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Mécanismes de l’atrophie du muscle 2h. Master 1 ère année. 09 Mars 2011. Anthony SANCHEZ. [email protected] [email protected]. Université de Montpellier 1. Plan du cours. Le muscle squelettique – généralités 0. Sujet d’examen - PowerPoint PPT Presentation
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Mécanismes de l’atrophie du muscle2h
Université de Montpellier 1
Anthony [email protected]
Master 1ère année
09 Mars 2011
Plan du cours
1. Le muscle squelettique – généralités1. 0. Sujet d’examen
1.1. Quelques bases de biologie cellulaire1.2. L’antagonisme Hypertrophie/Atrophie
2. Les atteintes musculaires2.1. Les différentes atteintes musculaires - Immobiliser le muscle ?2.2. Les mécanismes cellulaires activées au cours de l’immobilisation
2.2.1. Inhibition de la synthèse protéique (new + AB)2.2.2. Activation du système ubiquitine-protéasome (new)2.2.3. Activation de l’autophagie (new)2.2.4. Activation des calpaines (new)2.2.5. Activation de la myostatine (révision cours AB + FF)
4. En pratique: comment prévenir les phénomènes de protéolyse en situation pathologique?
3. L’entraînement sportif: une compétition entre anabolisme et catabolisme voies signalétiques + effets de compléments alimentaires
1. Le muscle squelettique – généralités
"la plasticité du muscle est la capacité du muscle à s'étirer après une détente verticale"
Sujet: Monsieur Prot, cycliste de haut niveau, fait une chute et se retrouve avec la jambe droite immobilisée pendant 3 semaines. Après lui avoir expliqué les mécanismes impliqués dans la protéolyse secondaire à son immobilisation, détailler quelques conseils pratiques qui pourraient lui être donnés afin de limiter l’atrophie. Discuter la différence qu’on peut faire avec la protéolyse induite par l’exercice
Les kinases sont des enzymes catalysant les réactions de phosphorylation par l'ajout d'un ion phosphate à une molécule cible. La molécule cible, appelée le substrat, peut-être :
AMPkP TSC2
Protéine phosphorylée
hyperactivité hypoactivité
Ex :
Clivage d’une protéine : rupture de la protéine dansle but d’atteindre ou pas une fonction spécifique LC3
LC3 I LC3 II
Nouvelle fonction
Deux bases de biologie cellulaire
637 muscles chez l’homme 40% du poids corporel chez l’homme
Synthèse Dégradation
Homéostasie
Immobilization, cancer, diabète …
Entraînement, Nutriments, Hormones de croissance…
Turnover protéique
HYPERTROPHY ATROPHY
L’antagonisme atrophie / hypertrophie
2. Les atteintes musculaires
CrampeContractureElongationClaquageDéchirure
BUTS
Les comprendre, les différencier
Savoir quoi faire
Lesquels nécessitent une immobilisation ?
Mécanismes cellulaires de l’atrophie / comment les limiter ?
« L'atrophie induit un recrutement des fibres rapides, c'est donc avantageux pour les sprinters »
La crampe / la contracture
Situation où le muscle ne retrouve pas sa longueur initiale. Conséquence d'une activité anormale ou exagérée du muscle. Il n'y a pas de lésion. La contracture n'arrive pas pendant l'entraînement mais une heure ou
deux après ou le lendemain matin. Une contracture est souvent le résultat d'une crampe persistante.
Traitement: Chaleur + massage (soulagent la douleur) + ----
Donald M. Bers. Nature. 2002; 415, 198-205
Myofilaments
Matières minérales
en mg/l
Sodium en mg/l
Groupe 1 : eaux très peu minéralisées - plates : Evian Volvic - gazeuses : Perrier
300100450
58
14
Groupe 2 : eaux sulfatées calciques Contrexéville Pavillon Vittel grande source Vittel Hepar
190010002700
105
15
Groupe 3 : eaux bicarbonatées sodiques Vichy Célestins Badoit Vichy Saint-Yorre
360016006400
1330130
1800
Déchets azotés
Claquage
- lésion d'un certain nombre de fibres musculaires. Il y a dégâts anatomiques. - Diagnostic: apparition brutale en plein effort (interruption immédiate).- Le claquage touche le plus souvent les ischio-jambiers mais peut survenir sur
n'importe quel muscle, notamment le quadriceps crural et les jumeaux
Traitement
Compression et Élévation : pour limiter le gonflement et l'accumulation de fluide autour de la zone blessée.
Chaleur et massage sont formellement proscrits. Why ?
http://www.akelys.com/exercices/exercices_par_muscle/ishios.html
= arrêterez l’hémorragie dans le muscle
Le massage (et même la palpation) risque d'exagérer la douleur, d'aggraver les lésions et de provoquer une hémorragie.
cryothérapie (utilisation de coussins thermiques – glace) Légère compression (pas trop pour ne pas stopper la circulation sanguine) Proscrire toute manipulation et faire un examen très sérieux par un médecin
du sport. Opération parfois.
BUT = arrêterez le saignement
La Déchirure
Rupture totale du muscle due à un dépassement des possibilités physiologiques du muscle. > un geste incorrect > amplitude trop élevée > ex: cas du sprinter qui va "tracter" et être en lordose lombaire ; il y a alors une charge de travail trop importante incombant aux ischio-jambiers.
Elongation
survient au cours de l'exercice douleur pas très importante: impression d'étirement du muscle qui n'implique pas l'arrêt de l'effortC'est l'inverse de la contracture, le muscle a été au-delà de ses possibilités d'étirement
Question: comment on peut, par conséquent reconnaître immédiatement une élongation ?
Traitement: repos, pas de massage, glace, et faire, dès que possible, de la physiothérapie. La guérison intervient entre 4 et 7 jours.
Question: différence entre le claquage et la déchirure ?
douloureux sur toute sa longueur
Signal d'alarme qu'il est indispensable de respecter car évolution vers un claquage possible
« le muscle est un tissu plastique, c’est à dire que quand on force trop dessus, il peut s’étirer, se dénaturer et s’agrandir »
Quels blessures (musculaire ou autre) peuvent conduire à une immobilisation ?
Les mécanismes que l’on va voir se mettent en place progressivement dès 1 jour d’immobilisation
Discussions
Gravité de la blessure
contracture
Elongation Claquage Déchirure
crampe
HYPERTROPHY ATROPHY
Homéostasie
Immobilisation, Myopathies, Atteinte secondaires (cancer, diabète …)
Nutriments, Hormones, exercise…
Anabolisme Catabolisme
Turnover protéique
Régulation de la masse musculaire : les voies signalétiques
La voie IGF-1/PI3K/AKT/mTORLe Système ubiquitine protéasome
L’autophagie
Les calpaines
L’apoptose
La Myostatine
La voie IGF-1/PI3K/AKT/mTOR
Exercice, hormones
Immobilisation (plâtre, dénervation)
P
P
P
Le Système ubiquitine protéasome
- L’ubiquitination des protéines dépend de 3 enzymes : E1, E2 et E3 (ubiquitine ligases)- Chaîne de réaction, 1 ubiquitine (petit peptide) se lie à une protéine spécifique, puis 2ème
ubiquitine ..- Le substrat (la protéine) se retrouve dans une structure appelée protéasome, qui va le dégrader en petits peptides
ATP dépendant
Le Système ubiquitine protéasome
file://localhost/Users/anthonysanchez/Documents/These/Cours/Master-recherche-2010/VidéosM1/Protéasome.avi
Vidéo
Taillandier et al. 2003 et 1996 ; Bodine et al. 2001 ; Ikemoto et al. 2001
MAFbx et MuRF1 sont 2 ubiquitines ligases musculaires augmentées dans le cas d’une immobilisation
L’autophagie
lyse des composants intracellulaires endommagés recyclage d’acides aminés = rôle physio dans le remodelage cellulaire plusieurs étapes nécessaires à la formation des autolysosomes :
Adapté de Alicia Meléndez et al., 2009
Atgs
Le Système fait intervenir 2 vésicules qui vont fusionner: - les autophagosomes formés grâce aux protéines autophagiques (Atgs)- les lysosomes constitués d’hydrolases
peptides
L’autophagie
recyclage d’acides aminés nécessaires à la survie de la cellule
Augmentation des gènes autophagiques au cours de l’atrophieIdentification d’un nouveau système
Zhao et al., 2007
FoxO1: MAFbx + MuRF1
FoxO3: MAFbx + Autophagie
FoxO
Noyaux
MAFbx + MuRF1Atgs
Dégradation protéique
Fluck, M. J Exp Biol 2006;209:2239-2248
Comment ces protéines sont-elles régulées ?
Les calpaines
Jackman et Kandarian, 2004
Les calpaines agissent par l’intermédiaire du calcium. Ce sont des protéines impliquées dans le désassemblage des myofibrilles
Activées lors de l’atrophie de type immobilisation ou de maladies neuromusculaires
Interaction avec le système ubiquitine-protéasome pour dégrader les protéines myofibrillaires
La Myostatine
•Inhibe la prolifération et la différenciation de cellules musculaires•L’inhibition de la myostatine entraîne une hypertrophie et une hyperplasie musculaire
Régulateur négatif de la croissance musculaire
Taylor et al. 2001; McFarlane et al. 2006, Sandri et al, 2008
FoxO
Noyaux
MAFbxMuRF1
ProteinDegradation
ProteinSynthesis
Mst
AKT/TSC2/mTOR
Inactivité physique
SystèmeUbiquitin-protéasome
Synthèse protéiqueDégradation protéique
FoxOAKT
TSC1
TSC2
RhebNoyaux
MAFbxMuRF1Atgs
P PPI3K
IGFR
Calpaines
Autophagy
FoxO1
Autophagosome
FoxO3
mTOR
mTOR-raptor eiF3F
eIF3-f degradati
on
Immobilisation
P
P
P
IRS1
P P P P
IGF/Ins
Atgs
BILAN
MAFbx
MuRF1
Protéasome
S6K1 4EBP1P
P
3. L’entraînement sportif: une compétition entre anabolisme et catabolisme
1 2 3
Dégradation Récupération Reconstruction
Exercice Recup Remodelage
FoxO1,3
MAFbx (ARN)
MuRF1 (ARN)
MAFbx
MuRF1
Substrat
Ub
Ub
Ub
Ubpeptides
mTOR
Atgs (ARN)
Atgs
Supplémentations alimentaires
InsulineAcides aminés branchés
Combaret et al, 2010
Atgsvps34
peptides
Leucine IsoleucineValine (essentiels)
Combaret et al, 2010
P
Les compléments utilisent un ratio 2 : 1 : 1- Leucine 300 mg - Isoleucine 150 mg - Valine 150 mg
5-10 min suffisent pour qu'ils soient absorbés et arrivent vers les muscles.
dans une boisson: en boire la moitié 30 min avant l'entraînement et le reste pendant la séance
Conseils Pratiques
L'efficacité de la prise d'acides aminés branchés enrichis en leucine est conditionnée par plusieurs éléments, puisque pris trop loin de l'exercice, l'effet
sera atténué, alors que celui sera augmenté avec la prise d'une boisson sucrée dans la demi heure post exercice, l'insuline ayant un effet permissif et
additionnel sur la synthèse protéique.
Supplémentations alimentaires
.
.
- Efforts de longue durée: - moindre dégradation protéique (substrats)- Moindre utilisation des stocks en glycogène- Diminution de la fatigue centrale
Blomstrand et al. : l’ingestion de ces AA pendant un marathon permettait d’améliorer la performance d’environ 3% chez les coureurs bouclant les 42,195 km en plus de 3h05.
= 5 et 6 minutes
= gain de 300 places
(1 gramme par heure pour obtenir un effet)
Conclusion: les AAB augmentent la croissance du muscle et l’endurance
+ amélioration du fonctionnement du foie
Supplémentations alimentaires
Autres effets de ces AAB
Boire suffisamment !!!- Déchets azotés : riens + foie + tendinites
- Equilibre acido-basique changé (fruits + légumes)
L’entraînement en force :
- activation de l’autophagie et du sytème ub-protéasome pour recréer un pool d’acides aminés + rôle des calpaines- activation de la voie PI3K-AKT-mTOR pour resynthétiser - inhibition de la myostatine - effet de la chaleur chez le rat (41°C, Kobayashi et al, 2005)
Favorise la synthèse de ce que vous savez déjà:
En résumé :
L’entraînement en endurance :
- activation de l’autophagie et du sytème ub-protéasome pour recréer un pool d’acides aminés + rôle des calpaines- activation de la voie PI3K-AKT-mTOR pour resynthétiser - inhibition de la myostatine
Favorise la synthèse de ce que vous saviez déjà:
+ AAB, mTOR et autophagie
Besoin d ’une contraction rapide et intense mais qui fatigue vite : +
de fibres blanches
Besoin d ’une contraction lente qui résiste à la fatigue : + de
fibres rouges
Entraînement en endurance
Entraînement en force
Sports intermédiaires
AU FINAL
4. En pratique: comment prévenir les phénomènes de protéolyse en situation pathologique ?
Merci pour votre
attention !!!
Sujet: Monsieur Prot, cycliste de haut niveau, fait une chute et se retrouve avec la jambe droite immobilisée pendant 3 semaines. Après lui avoir expliqué les mécanismes impliqués dans la protéolyse secondaire à son immobilisation, détailler quelques conseils pratiques qui pourraient lui être donnés afin de limiter l’atrophie. Discuter la différence qu’on peut faire avec la protéolyse induite par l’exercice
« l'ATP rentre dans la cellule, se transforme en calcium puis sort des fibres pour faire des protéines »
Au cours d'efforts intenses, il a été rapporté une diminution des concentrations plasmatiques en acides aminés branchés (AAB). Une des
conséquences de cette diminution des AAB est l’augmentation de la pénétration du tryptophane au travers de la barrière hémato-
encéphalique. Il existe en effet une compétition entre les AAB et le tryptophane pour pénétrer au sein du système nerveux central. Ces
acides aminés utilisent en effet le même transporteur.
Le rapport des concentrations des tryptophanes libres/AAB participe donc au contrôle de l’entrée du Trp ou des AAB dans le système nerveux
central.
Une augmentation des valeurs de ce rapport, soit par augmentation de Trp libre, soit par diminution des AAB dans le plasma, favorise l’entrée du Trp dans le système nerveux central. Le tryptophane étant un précurseur
métabolique de la sérotonine, son augmentation dans le système nerveux central se traduit par une élévation de sérotonine, un
neuromédiateur fortement impliqué dans la survenue de la fatigue.
Un apport en AAB au cours de l'exercice intense a donc des chances de diminuer la fatigue nerveuse centrale