Mecanismos de Memoria y Aprendizaje y NeuroplasticidadKIN 405. 2011

Equipo de Neurofisiologa. Clnica Los Coihues

Objetivos Conocer los tipos de Memoria y sus reas de asociacin Conocer el mecanismo por el cual se produce el aprendizaje. Conocer el sustrato de la neuroplasticidad bajo el concepto de aprendizaje y lesin

Mecanismos de Memoria y AprendizajeRecordar no es tan solo consultar un registro estadstico, es una reconstruccin dinmica del pasado Frederic Bartlett

Aprendizaje V/S Memoria

APRENDIZAJEProceso por el cual se adquieren conocimiento y habilidades acerca del mundo.

MEMORIAProceso por el cual ese conocimiento es codificado, almacenado y posteriormente, recuperado.

Tipos de memoria Memoria declarativa: Almacenamiento y recuerdo consciente del material que se puede expresar verbalmente. El conocimiento que se puede declarar. Se conoce como la Memoria del Qu Ej: Nmero de telfono, lo que hice el verano pasado, eventos pasados, cumpleaos, licenciatura.

Tipos de Memoria Memoria no-declarativa o memoria procedural: La informacin no se puede acceder de modo conciente o al menos en parte.

Se conoce cmo la memoria del Cmo Relacionada con procedimientos y habilidades Ej: Cmo andar en bicicleta, cmo subir una escala.

Memoria explcita Memoria episdica: Relacionada con: Eventos Experiencias Lo que se puede explicar Qu Memoria Semntica: Relacionada con Actos Conocimientos de palabras Significados de palabras Interpretacin de sucesos Donde y Cuando Almacenamiento en Lbulo temporal medial

Memoria Implcita Almacenamiento inconsciente. Priming: En corteza sensorial Exposicin a estmulos sensoriales que quedan almacenados inconcientemente en corteza sensorial. Cuando se presenta nuevamente el estmulo u otro con caractersticas similares se evoca el recuerdo.

Condicionamiento clsico: Asociacin temporal y espacial de estimulo No condicionado con el Condicionado Respuesta emotiva a cargo de la amgdala cerebral Respuesta Motora a cargo del cerebelo

Memoria Implcita Ganglios basales Cerebelo

Memoria y aspectos temporales

Las caractersticas temporales de las memorias estn determinadas por la efectividad para retener la informacin por un tiempo dado.Memoria inmediata: Mantiene la informacin actual en la mente por fracciones de segundos.Gran capacidad de almacenamiento pero mnima retencin.

Memoria de trabajo: Mantiene la informacin en mente por segundos a minutos. En Corteza Prefrontal Provee la informacin sensorial para acceder a la memoria explcita Contiene neuronas de retardo Requiere apropiada distribucin de recursos atencionales Capacidad limitada Mejora con la repeticin y sensible a la motivacin del sujeto Permite mantener un plan de accin: comprar, buscar un objeto.

Memoria a largo plazo: Permite almacenar la informacin por tiempos mas prolongados, das, semanas o por el resto de nuestra vida Probablemente implica cambios en la eficiencia sinptica y en la organizacin estructural de la conectividad neural La Memoria de trabajo transfiere la informacin til y relevante a la Memoria a largo plazo = Consolidacin

Olvido Hay informacin almacenada en la mente pero hay detalles en particular a los cuales no se puede acceder Aquella informacin que no ha sido codificada exhaustivamente se perder. Aquella informacin o memorias no usadas en el tiempo sern difciles de recordar Slo se recordar lo significativo. Gran influencia emocional

Tipos: Amnesia: olvidos patolgicos Amnesia antergrada: Incapacidad para generar nuevas memorias Amnesia retrgrada: Incapacidad de recordar memorias antes de la lesin

Estructuras cerebrales relacionadas con la memoria Paciente HM: crisis epilpticas severas. A los 27 aos se realiza reseccin bilateral de los lbulos temporales mediales (Amgdala, hipocampo) Experiment: Alteracin de la memoria antergrada o Incapacidad para generar nuevas memorias Incapacidad para transferir la informacin desde la memoria a corto plazo a la de largo plazo Conserv la memoria pasada: su nombre, profesin y vivencias. No se alter su capacidad para aprender actos motores

Estructuras temporales mediales como el hipocampo y el girus para hipocampal codifican y consolidan las memorias de eventos y objetos en el tiempo y espacio En LTmedial: Amgdala: otorga componente emocional a los recuerdos Hipocampo: Estacin temporal de procesamiento de la informacin para luego derivarla al neocortex; Media los procesos iniciales

La memoria se almacena finalmente en reas neocorticales o de asociacin polimodal

Hipocampo y reas de asociacin polimodal

1- Almacenamiento:Memoria semntica en Neocorteza Memoria Episdica en Lbulo frontal Entonces, Memoria declarativa o explicita en reas de asociacin polimodal 2- La informacin o conocimiento se representa en forma difusa en la corteza cerebral y mediante claves sensoriales se puede acceder a ellas.

3- Procesamiento: a) Codificacin: Sistemas sensoriales Requiere de atencin Influenciada por componentes motivacionales Asociacin con conocimiento ya existente b) Consolidacin: Informacin codificada lbil, fcil de perder Objetivo: que informacin sea mas estable y duradera Implica cambios genticos Implica cambios estructurales con sntesis de protenas

3- Procesamiento: c) Almacenamiento: Distribucin de la informacin aprendida y estabilizada a reas corticales. Fragmentacin de la informacin Distribucin a reas especializadas d) Recuperacin: Evocacin de la informacin Utilizacin de claves sensoriales Se deben reunir los fragmentos de informacin Evoca, reune y construye el recuerdo Informacin existente se puede eliminar Complementar o simplificar

e) Reconsolidacin:

Memoria Declarativa vs. Memoria Procedural

Aprendizaje Declarativo: 1REGISTRO Un estmulo debe ejercer cierto impacto en el SNC, para que se concrete una representacin del mismo

Modo en que la info. Est representada en el SNCODIFICACIN Como una imagen (Visin) Lectura Oralmente (Audicin) Por su aroma

Aprendizaje Declarativo: 2Cambios en la expresin gentica ALMACENAMIENTO (Y MANTENCIN)

Cambios sinpticos morfofuncionales

Aprendizaje Declarativo: 3Deben existir funciones neurales que permitan re-presentar el evento (colocarlo on-line) para ser utilizado como un conocimiento explcito (consciente) o implcito (no consciente)

RECUPERACIN

AprendizajeEntorno Corteza parahipocampal Cortezas Sensoriales reas de asociacin Unimodal y Polimodal LF, LT y LPVas perforantes

Circunvolucin dentadaFibras musgosas (Neuronas Glanulares Glu)

Hipocampo CA3Colaterales de Schaffer

Corteza Entorrinal

Hipocampo CA1

Subculo Consolidacin de la memoria Explcita Corteza Perirrinal

Sinapsis de Hebb Cuando el axn de una clula A est o suficientemente cerca de una clula B, y repetida y consistentemente toma parte en su descarga, en una o ambas clulas ocurre algn proceso metablico o de crecimiento, de manera que se incrementa la eficacia de la clula A para excitar la clula B

Potenciacin a largo Plazo (PLP)Corteza Entorrinal Circunvolucin dentadaVas perforantes

Hipocampo CA3

Hipocampo CA1

Fibras musgosas (Neuronas Glanulares Glu)

Colaterales de Schaffer

PLPLiberacin de Glutamato AMPAIngreso de Na+ (Componente temprano)

Ingreso de Calcio

NMDA

Calcio/Calmodulina Kinasa (CaM Kinasa II)

Protena kinasa C

Tirosina Kinasa (Fyn)

Apertura (Componente Tardo)

Despolarizacin de la membrana

Repulsin electrosttica de Mg2+

-Fosforilacin receptores AMPA -Sntesis de nuevos receptores AMPA -Formacin de Mensajero retrgrado

PLP Tarda Activacin de genes especficos y sntesis de protenas

Consolidacin

Presencia de cadherinas Memoria de Largo Plazo

Cambios en la conectividad sinptica Aprendizaje

Estabilizacin de esa conectividad Memoria

NeuroplasticidadPropiedad del SNC de cambiar, modificar su funcionamiento y reorganizarse, en compensacin ante cambios ambientales o lesiones.

Generalidades La neuroplasticidad es la capacidad del sistema nervioso para cambiar, lo cual se presenta durante el desarrollo de los circuitos neurales. Sin embargo, el cerebro adulto tambin posee la capacidad de generar cambios plsticos, con el fin de poder aprender nuevas habilidades, establecer nuevas memorias, y responder ante el dao a lo largo de la vida.

Estudios de Neuroplasticidad en Invertebrados Kandel y Cols. Estudiaron las respuestas de la Aplysia californica, especficamente del movimiento de retraccin que presentaban las branquias.

Estudios de Neuroplasticidad en Invertebrados

Plasticidad en invertebrados Habituacin: Disminucin de la respuesta ante la aplicacin repetida de un estmulo Mecanismo: Disminucin de la cantidad de glutamato liberado por la terminal presinptica sensorial sobre la Neurona motora Reduccin de la eficacia sinptica puede durar minutos e incluso puede originar cambios duraderos en la termina Postsinptica. Depresin sinptica

Sensibilizacin: Permite generalizar una respuesta aversiva ante un estmulo nxico cuando se aplica un estmulo no nxico Se asocian o parean 2 estmulos, Nxico Mecnico Modifica conectividad sinptica. Facilita la fuerza de la sinapsis mediante una intensificacin de la liberacin del NT. sinptica

Estudios de Neuroplasticidad en Invertebrados Habituacin: Existe menos respuesta ante el estmulo reiterativo. Sensibilizacin: Generalizar una respuesta aversiva por un estmulo nocivo, a una variedad de estmulos no nocivos. Ej: Al generar un estmulo nocivo en la cola de la aplysia, esta quedaba sensible ante cualquier otro estmulo no nocivo (tacto), aumentando la respuesta de contraccin de las branquias.

Ej: Al tocar el sifn de la aplysia, se generaba una contraccin de las branquias. Ante el estmulo repetitivo, esta respuesta disminua considerablemente.

Estudios de Neuroplasticidad en Invertebrados

Tacto activacin de neuronas mecanosensitivas liberacin de glutamato Interneuronas y Neuronas motoras Acetilcolina Contraccin de la agalla. Shock interneuronas que modulan la respuesta sensibilizacin

B. Depresin sinptica entre neurona sensitiva y motora act. Glutaminrgica. Shock Serotonina activando las neuronas motoras (efecto puede durar hasta 1 hora C.)

Sensibilizacin a corto plazo Mejora la liberacin del glutamato gracias a la actividad de PKA1. Liberacin de Serotonina y unin con receptor proteico ligado a protena G. 2. Produccin de AMPc 3. Unin con Subunidad de la Proteinkinasa A 4. Fosforilacin de canales de K+ , inhibiendo su apertura 5. Activacin de canales de Ca+ 6. Aumenta liberacin de glutamato.

Sensibilizacin a largo plazo Ocurren cambios genticos que cambian la actividad de la PKA1. La PKA presente en el medio, fosforila al CREB, el cual, al unirse con el AMPc, forma CREs, el cual estimula la transcripcin gnica en el ncleo. 2. CREB estimula la produccin de ubiquitn hidroxilasa, la cual permite que la PKA est permanentemente en el medio (sin serotonina 3. CREB estimula una protena de activacin transcripcional, llamada C/EBP, la que permite los cambios a largo plazo.

Plasticidad sinptica a corto plazo en MamferosFacilitacin Sinptica: Ocurre cuando 2 o mas Pot. Accin alcanzan la terminal pre-sinptica con escasa diferencia temporal o simultneamente Aumenta la liberacin de NT desde la terminal Presinptica por aumento de Ca++ Genera un aumento gradual de los Potenciales PPSE (potencia post sinptico excitatorio) y de los Pot. De placa terminal

Plasticidad sinptica a corto plazo en MamferosDepresin sinptica: Ocurre por una deplecin de NT en la terminal presinptica debido a una estimulacin de alta frecuencia y a la escasa disponibilidad de NT Disminuye la fuerza de la sinapsis hasta que se restablezca los niveles de NT

Plasticidad sinptica a corto plazo en MamferosPotenciacin post-tetnica: Con PA de alta frecuencia en la Unin neuromuscular se produce un aumento de la magnitud y duracin de la corriente de entrada de Ca++ a la terminal presinptica Activacin de PK (Protenkinasas) dependientes de Ca++ que mejoran la liberacin del NT

Plasticidad a Largo plazo en Mamferos Facilitacin, Depresin y Potenciacin Post-Tetnica modifican la transmisin a corto plazo No logran explicar los cambios plsticos que persisten por semanas, meses o aos.

Cambios prolongados que explican procesos como memoria y aprendizaje: Potenciacin a largo plazo (PLP) y Depresin a largo Plazo (DLP) Generados por cambios en la actividad neural Involucran cambios en las seales de transduccin intracelular Implica cambios estructurales

PLP en Hipocampo Hipocampo: circuito trisinptico glutamatrgico involucrado en la formacin de memorias Lomo y Bliss 1960 Estimulacin de alta frecuencia Mejora la transmisin Sinptica en hipocampo de conejo durante das y semanas.

PLP en Hipocampo Diseo:*Estimulacin de las colaterales de Schaffer * Registro en Neurona piramidal de la

capa CA1 * Anlisis del curso temporal de los cambios en la amplitud de los PPSE

PLP en Hipocampo La PLP tiene caractersticas diferenciadas: Cooperatividad: Mltiples entradas nerviosas para activar la neurona post-sinptica Asociatividad: Activacin simultnea de las neuronas pre y postsinpticas Especificidad: Activar la zona de entrada de la clula nerviosa En otras palabras: un grupo de neuronas descargando simultneamente en un sitio especfico de la neurona postsinptica

PLP en Hipocampo

Mecanismo molecular de PLP

El canal del receptor de NMDA slo se puede abrir durante la depolarizacin de la neurona post-sinptica. Esto permite la liberacin de MG2+ del canal NMDA, permitiendo el flujo hacia la clula post-sinptica. Esto lleva a la entrada de Ca+2, el cual gatilla la potenciacin a largo plazo. (After Nicoll et al., 1988.)

Mecanismo detrs de la PLP. Durante la liberacin de glutamato, los canales de NMDA se abren solo si la clula postsinptica est los suficientemente despolarizada. Los iones de Ca+2 entran a la celula a travs de canales postsinpticos activados por PK. Estas actan en la neurona postsinptica, insertando ms receptores AMPA, con lo que aumenta la sensibilidad al glutamato.

Depresin a largo plazo (DLP) Disminuye la fuerza de la transmisin sinptica Tambin ha sido estudiada en Hipocampo Ocurre cuando las Colaterales de Schaffer se estimulan a baja frecuencia (1Hz) por periodo prolongado (10 a 15min)

Depresin a largo plazo (DLP) Mecanismo detrs de DLP Leve aumento de Ca** en terminal Post-sinptica Activacin de Fosfatasas Internalizacin de receptores AMPA Disminuye sensibilidad al Glutamato

Tanto PLP como DLP se asocian a cambios genticos en las neuronas involucradas

Plasticidad por crecimiento Anatmica , nuevas conexiones Plasticidad sinptica. Fuerza y eficacia sinptica Plasticidad rpida Pocos minutos. Desenmascaramiento de sinapsis latentes (unmasking) Plasticidad tarda Potenciacin de sinapsis a largo plazo, regeneracin axonal y brote axonal (sprouting).

Principales Mecanismos de los procesos de NeuroplasticidadSeales procedentes de la gla daada Sistemas de neurotransmisin moduladores de plasticidadNMDA estimulado por glutamatoProliferacin de clulas madre remanentes en el hipocampo y la zona periventricular GABA Sistema colinrgico Sistema serotoninrgico

Excitotoxicidad mediada por glutamato

Sistema de fibras de proyeccin generalizada

Disminucin del tono inhibidor gabrgico

Neuroplasticidad Sinapsis Activas Fisiolgicamente activas, forman un subconjunto dentro de las conexiones anatmicas Sinapsis Silentes Conexiones anatmica establecidas, son las que no estn en funcionamiento o estn inhibidas a nivel presinptico y quedan como vas potenciales Se generan cambios plsticos al activarse

Plasticidad en Corteza cerebral Plasticidad cerebral posibilita cambios en los circuitos neurales En corteza sensorial los mapas corticales pueden ser modificados por la experiencia o por lesiones que afecten esta rea

Plasticidad en Corteza cerebral Cambios plsticos generados por la experiencia de dedo 2 y 3. Mayor expansin de la representacin cortical

Plasticidad en Corteza cerebral Cambios post-lesional permiten la recuperacin de la funcin prdida tras una lesin Constituyen el sustrato neurobiolgico para la rehabilitacin neurolgica Posibilitan el aprendizaje motor para crear, reorganizar o mantener la funciones motoras tras una lesin del cortex motor. La plasticidad cerebral bien guiada favorece la recuperacin funcional-

Agentes que modifican NP Factores neutrfilos de tipo metablico Factores ambientales Actividad conductualLa recuperacin espontnea tiene sus lmites por lo que nosotros podemos estimular, modular y controlar estos procesos

Importancia teraputica

The End