Nationella riktlinjer för strokesjukvård 2014 - Vetenskapligt underlag · 2016-11-02 · följd av avtagande behov av hälso- och sjukvårdsinsatser så som LP och ef-tervård av

Nationella riktlinjer för

strokesjukvård 2014 Diagnostik vid åskknallshuvudvärk och trombolysbehandling vid ischemisk stroke Vetenskapligt underlag

Du får gärna citera Socialstyrelsens texter om du uppger källan, exempelvis i utbild-ningsmaterial till självkostnadspris, men du får inte använda texterna i kommersiella sammanhang. Socialstyrelsen har ensamrätt att bestämma hur detta verk får använ-das, enligt lagen (1960:729) om upphovsrätt till litterära och konstnärliga verk (upp-hovsrättslagen). Även bilder, fotografier och illustrationer är skyddade av upphovsrätt-en, och du måste ha upphovsmannens tillstånd för att använda dem.

Förord

Socialstyrelsen har i detta dokument samlat det vetenskapliga underlaget för

uppdateringen av två diagnostiska och två behandlande åtgärder i Nationella

riktlinjer för strokesjukvård 2009. De fullständiga riktlinjerna finns på

www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjer.

Socialstyrelsen vill tacka alla som med stort engagemang och expertkun-

nande har medverkat i arbetet med att ta fram det vetenskapliga underlaget

för dessa riktlinjer.

Sven Ohlman

Avdelningschef

Avdelningen för kunskapsstyrning

http://www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjer

Innehåll

Förord ......................................................................................................................... 3

Läsanvisning ............................................................................................................. 5

Uppdatering av rekommendationer ................................................................... 6

Subaraknoidalblödning ..................................................................................... 6

Trombolysbehandling ......................................................................................... 7

Konsekvenser ....................................................................................................... 7

Diagnostik med datortomografi ........................................................................... 8

Intravenös trombolysbehandling ....................................................................... 15

NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2014

SOCIALSTYRELSEN

5

Läsanvisning

Figuren nedan visar hur det vetenskapliga underlaget för ett tillstånds- och

åtgärdspar är disponerat.

Rangordning: Skala

från 1 till 10 där 1 är lika

med högst prioritet och

10 är lägst.

Slutsatser om åtgärdens

effekter.

Radnummer: Använd detta

nummer för att

hitta rätt när du

växlar mellan

olika doku-

ment, såsom

det vetenskap-

liga underlaget

och tillstånds-

och åtgärds-

listan.

Evidensstyrka: Exempelvis

starkt vetenskapligt underlag.

Tillstånd och åtgärd

6 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR STROKESJUKVÅRD 2014

SOCIALSTYRELSEN

Uppdatering av

rekommendationer

Socialstyrelsen publicerade 2009 nationella riktlinjer för strokesjukvård. Un-

der 2012 har det kommit nya studier om diagnostik av subaraknoidalblöd-

ning vid åskknallshuvudvärk samt om trombolysbehandling vid ischemisk

stroke. Eftersom det nya kunskapsläget på ett avgörande sätt kan påverka det

kliniska omhändertagandet av strokepatienter har Socialstyrelsen bedömt att

det finns behov av att uppdatera de nationella riktlinjernas rekommendationer

inom dessa två områden. Syftet med de nya rekommendationerna är att und-

vika ökade skillnader i klinisk praxis på grund av olika tolkningar av det nya

vetenskapliga underlaget.

Subaraknoidalblödning Socialstyrelsens uppdaterade rekommendationer innebär att hälso- och sjuk-

vården bör erbjuda undersökning med enbart datortomografi (DT) till perso-

ner med åskknallshuvudvärk, i de fall det har gått mindre än 6 timmar efter

insjuknandet under förutsättning att ett antal kriterier är uppfyllda.

Kliniska kriterier:

• säkerställd symtomdebut

• avsaknad av andra neurologiska symtom än huvudvärk

• avsaknad av medvetandeförlust

• ej isolerad nackvärk

• normal neurologisk status inklusive ögonbottnar

• ej feber.

Kvalitetskriterier och kompetensmässiga kriterier:

• kompetens i grundläggande klinisk neurologisk diagnostik

• DT-undersökning av tillräckligt hög kvalitet

• DT-undersökningen granskas av radiolog med neuroradiologisk

kompetens.

Vid åskknallshuvudvärk där det gått mer än 6 timmar efter insjuknandet är

DT som enda diagnostiska metod inte tillförlitlig. I de fall DT inte påvisar

blödning bör utredningen därför kompletteras med en lumbalpunktion (LP).

Detta gäller också om kompetenskraven för DT-diagnostik som enda metod

inom 6 timmar enligt ovan av något skäl inte kan uppfyllas (till exempel brist

på tillgång till akut DT-bedömning av radiolog med neuroradiologisk kompe-

tens).


SOCIALSTYRELSEN

7

Trombolysbehandling Vid trombolysbehandling innebär de uppdaterade rekommendationerna att

alla personer med ischemisk stroke – oavsett ålder – bör erbjudas trombo-

lysbehandling inom 4,5 timmar från symtomdebut.

Resultaten från de nya studierna om trombolysbehandling har dock gett ut-

rymme för olika tolkningar, framför allt när det gäller trombolysbehandling

3,0–4,5 timmar efter symtomdebut hos personer över 80 år. En metaanalys

som presenterades på International Stroke Conference i februari 2014 belyser

kunskapsläget ytterligare när det gäller effekt och nytta av trombolysbehand-

ling 3,0–4,5 timmar hos denna åldersgrupp.

I Läkemedelsverkets godkännande för trombolysbehandling finns i nuläget

endast indikation för patienter under 80 år. Fri förskrivningsrätt möjliggör

ordination utanför godkänd indikation, men medför ett större ansvar för den

enskilda läkaren.

Konsekvenser Socialstyrelsen bedömer att rekommendationerna kommer att innebära få

organisatoriska konsekvenser på regional nivå. Myndigheten bedömer att

rekommendationerna på kort sikt kommer att innebära ekonomiska konse-

kvenser i form av utbildnings- och behandlingsinsatser. På längre sikt bedö-

mer Socialstyrelsen att kostnaderna kommer att plana ut eller minska till

följd av avtagande behov av hälso- och sjukvårdsinsatser så som LP och ef-

tervård av stroke.


SOCIALSTYRELSEN

Diagnostik med datortomografi

Rad: C7a

Tillstånd: Åskknallshuvudvärk, mindre än 6 timmar

efter insjuknande

Åtgärd: Datortomografi (DT)

Rekommendation

Motivering till rekommendation

Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en mycket stor svå-

righetsgrad och att åtgärden har mycket hög diagnostisk precision.

Kommentar: Uteslutande av subaraknoidalblödning med datortomografi

(DT) utan efterföljande lumbalpunktion inom 6 timmar efter insjuknande i

åskknallshuvudvärk kräver att ett antal kriterier är uppfyllda. Kriterierna är

dels kliniska (säkerställd symtomdebut, avsaknad av andra neurologiska

symtom än huvudvärk, avsaknad av medvetandeförlust, ej isolerad nackvärk,

normal neurologisk status inklusive ögonbottnar, ej feber), dels kvalitets- och

kompetensmässiga (kompetens i grundläggande klinisk neurologisk dia-

gnostik, DT-undersökning av tillräckligt hög kvalitet samt att DT-

undersökningen granskas av neuroradiologiskt kompetent radiolog).

Beskrivning av tillstånd och åtgärd

Åskknallshuvudvärk (plötslig debut av svår huvudvärk av en typ man inte

haft tidigare) är ett relativt vanligt tillstånd. Åskknallshuvudvärk kan ha ett

flertal bakomliggande orsaker, såsom subaraknoidalblödning (SAB), reversi-

belt cerebralt vasokonstriktionssyndrom, cerebral venös trombos, virusme-

ningit och dissektion. Åskknallshuvudvärk orsakas av SAB i 8–12 procent av

alla fall. SAB är ett mycket allvarligt och behandlingskrävande tillstånd, var-

för en säker diagnostik är nödvändig.

Första diagnostiska åtgärd vid åskknallshuvudvärk är datortomografi (DT).

Tidigare studier har visat att metoden kan påvisa SAB i de flesta fall, men

inte i alla. Känsligheten hos DT att påvisa SAB minskar ju senare undersök-

ningen görs efter insjuknandet. Vid åskknallshuvudvärk där initial DT inte

påvisar SAB har klinisk rutin varit att komplettera med lumbalpunktion med

analys av blodpigment för att nå full diagnostisk känslighet. Lumbalpunkt-

ionen bör göras 12 timmar eller senare efter insjuknandet (vid en tidpunkt då

röda blodkroppar har sönderfallit och gett upphov till blodpigment) för säk-

rast diagnostiska utfall.


SOCIALSTYRELSEN

9

Hur allvarligt är tillståndet?

Tillståndet subaraknoidalblödning har en mycket stor svårighetsgrad.

Vilken effekt har åtgärden?

Vid åskknallshuvudvärk och normal neurologi har datortomografi 100 pro-

cent sensitivitet för att upptäcka subaraknoidalblödning inom 6 timmar efter

insjuknande, jämfört med en kombination av datortomografi och lumbal-

punktion (starkt vetenskapligt underlag).

För att upptäcka SAB inom 6 timmar efter insjuknandet med datortomo-

grafi som enda diagnostiska metod krävs att läkare på akutmottagningen har

grundläggande neurologisk kompetens i anamnes och neurologisk status. I

sjukhistorian ska inte fokala symtom eller medvetandeförlust ha förekommit,

patienten ska ha huvudvärk och inte isolerad nackvärk, insjuknandetiden ska

vara säkerställd och neurologstatus ska vara normal (inga fokala avvikelser,

full vakenhetsgrad, avsaknad av avvikelser vid ögonbottenundersökning ty-

dande på SAB eller ökat intrakraniellt tryck, avsaknad av nackstyvhet). Dess-

sutom behöver den läkare som bedömer DT-bilderna har neuroradiologisk

kompetens (alternativt att bilder kan länkas eller eftergranskas av läkare med

sådan kompetens). Remiss till DT ska innefatta uppgift om vilken diagnos

som misstänks samt insjuknandetid. DT-bilderna ska också vara av tillräck-

ligt god kvalitet för att en bedömning av SAB ska vara möjlig. Saknas dessa

förutsättningar krävs fortsatt komplettering med lumbalpunktion vid normal

DT, även om denna utförts inom 6 timmar efter insjuknandet.

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter förutsatt

att kvalitetskraven enligt ovan är uppfyllda. En ny rutin att undvara lumbal-

punktion tar bort de biverkningar som är förenade med likvorundersökning,

såsom huvudvärk, likvorläckage och subduralhematom. Sluten vård motive-

rad av väntetiden för att utföra lumbalpunktion (som tidigast ska ske 12 tim-

mar efter insjuknandet) blir inte heller nödvändig med ny rutin med enbart

DT-diagnostik.

Vilka studier ingår i granskningen?

I granskningen ingår 3 studier [1–3], alla observationsstudier, med totalt

3 881 patienter. Av dessa var det totalt 1 589 personer som diagnostiserades

med SAB genom DT.

1. En retrospektiv dansk studie [1] inkluderade 499 patienter remitterade

till neurokirurgisk klinik med misstänkt SAB. I 203 fall uteslöts SAB med

normal DT och lumbalpunktion. 296 patienter diagnostiserades med SAB:

295 patienter med hjälp av DT och 1 patient med enbart lumbalpunktion.

Denna patient undersöktes först 6 dagar efter insjuknandet. Under dag 1–5

efter insjuknandet hade DT en sensitivitet och specificitet av 100 procent.

Författarna anger att man inte kan fastställa någon säker tidpunkt när lumbal-

punktion inte behöver göras vid normal DT, men föreslår inom 3 dagar efter

insjuknandet. 59 procent av patienterna hade SAB, vilket är högre än den

andel som vanligen ses i icke-selekterade material med åskknallshuvudvärk.


SOCIALSTYRELSEN

Studien inkluderade emellertid även patienter med fokala eller generaliserade

neurologiska bortfall eller statusfynd.

2. En prospektiv kanadensisk studie [2] inkluderade 3 132 patienter med

åskknallshuvudvärk utan andra symtom eller avvikelser i neurologstatus.

Studien genomfördes vid 11 kanadensiska akutmottagningar. 240 patienter

(7,7 procent) diagnostiserades med SAB. 953 patienter genomgick DT inom

6 timmar efter insjuknandet. Enbart DT påvisade SAB i samtliga 121 fall

med SAB inom detta tidsintervall. Patienterna undersöktes neurologiskt av

examinerade akutläkare, eller av akutläkare under utbildning (motsvarande

ST). DT bedömdes av att stort antal radiologer inom såväl allmänradiologi

som neuroradiologi. I 3 fall bedömdes DT först som normal av akutläkare

men som SAB av radiolog. I 1 fall bedömdes DT som falskt negativ av en

radiolog under utbildning. Alla patienter med negativ DT genomgick inte

lumbalpunktion men 97 procent eller fler av DT-negativa patienter följdes

upp per telefon och i hälsodatabaser utan att något fall diagnostiserat retro-

spektivt som SAB eller insjuknande i ny SAB påträffades. För 953 patienter

som genomgick DT inom 6 timmar efter insjuknandet identifierades alla pa-

tienter med DT, vilket ger sensitivitet på 100 procent (97–100 procent), spe-

cificitet 100 procent (99,5–100 procent), negativit prediktivt värde 100 pro-

cent (99,5–100 procent), och positivt prediktivt värde 100 procent (99,5–100

procent). Studien är prospektiv och återspeglar klinisk rutin. Andel SAB

bland alla med åskknallshuvudvärk var 7,7 procent vilket stämmer väl över-

ens med andel i andra icke-selekterade studier. Studien belyser nödvändig-

heten av radiologisk kompetens i granskning av DT av SAB. Detta krävs för

att studien ska vara överförbar till andra sjukhus. Särskild uppmärksamhet

krävs för diagnostik av små subaraknoidalblödningar i sulci, perimesencefalt,

basalt och över konvexiteterna. Den kliniska neurologiska bedömningen

gjordes i studien av examinerade akutläkare, eller av akutläkare under utbild-

ning. Klinisk kompetens krävs också för att studien ska vara överföringsbar,

men den kompetens som är aktuell för bedömning av åskknallshuvudvärk är

basal och motsvarar den som måste finnas på akutmottagning för bedömning

av vanliga akuta neurologiska tillstånd.

3. En retrospektiv holländsk studie [3] inkluderade 250 patienter med

misstänkt SAB och full vakenhetsgrad som remitterades till ett neurokirur-

giskt centrum. Patienter där SAB redan diagnostiserats på initiala sjukhuset

inkluderades inte. Likvorundersökning gjordes i alla fall med normal DT.

Sensitiviteten för DT inom 6 timmar efter insjuknandet (137 patienter) var

98,5 procent. Alla patienter med SAB diagnostiserades utom 1 fall med en

cervikal arteriovenös kärlmissbildning som emellertid hade nackvärk i stället

för huvudvärk. Om denna patient exkluderades var sensitivitet, specificitet,

negativt och positivt prediktivt värde 100 procent. Andelen SAB var 42 pro-

cent, vilket är högre än vad som ses i icke-selekterade material med åsk-

knallshuvudvärk. Författarna poängterar att DT-granskning gjordes av erfar-

na radiologer.

Från litteratursökningen har 2 andra artiklar särskilt beaktats: Mark med

flera (2013) [4] angav i en retrospektiv studie att 11 av 55 patienter med SAB

hade normal DT trots att denna gjorts inom 6 timmar efter insjuknandet. Dia-


SOCIALSTYRELSEN

11

gnostiken av dessa fall kan emellertid ifrågasättas (letter to the editor,

Vergouven och Rinkel). Brunell och medarbetare (2013) [5] rapporterade

utfall av lumbalpunktion vid utredning av SAB i ett svenskt material, men

studien belyser inte diagnostisk säkerhet inom 6 timmar efter insjuknandet.

Saknas någon information i studierna?

Ingen relevant information saknas i studierna.

Hälsoekonomisk bedömning

Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktu-

ella åtgärden hos det specifika tillståndet.

Referenser

1. Cortnum, S, Sorensen, P, Jorgensen, J. Determining the sensitivity

of computed tomography scanning in early detection of

subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 2010; 66(5):900–2;

discussion 3.

2. Perry, JJ, Stiell, IG, Sivilotti, ML, Bullard, MJ, Emond, M,

Symington, C, et al. Sensitivity of computed tomography

performed within six hours of onset of headache for diagnosis of

subarachnoid haemorrhage: prospective cohort study. BMJ

(Clinical research ed). 2011; 343:d4277.

3. Backes, D, Rinkel, GJ, Kemperman, H, Linn, FH, Vergouwen,

MD. Time-dependent test characteristics of head computed

tomography in patients suspected of nontraumatic subarachnoid

hemorrhage. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2012;

43(8):2115–9.

4. Mark, DG, Hung, YY, Offerman, SR, Rauchwerger, AS, Reed,

ME, Chettipally, U, et al. Nontraumatic subarachnoid hemorrhage

in the setting of negative cranial computed tomography results:

external validation of a clinical and imaging prediction rule.

Annals of emergency medicine. 2013; 62(1):1–10 e1.

5. Brunell, A, Ridefelt, P, Zelano, J. Differential diagnostic yield of

lumbar puncture in investigation of suspected subarachnoid

haemorrhage: a retrospective study. Journal of neurology. 2013;

260(6):1631–6.


SOCIALSTYRELSEN

Rad: C7b

Tillstånd: Åskknallshuvudvärk, 6 timmar eller längre

efter insjuknande

Åtgärd: Datortomografi (DT), vid normal DT även

lumbalpunktion

Rekommendation



righetsgrad och att åtgärden har mycket hög diagnostisk precision.

Kommentar: I de fall datortomografi inte påvisat subaraknoidalblödning hos

patienter med åskknallshuvudvärk undersökta med datortomografi 6 timmar

eller längre efter insjuknandet krävs efterföljande diagnostik med lumbal-

punktion för att säkert kunna utesluta och påvisa subaraknoidalblödning.


Åskknallshuvudvärk (plötslig debut av svår huvudvärk av en typ man inte

haft tidigare) är ett relativt vanligt tillstånd. Åskknallshuvudvärk kan ha ett

flertal bakomliggande orsaker, såsom subaraknoidalblödning (SAB), reversi-

belt cerebralt vasokonstriktions-syndrom, cerebral venös trombos, virusme-

ningit och dissektion. Åskknallshuvudvärk orsakas av SAB i 8–12 procent av

alla fall. SAB är ett mycket allvarligt och behandlingskrävande tillstånd var-

för säker diagnostik är nödvändig.

Första diagnostiska åtgärd vid åskknallshuvudvärk är datortomografi (DT).

Tidigare studier har visat att metoden kan påvisa SAB i de flesta fall, men

inte i alla. Känsligheten hos DT att påvisa SAB minskar ju senare undersök-

ningen görs efter insjuknandet. Vid åskknallshuvudvärk där initial DT inte

påvisar SAB har klinisk rutin varit att komplettera med lumbalpunktion med

analys av blodpigment för att nå full diagnostisk känslighet. Lumbalpunkt-

ionen bör göras 12 timmar eller senare efter insjuknandet (vid en tidpunkt då

röda blodkroppar har sönderfallit och gett upphov till blodpigment) för säk-

rast diagnostiska utfall.


Tillståndet subaraknoidalblödning har en mycket stor svårighetsgrad.


Vid åskknallshuvudvärk 6 timmar eller mer efter insjuknande, och där pati-

enten uppvisar normal neurologi (se rad C7a), har datortomografi endast en

sensitivitet på 90 procent eller mindre för att upptäcka subaraknoidalblöd-

ning, jämfört med kombinationen datortomografi och lumbalpunktion som


SOCIALSTYRELSEN

13

har en 100-procentig sensitivitet inom de närmaste dagarna efter insjuknan-

det (starkt vetenskapligt underlag).

Studierna visar att även om DT-bilderna granskas av erfarna neuroradiolo-

ger uppnås inte 100-procentig sensitivitet för att påvisa SAB. I de fall DT

inte påvisat SAB hos patienter med åskknallshuvudvärk undersökta med DT

mer än 6 timmar efter insjuknandet krävs därför efterföljande diagnostik med

lumbalpunktion för att säkert kunna utesluta eller påvisa SAB.


Lumbalpunktion kan vara förenad med komplikationer (se rad C7a), men risk

för detta bedöms vara mindre än risken att missa att diagnostisera ett potenti-

ellt mycket allvarligt tillstånd.


I granskningen ingår 2 observationsstudier [1, 2] med sammanlagt 3 382

personer. Av dessa var det totalt 232 personer som diagnostiserades med

SAB med hjälp av DT.

1. En prospektiv kanadensisk studie (2011) [1] inkluderade 3 132 patienter

med åskknallshuvudvärk utan andra symtom eller avvikelser i neurologsta-

tus. Studien genomfördes vid 11 kanadensiska akutmottagningar. 240 patien-

ter (7,7 procent) diagnostiserades med SAB. Av 119 patienter med SAB un-

dersökta mer än 6 timmar efter insjuknandet diagnostiserades 17 först på

annat sätt än med DT (lumbalpunktion i 15 fall samt med andra kliniska och

diagnostiska kriterier i 2 fall). Studien är prospektiv och återspeglar klinisk

rutin. Om DT utförs 6 timmar eller senare efter insjuknandet uppnås inte

100-procentig sensitivitet i diagnostik av SAB med enbart DT.

2. En retrospektiv holländsk studie (2012) [2] inkluderade 250 patienter

med misstänkt SAB och full vakenhetsgrad som remitterades till ett neuroki-

rurgiskt centrum. Patienter där SAB redan diagnostiserats på initiala sjukhu-

set inkluderades inte. Likvorundersökning gjordes i alla fall med normal DT.

Hos 113 patienter undersökta med DT 6 timmar eller senare efter insjuknan-

det påvisades SAB i 37 fall. Av 76 patienter med normalt eller osäkert DT-

fynd påvisades SAB med lumbalpunktion hos 5 patienter. Även denna studie

visar att 100-procentig sensitivitet för diagnostik av SAB inte uppnås om DT

utförs 6 timmar eller senare efter undersökningen, inte ens om DT-

granskningen gjorts av erfarna radiologer.


Ingen relevant information saknas i studierna.




Referenser

1. Perry, JJ, Stiell, IG, Sivilotti, ML, Bullard, MJ, Emond, M,

Symington, C, et al. Sensitivity of computed tomography

performed within six hours of onset of headache for diagnosis of


SOCIALSTYRELSEN

subarachnoid haemorrhage: prospective cohort study. BMJ

(Clinical research ed). 2011; 343:d4277.

2. Backes, D, Rinkel, GJ, Kemperman, H, Linn, FH, Vergouwen,

MD. Time-dependent test characteristics of head computed

tomography in patients suspected of nontraumatic subarachnoid

hemorrhage. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2012;

43(8):2115–9.


SOCIALSTYRELSEN

15

Intravenös trombolysbehandling

Rad: D1

Tillstånd: Ischemisk stroke, utan övre åldersgräns

Åtgärd: Intravenös trombolysbehandling med

plasminogenaktivator (tPA) inom 3 timmar från

symtomdebut

Rekommendation



righetsgrad och att åtgärden har god effekt och säkerhet.

Kommentar: Vid subgruppsanalyser med avseende på ålder blir det veten-

skapliga underlaget begränsat.



ordination utanför godkänd indikation men medför ett större ansvar för den

enskilda läkaren.


Ischemisk stroke inträffar till följd av en ocklusion av en intrakraniell artär

med minskning av lokalt cerebralt blodflöde. Ischemisk stroke är den vanlig-

aste strokeformen.

Intravenös trombolysbehandling med plasminogenaktivator (tPA) återstäl-

ler eller förbättrar blodflödet till det ischemiska området.


Tillståndet ischemisk stroke har en mycket stor svårighetsgrad.


Vid ischemisk stroke hos vuxna personer i alla åldrar medför trombolys-

behandling med tPA inom 3 timmar från symtomdebut jämfört med placebo-

eller kontrollgrupp

• ingen säkerställd skillnad i risk för förtida död (starkt vetenskapligt

underlag)

• en absolut riskreduktion på 9 procentenheter för funktions- och akti-

vitetsnedsättning med modified Rankin scale 0–2 (odds ratio (OR)):


SOCIALSTYRELSEN

1,53, 95-procentigt konfidensintervall (KI): 1,26–1,86) (starkt veten-

skapligt underlag)

• en absolut riskökning på 6,8 procentenheter för symtomgivande

intracerebrala blödningar (OR: 4,55, KI: 2,92–7,09) (starkt veten-

skapligt underlag).

Vid ischemisk stroke hos personer 80 år eller yngre medför trombolysbe-

handling med tPA inom 3 timmar från symtomdebut jämfört med placebo-

eller kontrollgrupp

• ingen säkerställd skillnad i risk för förtida död jämfört med personer

över 80 år (starkt vetenskapligt underlag)

• en absolut riskreduktion på 9,5 procentenheter för funktions- och ak-

tivitetsnedsättning med modified Rankin scale 0–2 (OR: 1,51, KI:

1,18–1,93) (starkt vetenskapligt underlag)

• en riskökning på 3,1–4,6 procentenheter för symtomgivande intrace-

rebrala blödningar (starkt vetenskapligt underlag).

Vid ischemisk stroke hos personer över 80 år medför trombolysbehandling

med tPA inom 3 timmar från symtomdebut

• ingen säkerställd skillnad i risk för förtida död jämfört med personer

80 år eller yngre (begränsat vetenskapligt underlag)


tivitetsnedsättning jämfört med placebo- eller kontrollgrupp med

modified Rankin scale 0–2 (OR: 1,68, KI: 1,20–2,34) (starkt veten-

skapligt underlag)

• ingen säkerställd skillnad i risk för symtomgivande hjärnblödningar

jämfört med personer 80 år eller yngre (begränsat vetenskapligt un-

derlag).


Trombolysbehandling med tPA inom 3 timmar vid ischemisk stroke medför

ökad risk för symtomgivande intracerebrala blödningar (se specificerad

riskökning i slutsatserna ovan). Trombolysbehandling medför också ökad

risk för andra blödningar.

I VISTA-studien [1], beskriven nedan, var risken för symtomgivande

intracerebral blödning högre i gruppen över jämfört med under 80 år, men

skillnaden var inte statistiskt säkerställd (OR: 1,31, KI: 0,93–1,84). I en me-

taanalys av observationsstudier beskrivna nedan, noteras också en statistiskt

icke säkerställd trend till ökad risk för symtomgivande hjärnblödningar hos

individer över jämfört med under 80 år [2].

I det nationella kvalitetsregistret Riksstroke var frekvensen symtom-

givande intrakraniella blödningar under 2013 något högre (6,7 procent) i

åldrar över 80 år jämfört med gruppen 80 år eller yngre (4,0 procent) [3].


I granskningen ingår en systematisk översikt och metaanalys med resultat

redovisade i upp till 12 randomiserade kliniska prövningar (RCT) och 7 012


SOCIALSTYRELSEN

17

patienter [4] behandlade med tPA eller placebo- eller kontrollgrupp inom 6

timmar efter symtomdebut. Inkluderade patienter var över 18 år och i 3 av

studierna även över 80 år. I förspecificerade subgruppsanalyser redovisas

resultat för patienter behandlade inom 3 timmar respektive för patienter 80 år

eller yngre och patienter över 80 år. IST-3 (The third international stroke

trial) [5] är den enskilt största RCT:n som ingår i systematiska översikten

och metaanalysen [4].

I kvalitetsregistret Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke – Mo-

nitoring Study (SITS-MOST) [6] presenteras säkerhetsdata på 6 483 patienter

med ischemisk stroke behandlade vid 285 center och 14 länder under år

2002–2006.

I kvalitetsregistret Riksstroke presenteras säkerhetsdata på 2 535 tPA-

behandlade patienter vid 78 svenska strokeenheter under år 2003–2008 [7]. I

senaste årsrapporten rapporteras risk för symtomgivande hjärnblödning hos

tPA-behandlade personer över respektive upp till 80 år [3].

I en fall-kontrollstudie [1] jämfördes 23 334 tPA-behandlade patienter i

kvalitetsregistret Safe Implementation – International Stroke Thrombolysis

Registry (SITS-ISTR) under år 2002–2009 med 6 166 placebo- eller neuro-

protektionsbehandlade patienter i Virtual International Stroke Trials Archive

(VISTA) under år 1998–2007. Av dessa 29 500 patienter i SITS-VISTA var

3 472 (11,8 procent) över 80 år.

I en systematisk översikt och metaanalys av 13 observationsstudier [2] re-

dovisas dödlighet, funktionsnedsättning (modified Rankin scale 0–1) och

symtomgivande hjärnblödningar vid 3 månader efter intravenös behandling

med tPA hos 746 personer över 80 år jämfört med 2 772 personer i åldern 80

år eller yngre.


Studieprotokoll av en uppdaterad poolad metaanalys av The Stroke Throm-

bolysis Trialists’ Collaborative Group (STT) har presenterats [8] där resulta-

ten endast finns presenterade som abstrakt [9]. I denna förannonserade studie

kommer resultat redovisas av individuella patientdata från samtliga stora

tidigare publicerade randomiserade kliniska prövningar (NINDS, ECASS-1,

ECASS-2, ECASS-3, EPITHET, ATLANTIS A, ATLANTIS B, TESPI och

IST-3) där effekten av intravenös behandling med tPA (alteplase) jämförs

mot placebo- eller kontrollgrupp. Primära analyser innefattar effekt på funk-

tions- och aktivitetsnedsättning av tidsfördröjning från symtomdebut till

startad tPA-behandling, ålder och hjärnskadans svårighetsgrad [3]. Sekun-

dära analyser innefattar död vid 3 månader, symtomgivande och dödliga

intracerebrala blödningar samt symtomgivande hjärnsvullnad. STT avser att

studera effektpåverkan av blodtryck, blodsocker och kroppstemperatur lik-

som kön, förmaksflimmer, röntgenfynd och medicinering vid baseline.

I fall-kontrollstudien [1] respektive i systematiska översikten och metaana-

lysen av observationsstudier [2] med jämförelse av personer över 80 år re-

spektive 80 år eller yngre anges inte specifikt inom vilket tidsintervall från

symtomdebut som trombolysbehandlingen startats.



SOCIALSTYRELSEN



Referenser

1. Mishra, NK, Ahmed, N, Andersen, G, Egido, JA, Lindsberg, PJ,

Ringleb, PA, et al. Thrombolysis in very elderly people: controlled

comparison of SITS International Stroke Thrombolysis Registry

and Virtual International Stroke Trials Archive. BMJ (Clinical

research ed). 2010; 341:c6046.

2. Bhatnagar, P, Sinha, D, Parker, RA, Guyler, P, O'Brien, A.

Intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke: a systematic

review and meta-analysis to aid decision making in patients over

80 years of age. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011; 82(7):712–

7.

3. Riksstroke. Årsrapport 2013 Webversion med TIA + stroke; 2014.

4. Wardlaw, JM, Murray, V, Berge, E, del Zoppo, G, Sandercock, P,

Lindley, RL, et al. Recombinant tissue plasminogen activator for

acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-

analysis. Lancet. 2012; 379(9834):2364–72.

5. Sandercock, P, Wardlaw, JM, Lindley, RI, Dennis, M, Cohen, G,

Murray, G, et al. The benefits and harms of intravenous

thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator

within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke

trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet. 2012;

379(9834):2352–63.

6. Wahlgren, N, Ahmed, N, Davalos, A, Ford, GA, Grond, M,

Hacke, W, et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic

stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-

Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet.

2007; 369(9558):275–82.

7. Eriksson, M, Jonsson, F, Appelros, P, Asberg, KH, Norrving, B,

Stegmayr, B, et al. Dissemination of thrombolysis for acute

ischemic stroke across a nation: experiences from the Swedish

stroke register, 2003 to 2008. Stroke; a journal of cerebral

circulation. 2010; 41(6):1115–22.

8. Details of a prospective protocol for a collaborative meta-analysis

of individual participant data from all randomized trials of

intravenous rt-PA vs. control: statistical analysis plan for the

Stroke Thrombolysis Trialists' Collaborative meta-analysis. Int J

Stroke. 2013; 8(4):278–83.

9. Emberson, JR, Lees, KR, Lyden, P, Blackwell, L, Albers, GW,

Bluhmki, E, et al. Impact of Treatment Delay, Age and Stroke

Severity on the Effects of Intravenous Thrombolysis With


SOCIALSTYRELSEN

19

Alteplase in Acute Ischemic Stroke: An Individual-patient-data

Meta-analysis. International Stroke Conference; 2014.

Rad: D2

Tillstånd: Ischemisk stroke, utan övre åldersgräns

Åtgärd: Intravenös trombolysbehandling med

plasminogenaktivator (tPA) inom 3 till 4,5 timmar från

symtomdebut




righetsgrad och att åtgärden har god effekt och säkerhet.

Kommentar: Vid subgruppsanalyser med avseende på ålder blir det veten-

skapliga underlaget begränsat.



ordination utanför godkänd indikation men medför ett större ansvar för den

enskilda läkaren.


Ischemisk stroke inträffar till följd av en ocklusion av en intrakraniell artär

med minskning av lokalt cerebralt blodflöde. Ischemisk stroke är den vanlig-

aste strokeformen.

Intravenös trombolysbehandling med plasminogenaktivator (tPA) återstäl-

ler eller förbättrar blodflödet till det ischemiska området.


Tillståndet ischemisk stroke har en mycket stor svårighetsgrad.


Vid ischemisk stroke hos personer 80 år eller yngre medför trombolysbe-

handling med tPA inom 3,0–4,5 timmar från symtomdebut jämfört med pla-

cebo- eller kontrollgrupp

• ingen säkerställd skillnad i risk för förtida död (starkt vetenskapligt

underlag)


tivitetsnedsättning med modified Rankin scale 0–2 (odds ratio (OR):

1,34 (95-procentigt konfidensintervall (KI): 1,02–1,76) (starkt veten-

skapligt underlag)


SOCIALSTYRELSEN

• en absolut riskökning på 2,2–4,2 procentenheter för symtomgivande

intracerebrala blödningar (starkt vetenskapligt underlag).


med tPA

• en likvärdig effekt (ingen säkerställd skillnad) av överlevnad och

funktionsoberoende (Oxford handicap scale 0–2) vid 6 månader i

subgruppsanalys av tid till randomisering (0–3 jämfört med 3–4,5

timmar jämfört med 4,5–6 timmar) (p = 0,613) (begränsat vetenskap-

ligt underlag).


med tPA insatt 0–6 timmar efter symtomdebut

• ett gynnsamt resultat med lägre andel som var funktionsberoende el-

ler hade avlidit efter 18 månaders uppföljning (OR: 1,57, KI: 1,11–

2,23) (begränsat vetenskapligt underlag).

För personer över 80 år med ischemisk stroke som trombolysbehandlas med

tPA inom 3,0–4,5 timmar från symtomdebut saknas vetenskapligt underlag

med avseende på dödlighet och intracerebrala blödningar.


Trombolysbehandling med tPA inom 3,0–4,5 timmar efter symtomdebut vid

ischemisk stroke medför ökad risk för symtomgivande intracerebrala blöd-

ningar (se specificerad riskökning i slutsatserna ovan). Trombolysbehandling

medför också ökad risk för andra blödningar.

De trombolysstudier som inkluderat patienter över 80 år har inte redovisat

blödningsrisken vid behandling i tidsfönstret 3–4,5 timmar specifikt för

denna åldersgrupp. Vid behandling inom 3 timmar är blödningsrisken sanno-

likt högre i åldrar över jämfört med under 80 år (se ovan).


I en poolad metaanalys av individuella patientdata från samtliga stora tidi-

gare publicerade randomiserade kliniska prövningar (NINDS del 1, NINDS

del 2, ECASS I, ECASS II, ATLANTIS A och ATLANTIS B) med samman-

lagt 2 775 personer jämfördes effekten av intravenös behandling med tPA

(alteplase) mot placebo vid ischemisk stroke insatt vid olika tidpunkter efter

symtomdebut [1]. Gynnsam effekt vid 3 månader efter strokeinsjuknande

definierades som ingen eller minimal funktions- och aktivitetsnedsättning

(mätt som modified Rankin scale 0–1, Barthels Index 95–100 och NIH

Stroke Scale 0–1). Vid tPA-behandling insatt vid olika tidsintervall efter

insjuknande sågs ett gynnsamt utfall men med gradvis klart minskad positiv

effekt. För behandling med tPA jämfört med placebo sågs gynnsamt resultat

vid behandlingsstart: vid 0–90 minuter odds ratio (OR) 2,81 (95 procent KI

1,75–4,50), vid 91–180 minuter OR 1,55 (1,12–2,15), vid 181–270 minuter

OR 1,40 (1,05–1,85) och vid 271–360 minuter OR 1,15 (0,90–1,47). Dessa

data var justerade för prognostiska variabler (ålder, blodsocker, hjärnskadans


SOCIALSTYRELSEN

21

svårighetsgrad, blodtryck med flera). Symtomgivande hjärnblödning sågs hos

5,9 procent av de tPA-behandlade patienterna jämfört med 1,1 procent hos

dem som fått placebo. Ingen säkerställd ökad blödningsrisk sågs vid senare

insatt behandling. Antal patienter behandlade vid 3,0–4,5 timmar efter in-

sjuknande var 801 (390 behandlade med tPA och 411 med placebo).

I European Cooperative Acute Stroke Study III (ECASS-III) randomise-

rades patienter med ischemisk stroke i åldern 18–80 år till tPA IV (0,9 mg/kg

under 60 minuter med 10 procent bolus) eller placebo vid 3,0–4,5 timmar

efter symtomdebut [2]. Studien var av typen multicenter, internationell, dub-

belblind, intention-to-treat-typ med 821 patienter (418 behandlade med alte-

plase och 403 med placebo). ECASS-III inleddes med inklusionen 3–4 tim-

mar men ändrades i maj 2005 då 228 patienter inkluderats till att innefatta

patienter i tidsintervallet 3,0–4,5 timmar. I gruppen behandlade med tPA sågs

en större andel patienter som blev utan eller med minimal aktivitetsnedsätt-

ning (definierat som modified Rankin scale 0–1) vid 3 månader efter sym-

tomdebut jämfört med i placebogruppen (52,4 procent i tPA-gruppen jämfört

med 45,2 procent i placebogruppen, ARR 7,2 procent, NNT 14, OR 1,34, 95

procent KI 1,02–1,76). Globalt mått av 4 skalor för neurologiska nedsätt-

ningar och aktivitetsnedsättningar (mRS + BI + NIHSS + GOS) visade också

gynnsamt utfall i tPA jämfört med placebogruppen (OR 1,28; 95 procent KI

1,00–1,65). Dödlighet skiljde sig inte åt mellan grupperna behandlade med

tPA, 7,7 procent jämfört med placebo (8,4 procent). Andel med symtomgi-

vande intrakraniella blödningar (definierat som påvisat blod i hjärnan eller

inom kraniet med en neurologisk försämring av ≥ 4 poäng på NIHSS) var

ökad i tPA-gruppen (2,4 procent) jämfört med 0,2 procent i placebogruppen

(absolut riskökning ARÖ 2,2 procent, numbers needed to harm (NNH) 45,

OR: 9,85, 95 procent KI: 1,26–77,32).

I kvalitetsregister- och observationsstudien Safe Implementation of Treat-

ments in Stroke, a prospective internet-based audit of the International Stroke

Thrombolysis Registry (SITS-ISTR) [3] rapporterades säkerhet hos 664 pati-

enter med ischemisk stroke behandlad med tPA vid 3,0–4,5 timmar efter

symtomdebut som jämfördes med motsvarande 11 865 patienter som behand-

lats vid 0–3 timmar och rapporterats i den öppna observationsstudien SITS-

MOST. Andel med symtomgivande hjärnblödning (definierat som påvisat

blod i hjärnan eller inom kraniet med en neurologisk försämring av ≥ 4 po-

äng på NIHSS) var 2,2 procent bland de behandlade vid 3,0–4,5 timmar jäm-

fört med 1,6 procent hos de behandlade vid 0–3 timmar (OR 1,18, 95 procent

KI 0,89–1,55). Även vid statistisk justering för prognostiska variabler sågs

ingen säkerställd skillnad mellan grupperna behandlade vid 3,0–4,5 timmar

respektive 0–3 timmar. Dödlighet vid 3 månader efter strokeinsjuknande

skiljde sig inte heller åt mellan patienter behandlade med tPA inom 3,0–4,5

timmar (12,7 procent) jämfört med dem som behandlades inom 0–3 timmar

(12,2 procent), OR 1,02 (KI 0,90–1,17).

The third international stroke trial (IST-3) är en internationell multicenter-

pragmatisk studie, med 12 länder och 156 sjukhus, där 3 035 personer med

ischemisk stroke 0–6 timmar efter symtomdebut randomiserades enligt in-

tention-to-treat 1:1 till öppen behandling med tPA eller placebo/ingen be-


SOCIALSTYRELSEN

handling och med blindad uppföljning vid 6 [4] respektive 18 månader [5].

Vid uppföljning vid 6 månader sågs en likvärdig effekt (ej signifikant skild)

av överlevnad och funktionsoberoende (Oxford handicap scale 0–2) i

subgruppsanalys av tid till randomisering (0–3 jämfört med 3–4,5 timmar

jämfört 4,5–6 timmar) (p = 0,613) [4]. Vid 18 månaders uppföljning sågs hos

personer över 80 år med behandling insatt 0–6 timmar efter symtomdebut ett

gynnsamt resultat med lägre andel som var funktionsberoende eller hade

avlidit (OR: 1,57, KI: 1,11–2,23) [5].

I kvalitetsregistret Riksstrokes årsrapport från 2013 rapporteras hjärnblöd-

ning med symtomförsämring efter tPA-behandling insatt 0–4,5 timmar efter

symtomdebut hos 6,7 procent hos patienter över 80 år jämfört med 4,0 pro-

cent hos patienter 80 år eller yngre [6].

I en fall-kontrollstudie [7] jämfördes 23 334 tPA-behandlade patienter i

kvalitetsregistret Safe Implementation – International Stroke Thrombolysis

Registry (SITS-ISTR) under år 2002–2009 med 6 166 placebo- eller neuro-

protektionsbehandlade patienter i Virtual International Stroke Trials Archive

(VISTA) under år 1998–2007. Av dessa 29 500 patienter i SITS-VISTA var

3 472 (11,8 procent) över 80 år. En likartad gynnsam effekt, mätt som modi-

fied Rankin scale vid 3 mån av tPA- jämfört med placebo-behandlade patien-

ter sågs både hos personer 80 år och yngre (n = 25 789, OR 1,6, KI 1,5–1,7)

och över 80 år (n = 3439, OR 1,4, KI 1,3–1,6) [7]. Andelen med symtomgi-

vande hjärnblödningar definierat enligt SITS-MOST var 2,5 procent (54 av

2 163 personer över 80 år och 1,9 procent (398 av 20 759 patienter 80 år eller

yngre), OR 1,3 (KI 0,96–1,8, p = 0,07).

I en systematisk översikt och metaanalys av 13 observationsstudier [8] re-

dovisas dödlighet, funktionsnedsättning (modified Rankin scale 0–1) och

symtomgivande hjärnblödningar vid 3 månader efter intravenös tPA-

behandling hos 746 personer över 80 år jämfört med 2 772 personer 80 år

och yngre.


Studieprotokoll av en uppdaterad poolad metaanalys av The Stroke Throm-

bolysis Trialists’ Collaborative Group (STT) har presenterats [9] där resulta-

ten endast finns som abstrakt [10]. Resultaten har ännu inte publicerats i full-

text, men stärker slutsatserna ovan. I denna förannonserade studie kommer

resultat redovisas av individuella patientdata från samtliga stora tidigare pub-

licerade randomiserade kliniska prövningar (NINDS, ECASS-1, ECASS-2,

ECASS-3, EPITHET, ATLANTIS A, ATLANTIS B, TESPI och IST-3) där

effekten av intravenös behandling med tPA (alteplase) jämförs mot placebo-

eller kontrollgrupp. Primära analyser innefattar effekt på funktions- och akti-

vitetsnedsättning av symtomdebut till startad tPA-behandling, ålder och

hjärnskadans svårighetsgrad [9]. Sekundära analyser innefattar död efter 3

månader, symtomgivande och dödliga intracerebrala blödningar samt

symtomgivande hjärnsvullnad. STT avser att studera effektpåverkan av blod-

tryck, blodsocker och kroppstemperatur liksom kön, förmaksflimmer, rönt-

genfynd och medicinering vid baseline.


SOCIALSTYRELSEN

23

I fall-kontrollstudien [7] respektive i systematiska översikten och metaana-

lysen av observationsstudier [8] med jämförelse av personer över 80 år re-

spektive 80 år eller yngre anges inte specifikt inom vilket tidsintervall från

symtomdebut som trombolysbehandlingen startats.




Referenser

1. Hacke, W, Donnan, G, Fieschi, C, Kaste, M, von Kummer, R,

Broderick, JP, et al. Association of outcome with early stroke

treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-

PA stroke trials. Lancet. 2004; 363(9411):768–74.

2. Hacke, W, Kaste, M, Bluhmki, E, Brozman, M, Davalos, A,

Guidetti, D, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after

acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008; 359(13):1317-29.

3. Wahlgren, N, Ahmed, N, Davalos, A, Hacke, W, Millan, M, Muir,

K, et al. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic

stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet. 2008;

372(9646):1303–9.

4. Sandercock, P, Wardlaw, JM, Lindley, RI, Dennis, M, Cohen, G,

Murray, G, et al. The benefits and harms of intravenous

thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator

within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke

trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet. 2012;

379(9834):2352–63.

5. Effect of thrombolysis with alteplase within 6 h of acute ischaemic

stroke on long-term outcomes (the third International Stroke Trial

[IST-3]): 18-month follow-up of a randomised controlled trial.

Lancet Neurol. 2013; 12(8):768–76.

6. Riksstroke. Årsrapport 2013 Webversion med TIA + stroke; 2014.

7. Mishra, NK, Ahmed, N, Andersen, G, Egido, JA, Lindsberg, PJ,

Ringleb, PA, et al. Thrombolysis in very elderly people: controlled

comparison of SITS International Stroke Thrombolysis Registry

and Virtual International Stroke Trials Archive. BMJ (Clinical

research ed). 2010; 341:c6046.

8. Bhatnagar, P, Sinha, D, Parker, RA, Guyler, P, O'Brien, A.

Intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke: a systematic

review and meta-analysis to aid decision making in patients over

80 years of age. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011; 82(7):712–

7.

9. Details of a prospective protocol for a collaborative meta-analysis

of individual participant data from all randomized trials of

intravenous rt-PA vs. control: statistical analysis plan for the

Stroke Thrombolysis Trialists' Collaborative meta-analysis. Int J

Stroke. 2013; 8(4):278–83.


SOCIALSTYRELSEN

10. Emberson, JR, Lees, KR, Lyden, P, Blackwell, L, Albers, GW,

Bluhmki, E, et al. Impact of Treatment Delay, Age and Stroke

Severity on the Effects of Intravenous Thrombolysis With

Alteplase in Acute Ischemic Stroke: An Individual-patient-data

Meta-analysis. International Stroke Conference; 2014.

Documents

Nationella riktlinjer för strokesjukvård 2014 - Vetenskapligt underlag · 2016-11-02 · följd av avtagande behov av hälso- och sjukvårdsinsatser så som LP och ef-tervård av