Neuroplasticidad y Neuro-rehabilitación en la Encefalopatía Hipóxico-Isquémica. Un Modelo Fisiopatológico y una nueva concepción en la Neuro-restauración.

igarcia@infomed.sld.cu" target=_blank>Dr. Israel J. García Guirado.

Especialista de Segundo Grado en Fisiología Normal y PatológicaProfesor Principal de Fisiología Médica

Introducción. La Neuroplasticidad. “La creencia genera una actitud que no deja de reforzar esta idea: se considera inútil hacer algo, por lo tanto, no se hace nada. Como es frecuente que en estas condiciones no se produzca nada (o casi nada), se apoya aquella opinión y se considera inútil emprender nuevas posibilidades.”Así se expresó Brailowsky en 1992 (1), al referirse al hecho de que la mayoría de los médicos (incluidos a los propios neurólogos), aún consideraban y creían que algunas lesiones cerebrales son “estáticas e inmutables”.  Han resultado proféticas las espectativas del eminente Santiago Ramón y Cajal (2), que había sentenciado inicialmente a la neurona a su no-reproducción, cuando expresó:“Espero que en el futuro la ciencia demuestre que esta situación no es rígida e inflexible, y establezca que las conexiones entre neuronas pueden modificarse, restableciéndose las vías nerviosas afectadas por un daño tisular”En el último cuarto del siglo XX, las investigaciones de las Neurociencias parecen inclinar la balanza  definitivamente a llenar una esperanza de recuperación segura de ciertas lesiones del Sistema Nervioso (SN), a medida que comprendemos mejor los mecanismos fisiológicos de una de sus propiedades esenciales, conocida como Plasticidad Neuronal o Neuroplasticidad. (4)Los mecanismos Neuroplásticos son desencadenados por una variedad de estímulos naturales o artificiales, que pueden diferir cuantitativa o cualitativamente entre sí y que aparecen en el medio interno o externo del organismo vivo. Tales estímulos, generan cambios estructurales que se expresan a todos los  niveles de organización jerárquica del SN, mediados por la existencia de una comunicación biológica intra y entre los diferentes niveles. Trojan (3) apunta en sus conclusiones sobre el tema que: “Las manifestaciones de plasticidad tienen, probablemente, la misma base, independientemente de la causa que la ha activado, o de la región del cerebro donde se ha producido”.De acuerdo con el momento y las circunstancias en que se expresan los efectos de la Neuroplasticidad sobre la organización anatomofuncional del SN, estos pueden resultar en cambios positivos o negativos en diferentes instantes de la vida de un organismo. Así, en contraposición con la degeneración y la muerte celular que aparecen en una lesión del SN, estarán los procesos de restauración y regeneración, los cuales son también procesos de Neuroplasticidad. Si fuesemos a conceptualizar un Programa Acelerado de Rehabilitación o Restauración Neurológica siguiendo la definición de Trojan (3), éste consistirá en un grupo de métodos y procedimientos, integralmente organizados, que lograran, de forma rápida, minimizar o revertir los posibles “cambios negativos” de la Neuroplasticidad de Reparación, en “cambios positivos” ante el daño neurológico, potenciando al máximo la reparación de las secuelas neurológicas. Las nuevas concepciones actuales sobre la Neuroplasticidad, como una propiedad multipotencial del tejido nervioso, y los conocimientos alcanzados sobre sus mecanismos fisiológicos y sus bases moleculares, nos muestran que:  el tejido nervioso no es, ni aún después de estar severamente lesionado, un tejido “estático”, por el contrario, es un tejido absolutamente dinámico, en un proceso continuo de remodelación, tanto sináptica como celular, a lo largo de toda la vida del organismo. Actualmente, el desarrollo de la neurofarmacología, hace evidente que la

Plasticidad del tejido nervioso, es susceptible de ser modificada y modulada por la intervención médica, en cualquier edad y probablemente hasta después de transcurrido “cualquier tiempo” de evolución de la lesión.Todo lo cual implica que para el nuevo milenio la ventana terapéutica neurorrestaurativa se abrirá amplia y notablemente, por lo que necesariamente: “... debemos pronunciarnos por un cambio radical en la concepción de la estrategia a seguir en la Neurorrehabilitación de los pacientes con secuelas neurológicas severas, producto de una lesión del SNC”. (5) Este trabajo esta dirigido a proponer, un Modelo Fisiopatológico de la Encefalopatia Isquémica Hipóxica, como base teórica para establecer una posible estrategia de Neurorehabilitación Acelerada, en aquellos pacientes portadores de secuelas neurológicas severas, a consecuencia de Lesiones del SNC de tipo Hipóxico – Isquémica, y que dan lugar, al diagnóstico infeliz de “Lesión Estática del Sistema Nervioso” o de “Parálisis Cerebral Irreversible”. Lesión Isquémica en el SNC.A la magnitud de la reacción del SN frente a cualquier lesión, se le han atribuido múltiples factores (1)(6), que pudieran agruparse como:El Tipo y la Intensidad de la lesión.La Edad del organismo y su estado de salud general.El Tiempo transcurrido desde que se produjo la lesión.La Región del SN donde se produce la lesión.El Tipo de Tejido nervioso afectado.Si se produce axotomía, la distancia de la axotomía en relación con el soma neuronal.La Existencia de fibras nerviosas colaterales.El estado de la Circulación Sanguínea Regional.La Presencia de glías en la vecindad de la lesión.Los Efectos tróficos de las células vecinas.Se pueden mencionar adicionalmente otros factores, como las condiciones metabólicas de la zona lesionada, la fortaleza de los sistemas antioxidantes, la eficiencia de los sistemas transportadores del Ca++ intracelular, el predominio de inhibidores de las proteasas y la presencia de abundantes Factores Neurotróficos (22), así como, la concentración del Hierro (83)(84), Oxido Nítrico (89)(90) y Zinc (88), sobre todo en el caso de lesiones isquémicas. Después de producirse una lesión aguda al SNC, como el caso del Trauma Cráneo Encefálico, las Lesiones Vasculares Isquémicas y la Asfixia, se producen una serie de eventos que tienen como denominador común un efecto Hipóxico Tisular de mayor o menor intensidad (1), y un grado variable de compromiso de las condiciones hemodinámicas y del Flujo Sanguíneo Cerebral (FSC) (14) Tempranamente en la última década del siglo XX, los estudios imagenológicos por Tomografía de Emisión Simple de Fotones (SPECT) (9), la Espectroscopia por Resonancia Magnética Nuclear (MRS) (10) y la Tomografía de Emisión de positrones (PET) (11)(12), correlacionada esta última con la Tomografía Computarizada (13), nos han mostrado que en cualquier tipo de lesión traumática o isquémica del SNC, se pueden diferenciar en el encéfalo tres tipos de áreas patológicas:1.El Primer tipo de área correspondiente al efecto directo del daño, se caracteriza por lesión celular irreversible y muerte celular inmediata.2.El Segundo tipo de área, de mucho mayor tamaño que la primera y regularmente periférica a esta, se caracteriza por lesiones de tipo reversibles, y se conoce coo una “Zona de Penumbra”.3.El Tercer tipo de área, regularmente distante de la primera, se produce por desaferentación con esta, y se caracteriza por conservar su función relativamente disminuida o en un estado de shock funcional, conocido como estado de “Diasquisis”.Lesión Isquémica, Flujo Sanguíneo y Metabolismo Tisular.Después de una lesión Hipóxico-Isquémica, en las primeras 6 a 9 horas se reporta que en el 100% de los pacientes hay una disminución del FSC, donde el área de Penumbra, estaría perfundida por debajo de los 20 ml/100 g/ min y por encima de los 10 ml/100 g/ min, considerado este último, como el umbral de supervivencia celular. Sin embargo, estas condiciones pueden resultar cambiantes de acuerdo al desarrollo de los eventos en la lesión isquémica, pues en la propia fase aguda puede producirse un FSC disminuido conocido

como reperfusión de “miseria” o relativa de “lujo”, o un FSC normal o relativamente aumentado, conocido como reperfusión absoluta de “lujo”. (15)(16)(17) La reperfusión de miseria o relativa de lujo, se ha interpretado (22), como un mecanismo de autorregulación, a través del hecho de que ante una caída del FSC, no hay afectación del metabolismo de activación (18), equivalente a un 60% de la carga energética del tejido afectado, aún cuando las neuronas responden con un aumento de la extracción de oxígeno y glucosa. (14) Así, el mantenimiento de esta condición de FSC disminuido se ha considerado (22), como la causa determinante de una depresión metabólica tisular que transcurre con un fallo del transporte electrónico mitocondrial, la aparición de un metabolismo anaerobio de la glucosa y una posterior disminución de la extracción de oxígeno y glucosa, con la consecuente caída de la tasa metabólica general del tejido nervioso afectado. (19)(20)Si se producen incrementos posteriores del FSC hasta su normalidad, no se observan incrementos  del metabolismo, lo cual coloca al tejido en la condición de una reperfusión absoluta de “lujo” (21), de modo que una disminución del FSC, no necesariamente convierte al área de Penumbra en un área oligoisquémica. Esto ha sido interpretado de dos maneras diferentes, esta la consideración de que la disminución inicial del FSC es la causa de esa respuesta hipometabólica adaptativa del tejido nervioso (22),  y  también puede considerarse que estas variaciones del FSC, son una consecuencia posterior del estado hipometabólico del tejido implicado, a causa de una desaferentación, o por la presencia de una muerte celular secundaria, (14) Como ninguna célula puede sobrevivir a un estado de Isquemia-Hipóxica prolongada, sólo habrá una posible supervivencia en las zonas donde se restablezcan las condiciones de reperfusión. Ya después de las 48 horas del accidente isquémico-hipóxico, los estudios con PET, reconocen que en general, esta reperfusión alcanza tanto a las zonas de necrosis, como a las zonas de Penumbra (23), donde ocurre un incremento de la fracción de extracción de oxígeno, distribuyéndose en regiones que muestran una tasa metabólica de oxígeno, desde valores por debajo de 1,7 ml/ 100 g/ min, hasta valores por encima de 2,5 ml/ 100 g/ min. (15)En el curso de un episodio isquémico-hipóxico, se ha planteado (22), la idea atractiva de que debe existir una correlación funcional evidente entre la disminución de la actividad metabólica y la disminución del FSC, no como un mecanismo autodestructivo del SN, sino como un mecanismo de defensa, dado que las neuronas podrían entrar en un estado metabólico cuasi-basal, antes de que sobrevengan daños estructurales irreversibles, ya que en ese estado, estarían en condiciones de ser menos vulnerables a diferentes sustancias, entre ellas, al propio oxígeno, de manera que la vasoconstricción funcionaría como una barrera protectiva en la zona de Penumbra. Por otra parte, se ha considerado (14), que el análisis de los factores hemorreológicos en el área de Penumbra, demuestra que el rasgo prominente del deterioro microvascular de esta área, no se resume a una simple isquemia, sino a una compleja reacción microvascular, donde se dan varios fenómenos hemorreológicos y microhemodinámicos, entre los que se encuentran dos principales:Una distribución limitada de los Hematíes y del Plasma, con acumulación de los glóbulos rojos en la periferia del área de Penumbra y una consecuente disminución del Hematocrito en su interior.Un patrón de perfusión irregular en forma de “comida de polillas”, con áreas de hiperemia reactiva, yuxtapuestas con áreas hipoperfundidas.Estos microeventos hemorreológicos y hemodinámicos, pudieran estar afectando el transporte de oxígeno y nutrientes, así como, la eliminación de los desechos tisulares, de modo que podrían contribuir a perpetuar en el tiempo ese estado de lesión post-isquémica, causada por la alteración de la permeabilidad y reactividad vascular debido a la lesión hipóxica endotelial. Pero habría que considerar también, que bajo esas circunstancias, al provocar un cierto aislamiento vascular de la zona, se evita que ocurran cambios en la concentración de los iones “in situ”, respecto al resto del organismo lo cual se parecería más a un mecanismo homeorréxico conservador para el tejido con posibilidades de recuperación posterior.Por otra parte, la hiperemia transitoria inmediata a la reperfusión, se ha relacionado con una apertura de la barrera hematoencefálica por acción de los radicales libres del oxígeno (24), así como, que durante las primeras 72 horas del evento isquémico-hipóxico, se produce una elevación de las

Interleucinas 1 y 6, las cuales estimulan la migración y adhesión de neutrófilos (25) como mediadores del edema cerebral (26), contribuyendo a ese aislamiento de la zona de lesión. En relación con el FSC, está finalmente el hecho conocido de que en el curso de la reperfusión post-isquémica, además de la liberación de los radicales libres de oxígeno y de la formación del edema, se produce una liberación de aminoácidos excitatorios, una sobrecarga de Ca++ intracelular y muerte celular directa, así como, apoptósica. (27) Es interesante señalar, que estos hechos también han sido considerados como parte de un mecanismo homeorréxico del SN, donde la apoptosis eliminaría a aquellas células que han sufrido daños bioquímicos severos a consecuencias de la hipoxia, “sacrificándolas” en función de la recuperación del resto del sistema, lo cual presupone un beneficio posterior de aquellas células del área de Penumbra que aún después de la lesión, no han rebasado el límite de los cambios irreversibles. (22)En la isquemia cerebral, la actividad funcional, monitoreada a través los estudios de la actividad electroencefalográfica (EEG), no se correlaciona con la lesión estructural o el edema cerebral detectado por TC. (28), ni con la disminución en el FSC, sin embargo se correlaciona bastante bien con las alteraciones del metabolismo cerebral. (29)(30) El EEG se muestra con un predominio de actividad lenta Theta y/o Delta y una disminución de actividad Alfa y Beta, donde pueden o no aparecer zonas de focalización de descargas paroxísticas. (30)(31) La aparición de un aplanamiento del EEG estaría asociada con una disminución de la demanda de oxígeno en la zona de Penumbra, donde el estado de depresión metabólica neuronal, mantendría anulada la transmisión sináptica, en un régimen de economía energética homeostática que garantice el equilibrio iónico y la polaridad de la membrana, dando lugar al fenómeno conocido como el efecto “barbitúrico” de la isquemia. (32)Lesión Isquémica e Hipoxia Tisular El daño común de estas lesiones es la Hipoxia Tisular, la cual en la fase inicial provoca, en los tejidos afectados directamente por ella, una cascada de eventos que finalizan en la necrosis celular, de la siguiente manera: (33)(34)(6)1.La Hipoxia induce mayormente en las neuronas glutamaérgicas, un descenso en el Potencial de Membrana en Reposo (PMR), en parte por alteraciones de la conductancia al K+.2.A consecuencia del descenso del PMR, se produce una facilitación y una apertura de los canales de voltaje Na+/dependiente del tipo II, con un aumento en la descarga de los potenciales de Acción (PA) y la consecuente despolarización de las terminales axónicas presinápticas 3.Se abren los canales de Ca++ de tipo P y Q en las terminales presinápticas de las abundantes terminaciones glutamaérgicas y aparece una liberación masiva de Glutamato (GLU) por exocitosis.A partir de aquí, se hace responsable al GLU, como el elemento exocitotóxico (33), desencadenante de una entrada masiva de Ca++ en la célula. Sin embargo, el fenómeno no resulta tan simple, pues existen, al menos seis tipos de receptores detectados para el GLU, de los cuales tres son ionotropos (6) y los otros tres restantes son metabotropos, subdivididos en ocho subtipos. (35) Los tres receptores ionotropos forman canales iónicos, que poseen un sitio activo específico para la acción del GLU: (6)(36)Los receptores tipo AMPA, reciben su nombre de las siglas provenientes del nombre de un agonista que compite por su sitio activo, el Alfa-amino-3-hidroxi-5-Metil-4-isoxazol del Acido Propiónico. Estos tipos de receptores son sensibles además al Ácido Kaínico, por lo que se les conoce a ambos, también como receptores AMPA/ Kainato. Ambos tipos de receptores, en presencia del GLU inducen una corriente iónica no específica para los cationes, en general (Na+, K+ y Ca++), pero fundamentalmente para el Na+, creando una zona de despolarización de la membrana postsináptica cercana al receptor NMDA.El receptor NMDA, recibe su nombre de las siglas provenientes del nombre de un agonista que compite por su sitio activo, el N-Metil-D-Aspartato. Este receptor, inicialmente se encuentra bloqueado por la presencia de Mg++, debido a la atracción del Mg++ por la carga negativa interna de un ligando del canal iónico. Pero al despolarizarse la membrana por la acción del GLU sobre los receptores AMPA, la negatividad del interior del canal disminuye, lo cual

mueve al Mg++ de su posición bloqueadora y el NMDA que es mucho más permeable al Ca++ que al Na+, permite la entrada de Ca++ por el canal, potenciándose la misma con la presencia de Glicina (D-serina), para la cual posee un ligando, lo cual da lugar a una mayor apertura del canal iónico. Finalmente posee un ligando también para las poliaminas.Estos tres tipos de receptores ionotrópicos, también son conocidos como receptores del Quiscualato (QQ), que es el ligando que se une al Glutamato. (37)El mecanismo que se muestra a continuación en la figura es el que ha consolidado la idea del papel del GLU en los eventos endocitotóxicos posthipóxicos, haciéndolo responsable de una entrada masiva de Ca++ al interior de la célula. (33) Esta entrada masiva de Ca++ en las células hipóxicas, pone en marcha la activación de una cascada de reacciones intracelulares:1.Aumenta inicialmente el influjo de Ca++ intramitocondrial (39), lo cual contribuye a la formación excesiva de radicales libres, la función mitocondrial se va incapacitando por la falta de O2 y el nivel de ATP cae, afectándose las bombas metabólicas.2.El Ca++ intracelular, activa las fosfolipasas (PLC, PLA2 y PLD), las de tipo proteolíticas, como la calpaína, las cinasas y la óxido nítrico sintetasa.3.Las fosfolipasas, originan mensajeros de diversas categorías y funciones, tales como el inositol trifosfato, el diacilglicerol, el ácido araquidónico como precursor de prostaglandinas, leucotrienos y otros eicosanoides activos.4.La calpaína, por ejemplo, actuará sobre múltiples substratos, las cinasas que tienen una elevada actividad fosforilante y la óxido nítrico sintetasa (64), aumentará más la producción de óxido nítrico y por consiguiente, la producción de radicales libres.5.Aumentan mucho las concentraciones citoplasmáticas de los radicales libres, aportados en parte por la Mitocondria (39) y aparece una peroxidación de los lípidos de la membrana.Las alteraciones neuroquímicas terminan por producir hinchazón de las estructuras neuronales, disolución de los organelos intracelulares, fracturas de membranas externas con expulsión del contenido interno y reacciones inflamatorias. (1)(6)Los receptores metabotrópicos del GLU, por otra parte, se encuentran distribuidos, tanto en la membrana pre, como postsináptica y se caracterizan por un acoplamiento del GLU a través de la Proteína G, la cual posee siete regiones de alta afinidad. Se dividen en tres tipos I, II y III, de acuerdo a la homología de la secuencia de sus aminoácidos, asimismo se han identificado ocho subtipos. Este tipo de receptor del GLU podría tener diferentes formas de participación en los eventos hipóxicos mediados por el GLU y el Ca++, porque tales receptores muestran un rango muy variado de efectos electrofisiológicos.Dentro de los más estudiados (35) está el efecto inhibitorio rápido que tiene sobre los canales presinápticos de Ca++ voltaje dependiente de tipo N y L, mediado por la acción directa de la Proteína G, aunque también ha sido reportado (38) que en la corteza frontoparietal también ejerce un efecto inhibitorio sobre los canales presinápticos de calcio tipo P/Q. Sin embargo, los canales de K+ son por excelencia el blanco de acción de los receptores metabotropos del GLU: El tipo I al activarse y mediado por la Proteína G, inhibe a los canales presinápticos de K+ que provocan una corriente lenta de K hacia afuera, dependiente de Ca++ (IK (AHP)), lo cual conduce a una reducción de la acomodación de la descarga de la espiga de despolarización. Inhibe además a los canales presinápticos de K+ que provocan la corriente inicial de repolarización, del Potencial de Acción, y contribuyen inicialmente a la hiperpolarización posterior de la membrana (IK (M)), su inhibición retarda el inicio del proceso de repolarización. Finalmente inhibe igualmente a los canales presinápticos de K+ que provocan la corriente de fuga en la repolarización, del Potencial de Acción (IK (leak)), retardando el proceso de repolarización mismo. Las neuronas normalmente en el Tálamo y en la Neocorteza producen en dos formas los Potenciales de Acción, en forma de descargas rítmicas o de simples espigas. El subsecuente bloqueo de estos tres canales de K+, da lugar a alteraciones en el modo de aparición de los Potenciales de Acción en ambas formas de descargas a causa de la despolarización celular inducida. Finalmente se ha reportado también en las

neuronas reticulares talámicas la activación del IK (leak)) por el receptor metabotropo tipo I. El tipo II al activarse y mediado por un segundo mensajero, es capaz de activar los canales voltaje dependiente de alta conductancia del K+, dependientes de las elevadas [Ca++], o canales BK (IK  (C)), provocando una corriente de salida de K+ de gran amplitud, que provoca una hiperpolarización de la membrana.Algunos receptores metabotropos del GLU activan también la conductancia de los canales intermedios o simples de K+, dependientes de Ca++ (IK (Ca)) y los pequeños canales de K+, también Ca++ dependientes (SK), al parecer por un mecanismo ligado a la Proteína G.La activación de los receptores metabotropos del GLU del tipo I, mediados por la proteína G, provocan también en algunas neuronas un aumento postsináptico de la eficacia de corrientes intercambiadoras Na+ / Ca++ o la activación de canales cationes no específicos provocando una corriente de entrada de Na+ y Ca++ al interior de la célula y una lenta despolarización de la membrana, lo cual se ha asociado con su importante contribución a la citotoxicidad hipóxica. (6)(35)La activación de los receptores metabotropos II y III, ha sido prominente en la modulación de la transmisión presináptica del neurotransmisor excitador, al parecer por un control inhibitorio de la misma. Se considera (35), que este proceso puede ser por tres vías: 1.La oclusión de los canales presinápticos de Ca++.2.Una activación de los canales presinápticos de K+. 3.Una inhibición directa del proceso de exocitosis.La activación de los receptores metabotropos del GLU, esta relacionada con ciertos aspectos de la Potenciación a Largo Plazo (LTP), al parecer por efectos no mediados por el receptor NMDA y en relación con la activación de un interruptor molecular o con una disminución del umbral para su inducción en la membrana postsináptica. Por el contrario hay fuertes evidencias que estos receptores (tipo I y II de acuerdo a su distribución regional en el SNC), inducen una Depresión a Largo Plazo (LTD), a través de la activación de la Proteína Kinasa C (PKC), como su mayor mensajero intracelular en esta inducción. Por lo que se implican igualmente en los procesos de Neuroplasticidad.Sobre los receptores NMDA, la activación de los receptores metabotrópicos del GLU, tiene dos acciones diferentes, una inhibición reversible que parece estar mediada por una acción limitada a la membrana y una potenciación de corta y larga duración a través de la activación de la PKC. Fenómeno que igualmente los compromete en el proceso citotóxico de la hipoxia. Los receptores metabotrópicos del GLU, pueden estar localizados tanto en el soma, como en la terminal axónica de las interneuronas inhibitorias, la activación del tipo I en el soma provoca un incremento de la excitación de las interneuronas, pero la activación del tipo I de los axones resulta en una inhibición de la liberación del transmisor. Es interesante señalar que la activación de estos receptores induce actividad oscilatoria en las interneuronas del Hipocampo, la Neocorteza y el Septum y su activación patológica se ha vinculado a las descargas epilépticas. (35)(6)La Muerte Celular y sus consecuenciasUna vez concluido el episodio de muerte celular directa por la hipoxia, en el sitio de la necrosis neuronal, se crea una cavidad, que es invadida por células gliales y fibroblastos, formando una cicatriz glial. Esta cicatriz glial, se considera clásicamente (1) como la manifestación más visible y duradera que pueda observarse del daño y se produce a consecuencia de las reacciones gliales que se suceden a la necrosis celular, en un orden bastante preciso:1.Hipertrofia y Migración Astrocítica hacia las zonas más desaferentadas por la lesión (entre las 24 a 72 horas), a consecuencia de la Fagocitosis de las terminaciones nerviosas que están a punto de degenerar.2.Multiplicación de las Microglías al final de las primeras 24 horas. Su número se incrementa notablemente en el curso de las primeras 72 horas.3.En una segunda fase, hay Migración de las Microglías hacia las zonas de la lesión, donde se incorporan con los Astrocitos al proceso de Fagocitosis. Los Astrocitos tiene un aparato metabólico mejor adaptado a las condiciones del metabolismo anaerobio, por lo que son menos susceptibles a los daños de la hipoxia y se conoce que éstos proliferan ante un daño cerebral y contribuyen al equilibrio de las [H+], [K+] y [Ca++], así como de los

aminoácidos excitatorios. (40) por otra parte se ha planteado que los Astrocitos pudieran contribuir a extender la muerte apoptósica (41) o que resultan en un sistema protector endógeno que no se ha reconocido universalmente como tal, de modo que la gliosis reactiva arriba descrita y la cicatriz glial, pueden estar siendo interpretadas erróneamente como índice de daño o manifestaciones indeseables post-isquemia. (22)En el área de Penumbra la Depresión Propagada, el edema y los fenómenos microhemodinámicos, pueden contribuir a una extensión del daño, las neuronas vecinas a la lesión que no han muerto, comienzan a degenerar y aparece lo que se conoce como “la muerte celular secundaria”. Este proceso de muerte, puede desencadenarse en las neuronas que aunque no sufran directamente la lesión, se encuentran sinápticamente relacionadas ya sea presináptica o postsinápticamente, lo cual puede trascender hasta varias sinapsis distantes, dentro del circuito neural lesionado. (1) Así se ha hecho clásica la distinción entre la muerte neuronal por necrosis y la muerte programada o apoptosis. (6)En las neuronas donde el daño de la lesión provoca axotomía, se produce el fenómeno de Cromatólisis del cuerpo celular, descrito por Nilss desde 1894 y que puede comenzar dentro de las primeras 24 horas y persistir durante semanas, si la neurona no logra regenerar sus terminaciones destruidas. Este proceso de Cromatólisis, forma parte de un conjunto de cambios adaptativos que le permiten a la neurona iniciar la reparación de las partes dañadas. Regularmente el metabolismo celular se incrementa al máximo, aumentan las concentraciones de RNA intracelular y la síntesis proteica. (1), como se ha reportado (41), para las interneuronas del área de penumbra en la corteza cerebral, después del proceso isquémico agudo, donde se afecta la regulación del GABA y una semana más tarde, aparece un incremento de la activación de los genes relacionados con la síntesis de las dos subunidades alfa del receptor GABAA.La muerte apoptósica en modelos experimentales de lesiones isquémicas, aparece a partir de las 24 horas del insulto hipóxico en el foco de infarto (43) y muestra cierta selectividad por las neuronas del hipocampo (44), en lesiones isquémicas incompletas la apoptosis alcanza su pico máximo a los 7 días, después decrece progresivamente (45)(46) Este proceso de muerte programada, incluso en regiones donde el flujo sanguíneo es normal, se ha considerado que representa la ejecución de un programa genético que “sacrifica” a las células que sufrieron alteraciones metabólicas extremas, lo cual supone un beneficio directo a las células con posibilidades de recuperación. (22)La muerte celular por apoptosis (6) se diferencia de la muerte por necrosis en que:No hay hinchazón celular, por el contrario, se produce una retracción de la célula.La membrana celular se mantiene intacta, presentando un aspecto de tipo globoso, como el de una burbuja.La cromatina nuclear se condensa y después se fracciona por la acción de las endonucleasas que atacan al DNA.La célula no “estalla”, es secuestrada antigénicamente por Microglías.La respuesta inflamatoria es mínima o esta ausente.El proceso de la apoptosis en la isquemia, se considera (51) que está en buena medida programado y requiere de la puesta en marcha de una cascada de reacciones específicas que activan genes, cuya expresión conduce a la autodestrucción del material nuclear, observándose:División de ADN en fragmentos de oligonucleosomas. La activación temprana de endonucleasas.La condensación del cromatina y formación de cuerpos de apoptosisLa activación de proteínas asociadas a la apoptosisTambién se ha propuesto la existencia de un grupo de factores anti-apoptósicos y pro-apoptósicos intracelulares: (6)(73)(74)Anti-apoptósicos: El sistema de la familia Bcl-2, constituido por la Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-W, A-1 y mcl-1. Tales elementos inhiben al Apaf-1 y son probablemente estimulados, por la presencia del Factor de Crecimiento neuronal. Pro-apoptósicos: El Bax, Bad, Bak, Bik, Hrk y Mtd/Bok. Tales elementos estimulan el Apaf-1 y son inhibidos por la presencia del Factor de Crecimiento neuronal. La Mitocondria se encuentra bajo la acción equilibrada de los factores anti y

pro-apoptósicos, Este equilibrio, mantiene inactivo el Apaf-1, pero cuando las membranas mitocondriales cambian su permeabilidad por razones externas o internas, el balance del equilibrio se rompe y se activa el Apaf-1.El Apaf-1 es un factor activador de las procaspasas, las cuales bajo su acción se convierten en caspasas activas, las cuales activan a las endonucleasas y se produce la ruptura del DNA. Existe además un grupo de ligandos específicos, capaces de activar sitios receptores de membrana, conocidos como del “dominio de muerte”, que directamente activan al Apaf-1 y desencadenan el proceso apoptósico. (6) (7) Es decir, que se pudiera inducir el fenómeno de la apoptosis, por una variedad de señales activadoras relacionadas con la Homeostasis tanto intra, como extracelular, tales como:Pérdida o disminución de una señal necesaria para la supervivencia, como por ejemplo, el Factor de Crecimiento.Producción excesiva de radicales libres.Incremento masivo del Ca++ intracelular ó disminución del Ca++ extracelular.Presencia de compuestos neurotóxicos, como el GLU.Inducción de factores de transcripción que facilitan la expresión de genes transcriptores de proteínas neurotóxicas.Dentro del daño hipóxico en la zona de Penumbra hay una población de tejido que se encuentra en hipofunción a consecuencia de los mecanismos de defensa en relación con el FSC, así como también existen zonas de tejido con hipofunción a causa de una desaferentación transináptica (Diasquisis) Tanto el tejido de la Penumbra (14), como el de la Diasquisis, son potencialmente reversibles (47) o susceptibles de una muerte apoptósica (48), si las condiciones homeostásicas del medio empeoran, o no existen los elementos nutritivos para revertir el proceso de hipometabolismo.Resulta lógico pensar que frente a un daño cerebral, donde se pierde tejido neuronal irrecuperable, el SN, si consigue restaurar sus condiciones metabólicas adecuadas, tenderá de inmediato, a autorregular sus funciones perdidas o afectadas a través de sus posibilidades de remodelación dinámica, tanto funcional como estructural y aparecerá entonces la expresión plena de la Neuroplasticidad.La Encefalopatía Hipóxica Isquémica.Entre la variedad de Lesiones del SNC de tipo Isquémico-Hipóxica la de peor pronóstico de rehabilitación de sus secuelas, resulta ser la Encefalopatía Hipóxica Isquémica (EHI), debido a la intensidad y la magnitud del fenómeno hipóxico de la Isquemia Transitoria, el cual compromete globalmente a todo el encéfalo. (49)(50)La EHI, tiene como Etiopatogenia básica la agresión que provoca sobre el SNC, una asfixia de carácter sistémico. Los ejemplos de las causas más comunes son la asfixia perinatal, el paro cardiorrespiratorio y la asfixia del ahogado. (6)El efecto destructivo de la asfixia, depende del tiempo de duración de la misma y del estado metabólico previo del Encéfalo. Hay diferentes modelos de estudio experimentales con animales del fenómeno isquémico global del encéfalo, uno de los más usado en ratas es el de la “oclusión de los 4 vasos”, donde se coagulan ambas arterias vertebrales y se ocluyen transitoriamente ambas arterias carótidas (45)(52)(53)(56)(57)(58), otros modelos en ratas ocluyen temporalmente sólo ambas carótidas (54)(60)(61), McBean (62) en un estudio comparativo de estos modelos en roedores concluye que el modelo de las carótidas es más cercano a las condiciones naturales de la isquemia global.En monos (55), se han ocluido temporalmente las ocho arterias principales (bilateralmente la carótida común, la carótida interna y externa, y la vertebral)Igualmente se ha ensayado también modelos de hipoxia global en cerdos recién nacidos (63), sometiéndolos a atmósferas hipóxicas. Es interesante señalar, que practicamente, en casi la totalidad de estos estudios, el parámetro electrofisiológico que define la condición hipóxica es la aparición de un EEG isoeléctrico.La duración máxima de la isquemia vascular en la mayor parte de los modelos mencionados, oscila entre los 5 y los15 minutos, mostrándose lesiones selectivas de diferentes regiones del cerebro. Dentro de las más frecuentemente señaladas están las siguientes:Neuronas piramidales de las regiones CA1 del Hipocampo. (53)(54)(55)(56)(57)(58)(59)(60)Neuronas piramidales de las regiones CA3 del Hipocampo. (57)(59)Neuronas piramidales de las regiones CA4 del Hipocampo. (59)

Neuronas medianas del Striatum. (6)(60)(67)(76) Neuronas de las capas 3, 5 y 6 de la Corteza Cerebral (53)(55)(76), preferentemente del cerebro anterior. (59)En el modelo de oclusión de 4 vasos, en ratas se caracterizaron los cambios temporales en el selectivamente vulnerable campo CA1 del Hipocampo. La muerte celular comenzó a las 6 h post-isquemia y continuó hasta la desintegración total de las células piramidales algunos días después. El cambio más temprano observado (a las 6 h) fue un modesto incremento en la duración y amplitud de los potenciales evocados (PE) registrados en CA1 que persistió inalterado hasta las 16 h post-isquemia. Tres efectos llegaron a ser detectables dentro de las primeras 24 horas, post-isquemia en CA1: Un aumento en concentraciones de calpaína inducida por la degradación de la espectrina; Un refuerzo de la tinción de plata en las neuronas piramidales profundas de CA1, que sólo tiñó pobremente el estratum radiatum. Una disminución en la amplitud y duración de los PE a los estímulos aferentes. Tanto la concentración de calpaína inducida por la degradación de espectrina, como la intensidad de la tinción de plata progresivamente aumentaron a un máximo a los cuatro días, mientras la amplitud y duración de los PE cayeron a un nivel muy bajo entre las 24 y 48 h. Finalmente las perturbaciones de la tinción de Nissl fueron evidentes a las 48 h, con desaparición casi completa a los cinco días post-isquemia. Demostrándose una temprana y cerrada relación temporal entre la proteolisis calpaínica, los daños subcelulares en las células piramidales y la pérdida de sus funciones que sigue a la isquemia global, previamente a la muerte celular. (58)En modelos experimentales con ratas sometidas a una isquemia global de 10 min, después de los 7 días, histológicamente se observa un proceso de muerte celular entre moderado y severo para las capas III, V y VI de la corteza cerebral y las neuronas hipocámpicas en CA1. El daño que se aprecia consiste en degeneración neuronal, acompañada de necrosis con  picnosis y cariorrexis nuclear, así como una marcada proliferación glial. (53) Así mismo, un estudio de los depósitos de Proteína Precursora Beta-Amieloide (betaAPP), reveló diez semanas después, la presencia de depósitos granulares en el sector CA1 del Hipocampo (desde la segunda semana), regiones con células muertas por necrosis en el Striatum y el Tálamo también con depósitos granulares de betaAPP. Sin embargo, la neocorteza, que no reveló daño neuronal manifiesto, presentó un incremento notable de inmunorreactividad betaAPP desde las dos primeras semanas caracterizado por la aparición de grandes depósitos granulares ovoideos de betaAPP de baja densidad y entre la cuarta y décima semana se detectaron grandes depósitos redondos y ovalados de betaAPP, principalmente en las cortezas temporal y piriforme. (60) Los cambios ultraestructurales en la corteza cerebelosa revelaron a la semana, signos de restauración de la población de uniones sinápticas maduras con un incremento en el número de las uniones inmaduras. (61) La isquemia global de 20 min en estos modelos de ratas, demostró que a los 4 y 21 días después, las interneuronas de la zona CA1 del Hipocampo (las grandes células en canasta cercanas al Striatum piramidal y las pequeñas células en canasta cercanas al alveus), resultaron invulnerables a la hipoxia prolongada. (56) Después de una isquemia global de 30 min, en las ratas aparece necrosis en las células piramidales de la zona CA3 del Hipocampo con marcada infiltración glial, después del tercer día de la hipoxia. (57), a la semana los estudios histológicos mostraron que las zonas dañadas fueron la Región Paramediana del Hipocampo, el Sector Hipocámpico CA1, y la Parte Dorsolateral del Striatum, seguida por los Colículos Inferiores, la Sustancia Negra, la Corteza Frontal, y el Tálamo, que sólo fue moderadamente dañado; un daño ligero se apreció igualmente en las neuronas cerebelosas de Purkinje, el Sector Hipocámpico CA4, los Cuerpos Geniculados Mediales, y el Sector Hipocámpico CA3. La autorradiografía con Ca45++ confirmó los mismos sitios, con excepción de la Corteza Frontal. (59)En monos (55), la isquemia entre 1 y 4 min, sólo provocó 5 días después un ligero aumento de la infiltración glial en el Striatum y en las capas III, V y VI de la corteza, sin embargo la isquemia entre 8 min y hasta los 18 min, produjo a los 5 días, solamente daño neuronal en la región CA1 del Hipocampo, que no se extendió a otras regiones. Lo cual fue interpretado como una isquemia

moderada En estudios post-mortem del lóbulo temporal de 58 pacientes que habían sufrido una lesión hipóxica global, se empleó la immunoreactividad neuronal y glial a la apoE y se encontró que el grado de daño neuronal en los casos de isquemia global fue significativo en todos los sectores del Hipocampo (CA1, CA2, CA3/CA4, Facia dentada)  y en la Neocorteza comparados con un grupo control.(65)La expresión inmunopositiva de la COX-2 para el tejido glial, fue amplia en las zonas de necrosis isquémica de la corteza cerebral, encontrándose numerosas microglias en algunas áreas. En el centro de la necrosis la más elevada expresión de COX-2 se detectó en macrófagos, polimorfonucleares y leucocitos, mientras que en las zonas marginales a la necrosis había astrocitos hipertróficos con respuesta al COX-2 inmunopositiva, al igual que en la pared de los vasos sanguíneos de las zonas de necrosis y en las meninges. (66)En un modelo experimental con ratas sometidas a una isquemia global de 10 min, se observó que las neuronas del Striatum, estaban significativamente diminuidas y una proliferación reactiva de las microglias, desde la primera semana. Por el contrario los astrocitos tuvieron su pico de reactividad a las 2 semanas, lo cual habla a favor de un papel más protectivo en el insulto hipóxico. En el sector CA1 del Hipocampo, se aprecia un decrecimiento de las neuronas en la primera semana del insulto, junto a un incremento de las microglias, el cual se normaliza a las dos semanas, mientras que los astrocitos aumentaron entre la primera y la segunda semana. Finalmente aparecieron disrupciones del endotelio vascular dentro de las áreas afectadas por la isquemia. (67)Por otra parte, usando técnicas de inmunorreactividad y marcaje final in situ, en un modelo de isquemia global transitoria similar al anteriormente descrito, se demostró un incremento significativo de la reactividad de las glías el primer día del insulto isquémico en la Corteza y el Tálamo. La mayoría de las glías eran oligodendrocitos, aunque se observaron también reacciones provenientes de microglias y astrocitos, demostrándose que la oligodendroglia muere rápidamente después de una isquemia global breve, y llega a ser más sensible a la hipoxia, que las propias neuronas. (68)(82)Hacia la Construcción de un Modelo Fisiopatológico en la EHI.Estos resultados obtenidos en diferentes modelos de isquemia global en animales de experimentación y en el hombre, nos muestran que las zonas del Hipocampo, el Striatum y la Corteza Cerebral especialmente la Frontal, son primariamente el blanco del insulto isquémico global. Lo interesante aquí es el hecho de que estas estructuras son las mismas que están normalmente relacionadas con los procesos de adquisición y procesamiento de la información nueva, constituyendo los eslabones esenciales de los procesos de aprendizaje y memoria, tanto en sus aspectos cognoscitivos, emocionales, como motores. Y esto tiene lógica, dado que en estas regiones precisamente están los procesos neurales más inmaduros, más jóvenes y de mayor demanda de oxígeno, para cubrir las necesidades metabólicas crecientes en un tejido de nueva formación. Por lo tanto, en el momento de la alarma isquémica, estas estructuras tienen su consumo de oxígeno y su metabolismo elevado y ante una señal de peligro hipóxico para el encéfalo como éste demanda de “estrategias de acción inminentes” tanto cognoscitivas, como emocionales y motoras, “rastreará” en la memoria de reciente adquisición estas nuevas posibles estrategias e incrementará más el consumo de oxígeno de estas regiones. Por el contrario, cuando ya el cerebro tiene “experiencia” de insultos isquémicos anteriores, resiste mucho más al insulto nuevo, porque no requiere de este “rastreo”de nuevas estrategias y se protege mejor.Todo parece indicar que las primeras células que detectan una reducción en el Flujo Sanguíneo o del O2, son las neuronas reticulares espinales, de tipo excitatorias simpáticas y sensibles a la [O2] en sangre, situadas en la médula rostral ventrolateral (RVLM) La excitación de estas células, desencadena en segundos los componentes vasculares sistémicos del reflejo de la conservación de oxígeno (o de inmersión), incrementando profundamente el FSC sin modificar el flujo sanguíneo dependiente del consumo de glucosa, brindando así O2 rápida y eficientemente al cerebro. Por otra parte están las Proyecciones del Núcleo Fastigii del Cerebelo (NF), cuya respuesta está dada por la excitación de sus neuronas intrínsecas y no

parece depender del RVLM. Su excitación provoca un Reflejo Neuroprotectivo ante la isquemia reduciendo la excitabilidad de las neuronas corticales y la immunorreactividad de la microcirculación cerebral, esta respuesta del NF puede perdurar hasta 2 semanas, y es la única que puede condicionarse por estimulación eléctrica, previamente a una isquemia global transitoria, puesto que el RVLM no brinda esa protección (69)(70)Pudiera ser que las neuronas de las regiones más vulnerables al insulto isquémico no fueran aún susceptibles de ser protegidas por estos reflejos que se desencadenan ante la isquemia a corto y largo plazo, simplemente porque en estas regiones, dadas sus funciones, constantemente se está produciendo una remodelación del tejido nervioso (fenómenos de Neuroplasticidad reactiva), con lo cual el FSC y el consumo de O2 deben ser mayores, de manera que:Los procesos de remodelación vascular, al igual que los nerviosos, también estarán aumentados, entonces los vasos en neoformación en esas regiones pudieran aún no disponer de cantidades suficientes de receptores funcionalmente aptos, para poder responder adecuadamente ante el nivel de concentración de las sustancias neuromoduladoras o neurotransmisoras que se liberan, por el circuito del RVLM y del NF y no se pueda modular el flujo local como en otras regiones.La propia dinámica de las transformaciones morfofuncionales de los procesos de Neuroplasticidad Reactiva, que se están produciendo en esas neuronas, las hacen relativamente refractarias a los moduladores protectores y como mantienen relativamente un elevado consumo de oxígeno, en unas condiciones de hipoxia, no pueden autoprotegerse de las alteraciones en la permeabilidad de la membrana al GLU y entonces inevitablemente están “condenadas” a la cascada de eventos citotóxicos, mediados por la entrada masiva de Ca++.La Muerte celular en la EHILa entrada masiva del Calcio al interior de las células piramidales del área CA1 hipocámpica, inicia una cascada enzimática que da lugar a la muerte celular por necrosis. (59) resultando el Ca++ como el catión “malo” de esta historia. Sin embargo, en la década de los años 80 del siglo XX, se hablaba de la existencia de una “paradoja del Ca++”, ya que debía esperarse una disminución del mismo en el espacio extracelular después de una lesión isquémica, pero esta disminución no se producía en la magnitud esperada y tres horas después de la isquemia las concentraciones totales de calcio extracelular, se duplicaban, sugiriéndose que éste se encontraba enlazado con algún elemento, entonces fue cuandoYoung (77) propuso la hipótesis del fosfato, que convertía al calcio en un ion menos “malo”. De acuerdo a la hipótesis de Young, se considera que como producto resultante de la peroxidación de los fosfolípidos de membrana iniciada por la entrada del Ca++, se generaban cantidades masivas de compuestos de fosfato, lo cual explicaría (78) la asociación que los patólogos han hecho durante años entre las áreas de lesión y necrosis de origen vascular, y la presencia de sales insolubles de fosfato cálcico en forma de Hidroxiapatita. (CaPO4H) Young (77) propuso que estos compuestos de fosfato resultantes de la peroxidación se liberarían al espacio extracelular, aumentando sus concentraciones y sus probabilidades de enlaces irreversibles con el calcio iónico, esta asociación química de sales cálcicas de fosfato, provocarían una disminución en las concentraciones disponibles del Ca++, creándose una zona adyacente a la célula lesionada, que brindaba una protección a sus células vecinas de una entrada masiva del Calcio en forma iónica. Considerando que, las concentraciones de Ca++ en la zona hipóxica no deberían aumentar mucho por la vía del flujo sanguíneo, debido a la barrera de contención que provoca el edema local reduciéndo el espacio extracelular y añadiéndo el efecto tampón del fosfato, quedaba argumentado el efecto pardójico, de la existencia de mucho calcio con poco calcio iónico (malo), señalado por Young. En el área CA1 del hipocampo, se ha constatado recientemente (80), que a los 2 minutos de iniciarse la isquemia, el Ca++ intracelular comienza a incrementarse y sigue aumentando hasta la reperfusión, a partir de ese momento comienza a disminuir hasta que a los 15 min. , el Ca++ intracelular se encontraba en sus valores prehipóxicos. Por otra parte, se constató (81), que el Potencial de Membrana y el Ca++ extracelular decrecieron rápidamente en las neuronas en el curso de la

inducción de una isquemia global, pero en el tejido glial, por el contrario el Ca++ extracelular se incrementó entre los 20 y 30 minutos, y no regresó a sus valores normales hasta una hora después de haberse iniciado la isquemia global, haciéndolo de una manera muy lenta. Estas variaciones en la [Ca++] extracelular han sido consideradas como la “señal mediadora” de un Mecanismo Homeorréxico regulador de la muerte celular, dentro del propio foco isquémico. La disminución de la [Ca++] extracelular constituiría la “señal de disparo” para desencadenar la muerte por apoptosis, mientras que las elevadas concentraciones estarían en relación con la muerte por necrosis (22) Interesantemente, en las células gliales este fenómeno se manifiesta con una dinámica muy lenta, desfasándose del comportamiento de las neuronas, como se describió anteriormente.Al considerar propiamente el comportamiento de esta entrada masiva de Ca++ a escala intracelular, se ha planteado que las mitocondrias son capaces de asimilar grandes concentraciones de Ca++ y formar, por una parte, sales de CaPO4H (79) y por otra, aumentar notablemente la producción de radicales libres, al punto de que al bloquear la acción secuestradora de Ca++ intracelular de las mismas, la excitoxicidad mostrada por este ión, disminuye dramáticamente (39), lo cual mantiene a la mitocondria en el centro del fenómeno citotóxico de la isquemia.Aparte del Ca++ hay dos iones más que se han relacionado con la extensión de la toxicidad posthipóxica, uno de ellos es el Zinc y el otro el Hierro. El Zinc es un elemento esencial, tanto catalítico como estructural, de muchas proteínas, así como un  primer mensajero liberado durante la actividad neural desde muchas sinapsis excitatorias centrales. Hay evidencias crecientes, que sugieren que el Zinc puede ser también uno de los elementos claves como mediador y modulador de la muerte neuronal asociada con la isquemia global. (88) En un modelo de isquemia global con inducción de acidosis por exceso de glucosa como elemento potenciador de la catálisis oxidativa, se ha demostrado que los niveles de Hierro total y de Hierro de bajo peso molecular (LMWI), se incrementan con la isquemia cerebral  global en las neuronas de la corteza cerebral, el cerebelo, el hipocampo, el Caudado, y el  cerebro medio en condiciones de glicemia normal. Sin embargo la exacerbación de la acidosis isquémica por la administración de glucosa no incrementó el Hierro tisular, y sólo produjo una gran elevación de la fracción del LMWI en las neuronas corticales. (83) Esta vinculación de la toxicidad del hierro en la isquemia puede estar dada, además de por su acción oxidante propia como ión, también por su efecto directo sobre el cuerpo estriado, donde se ha reportado (84), que eleva la liberación de Dopamina, la cual en exceso se relaciona (85)(86), con un mayor daño neuronal, aparejado de un incremento del Ca++ en el Cuerpo Estriado. Al parecer este hecho esta vinculado (87) a la actividad de los receptores Dopaminérgicos D-2. Finalmente se ha  propuesto (6), que la acción sinérgica Dopamina-Hierro es potencialmente más oxidativa que la de ambos compuestos por separado. En la EHI, dentro de la fase aguda del insulto hipóxico se describen (6) dos períodos básicos asociados con dos tipos de muerte neuronal y glial:I)Un período de muerte celular que transcurre durante las primeras 2 horas del accidente hipóxico, y que está en relación directa con la magnitud y duración de la asfixia,  considerado básicamente, un patrón de muerte por necrosis celular.II)Un segundo período de muerte que se desarrolla entre las 2 y las 12 horas después del accidente asfíxico y que puede durar varios días, coincidiendo con un período de vasodilatación y liberación de sustancias endotóxicas. Este es considerado esencialmente, un patrón de muerte celular por apoptosis.Se tiene el criterio generalizado que en la EHI coexisten ambos tipos de muerte neuronal y glial (72), pero el daño mayor estará dado por los procesos de tipo apoptósicos (7)(8), en función de la duración de la asfixia. Si la asfixia es muy prolongada, el daño inicial conducirá a una mayor necrosis celular y posteriormente a una muerte apoptósica progresiva mayor, si la asfixia es de corta duración los daños por necrosis serán mínimos y el daño mayor vendrá dado por la muerte apoptósica. (6)(51)(71) Sin embargo, un estudio reciente (75) con microscopía electrónica en modelos experimentales de isquemia global en animales, que permitió evaluar minuciosamente la estructura interna de las células que mueren o

están en proceso de muerte, reveló esencialmente un panorama de necrosis y no de apoptosis, en la muerte neuronal (aún en las células que habían muerto 2 meses después de la isquemia), y aunque se aprecian organelos dilatados y vacuolas intranucleares precediendo a la necrosis, no obstante, la morfología no puede determinar los cambios bioquímicos de los eventos programados (apoptósicos), antes de la necrosis misma.A partir del “cese relativo” de la primera “gran” muerte apoptósica, el resto de la mayor parte del encéfalo entra en un estado de Penumbra y Diasquisis, que puede perdurar, horas, semanas, meses o años en dependencia esencialmente de la lesión, la condición metabólica y la edad del encéfalo. Estas condiciones de hipometabolismo, imponen que los fenómenos neuroplásticos transcurran muy dilatadamente en el tiempo, lo cual puede considerarse como parte de un Mecanismo de Autorregulación Homeorréxico Protectivo frente al insulto isquémico global, teniendo en cuenta que el mismo neurotransmisor (GLU) que participó en el desencadenamiento de la la lesión hipóxica, es el que participa en los procesos de neuroplasticidad adaptativa durante la adquisición de nuevo aprendizaje.Evaluación y seguimiento de la Lesión HipóxicaTratando de obtener elementos que permitan desde la fase aguda hacer pronósticos evolutivos, se ha usado dentro de las técnicas electrofisiológicas el EEG (91)(92), tanto en los modelos experimentales en animales (93)(94), como en niños, para evaluar el curso evolutivo de la EHI y emitir un pronóstico de la evolución funcional del cerebro dañado por la hipoxia. (95)(96)(97) Se han hecho otras mediciones como la espectroscopia con Resonancia Magnética Nuclear (1H), que ha permitido estudiar estructuralmente el daño cerebral a través del déficit de N-acetilaspartato, como un marcador neuronal para distinguir la severidad del daño, igualmente se han establecido índices pronósticos de acuerdo a como evolucione la disminución de la creatinina total y el aumento del lactato y la relación glutamina/glutamato (98) Los mejores resultados se obtienen cuando se combinan las imágenes por Resonancia Magnética (RM) con los datos obtenidos cualitativa y cuantitativamente con la espectroscopia por RM (99)(100) imagEn la fase crónica de la EHI, la SPECT, nos da una perspectiva diagnóstica de tipo metabólico-estructural del cerebro dañado. (9)(101)(102)(103)  Véase en la figura un seguimiento evolutivo por SPECT de un caso clínico tratado durante 3 años con un Programa Experimental basado en el Modelo Fisiopatológico que se expone.Si se correlacionan las técnicas electrofisiológicas con las imagenológicas del tipo de la SPECT u otras se debe tener una idea pronóstica de la evolución de la EHI y esperar los cambios conductuales en el curso de la rehabilitación de las secuelas que deja este insulto isquémico en los pacientes que lo sobreviven. Los portadores de la EHI, además de las secuelas neurológicas (49)(50)(104), poseen secuelas en la esfera cognoscitiva (105)(106) lo cual está acorde con el tipo de lesiones que se han señalado.La Nueva Concepción de la Neurorrehabilitación en la EIHPero no todo es dramático en esta historia, los estudios sobre la Neuroplasticidad, indican que después de un insulto hipóxico global hay signos de reparación, la presencia de esteroles libres en las glías (107), los cambios en la fosforilación de la proteína ácida fibrilar glial (108), el aumento en las neuronas del área CAI del Hipocampo de la expresión de la proteína ciclina-H (109) y la neurogénesis en el Giro Dentado en cerebros de animales adultos (110), y recientemente confirmado en humanos (111), refuerzan cada día más el hecho de que la potencialidad de restauración del cerebro pudiera ser mucho más efectiva de lo que se suponía,  si pudieramos estimularla y controlarla adecuadamente.El conocimiento que ya se ha alcanzado sobre los mecanismos que intervienen en la hipoxia global del encéfalo es ya lo suficientemente amplio, como para tener un enfoque positivo sobre la posible intervención terapéutica en la aceleración y promoción de la Neuroplasticidad de Reparación, en el cerebro dando por la hipóxia. Si tenemos en consideración estos conocimientos, inevitablemente nuestra concepción del funcionamiento del cerebro dañado por la hipóxia cambiará y nos conducirá a proyectar estrategias nuevas y diferentes, en el ordenamiento y la forma de aplicación de las técnicas de rehabilitación disponibles actualmente para las secuelas de la EHI, introduciendo nuevas formas de terapia, que permitan en cada caso particular, elaborar un

programa de rehabilitación más integral, que acelere y estimule los procesos de Neuroplasticidad. Una premisa indispensable es que se requiere cambiar definitivamente el enfoque de la restauración y rehabilitación neurológica actual, e introducir tres concepciones básicas en la estrategia de la Neurorrehabilitación:Primero. Debe eliminarse el viejo concepto de que poseemos un “cerebro extremadamente vulnerable e indefenso, con débiles mecanismos de defensa ante los insultos isquémicos, que exhibe un comportamiento convaleciente, más bien estático, como si apenas ‘tratara’ de conservar lo poco que le quedó”. Debe introducirse una concepción más acorde a estos tiempos, donde el cerebro se considere “un órgano dinámico en su esencia, con recursos multipotenciales de neuroplasticidad inherentes a su propia naturaleza, que a lo largo de toda su vida, va desde la remodelación sináptica hasta la génesis de nuevo tejido nervioso a partir de reservas de células multipotenciales, tal y como consecuentemente le corresponde por ser el sustrato anatomofuncional de las funciones del aprendizaje, la memoria y la conciencia misma del ser”.Segundo. Se requiere de “un tiempo mínimo necesario para la Neurorrestauración, de los casos con daños neurológicos severos que se mide en términos de años y no de días o semanas”, conscientes de que los mecanismos de Neuroplasticidad de Reparación del Sistema Nervioso, requieren de un tiempo necesario para expresarse en cambios conductuales, aún cuando se esté bajo la influencia de una intervención terapéutica adecuada. Por cuanto el cerebro dañado necesita de TIEMPO en la reconstrucción de su compleja trama de circuitos afectados, hay que resintetizar nuevas estructuras celulares, remodelar otras y rehacer algunas funciones perdidas, lo cual implica un reaprendizaje, que se adquiere normalmente en un proceso de años durante la niñez.Tercero. En la estrategia de neurorrestauración, el énfasis se pone inicialmente en la estimulación metabólica y el tratamiento directo del SNC dañado, con terapias de rehabilitación física conservadoras de los sistemas funcionales periféricos, hasta lograr un buen nivel de recuperación anatomofuncional del cerebro dañado, el cual nos va a conducir a un “punto de viraje”, a partir del cual las condiciones metabólicas y funcionales permiten la consolidación del aprendizaje motor y cognoscitivo, paso esencial para que se alcance el máximo nivel de validismo con expresión conductual de independencia. Si introducimos en la Restauración Neurológica estos conceptos, entonces a partir del desarrollo tecnológico de la ciencia actual, podrían organizarse Programas de Rehabilitación de las secuelas de la EIH, que en su Integralidad incluyan:1.Plazos de tiempo tan largos como 5 años, con etapas de intervención bien definidas por parámetros de evidencias electrofisiológicas, imagenológicas y conductuales.2.Métodos de estimulación metabólica que reviertan controladamente la condición hipometabólica de las Zonas de Penumbra y Diasquisis.3.La necesidad de incorporar los elementos esenciales, que requiere la nutrición de un cerebro en fase reconstructiva.4.Una estrategia farmacológica rigurosamente seleccionada, que sea dinámica, de sostén y moduladora de los procesos distónicos y espásticos que necesariamente se van a producir, ya sea por el daño o por el proceso mismo de la reparación neuroplástica.5.Una estrategia de estimulación multisensorial dinámica, que potencie la recuperación metabólica y la convierta en funcional.6.Una terapia física adecuada en forma dinámica a las evidencias evolutivas que se van obteniendo en el tiempo de la rehabilitación. 7.Una rehabilitación motora y cognoscitiva concebida para una restauración “ideal total” de las funciones dañadas, aplicando métodos de reaprendizaje no convencionales, esenciales en la consolidación definitiva de las funciones readquiridasSi esto se lograra, entonces para el caso de los pacientes portadores de las secuelas neurológicas de la EIH, al finalizar su Programa Neurorrestaurativo, los estaremos integrando a la sociedad, no como “discapacitados”, sino como “recapacitados”, cuya diferencia con sus congéneres sólo será el desfasaje de tiempo empleado en su restablecimiento. Tal vez desaparecerán de los libros y manuales actuales, los diagnósticos condenatorios de “Lesión Estática del SNC” y “Parálisis Cerebral” en la EHI,

los cuales quedarán como una leyenda histórica en los anales médicos de las bibliotecas de las Neurociencias del futuro, porque en realidad no hay, ni habrá algo “estático” o “paralizado” en un cerebro dañado por la hipóxia.BIBLIOGRAFÍA1.Brailowsky Simón, Stein Donald G., Will Bruno “El Cerebro Averiado”Ed. Fondo de Cultura Económica S.A. Mexico. 1992.2.Alvarez Gonzalez, L. “Reparación Cerebral. Mitos, realidades y perspectivas”. Avances Médicos de Cuba. Año VI No. 17 / 1999.3.Trojan S, Pokorny J. “Theoretical and clinical significance of neuroplasticity”. Bratisl Lek Listy; 98(12): 667 -73. Dec 1997.4.García Guirado IJ. “Neuroplasticidad”. Rev Neurol (in press)5.Bach de Rita Paul, declaración pública a la comunidad científica durante su Conferencia Magistral “Plasticidad cerebral y rehabilitación” que dio inicio al XVIII Congreso de la Asociación Médica Latinoamericana de Rehabilitación, celebrado en la Ciudad de la Habana, Cuba, el 26 de octubre de 19996.Flórez Beledo J. “Terapéutica neuroprotectora” Medicine; 7(99): 4517-4632. 1998.7.Cheng Y, Deshmukh M, D'Costa A, Demaro JA, Gidday JM, Shah A, Sun Y, Jacquin, MF, Johnson EM, and Holtzman DM. “Caspase inhibitor affords neuroprotection with delayed administration in a rat model of neonatal hypoxic-ischemic brain injury”. J Clin Invest  101(9): 1992-9 May 1; 1998.8.Krajewski S, Krajewska M, Ellerby LM, Welsh K, Xie Z, Deveraux QL, Salvesen GS, Bredesen DE, Rosenthal RE, Fiskum G, and Reed JC. ”Release of caspase-9 from mitochondria during neuronal apoptosis and cerebral ischemia.” Proc Natl Acad Sci U S A 1999 May 11;96(10):5752-79.Fayad PB and Brass LM.”Single photon emission computed tomography in cerebrovascular diseases”. Stroke 1991.10.Kreis R, Arcinue E, Ernst T, Shonk TK, Flores R, and Ross BD “Hypoxic encephalopathy after near-drowning studied by quantitative 1H-magnetic resonance spectroscopy.” J Clin Invest; 97(5): 1142-1154,  Mar 1, 199611.Baron JC. ”PET in ischemic stroke.” In Henry JM, Morh JP, Eds. Stroke, Pathophysiology, Diagnosis and Management. 2 Ed. New York: Churchill Livingstone; 1992.12.Astrup J, Symon L, Branston NM, and Lassen NA. “Cortical evoked potential and extracellular K+ and H+ at critical levels of brain ischemia.” Stroke 8: 51. Jan-Feb; 197713.Marchal G, Beaudouin V, Rioux P, de la Sayette V, Le Doze F, Viader F, Derlon JM, and Baron JC. “Prolonged persistence of substantial volumes of potentially viable brain tissue after stroke: a correlative PET-CT study with voxel-based data analisys” Stroke 27: 599-606. Oct 199614.Sánchez-Chávez J.J. “El  área de penumbra” Rev Neurol 1999; 28 (8): 810-81615.Baron JC, Bousser MG, Comar D, Soussaline F, and Castaigne P. “Noninvasive tomographic study of cerebral blood flow and oxygen metabolism in vivo: potentials, limitations and clinical applications in cerebral ischemic disorders. Eur Neurol 20(3): 273-84.