y resultan en el fenotipo anormal.

American Journal of Medical Genetics Part C (Seminars in Medical Genetics) 157:215–226 (2011)

Morbilidad Consulta Externa Servicio de Genética

Morbilidad de Consulta Externa, Diez Principales Causas, 2010

Lugar CIE-10 Causa Frecuencia Tasa*

1 Q90.9 Síndrome de Down, no especificado 103 197.7

2 Q17.2 Microtia 58 111.3

3 M35.9 Compromiso sistemático del tejido conjuntivo, no especificado 21 40.3

4 R62.9 Falta del desarrollo fisiológico normal esperado, sin otra especificación 18 34.5

5 Q37.9 Fisura del paladar con labio leporino unilateral, sin otra especificación 16 30.7

6 Q02 Microcefalia 14 26.9

7 F82 Trastorno especifico del desarrollo de la función motriz 12 23.0

8 Q89.7 Malformaciones congénitas múltiples, no clasificadas en otra parte 10 19.2

9 Q69.9 Polidactilia, no especificada 8 15.4

10 Q75.0 Craneosinostosis 8 15.4

Demás 253 485.6

Total 521 1000.0

*Tasa por cada 1000 consultas

Fuente: Departamento de Bioestadística y Archivo Clínico

• Luxación congénita de cadera.• 1 a 34 cases por 1,000 nacidos vivos. Factores de riesgo:

sexo femenino, historia familiar. (Orthop Rev 2010). • 1 por 1,000 nacidos vivos, 1: 600 niñas y 1:4000 niños.

• Hiperplasia pilórica.

• Pie equinovaro.

• 0.3 a 7.8 por 1000 recién nacidos.Varones. (J Pediatr Orthop, 2010)

• Defectos del tubo neural.• 1.0 a 10.0 por 1,000 nacimientos.

(Dev Disabil Res Rev, 2010)

Mossey, 2009 Kirschner, 2000

• Multifactorial.

Mossey, 2009. Kirschner, 2000.

• Multifactorial.

Producto de PCR

Genotipo AA

498pb1pb

HaeIII

85pb 413pb

HaeIII

290pb123pb

Genotipo AG

Genotipo GG

Gel de agarosa al 4% sometido a electroforesis. Análisis del polimorfismo A2756G de MTR

50pb

100pb150pb

300pb400pb

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Dr. Enrique Martínez Barrera

2%n=1

9%n=4

23%n=11

45%n=21

21%n=10

Fenotipo de los pacientes

LHDLHILPHDLPHILPHB

68%n=32

32%n=15

Género de los pacientes

MasculinoFemenino

Aproximadamente entre 60 y 80% de los pacientes con LHP son masculinos. El LHP unilateral es dos veces más común que el bilateral, y predominantemente afecta el lado izquierdo.

Dra. Constanza García DelgadoDr. Enrique Martínez Barrera

Genoma y ambiente: efecto de tabaquismo materno y la función detoxificadora de gen CYP1A1, y el riesgo de hendiduras faciales en los embriones expuestos.

MICROTIA

• HIMFG• En 5 años 2002- 2006• Varones 56/102 (54.9%)• Unilateral es más frecuente

71/102 (69.6%) • Lado derecho 55/102 (53.9%)

Prevalencia de 0.8-4.2 por 10 000 nacimientos.

Unilateral o bilateral.

La forma unilateral es más común: 79–93%.

Unilateral derecha es más frecuente.

Es más común en varones que en mujeres con una relación de 1.5

Se asocia con atresia del canal auditivo en 55–93% de los pacientes.

J Med Genet 2009;46:361–369 Dr. Arturo Flores Cuevas

Defectos congénitos del corazónCardiopatías congénitas

• Trastorno estructural y funcional del corazón o de los grandes vasos.

• Son la causa más común de alteraciones del desarrollo y son la principal causa no infecciosa de mortalidad en niños recién nacidos.

• Los casos de CC se presentan de 3 a 8 por mil nacidos vivos.

• 40% de las patologías son diagnosticadas en el primer año de vida.

Boletín Médico del Hospital Infantil de México 2005; 62: 69-82.Perinatol Reprod Hum, 2006;20:39-47. Neth Heart J 2005: 13:88-91

Cromosomopatías 8 a 10% de los casos.

Enfermedades con patrón de herencia mendeliano.

Etiología.

Cardiopatías congénitas como parte del efecto pleiotrópico

Neth Heart J, 2005;13:88-91.

Lagmans Medical Embriology.

Cardiopatías congénitas aisladas: Herencia multifactorial el 80 a 85% de los casos.

Antecedentes Síndrome del22q11.2,

Velocardiofacial

• 1955 Sedlacková describió pacientes con paladar blando corto y paladar duro largo pero sin hendidura palatina.

• 1965 el Dr. Angello DiGeorge describió hipoparatiroidismo e infecciones recurrentes, agenesia del timo y de las glándulas paratiroides (OMIM #188400).

• 1976, síndrome con “con facies de anomalía conotruncal” (SFAC) o CAFS apariencia facial distintiva, dismorfia de pabellones auriculares, voz hipernasal y Ccpor (Yamagishi H, 2002).

• 1978, Shprintzen describió un cuadro clínico similar al presentado por DiGeorge, el cual posteriormente se denominaría síndrome de Shprintzen o síndrome Velocardiofacial (SVCF) (OMIM #192430).

• 1993, el acrónimo en inglés de CATCH22 por Defectos Cardiacos, facies Anormal, hipoplasia de Timo, paladar hendido (Cleft), Hipocalcemia y deleciones en 22q11, sin embargo la utilización de este término es inapropiada.

• Opitz G/BBB (OMIM %145410) y el síndrome de Cayler (SC) (OMIM %125520). Cardiopatías congénitas conotruncales aisladas.(Dallapiccola B, 1996; Goldmuntz E, 1997; Matsuoka R, 1998; Henwood J, 2001; Heather E, 2002; Yamagishi H, 2002).

• 1:2000 a 1:4000

• Existen 183 datos clínicos reportados:– Faciales – Cardiológicos– Endocrinológicos– Inmunológicos– Velofaríngeos

• Ningún dato se encuentra en el 100% de los casos.

Dev Disabil Res Rev. Shprintzen, 2008.The Journal of Pediatrics. Robin and Shprintzen, 2005.Oxford Medical Data Bases (Dysmorphology Database), 2000.

Síndrome Velocardiofacial

Bases citogenéticas y moleculares de la del22q11.2

22q11.2

Eur J Med Genet. 2009 Nat Rev Genet. 2007

•Dra. Rocío Sánchez Urbina.

Paciente positivo para la del22q11.2

•2005-2010: • 121 pacientes• 38 padres

•Junio 2008 a Diciembre 2010 (Clínica de del22q11.2 a partir de marzo de 2009).

• 78 pacientes• Masculinos 36• Femeninos 42

• 36 padres

Resultados.

Pacientes Positivos Negativos % Positivo % Negativo Padres

Jun-Dic 08

17 3 14 22.7 % 77.3 % 2

2009 27 13 14 48.14 % 51.85 % 11

2010 34 20 14 58.82 % 41.17 % 23 (2 positivo)

0

5

10

15

20

25

30

35

2005 2006 2007 2008 2009 2010Positivos 1 10 14 24 14 14

Negativos 2 0 6 3 13 20

Paci

ente

s

ESTUDIOS FISH

Dra. Luz del Carmen Márquez

Hallazgos clínicos.POSITIVOS

N=36NEGATIVOS

N=42p

N=78

Craneofaciales Facies hipotónica 5(13.88%) 00.04

0

Oftalmológicos Fisuras palpebrales estrechas

11 (30.55%) 4 (9.52%)0.03

9

Material fotográfico con consentimiento informado de los padres

POSITIVOS N=36

NEGATIVOS N=42

pN=78

Nasales Punta nasal bulbosa

19 (52.77%) 9 (21.42%) 0.008

Pabellones auriculares Hélix plegado 13 (36.11%) 3 (7.14%) 0.0001

Hallazgos clínicos.

POSITIVOS N=36

NEGATIVOS N=42

pN=78

Faríngeos PH, PHS, PHS oculto 17 (47.22%) 8 (19.04%) 0.016

Úvula bífida 12 (33.33%) 3 (7.14%) 0.008

Lenguaje Retraso de lenguaje 17 (62.96%) 10 (28.57%) 0.014

Hiperrinofonía 5 (18.51%) 0 0.040

Cardiovasculares CIV 21 (58.33%) 10 (23.80%) 0.004

Atresia o estenosis pulmonar

13 (36.11%) 5 (11.90%) 0.0024

Hallazgos clínicos.

A B C

Conclusiones• Reto para el equipo médico el establecer

diagnóstico, manejo y pronóstico según las características individuales.

• Diversos tipos.

• Importante causa de atención.

• Aisladas vs síndromes.

• Multifactoriales.

• Genoma y Ambiente.

• Multifactorial.

• Departamento de Genética.

– Laboratorio de Citogenética.– Laboratorio de Biología Molecular.

– Dra. Constanza García Delgado– Dra. Rosa Isela Ortiz de Luna– Dr. Francisco Flores Ramírez– Médicos residentes

Clínica de del22q11Grupo interinstitucional