Embed Size (px)
Citation preview
Benignos(pólipos, verrugas)
Malignos(cáncer)
NEOPLASIAS(“nueva formación”)
NEOPLASMAS(“tumor”)
Característica Tumor benigno Tumor maligno
Diferenciación celular
Células diferenciadas
Células poco diferenciadas
Confinación Encapsulados (quistes)
No encapsulados
Tasa mitótica Baja Alta
Crecimiento Lento Rápido
Anaplasia Escasa En distintos grados
Metástasis No Sí
Células normales Células tumorales
Músculo liso normal Carcinoma invasivo
Cáncer
Grupo de enfermedades asociadas con el desarrollo, crecimiento y diseminación de tejido destructivo en organismos vivos.
Características de las células tumorales
• Inmortalidad.
• Crecimiento en grupos o apilamientos.
• Alteración de la morfología y del citoesqueleto.
• Pérdida de la inhibición por contacto y de la comunicación celular.
• Pérdida de la capacidad de anclaje.
• Bajo requerimiento de factores séricos.
• Alteraciones cromosomales: aneuplodía y translocaciones.
NATURALEZA DEL CÁNCER
ADN celular
Reparación del ADNExposición a carcinógenos
ADN dañado
Detención del ciclo celular
ApoptosisReplicación del
templado dañado
Cáncer
• Daño inicial en el ADN.• Rompimiento y reparación de cromosomas,
replicación de los genes.• Selección de células mutantes viables.
Formación de una célula cancerígena
1 2 3
Progenie 1
den
gen A
ruptura
Fragmento de cromosoma
telómero
Ciclo de rotura-fusión-puente
4 5 6 7
Progenie 2 Progenie 3
Consecuencias:- Expresión de genes quiescentes.- Inhibición de genes activos.- Sobreexpresión de genes.
2. Ruptura de cromosomas y replicación
(A) Células normales (B) Células con inestabilidad genética óptima
(C) Células con inestabilidad genética excesiva
Dos “barreras de selección” sucesivas durante la evolución del cáncer
cáncer
3. Selección de las células mutantes
Célula normal
1ª mutación
2ª mutación
3ª mutación
4ª mutación y sucesivas
Las células parecen normales, pero están predispuestas a proliferar excesivamente.
Las células proliferan en exceso, pero aún son normales.
Las células proliferan rápidamente, aparecen cambios estructurales.
Las células crecen sin control.
Teoría de la selección clonal
Indu
cció
n
Cre
cim
ient
o
in s
itu
Inva
sión
Dis
emin
ació
n Etapas del cáncer
Tejido conectivo
capilar
Migración L. basal
Invasión del capilar
Viaje a través de la circulación sanguínea
Menos del 0.1% de células sobrevivirá para formar metástasis
Tumor benigno
Adhesión a la pared vascular del hígado
Extravasacíón Proliferación, formación de la metástasis
Neoplasma primario
Metástasis
Embolización
Extravasación
Detención
Sobrevivencia en circulación
Crecimiento progresivo
Evasión de las defensas
Vascularización
Invasión
Desprendimiento
Crecimiento progresivo
T I
E M
P O
(A
ÑO
S)
¿ Cuáles son las funciones celulares más implicadas en la
generación del cáncer ?
• Proliferación• Ciclo celular• Apoptosis• Diferenciación• Motilidad• Adhesión• Comunicación intercelular
Proteínas implicadas en las vías de señalización intracelular
Proto-oncogenes: genes cuya expresión exacerbada favorece el desarrollo de cáncer (Ras).
Genes supresores de tumores: la inhibición de su expresión favorece el desarrollo de cáncer (p53, Rb).
Genes críticos en el desarrollo del cáncer
Proto-oncogen Ras
Receptor TK
Membrana celular
Sustratos en el citosol
núcleo
Sustratos en el núcleo
Transcripción de genes
Gen supresor de tumores Rb
p16
Rb
ciclina D1-Cdk4
E2F
Trascripción de genes que
controlan la entrada en la
fase S
Inhibidor de Cdk
Inhibidor de una proteína reguladora de genesProteína reguladora de genes
p16 activo
Rb activo E2F
Cdk4Ciclina D1
Inhibición de la expresión de genes de fase S
Células en reposo (no
proliferativas)
Complejo proteína quinasa inactivo
Células en proliferaciónp16
inactivo o ausente
Cdk4Ciclina D1
Complejo proteína quinasa activo
Rb inactivo
E2F activo
Activación de la expresión de genes de fase S
El ciclo se reinicia cuando el daño es
reparado
La célula muere
MG1 S G2
Check point Apoptosis
Irradiación
Daño del ADN
Activación de p53
Gen supresor de tumores p53
Microorganismo Tumores asociados
Virus DNA
Familia papovavirusPapilomavirus Verrugas, carcinoma de cuello uterino
Familia hepadnavirusVirus de la hepatitis B Cáncer de hígado
Familia herpesvirusEpstein-Barr Linfoma de Burkitt, Carcinoma nasofaríngeo
Virus RNA
Familia retrovirus Virus tipo I (HTLV-1) Leucemia de las células TVirus del sida VIH Sarcoma de Kaposi
Parásitos
Schistosoma haematobium Cáncer de vejiga
Opisthorchis sinensis Carcinoma de páncreas y conductos biliares
Rb se une al factor de proliferación celular
p53 detiene la proliferación celular
PROLIFERACIÓN BLOQUEADA
Factor de proliferación celular inactivo
PROLIFERACIÓN ACTIVADA POR VIRUS
DNA
Proteínas virales secuestran Rb y p53
Factor de proliferación celular activo
Transcripción génica
Inducción maligna por papilomavirus
Telómeros y senescencia
• Complejos núcleo-proteicos ubicados en los extremos de los cromosomas.
• Están formados por repeticiones de doble hélice TTAGGG, una extensión 3´ de hebra simple con conformación de horquilla y proteínas de unión al telómero.
• La mantención de los telómeros depende de la actividad de la telomerasa.
TTAGGG
Estructura de los telómeros
Complejo telómero-telomerasa
p53 y checkpoint normales
Senescencia y arresto del ciclo
celular
Renovación normal del epitelio
Acortamiento de telómeros
p53 y checkpoint anormales
Células mutantes sobreviven
Ciclo de rotura-fusión-puente de
cromosomas
Daño cromosomal masivo
Reactivación de la telomerasa
Inestabilidad genómica catastrófica: muerte
celular
Estabilidad cromosómica parcialLa célula sobrevive con muchas
mutaciones
CANCER
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL CÁNCER
• Efecto mecánico sobre los tejidos normales que induce inflamación.
• Destrucción de tejidos normales por actividad enzimática.
• Diseminación.
Signos y síntomas relacionados con la función fisiológica del órgano invadido
CLASIFICACIÓN DE TUMORES1. Sistema TNM
T TUMOR PRIMARIOT1 Tumor pequeño no invasivo en los tejidos cercanos.T2 Tumor mediano poco invasivo en los tejidos cercanos.T3 Tumor grande invasivo en los tejidos cercanos.T4 Tumor muy grande muy invasivo en los tejidos cercanos.
N GANGLIO LINFÁTICON0 Ganglio linfático regional más cercano no comprometido.N1 Metástasis en el ganglio linfático regional más cercano.N2 Metástasis en el ganglio linfático regional.N3 Metástasis extensa en el ganglio linfático regional.N4 Ganglio linfático regional no medible.
M METÁSTASISM0 No hay metástasis detectable.M1 Presencia de metástasis distante medible.Mx Metástasis distante no medible.
Traumatismos y
envanenamientos (33%)
Valdivia G, Bastías G. 1991, Boletín escuela de Medicina UC
Valdivia G, Bastías G. 1991, Boletín escuela de Medicina UC
Medina E, Kaempffer A.Rev Méd Chile 2001.
Sitio TestVejiga Análisis citológico de la orina
Mama Mamografía, examen físico, auto-palpaciones
Cérvix Papanicolaou, examen pélvico
Colon y recto Test de sangre oculta en heces, colonoscopía
Enfermedad de Hodgkin
Examen físico y radiografía
Pulmón Rayos X, análisis citológico de desgarro
Cavidad oral Examen visual
Próstata Antígeno prostático específico, palpación anal
Piel Inspección visual
Estómago Sangre oculta en heces, endoscopía gástrica y biopsia de lesiones
Test de screening para la detección temprana de cáncer
Marcadores tumorales
Moléculas producidas directamente por las células cancerígenas o por la síntesis inducida en células no tumorales por las células cancerígenas.
Requisitos de un marcador tumoral ideal
• Especificidad para un tumor en particular.
• Baja concentración o ausencia en fluidos biológicos de sujetos sanos.
• Sensibilidad.
• Correlación directa entre la concentración del marcador y la carga tumoral.
• Tiempo de vida media adecuada para la detección de variaciones a corto plazo. • Test barato, no invasivo y fácil de desarrollar en fluidos biológicos.
Además:
Un marcador tumoral debiera:
• Pronosticar el riesgo de desarrollo o recaída de un cáncer.
• Cambiar en paralelo a los cambios de estatus del tumor.
• Preceder y predecir el desarrollo y las recurrencias del cáncer antes que sean clínicamente detectables.
Uso actual de los marcadores tumorales:
• Diagnóstico (junto a otros exámenes).
• Pronóstico.
• Monitoreo de terapias anti-cáncer.
• Localización de tumores (anticuerpos radioactivos contra marcadores tumorales).
Origen del MT Ejemplos
Aumento de la síntesis de una molécula
Hormonas, enzimas, poliaminas
Expresión de genes quiescentes
Proteínas oncofetales, antígenos de superficie, enzimas
Receptores Receptor del estradiol (cáncer de mama), receptor de la testosterona (cáncer de próstata)
Modificación de una función celular u orgánica
Gamma-glutamiltransferasa (GGT) o 5’-nucleotidasa
Origen de marcadores tumorales utilizados en clínica
Tipo de MT Ejemplos
Proteínas oncofetales Antígeno carcinoembrionario Alfa-fetoproteínaGonadotrofina coriónica humana
Glicoproteínas (antígenos de tipo carbohidrato)
CA-125CA-19-9CA-15-3
Enzimas Antígeno prostático específico
Hormonas y receptores de hormonas
ACTH y otras hormonas endocrinasReceptores mamarios de estrógenos
Proteínas de superficie celular (diferentes de receptores)
Beta2-microglobulina
Marcadores celulares Oncogenes (ras)Genes supresores de tumores (p53)C-erB-2
Marcadores tumorales utilizados actualmente en clínica
1. Proteínas onco-fetales y onco-placentarias
• Antígeno carcino-embrionario (CEA)• Alfa-fetoproteína (AFP)• Gonadotrofina coriónica humana (hCG)
Antígeno carcino-embrionario (CEA)
• Glicoproteína perteneciente a la superfamilia de las Igs.• Presente normalmente en el intestino fetal.• Su concentración aumenta con la edad y el uso de cigarro.• Es útil como apoyo en la detección de cáncer de colon y para monitorear posibles recidivas post-operatorias de cáncer de colon.• Aumenta moderadamente en cáncer de mama y en alteraciones hepáticas benignas.• Rango de referencia adulto sano < 2.5 ng/mL; adulto fumador < 5 ng/mL.
Representación del antígeno carcino-embrionario CEA
Alfa-fetoproteína(AFP)
• Glicoproteína de 591 aa, principal componente de las proteínas séricas en la vida embrionaria.• Es sintetizada por el saco vitelino y luego por el hígado del feto.• Concentración en el adulto sano: < 10 g/L.• Su concentración aumenta en el adulto al existir alteraciones hepáticas benignas (40 g/L) y malignas (> 400 g/L).• Aumenta además en carcinoma testicular.
Suero fetal Fluido amniótico
Suero materno
Gonadotrofina coriónica humana (hCG)• Hormona glicoproteica sintetizada normalmente por la placenta.• hCG es utilizada junto a AFP en la clasificación de los tumores de células germinales según el estado de maduración.• Rango de referencia: mujeres < 2-48 ng/L
hombres < 2-10 ng/L
2. Moléculas de carbohidratos
• CA 19-9• CA 125• CA 15-3
Antígeno de carbohidratos 19-9 (CA 19-9)
• Glicoproteínas relacionada con los determinantes sanguíneos de Lewis.• Se encuentra en la superficie celular (mono-sialogangliósido) y en el plasma (mucina).• Su concentración plasmática se correlaciona fuertemente con el desarrollo de procesos malignos gastrointestinales: cáncer de páncreas (sensibilidad 90%, especificidad 85%), hepatocelular, gástrico y colorectal.• Rango de referencia: < 37 U/mL.
Antígeno de carbohidrato 125 (CA 125)• Glicoproteína expresada en la superficie del epitelio que recubre el tracto genital femenino.• Aumenta en condiciones como embarazo, endometriosis, inflamación pélvica, hepatitis, pancreatitis.• Es un buen marcador para el monitoreo de cáncer de ovario.• Rango de referencia: < 35 U/mL.
Antígeno de carbohidrato 15-3 (CA 15-3)• Glicoproteínas útiles para el monitoreo de la remisión del cáncer de mama.• Se correlacionan con el tamaño y metástasis del cáncer.• Rangos de referencia: CA 15-3 < 31 U/mL.
CA 549 < 12 U/mL.
3. Enzimas
Antígeno prostático específico (PSA)• Glicoproteína de 34 kDa con actividad Ser proteasa (EC 3.4.21.77). • Es sintetizada por la próstata y secretada en el líquido seminal para producir la licuefacción de coágulos seminales.• Es el único marcador tejido específico, aumentando tanto en condiciones benignas como malignas.• Es útil en el screening de cáncer de próstata en hombres mayores de 50 años, acompañado de exámenes rectales digitales.• Rangos de referencia:
– 40-49 años < 2.5 g/L– 50-59 años < 3.5 g/L– 60-69 años < 4.5 g/L– 70-79 años < 6.5 g/L
Concentración de PSA (g/L)Porcentaje de Cáncer
0-2 1%
2-4 15%
4-10 25%
>10 >50%
Enzima Sitio / tumor
Fosfatasa prostática ácida
Próstata
Fosfatasa alcalina Metástasis de hueso, hígado, leucemia
Fosfatasa alcalina placentaria
Ovario, pulmón, tejido trofoblástico, tejido gastrointestinal, seminoma, enfermedad de Hodgkin
Lactato dehidrogenasa Hígado, colon, mama, pulmón, estómago, linfoma, tumores de células germinales
Enolasa neuronal específica
Neuroblastoma, cerebro, testículos, tumor de células pequeñas de pulmón
Amilasa, lipasa, tripsina, ribonucleasa
páncreas
5’-nucleotidasa, gamma GT
Hígado
deoxinucleotidil-transferasa terminal, lisozima
Leucemia
Colagenasa Hueso
Catepsina D Mama
Histaminasa Carcinoma tiroídeo medular
Cáncer / MT CEA AFP CA19-9
CA125 CA15-3
hCG PSA
Colon
Páncreas
Estómago
Esófago
Hígado
Tracto biliar
Mama
Ovario
Cérvix
Vejiga
Cél. germinales
Próstata
4. Receptores
Receptor Sitio / tumor
Estrógeno / progesterona
Mama, endometrio
Andrógenos / progesterona
Próstata
Glucocorticoides Leucemia linfoblástica
Laminina Potencial metastásico
Factor de crecimiento epidermal
Mama
Interleuquina 2 leucemia
5. Hormonas de producción ectópica
Hormona Sitio / tumor
hCG Tumor trofoblástico, coriocarcinoma, cáncer de ovario y testículos
Calcitonina Cáncer de tiroides (médula)
Hormona adenocorticotrófica
Glándulas adrenales, cáncer de pulmón
Catecolaminas Feocromocitomas, neuroblastomas
Hormona antidiuréticas Páncreas, próstata, corteza adrenal
Gastrina Gastrinoma
Glucagón Glucagonoma (células pancreáticas)
Insulina Insulinoma (células β pancreáticas)
Prolactina Adenoma de pituitaria, riñón, pulmón
Estrógenos Tumores de ovario, testiculares, corteza adrenal
Andrógenos Células tumorales de Leydig, corteza adrenal, ovarios
TSH Próstata, pituitaria, carcinoma de bronquios
Hormona del crecimiento Adenoma pituitario, riñón, pulmón
Eritropoietina, renina Riñón
Aldosterona Corteza adrenal
6. Marcadores celulares
Oncogen Sitio / tumor
N-ras Leucemia mieloide aguda, neuroblastoma
C-erb B2 Mama, ovario, gastrointestinales
C-myc Pulmón, linfoma, GI, cerebro, colon
N-myc Neuroendocrino
Gene supresor
DCC Carcinoma de colon
P53 Colon, mama, pulmón, cerebro, vejiga
NF-1 Cerebro
Rb Ojo, pulmón, mama, vejiga, próstata, retinoblastoma, osteosarcoma
WT Riñón
EN RESUMEN:
Los marcadores tumorales:
• Son de naturaleza variada.
• Son utilizados en clínica para el pronóstico, monitoreo y tratamiento de un cáncer.
• Pueden ser utilizados en el diagnóstico del cáncer sólo acompañados de otros exámenes.
• Las investigaciones en la clínica del cáncer buscan nuevos marcadores más específicos y sensibles para la detección temprana de tumores malignos.
