MIELODISPLASTIČNISINDROMI

U. MlakarKO za hematologijo

Smernice za odkrivanje in zdravljenje pri odraslih

Klasifikacija MDS

FAB-morfologija -% blastov

WHO- morfologija- % blastov- citogenetika

IPSS- % blast- citogenetika- # citopenij

WPSS- WHO-citogenetika-transfuzije E

1976,1982

1997

2001

2007

2008

WHO-RCED-RCVD-RS & RCVD-MDS-NK(citog, ≠ morf)

MDACC -BFZ, starost-Hb,Tr,L,Bl-citogenetika-transfuzije E

2008

Razlikovanje MDS glede na vzrok

Primarni MDS Idiopatični MDS

Sekundarni MDS MDS v zvezi z zdravljenjem (t-MDS)

kemoterapija, radioterapija

Mieloične novotvorbe v zvezi z zdravljenjem( t-MDS, t-MDS-MPN, t-AML)

Priporočene preiskave

Celotna krvna slika Analiza PKM z barvanjem na Fe BKM (hipoplastični MDS, MDS z mielofibrozo) Citogenetika vključno FISH Pretočna citometrija (PNH, LVGL) Drugo

B12, folati, feritin, TfS, Epo HIV, Parvo B19, CMV Preiskave za oceno jeter, ledvic, ščitnice

Klasifikacija WHO 2008 Refraktarna citopenija z enovrstno displazijo (RCED)◦ Refraktarna anemija (RA)◦ Refraktarna trombocitopenija (RT)◦ Refraktarna nevtropenija (RN)

Refraktarna anemija s prstanastimi sideroblasti (RAPS) Refraktarna citopenija z večvrstno displazijo (RCVD) Refraktarna anemija s prebitkom blastov (RAPB)◦ RAPB-1 ◦ RAPB-2

MDS z izolirano del(5q) (MDS del(5q), 5q- sindrom) Neklasificirani MDS MDS v otroštvu

Bolezen Kri Kostni mozegRCED Uni/bicitopenija

Bl<1% Displ. Ene vrste (≥10%)Bl<5% PSB,<15%

RAPS anemija, ni Bl PSB≥15%, samo disE, Bl<5%RCVD Citopenija/e,

Bl<1% , Auer-, Mo<1x109/L

Displ ≥2 vrst (≥10%), Bl<5%, Auer-,PSB 15%

RAPB-1 Citopenija/e, Bl 2-4%, Auer -, Mo<1x109/L

Displ. ene/več vrst, Bl 5-9%, Auer-

RAPB2 Citopenija/e, Bl 5-19%, Auer , Mo<1x109/L

Displ. ene/več vrst, Bl 10-19%Auer

MDS-N Citopenije, Bl<1% Displ <10% celic ene/več vrst in značilne citog. spr., Bl<5%

MDS del(5q) Anemija, Tr n/↑, Bl<1% Št Meg n/↑ z hipolob. jedriBl<5%, del(5q), Auer-

RAPB-1 <5% bl v KM in 2-4% Bl v PKRAPB-2 Auer v Bl (ne glede na % Bl v PK/KM)

Izsledki pri MDS

Citologija

Krvni razmaz: analiza 200 celic Punktat KM analiza 500 celic 30 megakariocitov. če je ≥50% eritroblastov

KMeritroblasti

PKblasti

KMBlasti

Dg

≥50% ≥2 in<20% ≥5 in<20% / NEC*

RAPB

NEC - ne eritroidne celice brez celic rdeče in limfatične vrste (vključno plazmatk)

RCED ali RCVD z 1% Bl v krvi

displazija ene vrste in pancitopenija

Displazija v <10% celic ene ali več vrst, stalna citopenija/e z Bl≤1% v PK in <5% v KM, ter za MDS značilne citogenetske spremembe

Dg. kriteriji MDS neklasificiran (MDS-NK)

Za MDS značilne kromosomske nenormalnosti

neuravnotežene MDS t-MDS

-7, del(7q) 10% 50%

-5, del(5q) 10% 40%

i(17q), t(17p) 3-5%

-13, del(23q) 3%

del(11q) 3%

del(12p), t(12p) 3%

Del(9q) 1-2%

idic(X)(q13) 1-2%

uravnotežene MDS t-MDS

t(11;16)(q23;p13.3) 3%

t(3;21)(q26;q22.1) 2%

t(1;3)(p36.3;q21.2) 1%

t(2;11)(p21;q23) 1%

inv(3)(q21q26.2) 1%

t(6;9)(p23;q34) 1%

Minimalni diagnostični kriteriji za MDS

A. zahtevani pogoji(predpogoji)

B. odločini kriteriji(potrditev)

Predpogoji za diagnozo MDS Pomembna citopenija,

Hb <110g/L ali Ng <1,5 x106/L ali Tr < 100x109/L,

ki taraja več kot 6 mesecev če so prisotne značilne citogenetične spremembe ali displazija dveh ali več celičnih vrst, pa vsaj za 2 meseca

Izključitev drugih vzrokov za citopenije

DG: Sum na MDS

Izpolnjeni vsi predpogoji

Izključitev drugih vzrokov za citopenije

Megaloblastna anemija Toksične motnje

Alkohol Zastrupitve s težkimi kovinami (Pb, As) ali pomanjkanje bakra Zdravila (kotrimoksazol, G-CSF, mikofenolat mofetil, valproična

kislina, ganciklovir, alemtuzumab

Virusne okužbe (HIV, Parvovirus B19) Druge primarne krvne bolezni

IAA, PNH, MDS/MPN, PMF, AML, levk. velikih granuliranih limfocitov

Prirojene anemije

Potrditveni kriteriji

Displazija v najmanj 10% celic v eni ali več vrstah mieloičnih celic ali najmanj 15% prstanastih sideroblastov

5-19% blastov v KM Za MDS značilne citogenetične spremembe

Eden od kriterijev

DG: MDS

Idiopatična citopenija nedoločenega pomena (ICNP)

Kronične (≥6 mesecev trajajoče) refraktarne citopenije,

ki in niso posledica krvne ali druge bolezni in ne izpolnjuje minimalnih kriterijev za MDS

Kemoterapija / radioterapija

t-MDS

Citolološki kriteriji za MDS

RAPB

Značina citogenetika

RAPS MDS NK

DA

DA

DA

NE

NE

NE

MDS diagnostični algoritem

RCEDRCVD 5q- sin ICNP

Ocena prognoze

Na WHO klasifikaciji temelječ prognostični sistem točkovanja (WPSS ) (ali Mednarodni prognostični sistem točkovanja (IPSS))

Komorbidnosti Telesna zmogljivost WHO Starost

WPSS0 1 2 3

Vrsta MDS RA,RAPS,5Q-

RCVD RAPB-1 RAPB-2

Kariotip Dobern, -Y, del(5q), del(20q)

Vmesen Slab≥3 nenormalnosti, -7/del(7q)

Odvisnost odtransfuzij

Ne Da

Skupine tveganja(0) - zelo majhno(1) - majhno(2) - srednje (3-4) - veliko(5-6) – zelo veliko

Malcovati et al, J Clin Oncol 2007 Aug 10;25(23):3503-10

Tveganje za AML (P<0.001)

Preživetje (P<0.001)

WPSS

Malcovati et al, J Clin Oncol 2007 Aug 10;25(23):3503-10

Skupine tveganja

Mediana preživetja

tveganje za AML

(znotraj 5 let) zelomajhno

11,8let 3%

majhno 5.5 let 14% srednje 4 leta 33% veliko 2,2 leti 54% zelo veliko

9 mes. 84%

Dve skupini tveganja pri MDSpomembni za način zdravljenja

IPSS mahno srednje-1 srednje-2 veliko mediana 5,7 let 3.5 let 1,2 let 0,4 let

MDS z majhnim tveganjem MDS z velikim tveganjem

WPSS zelo mahno

majhno srednje veliko zelo veliko

mediana 11,8 let 5,5 let 4 let 2,2 let 9 mes

Vrste zdravljenja

podporno zdravljenje

zdravljenje, ki izboljša hematopoezo (Epo,ATG)

proti MDS usmerjeno zdravljenje

lajšanje z boleznijo povezanih težav (izboljšati kvaliteto življenja)

spremeniti naravni potek bolezni (podaljšati preživetje)

Kriteriji za hematološko izboljšanje

Vrsta izboljšanja Kriteriji odgovora morajo trajati ≥8 tednov

Eritrociti (Hb<110g/L pred zdr.) ↑ Hb ≥15g/L,↓trasfuzij ≥ 4 enote/8 tednov glede na predhodnih 8 tednov. Upoštevajo se transfuzije dane pri Hb< 90g/L

Trombociti (Tr<100x109/L pred zdr.) ↑≥30x109/L pri izhodišču >20x109/L↑ od<20 na>20x109/L za ≥100%

Nevtrofilci (Ng<1x106/L pred zdr.) Relativno in absolutno ↑ ≥100% in >0,5x109/L

Napredovanje/relaps po hematološkem izboljšanju

Eno od:≥50% ↓ od največjega št. Tr ali Ng↓ Hb ≥15g/LOdvisnost od transfuzij

Kriteriji za spremembo naravnega poteka

Vrsta odgovora Kriteriji odgovora morajo trajati ≥4 tednePopolna remisija KM: blasti≤5% in↓ ≥50%, normalno dozorevanje

PK: Hb ≥110g/L, Tr ≥100x109/L, Ng ≥1x109/L, blasti = 0%

Delna remisija Enako kot za popolno remisijo razenBlasti ↓ ≥50% vendar jih je >5% v KM

Citogenetični odgovor

Popolni: izginotje kromosomskih nenormalnostiDelni: ↓kromosomskih nenormalnosti ≥50%

Stabilna bolezen Ni delne ali popolne remisije niti progresa >8 tednovNeuspeh Smrt ali progres med zdravljenjemRelaps Eno od:

Povratek % blastov na vrednost pred zdravljenjem≥50% ↓ od največjega št. Tr ali Ng↓ Hb ≥15 g/L ali odvisnost od transfuzij

Napredovanjebolezni

Če je delež blastov<5%: ↑≥50% na >5%5-10%: ↑≥50% na >10%10-20%: ↑≥50% na >20%Eno od:

≥50% ↓ od največjega št. Tr ali Ng↓ Hb ≥20g/LOdvisnost od transfuzij

Algoritem zdravljenja s kelatorji Fe

MDS z majhnim tveganjem

da

Odvisnost od transfuzij

da

Pričakovano preživetje ≥ 1 leto

da

Kandidat za TKMC

da

Serum feritin > 1,000 µg/L

da

Zdravljenje s kelatorji Fe

Priporočila za spremljanje zdravljenja s kelatorji železa pri MDS

Spremljanje obremenitve z železom: vsake 3 mesece pri bolnikih na trajnem zdravljenju s

transfuzijami feritin v serumu zasičenje transferina z železom magnetna resonanca jeter (če je na razpolago) spremljanje delovanja tarčnih organov (srce, jetra, endokrine

žleze)

Trajanje zdravljenja s kelatorji: dokler traja zdravljenje s transfuzijami in je prisotno klinično

pomembno prekomerno kopičenje železa

Zdravljenje MDS1. ∼ 50% bolnikov z nizkim sEpo in majhnimi

potrebami za transfuzije odgovori na zdravljenje z epoetini

2. Za imunosupresivno zdravljenje so primerni bolniki <60 let s hipoplastičnim KM, HLA-DR15, PNH klonom

3. Lenalidomid je odobren v ZDA za zdravljenje bolnikov z del(5q), ki so odvisnih od transfuzij

4. Azacitidin je v ZDA in EU odobren za zdravljenje MDS z velikim tveganjem

Kandidati za zdravljenje z epoetini

MDS z majhnim tveganjem sEpo: <500 U/L Transfuzije: <2 odmerka E/mesec

Azacitidin

zmanjša tveganje za prehod v AML podaljša preživetje

ocena prognoze

visoko tveganje nizko tveganje

kandidat za intenz

zdr.

Podporno zdravljenje

Intenzivnakemoterapija& alo PKMC

azacitidinEpoetin,

Darbepoetin± G-CSF

ATGciklosporin

↓Hb ↓ Tr, ↓Ng

sEpo<500<2 TD E

/mes

vejretenodgovorna ISZ

Algoritem zdravljenja MDS

++ +

−

−

−

Algoritem zdravljenja MDS ?

Povzetek Na MDS se posumi pri bolniku s kronično citopenijo, če so izključeni

drugi pogostejši vzroki za citopenijo

Takega bolnika je potrebno napotiti k specialistu hematologu, ki naj potrdi in razvrsti MDS (klasifikacija WHO) ter oceni prognozo (točkovanje IPSS ali WPSS)

Po postavitvi diagnoze MDS se odločimo o načinu zdravljenja in spremljanja poteka bolezni.

Praviloma redno spremljamo celotno krvno sliko

Če je ob napredovanju bolezni predvideno proti MDS usmerjeno zdravljenje, se priporoča tudi spremljanje citologije in citogenetike KM