대한신경과학회지 제27권 제1호, 200968

증 례 08-083(2차pdf교정본첨부-1/2)-ok

감각실조 신경병증과 여러근육염이 동시에 나타난원발성 쇼그렌 증후군경북대학교 의과대학 신경과학교실, 부산대학교 의과대학 신경과학교실

a

김선영 서정규 김대성a

Ataxic Sensory Neuropathy and Polymyositis in Primary

Sjӧgren’s Syndrome

Sun-Young Kim, MD, Chung-Kyu Suh, MD, Dae-Sung Kim, MD a

Department of Neurology, Kyungpook National University, Daegu, Korea; Department of Neurologya, Medical Research Institute, Pusan National University School of Medicine, Busan, Korea

Ataxic sensory neuropathy combined with proximal skeletal myopathy is a rare neurologic manifestation in

Sjögren’s syndrome. The myopathy may be either a form of polymyositis or an immune-mediated neuropathy

with muscle involvement. We report a case of primary Sjögren’s syndrome with ataxic sensory neuropathy and proximal

skeletal myopathy that was proven to be polymyositis with immunohistochemical staining using a mononoclonal

antibody.

J Korean Neurol Assoc 27(1):68-72, 2009

Key Words: Sjögren’s syndrome, Sensory neuropathy, Myopathy

Received August 19, 2008 Revised October 20, 2008

Accepted October 27, 2008

＊Chung-Kyu Suh, MDDepartment of Neurology, Kyungpook National University, Daegu

Samduk 2-ga, jung-gu, Daegu, 700-721, Korea

Tel: +82-53-420-5769 Fax: +82-53-422-4265E-mail: cksuh@mail.knu.ac.kr

쇼그렌 증후군은 전신을 침범하는 진행성 자가면역질환으로

단핵구의 외분비선 침범으로 인한 눈마름(xerophthalmia)과

구강건조(xerostomia)의 증상을 특징으로 한다. 또한 간질성

폐렴, 신세뇨관의 산증(renal tubular acidosis), 근육염(myo-

sitis), 췌장염(pancreatitis) 등 여러 전신질환이 동반되기도

한다. 다른 면역질환이 동반되지 않는 원발성 쇼그렌 증후군은

중년 여자에서 흔히 발생하고 약 0.5~1%의 유병률을 가진다.1

원발성 쇼그렌 증후군은 10~32% 정도에서 말초신경염을 동

반하는 것으로 알려져 있으며 그 종류도 매우 다양하다.2 또한

임상적으로 의미 있는 근육염은 약 3% 정도에서 발생한다고

알려져 있다.3

쇼그렌 환자에서 감각실조 신경염이 국내에서 보고된 바 있

으나,4 말초신경염과 근육염이 함께 있었던 경우는 매우 드물며5

국내에서는 아직 보고된 바 없다. 저자들은 쇼그렌 증후군으로

진단된 54세 여자가 감각실조와 근력저하 증상을 보였고, 전기

생리학적 검사와 근육조직 검사에서 감각신경원병(sensory

neuropathy) 및 여러근육염(polymyositis)이 동시에 관찰하였

기에 보고하는 바이다.

증 례

54세 여자가 수년 전부터 발생한 보행 시 비틀거림과 근위약

감을 주소로 내원하였다. 40대 중반부터 걸을 때 다리가 자꾸

끌리는 느낌이 들면서 보행 시 중심을 잡지 못하고 비틀거렸으

며 신발을 신었는지 벗었는지를 가늠할 수 없을 정도로 양 발의

감각저하 증상이 나타났다. 48세경 모 대학병원에서 원인 미상

의 말초신경염으로 진단받았으나, 별다른 치료를 받지 않고

지내왔다. 그러나 보행 시 비틀거림이 점점 심해져서 부축을 받

아야 걸을 수 있을 정도가 되고, 사지에서 몸쪽의 근력도 감퇴

되어 2007년 7월 본원 신경과에 내원하였다. 환자는 머리감기

감각실조 신경병증과 여러근육염이 동시에 나타난 원발성 쇼그렌 증후군

J Korean Neurol Assoc Volume 27 No. 1, 2009 69

A B

Figure 1. Labial biopsy findings of the patient. A. Lymphocytic infiltration is observed in the periductal space (hematoxylin and eosin stain, original magnification ×100). B. Two foci of lymphocytic aggregations show reactivity in CD 3 immunohistochemical stain (original magnification ×200).

Table. Serial nerve conduction study of both upper and lower extremities2007.07.05 2008.01.03

Motor nerve (right/left) TLa (msec) CVb (m/sec) Ampc (mV) TLa (msec) CVb (m/sec) Ampc (mV)Median P 1.7/1.7 12.3/11.6 2.0/1.4 10.8/10.2

W 48/46 9.0/9.9 44/47 8.4/8.6E 54/55 8.8/9.8 51/54 8.2/8.7Ax 56/56 10.1/10.2 53/50 10.3/9.6F-latency 22.3/26.2 25.9/22.4

Ulnar F 2.6/2.8 8.6/7.5 2.6/2.4 8.0/8.9W 55/52 8.6/7.3 50/53 8.2/8.9E 57/59 7.9/7.0 54/61 7.9/8.2Ax 57/58 7.6/6.8 59/66 7.7/8.1

Tibial A 4.8/4.9 18.0/13.5 5.6/6.3 12.4/10.4KA 43/44 15.7/10.8 43/43 11.0/9.3H-latency 32.8/32.8 32.2/32.6

Peroneal A 3.9/4.2 4.6/7.3 4.9/4.6 4.0/6.1KA 44/45 4.8/6.6 40/46 3.8/6.0PF 50/56 4.8/6.5 52/45 3.8/6.0F-latency 37.7/38.4 42.3/44.7

Sensory nerve (right/left) CV (m/sec) Amp (µV) CV (m/sec) Amp (µV)Median W NP/NP NP/NP NP/58 NP/3.6

E NP/NP NP/NP NP/15 NP/3.6Ax NP/NP NP/NP NP/38 NP/1.3

Ulnar W NP/39 NP/6.9 32/42 14.8/2.7E NP/52 NP/5.3 47/54 7.2/2.8Ax NP/51 NP/4.8 44/59 8.0/2.8

Sural NP/NP NP/NPA; Ankle, Ampc; Amplitude, Ax; Axilla, CVb; Conduction velocity, E; Elbow, F; Finger, KA; Knee, NP; no potential, P; Palm, PF; popliteal fossa, TLa; Terminal latency, W; Wrist.

와 계단오르기가 불편한 정도였으나 일상생활은 가능하였다.

과거력상 내원 1년 전에 심방세동으로 진단받고 와파린을 복용

하고 있었으며 가족력상 특이사항은 없었다.

신경학적 검사상 의식, 뇌기능 및 뇌신경 기능은 정상이

었다. 운동검사에서 상하지 몸쪽에 4/5 정도의 근력저하와

Gower sign이 양성이었으며 전반적인 근육 위축이 관찰되었

다. 감각 검사에서 양쪽 전완 중간 이하와 양쪽 무릎 이하 부위

에서 통각, 온도각, 위치각, 진동각 등 모든 종류의 감각이 감소

김선영 서정규 김대성

대한신경과학회지 제27권 제1호, 200970

A B

C D

Figure 2. Muscle biopsy findings of the patient. A. A large collection of lymphocytic inflammation is seen in the perimysial space (hematoxylin and eoxin stain, original magnification ×100). B. Chronic myopathic changes are observed, including increased fiber size variations, atrophic muscle fibers with pyknotic nuclear clumps, and mild endomysial fibrosis (modified Gomori-trichrome stain, original magnification ×200). C. Immunohistochemical stain using anti-MHC1 antibody shows increased expression of MHC1 activities in the sarcolemmal membranes of the muscle fibers (original magnification ×100). D. Immunohistochemical stain using anti-MAC antibody shows increased expression in vessel walls (original magnification ×100). The bars represent 200 μm.

되었으며 특히 위치, 진동각의 현저한 감소로 인해 보행 시 균

형잡기가 힘들었고 Romberg 검사 시에는 비틀거림이 심하여

자세 유지가 힘들 정도의 동요(swaying)를 보였다. 심부건반

사는 두갈래근, 세갈래근, 위팔노근, 무릎 그리고 발목반사가

모두 소실되었고, Babinski 징후는 음성이었다.

신경전도 검사상 정중신경, 자신경, 종아리신경, 뒤정강신경

의 운동전도속도와 복합근육활동전위(CMAP; compound muscle

action potentials)는 정상이었다. 반면에 감각신경 검사상 정중

신경, 장딴지신경 그리고 우측 자신경에서는 감각신경활동전위

(SNAPs; sensory nerve action potentials)가 형성되지 않았

고, 좌측 자신경의 SNAP가 6.9 μV로 감소되었으며 말단잠복기

가 연장되었다. H-반사와 F-파의 잠복기는 모두 정상이었다.

근전도 검사상 좌측 전경골근과 단무지신전근에서 양성 예파

(positive sharp wave)가 관찰되었고 검사한 모든 근육에서

작고 짧은 다형상(polyphasic)의 운동단위활동전위(MUAP;

motor unit action potential)를 보여 근육병증에 합당하였다.

일반혈액 검사, 일반요 검사, 혈당 검사, 적혈구침강속도, 갑

상선기능 검사, 면역전기영동법, 단백전기영동법, vitamin B12,

folate와 anti-Hu 항체 등은 모두 정상이었다. AST/ALT가

61/51U/L, creatine kinase가 687 IU/L로 증가되었고, 핵항체

감각실조 신경병증과 여러근육염이 동시에 나타난 원발성 쇼그렌 증후군

J Korean Neurol Assoc Volume 27 No. 1, 2009 71

(antinuclear antibody)가 1:160 (speckled pattern), anti-

SSA 항체가 254.87 AAU/mL로 양성이었다. Schirmer 검사상

양안에서 5분 동안 4 mm 이하로 비정상이었으며, 안측 아래 입

술 점막 생검에서 소타액선(minor salivary gland)에 림프구를

비롯한 염증세포가 침윤되어 있는 만성 침샘염(chronic siala-

denitis)이 관찰되었고, CD2 염색에서 4 mm2 안에 염증 세포

가 밀집된 병소가 2개 이상 관찰되었다(Fig. 1).

우측 가쪽광근(vastus lateralis)에서 근생검을 실시하였다.

조직화학염색상 각각의 근섬유의 크기가 매우 다양하였으며,

1형 근섬유가 2형 근섬유에 비해 우세하였다. 가끔 내부핵이 관

찰되었고, 뚜렷한 염증세포의 침윤이 근육다발막에서 보였다.

신경병을 시사하는 소견인 형의 집단화(fiber type grouping)

나 각세섬유(angular fiber) 등은 보이지 않았다. 면역조직화학

염색상 디스트로핀은 근육막을 따라 잘 염색이 되었으며, CD8+,

CD4+, T 림프구, 대식세포, B 림프구, MHC class I 그리고

MAC 등의 단항체를 이용한 검사상 MHC class I molecule 이

염증이 침범된 근섬유뿐만 아니라 염증성 침윤이 없는 근섬유

에서도 관찰되었으며 anti-MAC 항체가 근육섬유의 세포근형

질막에서 발현되었다(Fig. 2).

검사 소견을 종합하여 원발성 쇼그렌 증후군에 동반된 감각

신경원병과 여러근육염으로 진단하였고, 고용량의 스테로이드

를 투여하였다. 위장장애가 심하여 스테로이드 복용을 가끔

중단하였고, 6개월 뒤 추적 관찰한 결과 보행 시 비틀거림과 근

력은 호전되지 않았다. 그러나 우측 자신경과 좌측 정중신경의

감각신경활동전위가 각각 14.8 μV, 3.6 μV로 호전되었으며,

creatine kinase 수치도 정상 범위로 회복되었다(Table).

고 찰

쇼그렌 증후군은 전신을 침범하는 자가면역성 질환으로 주된

병인은 자가항체와 연관된 B 세포 과활동(hyperactivity)과

림프구의 외분비선 침범이다. 쇼그렌 증후군의 특이 항체인

anti-Ro와 anti-La 항체의 존재는 임상적으로 중요한 의미를

가지며, 이는 이른 발병, 증상의 오랜 지속 기간, 타액선의 심한

비대, 소타액선의 림프구침윤과 분비선 외 질병 침범을 나타

내는 자반증, 혈관염, 림프절병증과 연관이 있다고 알려져 있

다.1 본 환자의 경우 3개월 이상 지속된 눈마름과 입마름의 증상

이 있었고, Schirmer 검사상 양성, 타액선 생검상 림프구 침윤,

자가항체의 존재로 인해 개정된 유럽의 진단 기준(revised ver-

sion of the European criteria)에 합당하였다.6

쇼그렌 증후군에서 동반되는 말초신경병은 감각 실조 신경병

(sensory ataxic neuropathy), 삼차신경병(trigeminal neuro-

pathy), 다발홑신경병(multiple mononeuropathy), 신경뿌리

신경병(radiculoneuropathy), 통증을 동반하는 감각신경병

(painful sensory neuropathy), 다발성 뇌신경병(multiple

cranial neuropathy), 자율신경병(autonomic neuropathy) 등

으로 그 종류가 다양하게 보고되었다.2 쇼그렌 증후군에서 동반

되는 다발성 뇌신경병(multiple cranial neuropathy)과 다발

홑신경병(multiple mononeuropathy)은 다른 혈관염 신경병증

(vasculitic neuropathy)에서와 마찬가지로 신경외막에 분포하

는 혈관에 염증세포가 침범하여 나타나는 광범위한 허혈성신경

병증이 그 병태 생리로 알려져 있다. 이와는 다르게 감각신경원

병(sensory neuronopathy)은 쇼그렌에 특이한 자가항체와 림

프구가 등쪽뿌리후근신경절(dorsal root ganglion)을 침범하여

나타나는 신경절염(ganglioneuronitis)이 그 병태 생리로 제시

되며, 최근에는 이것이 말초뿐만 아니라 중추 즉 등쪽척수기둥

(dorsal spinal columm)에까지도 파급되는 것으로 밝혀졌다.2,7

쇼그렌 증후군에 관련된 말초신경병의 초기에는 구강건조나 타

액건조 등의 증상이 관찰되지 않으며, 이는 감각실조 신경병 및

통증 동반 감각 신경병(painful sensory neuropathy)의 경우

더욱 확연히 나타난다.2 Grant 등은 신경병증상이 나타난지 수

개월에서 길게는 12년 뒤에 비로소 쇼그렌 증후군으로 진단된

경우도 보고하였으며, 이는 쇼그렌 증후군에서 등쪽뿌리 신경

절세포(dorsal root ganglion)가 타액선보다 림프구에 의해 먼

저 침범되는 일차적 표적(primary target)일 가능성을 제시하

였다.2,8 본 환자의 경우 주된 증상이 감각성 보행 실조였으며

신경전도 검사상 대부분의 감각신경에서 SNAP를 관찰할 수

없었고, 반면 운동신경은 CMAP가 모두 정상 범위 내에 있었

으므로 감각실조 신경병 또는 감각신경원병으로 진단하는 데

어려움이 없었다. 증상 초기에 입마름이나 눈마름 등의 증상이

없었고, 10년 후에 상기 증상이 동반되어 쇼그렌 증후군으로 진

단되었다는 점으로 미루어 보아 이미 언급된 보고들과 같은 순

서(chronological sequence)를 따라 신경병이 진행된 것으로

여겨진다.

쇼그렌 증후군과 연관된 근육염의 빈도는 연구자에 따라 차

이가 있으나 원발성 쇼그렌 증후군에서 임상 증상과 조직 소견

이 여러근육염에 합당한 빈도는 3% 정도로 보고되었다.3 전체

쇼그렌 증후군 환자의 30~44% 정도가 근육통으로 인한 근위약

감을 호소하며, 이들 환자에게서 근육조직 검사를 시행하였을

경우 72%에서 조직학적으로 여러근육염에 합당한 소견을 관찰

할 수 있었으나, 임상적으로 의미 있는 근위약을 동반하면서

조직학적으로도 여러근육염에 부합되는 경우는 5% 정도였다.

또한, 실제 근위약이 없는 환자에서도 조직학적으로 봉입체 및

MHC class I, MHC class II 또는 MAC 에 양성인 경우가 빈번

김선영 서정규 김대성

대한신경과학회지 제27권 제1호, 200972

하였다.9 이는 쇼그렌 환자에서 조직학적 근육염은 그 종류가

다양하며, 환자의 증상과는 부합되지 않는 경우가 많아 실제 근

육염이 함께 존재한다기보다는 혈관조직에 염증세포가 침범되

면서 이것이 인접 근육으로 침범한 것으로 설명할 수 있다. 쇼

그렌 증후군에 여러근육염이 동반된 경우에 creatine kinase

수치는 정상보다 약간 높은 정도였고, 이는 전형적인 여러근육

염에 비해 근육손상이 경미함을 시사한다. 과거 보고들의 경우

CD8/MHC calss I 복합체(complex) 면역조직화학염색이 시행

되지 않아 실제 염증성 침윤이 뚜렷하지 않은 경우 이것이 여러

근육염인지 아니면 만성 근육염이나 다른 근이영양증의 한 형

태인지 알 수 없었던 경우가 많았다.5,9

본 환자의 경우 쇼그렌 증후군에 흔하게 나타나는 근육통이

없고, 몸쪽 근육 위약이 있었으나 발병 시점을 환자가 정확히

기억하지 못할 정도로 수년 이상 경과한 상황이었고, creatine

kinase 수치가 심하게 상승되지 않아 근디스트로피나 봉입체

근염 등을 먼저 의심하였다. 그러나 근육생검 후 HE 염색에서

여러근육염에 합당한 염증세포의 근섬유침윤이 있어 오랫동안

진행되어 온 근육염으로 진단하였다. 이후 좀더 정확한 진단을

위해 CD8+, CD4+, T 림프구, 대식세포, B 림프구, MHC class

I 그리고 MAC 등의 단항체를 이용해 근조직을 염색한 결과 CD

8 세포는 관찰되지 않았으나 MHC class I이 염증성 근섬유뿐만

아니라 비염증성 근섬유에서도 발현된 소견을 관찰할 수 있었

다. 이런 소견으로 미루어 Dalakas가 새롭게 제시한 여러근육

염의 진단 기준10 중 개연진단(probable diagnosis) 기준, 즉 1)

근육병증에 부합하는 근력약화, 2) 근전도상 근육병증에 합당

한 소견 3) CK 수치의 상승 4) 근조직 검사상 CD8 양성이 아니

더라도 MHC I의 전반적인 발현이 관찰되는 경우에 합당하다고

판단하였다.

환자는 스테로이드 복용 중 위장장애가 빈번하게 발생하여

순응도가 나빴으며, 6개월째 실시한 추적 검사에서 혈중 creatine

kinase 수치는 정상으로 호전되었으며 근력약화는 뚜렷한 호전을

보이지 않아 향후 추적 관찰이 필요하리라 사료된다.

저자들은 원발성 쇼그렌 증후군으로 진단된 환자에서 감각

신경원병과 함께 여러근육염이 발생한 경우를 경험하였으며,

드문 사례로 판단되어 보고한다.

REFERENCES

1. Venables PJ. Sjögren’s syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004;

18:313-329.

2. Mori K, Iijima M, Koike H, Hattori N, Tanaka F, Watanabe H,

et al. The wide spectrum of clinical manifestations in Sjögren’s

syndrome-associated neuropathy. Brain 2005;128:2518-2534.

3. Kraus A, Cifuentes M, VIlla AR, Jakez J, Reyes E, Alarcon-Segovia

D. Myositis in primary Sjögren’s syndrome. Report of 3 cases. J

Rheumatol 1994;24:649-653.

4. Chung WH, Chung KH, Han DG, Park HJ, Cho PZ, Kim SM,

et al. One case of subacute sensory neuropathy associated with primary

Sjögren’s syndrome. J Neurol 1999;17:733-740.

5. Sorajja P, Poirer MK, Bundrick JB, Matteson EL. Autonomic

failure and proximal skeketal myopathy in a patient with primary

Sjögren syndrome. Mayo Clin Proc 1999;74:695-697.

6. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander

EL, Carsons SE, et al. Classification criteria for Sjögren’s syndrome: a

revised version of the European criteria proposed by the American-

European Consesus Group. Ann Rheum Dis 2002;61:554-558.

7. Griffin JW, Cornblath DR, Alexander E, Campbell J, Low PA, Bird S,

et al. Ataxic sensory neuropathy and dorsal root ganglionitis associated

with Sjögren’s syndrome. Ann Neurol 1990;27:304-315.

8. Grant IA, Hunder GG, Homburger HA, Dyck PJ. Peripheral

neuropathy associated with sicca complex. Neurology 1997;48:855-862.

9. Lindvall B, Bengtsson A, Ernerudh J, Eriksson P. Subclinical myositis is

common in primary Sjögren’s syndrome and is not related to muscle

pain. J Rheumatol 2002;29:717-725.

10. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymyositis and dermatomyositis. Lancet

2003;362:971-982.