T.C.

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI

ANABİLİM DALI

DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ OLAN ÇOCUKLARDA

ÇÖZÜNEBİLİR TRANSFERRİN RESEPTÖRÜ, ERİTROSİT

ÇİNKO DÜZEYİ VE SERUM ÇİNKO DÜZEYİ’NİN TANIDAKİ

YERİ

Dr. Ayşe KIRMIZITAŞ

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Prof. Dr. Yurdanur KILINÇ

ADANA-2005

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim boyunca değerli yardım ve katkılarını bizden esirgemeyen

tüm hocalarıma, bu araştırmayı yaparken her aşamada büyük katkısını ve desteğini

gördüğüm değerli hocam Prof. Dr. Yurdanur KILINÇ’a, tüm pediatri ailesine, değerli

yardımlarından dolayı Yrd. Doç. Dr. Tamer İNAL ve Arş. Gör. Mustafa KELEŞ’e,

asistan arkadaşlarıma, “dostlar karanlıktaki yıldızlar gibidir, ilk önce onlar parlarlar”

sözünü tekrar hatırlattıkları için sevgili dostlarıma ve yaşamın karşıma çıkardığı

zorluklarla baş edebilmem için beni yüreklendiren ve her zaman yanımda olan aileme

teşekkürler…….

Dr. Ayşe KIRMIZITAŞ

i

İÇİNDEKİLER

Sayfa No:

TEŞEKKÜR....................................................................................................................... i

İÇİNDEKİLER ................................................................................................................. ii

TABLO LİSTESİ.............................................................................................................iii

ŞEKİL LİSTESİ............................................................................................................... iv

KISALTMA LİSTESİ ...................................................................................................... v

ÖZET ............................................................................................................................... vi

ABSTRACT....................................................................................................................vii

1. GİRİŞ ............................................................................................................................ 1

2. GENEL BİLGİLER ...................................................................................................... 2

2.1. Demir Eksikliği Anemisinin Tarihçesi ................................................................... 3

2.2. Demir ve Demir Metabolizması ............................................................................. 6

2.3. Demir Eksikliği Anemisi...................................................................................... 15

2.4. Demir Eksikliği Anemisinde Tanı........................................................................ 27

2.5. Demir Eksikliği Anemisi Ayırıcı Tanısı............................................................... 30

2.6. Demir Eksikliği Anemisi Tedavisi ....................................................................... 32

2.7. Demir Eksikliği Anemisinin Önlenmesi .............................................................. 34

2.8. Çinko Eksikliği ..................................................................................................... 35

3. GEREÇ VE YÖNTEM............................................................................................... 41

3.1. İstatistiksel Yöntemler.......................................................................................... 42

4. BULGULAR............................................................................................................... 43

5. TARTIŞMA................................................................................................................. 53

6. SONUÇLAR............................................................................................................... 57

7. KAYNAKLAR ........................................................................................................... 58

ÖZGEÇMİŞ .................................................................................................................... 63

ii

TABLO LİSTESİ

Tablo No: Sayfa No:

Tablo 1. Erişkindeki demir dağılımı .........................................................................................................7

Tablo 2. Demir emilimini etkileyen faktörler ...........................................................................................9

Tablo 3. Diyetteki demir kaynakları .......................................................................................................10

Tablo 4. Demir emilim aşamaları (Conrad ve Umbreit’in modeline göre)..........................................11

Tablo 5. Demir eksikliği anemisi nedenleri ............................................................................................17

Tablo 6. Yaş ve cinse göre demir ihtiyacı (WHO)..................................................................................19

Tablo 7. Demir eksikliği anemisinde görülen klinik bulgular ve semptomlar.....................................20

Tablo 8. Demir eksikliği anemisinin evreleri ve laboratuvar değişiklikleri.........................................28

Tablo 9. Serbest eritrosit protoporfirin düzeyini artıran nedenler .....................................................29

Tablo 10. Demir eksikliği anemisi tanısında FEP değerinin transferrin satürasyonuna üstünlüğü..30

Tablo 11. Çocuklarda demir eksikliği anemisi tanısında kullanılan testler ve sınır değerler ............30

Tablo 12. Demir eksikliği anemisi ayırıcı tanısı ....................................................................................31

Tablo 13. Tedavi öncesi ve sonrasında saptanılan değerler ..................................................................44

Tablo 14. Çalışmaya dahil edilen hastaların geliş nedenlerinin dağılımını gösteren tablo.................44

iii

ŞEKİL LİSTESİ

Şekil No: Sayfa No:

Şekil 1. Tedavi öncesinde ve sonrasındaki hemoglobin değerleri .........................................................45

Şekil 2. Tedavi öncesi ve sonrası hematokrit değerleri..........................................................................45

Şekil 3. Tedavi öncesi ve sonrasında MCH değerleri.............................................................................46

Şekil 4. Tedavi öncesi ve sonrası demir düzeyleri ..................................................................................46

Şekil 5 Tedavi öncesi ve sonrası demir bağlama kapasitesi değerleri .................................................47

Şekil 6. Tedavi öncesi ve sonrası ferritin değerleri ................................................................................47

Şekil 7. Tedavi öncesi ve sonrasında transferrin satürasyonu değerleri..............................................48

Şekil 8. Tedavi öncesi ve sonrası serum çinko değerleri........................................................................48

Şekil 9. Tedavi öncesi ve sonrası eritrosit çinko düzeyleri ....................................................................49

Şekil 10. Tedavi öncesi ve sonrası çözünebilir transferrin reseptörü düzeyleri .................................49

Şekil 11. Serum demiri ve eritrosit çinko düzeyleri arasındaki ilişki...................................................50

Şekil 12. Serum çinko ve demir düzeyleri arasındaki ilişki...................................................................50

Şekil 13. Serum çinko ve ferritin düzeyleri arasındaki ilişki ................................................................51

Şekil 14. Eritrosit çinko düzeyi ve ferritin düzeyleri arasındaki ilişki .................................................51

Şekil 15. Çözünebilir transferrin reseptörü düzeyleri ve hemoglobin düzeyleri arasındaki ilişki.....52

iv

KISALTMA LİSTESİ

CRIP : Sisteinden Zengin Protein

FEP : Serbest Eritrosit Protoporfirini

GABA : Gamma Amino Butirik Asit

Hb : Hemoglobin

Htc : Hematokrit

İRE : Demire Duyarlı Bölge (İron Responsive Elements)

İRE-BP : Demire Duyarlı Bölgeyi Bağlayan Protein (Iron Responsive Elements

Binding Protein)

MCH : Ortalama Eritrosit Hemoglobini

MCHC : Ortalama Eritrosit Hemoglobin Konsantrasyonu

MCV : Ortalama Eritrosit Hacmi

RBC : Eritrosit (Red Blood Cell)

RDW : Eritrosit Dağılım Genişliği (Red Cell Distribution Width)

sTfr : Çözünebilir Transferrin Reseptörü

TDBK : Total Demir Bağlama Kapasitesi

TF : Transferrin

Tfr : Transferrin Reseptörü

WHO : Dünya Sağlık Örgütü

v

ÖZET

Demir Eksikliği Anemisi Olan Çocuklarda Çözünebilir Transferrin Reseptörü, Serum Çinko ve Eritrosit Çinko Düzeyinin Tanıdaki Yeri

Bu çalışmada demir eksikliği anemisi olan hastalarda hemoglobin, hematokrit, ortalama eritrosit hacmi, eritrosit dağılım genişliği, demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, çözünebilir transferrin reseptörleri, serum ve eritrosit çinko değerlerinin demir ve çinko tedavisi öncesi ve sonrasında karşılaştırılması amaçlandı. Çalışma Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Genel Çocuk Polikliniği’ne yaşları dört ay ile ondört yaş arasında değişen ve tam kan sayımında anemisi olan ve demir, demir bağlama kapasitesi ve serum ferritin değerleri demir eksikliği anemisi ile uyumlu olan olgular ile yapıldı. 72 (%55)’si erkek, 59 (45)’u kız olmak üzere toplam olgu sayısı 131 idi. Olguların ortalama yaşı 5±3.4 idi. Olgulara tam kan sayımı, retikülosit, hemoglobin elektroforezi, demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, çözüebilir transferrin reseptörleri, serum ve eritrosit çinko ölçümü için kan alındıktan sonra dört ay düzenli, oral olarak 3 mg/kg/gün elemental demir ve 1 mg/kg/gün profilaktik olarak çinko tedavisi uygulandı. Olgularımız düzenli olarak aylık kontrollerle izlendi. Aylık demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, çözünebilir transferrin reseptörleri, serum ve eritrosit çinko düzeyleri, tam kan sayımları yapıldı. Sonuçlar değerlendirildiğinde hemoglobin, hematokrit, ortalama eritrosit hacmi, serum ve eritrosit çinko, demir ve ferritin düzeyleri tedavi ile artarken, çözünebilir transferrin reseptörü, total demir bağlama kapasitesi ve eritrosit dağılım genişliğinin azaldığı izlendi. Serum çinko düzeyleri ile ferritin arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanamazken serum demir düzeyleri ile eritrosit ve serum çinko düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu (r = 0.183 p< 0.05). Eritrosit çinko düzeyleri ile ferritin arasında üç aylık tedavi sonrasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı (r = 0.193 p<0.05). Çözünebilir transferrin reseptör düzeyleri ve hemoglobin değerleri arasında üçüncü ayda istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. ( r = 0.218 p< 0.05).

Anahtar Kelimeler: Çözünebilir transferrin reseptörü, eritrosit çinko düzeyi, demir eksikliği anemisi, serum çinko düzeyi

vi

ABSTRACT

The Role of Soluble Transferin Receptor, Serum Zinc and Erytrocyte Zinc Levels in the Diagnosis of Iron Defficiency Anemia in Childhood

In this study, determination and comparison of serum iron, iron binding capacity, ferritin, hemoglobin, hematocrit, mean corpuscular volume, reticulocyte distribution width, solubl transferrin receptors, serum and erytrocyte zinc levels before and after iron supplemantation is determined in iron defficiency in childhood. The study was conducted in Çukurova University Hospital, Department of Pediatrics. The patients were selected during outpatient visits. All patients included, have had count blood cell, serum iron, serum iron binding capacity and serum ferritin levels relevant to iron deficiency. The patients’ ages were ranged between 4 months and 14 years. Total 131 patiens were included; 72 (%55) were males, 59 (%45) were females. The mean age was 5,0±3,4 years. After diagnosis of iron deficiency, count blood cell, serum iron, serum iron binding capacity, ferritin, solubl transferrin receptors, serum and erytrocyte zinc levels were recorded in all patients, 3 mg/kg/day oraly iron and 1mg/kg/day zinc supplemantations were given for three months. Then, each patient was followed monthly for three months. In each visit, complete count blood cell, serum iron, serum iron binding capacity, ferritin, solubl transferrin receptors, serum and erytrocyte zinc levels recorded. In the end of the study, the hemoglobin, hematocrit, mean corpuscular volume, serum and eryrocyte zinc levels, serum iron and ferritin levels were found to be increased while, soluble transferrin receptors, total iron binding capacities and erytrocyte distrubition widths were decreased. There was no correlation statistically between serum zinc and ferritin levels, but there was a significant correlation between serum iron levels and erytrocyte and serum zinc levels (r =0,183 p<0.05). After treatment erythrocyte zinc levels and ferritin levels correlated significantly (p<0.05 r = 0.193). Also solubl transferrin receptor levels and hemoglobin levels were correlated significantly after 3 months (r = 0.218 p<0.05). Keywords: Erytrocyte zinc levels, iron defficiency anemia, serum zinc level, soluble transferrin receptor.

vii

1. GİRİŞ

Dünya sağlık Örgütü (WHO)’nün 1988 yılı sağlık raporuna göre dünya üzerinde

1,8 milyar kişi demir eksikliği anemisinden etkilenmiştir. Bu sayı dünya nüfusunun

dörtte biridir. Yine WHO’nun verilerine göre anemi olmaksızın demir eksikliğinin

prevalansının 3.6 milyar, yani dünya nüfusunun üçte birinden fazlası olduğu tahmin

edilmektedir1. Bu rakamlar bilinen en yaygın beslenme sorunu olan demir eksikliğinin

son derece önemli bir halk sağlığı sorunu oldugu gerçeğini ortaya koymaktadır.

Ülkemiz gibi gelişmekte olan ülkelerde ise bu durum çok daha fazla önem

kazanmaktadır.

Çinko eksikliği de demir eksikliği gibi ekonomik açıdan düşük düzeyde olan

toplumlarda sık görülmektedir. Ayrıca son zamanlarda yapılan çalışmalarda demir ve

çinko eksikliğinin birliktelik gösterdiği saptanmıştır. Yine bazı yayınlarda çinko ve

demir destek tedavilerinin birbirlerinin etkisini azalttığı gösterilmiştir. Demir ve çinko

eksikliğinin her ikisinin de yaygın olması ve birliktelik göstermesi, diğer yandan tedavi

süreci içinde demir ve çinko preperatlarının birbirlerinin emilimlerini etkilemesi

nedeniyle bu iki elementin eksikliğinde oluşan patofizyolojik olayların ve yeni tedavi

yöntemlerinin daha fazla çalışılması gerekmektedir.

Bu nedenle biz de her iki elementin demir eksikliği anemisinde düzeyi, tanı ve

tedavideki yerleri ile birbirleriyle olan etkileşimlerini göstermek amacıyla bu çalışmayı

planladık.

1

2. GENEL BİLGİLER

Dünya sağlık Örgütü (WHO)’nün 1988 yılı sağlık raporuna göre dünya üzerinde

1,8 milyar kişi demir eksikliği anemisinden etkilenmiştir. (1) Bu sayı dünya nüfusunun

dörtte biridir. Yine WHO’nun verilerine göre anemi olmaksızın demir eksikliğinin

prevalansının 3.6 milyar, yani dünya nüfusunun üçte birinden fazlası olduğu tahmin

edilmektedir. Bu rakamlar bilinen en yaygın beslenme sorunu olan demir eksikliğinin

son derece önemli bir halk sağlığı sorunu olduğu gerçeğini ortaya koymaktadır. 2-4

Anne sütünün yararları konusunda toplumun bilinçlenmesiyle ilk yaşta anne sütü

ağırlıklı beslenmenin yaygınlaşması, inek sütünün bu yaş gurubunda tamamen diyetten

çıkarılması ve anne sütünün yetersiz olduğu durumlarda demirle zenginleştirilmiş

mamaların kullanımı sonucunda, gelişmiş ülkelerde son yirmi yılda demir eksikliği

anemisi sıklığında belirgin bir azalma görülürken, ülkemizin de içinde bulunduğu

gelişmemiş veya gelişmekte olan ülkelerde demir eksikliği anemisi önemli bir halk

sağlığı sorunu olmaya devam etmektedir.

Demir eksikliğinin, anemi dışında sistemik fonksiyonlar üzerine de çok önemli

olumsuz etkileri vardır. Demir eksikliği anemisinin kolaylıkla tanınıp tedavi

edilebilmesi nedeniyle bu mikroelementin eksikliğinde karşılaşılan hematolojik

olmayan komplikasyonlar uzun süre gözden kaçmıştır, oysa demir eksikliğinin hücresel

fonksiyonlar, büyüme, motor gelişim, davranış ve algılama fonksiyonlarında

değişiklikler ile bağlantısını gösteren çok sayıda deneysel ve klinik çalışma

bulunmaktadır. Demir eksikliği anemisinin üç aydan uzun sürmesi durumunda oluşan

psikomotor bozukluğun geri dönüşümünün tedaviye rağmen istenilen düzeyde

olmadığının gösterilmesi, profilaksiye yönelik çalışmalara hız kazandırmıştır.5 Ayrıca

demir eksikliğinin infeksiyonlara karşı bağışıklık mekanizmaları, fiziksel çalışma

kapasitesi, metabolik strese yanıt mekanizmasında değişikliğe neden olduğu, fetal

gelişim ve prematüre doğum üzerine etkileri, gastrointestinal sistem ve diğer sistemler

üzerine olan yan etkileri de gösterilmiştir.6

2

2.1. Demir Eksikliği Anemisinin Tarihçesi

Demir eski Akdeniz uygarlıkları döneminden beri bilinen bir metaldir ve tarih

boyunca araç ve silah yapımında kullanılagelmiştir. Bu tanışıklık demirin erken

dönemlerinde ilaç olarak kullanılmaya başlanmasına öncülük etmiştir. Bilinen en eski el

yazması belge olan Mısır´ın Ebers papirusunda pas, kellikten korunmak için önerilen bir

merhemin içinde reçete edilmiştir. Eski Latin uygarlıklarında şarapla karıştırılan bir

demir solüsyonu erkekte potansı sağlamak için kullanılmaktaydı.7

Demirin beslenme ve metabolizmadaki yerini vurgulayan bilimsel çalışmaların

temeli Stockholm Karolinska Enstitüsü´nün ilk kimya ve farmakoloji profesörü olan

Berzelius tarafından 1800´lü yılların başlarında atılmıştır. O dönemde tanımlanmış olan

elementlerin birçoğunun atom ağırlıkları ve değerliklerinin saptanmasıyla ilgili

çalışmalarıyla tanınan Berzelius 1806´da kanın kırmızı rengini veren maddenin demir

içeren organik bir bileşik olduğunu göstermiş, daha sonra 1838´de bu renkli maddenin

yüksek miktarlarda oksijen taşıyabildiğini ve doku solunumunda rol oynadığını

saptamıştır.2

Demir eksikliği anemisi ile ilgili ilk bilimsel veriler ise, 1832’de Fransız doktor

Blaud´un “chlorosis” diye tanımlanan ve sıklıkla genç kadınlarda solukluk ve halsizlik

ile karakterize tabloyu başarıyla tedavi ettiğini bildirmesiyle elde edilmiştir. Blaud bu

yayınında “kanlarında renk verici madde azalmış olan” otuz genç kadını, herbirinde 320

mg. ferröz –sülfat ve 320 mg. potasyum –karbonat içeren tabletlerden günde 12 taneye

varan dozlarla tedavi ettiğini bildirmekteydi2. Bugün, bu kombinasyonun çözülmeyen

ferröz-karbonat oluşturması nedeniyle tek başına ferröz-sülfata göre çok az miktarlarda

emilebildiğini ve Blaud´un tedavisindeki başarının 750 mg/gün gibi çok yüksek oranda

demir verilmesine bağlı olduğunu biliyoruz.2 1832 ve 1890 yılları arasında Blaud´un

tabletleri (Blaud´s pills) tüm dünyada terapötik başarı ve popülariteye sahipti.8 Hatta

1889´da William Osler bir makalesinde “yeterli dozda demir verildiğinde klorosis

vakalarında başarısızlık hatırlamıyorum” diye yazmıştır2. Çözünebilir formda demir

kullanıldığında çok daha düşük dozların tedavi için yeterli olduğu çok sonraları

anlaşılabilmiştir.

Normal demir metabolizmasını anlamaya yönelik ilk girişimler 1880´lere

rastlar.2 Bu dönemde çeşitli gıdalarda, feçeste, idrarda ve vücudun değişik organlarında

3

sistematik demir analizleri yapılmıştır. Bu araştırmacıların liderlerinden Gustav Bunge,

Blaud´un tabletlerini alan hastaların dışkılarının siyah renkte olduğunu fark etmiş ve

Liebeg´in öğretilerine dayanarak sentez reaksiyonlarının sadece bitkilerde olduğunu,

hayvanlarda ise sadece yıkım reaksiyonlarının olabileceğini, bu yüzden alınan demirin

kullanılamadığını iddia etmiştir2. Ancak bu sıralarda Wöhler hayvanların hippurik asit

sentezlediğini göstermiş ve Liebeg’in ortaya attığı fikri yavaş yavaş çürümeye

başlamıştır2. Yine bu dönemdeki birçok bilim adamı, büyük ve karmaşık bir molekül

olması nedeniyle hemoglobinin (Hb) prekürsör olarak inorganik demir içermeyeceğine

inanıyorlardı2. Bunge, ıspanağın ve yumurta sarısının zengin demir kaynakları olduğuna

inanıyordu2. Bu nedenle bundan sonraki birçok jenerasyon boyunca, bu iki yiyecek süt

çocuğu diyetinde önemli demir kaynakları olarak gösterildi. Ispanaktaki ve yumurta

sarısındaki demirin bileşikler halinde olduğu, ince bağırsakta çözülemeden kaldığı ve

insanda emilimin az olduğu, 1930´larda başlayan demir dengesi ile ilgili çalışmalar2 ve

son yirmi yılda yapılan izotopik demir çalışmaları ile açıklığa kavuşturulmuştur.9,10

Bilimsel alandaki bu ilerlemelerle birlikte, inorganik demirin hemoglobinin yapı

taşı olma özelliği 1932´de Castle ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalarla kesin olarak

ispatlanmıştır2. Ferröz-sülfat gibi eriyebilir demir bileşiklerinin kullanımının oral demir

tedavisinde öncelik kazanması da bu dönemde olmuştur. Bu görüş günümüzde halen

geçerliliğini korumaktadır.

Demir absorbsiyonu konusundaki birçok görüşleri nedeniyle yanlış anlaşılmış

olmasına rağmen Bunge, 1890´larda süt çocuklarındaki demir dengesinin dikkat çekici

özelliklerini ilk tanımlayan kişi olarak bilinir.2Birçok memeli türünün yeni doğanlarının

karaciğerlerinde erişkinlerdekinden yüksek miktarlarda demire sahip olduklarını

belirtmiş, aynı zamanda sütün demirden fakir bir besin olduğunu ve bu nedenle

emzirme döneminde karaciğerdeki demir miktarının hızla düşüş gösterdiğini

söylemiştir. Çalışmalarının bir çoğunun deney hayvanları üzerinde olmasına rağmen

Bunge, inek sütü ağırlıklı beslenen süt çocuklarında demir eksikliği gelişeceği

hipotezini doğru olarak öne sürmüştür.2

Süt çocuklarında demir eksikliği konusundaki erken düşünceler 1928´de Helen

Mackay´ın yaptığı çalışmayla olgunlaştırılmıştır. Bu çalışmada Mackay, düşük

sosyoekonomik düzeye sahip 434 süt çocuğunu izlemiş ve doğumdan sonra başlayıp

ikinci aya kadar süren hemoglobindeki ilk düşme ile beşinci aydan sonra başlayan ikinci

4

bir düşme olduğunu ve sadece bu ikinci düşmenin demir tedavisine yanıt verdiğini

göstermiştir2. Mackay anne sütü ile beslenen bebeklerde inek sütü ile beslenenlere

oranla daha az demir eksikliği anemisi görüldüğünü de gözlemlemişti. Aynı araştırmacı

daha sonraları demirle güçlendirilmiş süt tozunun kullanımına da öncülük etmiştir.

Mackay´ın bu dönemde vardığı sonuçların tümü ileriki yıllarda doğrulanmıştır ve süt

çocuğunda demir metabolizması ile ilgili düşünceleri bugün de kabul görmektedir.

Bütün bu çalışmalarının karşılığında 1934´te, Royal College´ın 400 yıllık tarihinde ilk

kez bir kadın araştırmacı olarak çalışmaları ile en iyi seçilmiştir.2

Vücut demir dengesinin sağlanmasında demir emiliminin anahtar rolü

1930´lardan beri bilinmektedir. Bu konuda ilk bilimsel çalışmalar 1937´de Mc Cance ve

Widdowson tarafından yayınlanmıştır. Bu makalede araştırmacılar demir

absorbsiyonunun barsakta düzenlendiğini, bir kez absorbe olduktan sonra barsaktan

demir ıtrahının çok düşük olduğunu bildirmişlerdir2. İzleyen yıllarda, Amerika Birleşik

Devletleri Rochester Üniversitesi´nde Hahn ve arkadaşları o zamanlar yeni

kullanılabilen demirin radyoaktif izotoplarını kullanarak demir dengesinin oluşmasında

barsağın rolünü aydınlatmışlardır2. Daha sonraları Seattle´da Finch Laboratuvarları,

Göteborg´da Hallberg, Johannesburg´da Bothwell ve Kansas City´de Cook demir

emilimini aydınlatmada izotopik teknikleri kullanmışlar ve vücut demir depolarının

miktarının ve diyetin içeriğinin de emilimde etkili olduğunu göstermişlerdir.9,10

İlk defa 1930´da Helen Mackay anne sütü ile beslenenlerde daha iyi bir demir

düzeyi olduğunu göstermiş, 1937´de Stearns ve Stinger anne sütü ile inek sütünde yakın

miktarda demir bulunmasına rağmen, anne sütü alanlarda negatif bir demir dengesi

olmadığını saptamışlardır2.

1960 sonları ile 1970 başlarında radyoaktif demir kullanılarak erişkinlerde demir

absorbsiyonu ile ilgili daha geniş bilgiler elde edilmiştir.9,10 Hububat ve baklagillerdeki

demirin %1-7, et ve balıktaki demirin ise %10-25 arasında emildiği gösterilmiştir.

Saarinen ve arkadaşları 1977´de, anne sütündeki demirin % 49 oranında emildiğini, bu

oranın inek sütünde %10, demirle zenginleştirilmiş mamalarda ise % 4 olduğunu

göstermiştir11.

İlk olarak 1868´de Armand Trousseau´nun pulmoner tüberkülozda demir

eksikliğinin zararlı etkilerini öne sürmesinden sonra,12 demir eksikliği ile infeksiyon

sıklığı arasındaki ilişkiyi inceleyen ilk büyük kapsamlı çalışma 1928´de Mackay´ın

5

yaptığı ve demir katkılı süt tozu ile tedavi edilen grupta kontrol grubuna göre %50

oranında düşük solunum yolu ve gastrointestinal sistem infeksiyonunu bildirdiği

çalışmadır.2,13 Bundan yaklaşık 40 yıl sonra 1966´da Andelman ve Sered binden fazla

olguyu kapsayan çalışmalarında demirle tedavi edilen grupta daha düşük oranda

solunum yolu infeksiyonu saptandığını bildirmişlerdir14. Aynı yıllarda temel

biyokimyasal reaksiyonlar ve oksijen transportunda kullanılmak üzere demiri çözünür

hale getiren ve dış ortamdan alarak bağlayan, mikroorganizmalara ait siderofor denilen

yapıların tanımlanmasıyla hipoferreminin önemli bir konak savunma mekanizması

olabileceği düşünülmeye başlanmış ve ilk olarak 1973’de Kochan tarafından,

infeksiyondan sorumlu mikroorganizmaların gelişmesini sınırlamada demir eksikliğinin

önemini vurgulamak için ‘’nutrisyonel immunite’’ kavramı ortaya atılmıştır.15,16

Demir eksikliği ile beslenme şekli ve gastrointestinal sistem arasındaki ilişki,

anne sütünün demir eksikliği anemisini önlemedeki rolü konusundaki incelemeler

devam ederken, demir eksikliği ile infeksiyon arasındaki ilişki konusunda yeni fikirlerle

birlikte, 1970’lerde araştırmalar demir eksikliğinin immun sistem üzerine etkileri

konusunda yoğunlaşmıştır.

1980’li yıllarda Oski’nin demir eksikliği anemisi ile motor-mental gelişim

arasındaki ilişkiyi ortaya koymasından sonra, dikkatler demir eksikliği ile kognitif

fonksiyonlar ve merkezi sinir sistemi arasındaki ilişkiye yoğunlaşmıştır.17

2.2. Demir ve Demir Metabolizması

Demir vücuttaki tüm hücreler için gerekli olan, yaşamsal fonksiyonlar açısından

son derece önemli olan birçok proteinin yapısında yer alan esansiyel bir elementtir.

Demirin organizmadaki en önemli görevi hemoglobin aracılığıyla gerçekleştirdiği

oksijen taşıma işlevidir. Fe, Ferröz (Fe++) ve Ferrik (Fe+++) durumları arasında birbirine

dönüşme özelliği nedeniyle oksijenizasyon, hidroksilasyon gibi birçok metabolik olayı

katalize eder. Sitokromlarda elektron taşıyıcısı olması, Krebs siklusunda rol oynayan

birçok enziminin fonksiyonel grubunda yer alması ve hemoglobinin O2 ve CO2

taşımasına aracılık etmesi nedeniyle aerobik metabolizmanın demire bağımlı olduğu

söylenebilir.

6

Demirin Vücutta Dağılımı

İnsanda total vücut demiri miktarı ağırlık, hemoglobin konsantrasyonu, cins ve

yaşa bağlı olarak değişir. Tam zamanlı bir yenidoğanda 75 mg/kg demir mevcutken, bir

yaşındaki bir süt çocuğunda vücut demiri erişkindeki gibi 40-50 mg/kg’a kadar düşer.

Kimyasal karakteristikleri ve fonksiyonları esas alınarak tanımlanan üç ana demir

kompartmanı bulunmaktadır (Tablo 1).18 Bunun yanında, demir kinetik çalışmalarıyla

belirlenen, vücut demirinin %2,2’sini içeren “labil havuz demiri” olarak adlandırılan ve

kesin bir anatomik veya hücresel lokalizasyonu olmayan dördüncü bir kompartman

daha tanımlanmıştır.7

Vücuttaki demirin %65’i hemoglobinde, %22’si ferritin ve hemosiderinde,

%10’u miyoglobinde, %3’lük kısmı ise demir içeren diğer bileşiklerde bulunur.

Hemoglobindeki demirin fonksiyonu dokulara oksijen taşımaktır. Hemoglobin dört

globin zincirinden oluşan bir tetramerdir ve her globin zinciri bir ferröz (Fe++) demir ve

protoporfirin tip IX izomerinden oluşan hem grubuna bağlıdır. Moleküler ağırlığı 66000

daltondur ve eritrosit proteininin %95’ini hemoglobin oluşturur. Miyoglobin ise kasta

bulunan kırmızı renkli bir pigmenttir ve kas kontraksiyonu sırasında oksijenizasyonu

sağlar. Molekül ağırlığı 17800 dalton olup, bir tek demir atomu içeren bir hem grubu ile

bir globin zincirinden oluşur. İnsan vücudunda hemoglobin ve miyoglobin dışında Fe

içeren başlıca proteinler sitokromlar, sitokrom oksidaz, homogentisik asit oksidaz,

peroksidaz ve katalazlardır. Sitokrom c redüktaz, süksinat dehidrogenaz, NADH

dehidrogenaz, asetil koenzim A dehidrogenaz ve ksantin oksidaz da demir

flavoproteinleridir. Krebs siklusu enzim ve kofaktörlerinin yaklaşık yarısı demir içerir

veya fonksiyonları için ortamda demir bulunması gereklidir18.

Tablo 1. Erişkindeki demir dağılımı Fe konsantrasyonu (mg/kg) Komoartmanlar Erkek Kadın 1- Fonksiyonel demir

- Hemoglobin 31 28 - Miyoglobin 5 4 - Hem enzimleri 1 1 - Non-hem enzimleri 1 1

2- Transport demiri - Transferrin <1(0,2) <1(0,2)

3- Depo demir - Ferritin 8 4 - Hemosiderin 4 2

7

Her bir demir atomunun ince barsaktan emildikten sonra yer aldığı plazma ve

ekstrasellüler sıvıdan, hemoglobin yapısına katıldığı kemik iliğine, buradan da periferik

dolaşıma geçiş dönemlerini içeren bir siklusta sürekli olarak devridaimi nedeniyle vücut

demiri kapalı denilebilecek bir sistemle korunur.7 Kemik iliğini hemoglobin, dolayısıyla

eritrosit yapısında terk eden demir, eritrosit ömrü olan dört aylık periyot boyunca

periferik dolaşımda kalır. Bu sürenin sonunda eritrosit, retiküloendotelyal sistem

fagositlerince parçalanarak hemoglobin sindirilir ve demir tekrar dolaşıma katılır.

Böylece siklus devam eder. Her siklusta bir miktar demir, ferritin veya hemosiderin

yapısına katılmak üzere depolara gönderilir. Ferritin ve hemosiderin vücuttaki depo

demir bileşikleridir. Depo demirinin az bir kısmı plazmaya salınarak idrar, feçes, ter

veya kanla atılır. Bunu karşılayacak aynı miktarda demir barsaklardan emilir. Ayrıca

kemik iliğinde yapılan genç eritrositlerin yaklaşık % 10 kadarı periferik dolaşıma

katılmadan yine kemik iliğinde fagositlerce yok edilir ve içerdikleri demir plazmaya

veya depolara taşınır (inefektif eritropoez).7

Demir Dengesi ve Demir Emilimi

Total vücut demiri, diyetle alınan ve barsaktan emilen demir ile, deri veya

mukoza hücrelerinin dökülmesi, kanama gibi çeşitli yollarla kaybedilen demir

arasındaki denge sağlanarak korunur. Demir ıtrahı ile ilgili fizyolojik bir kontrol

mekanizması saptanamamış olması nedeniyle absorbsiyonun vücut demir havuzunu tek

başına kontrol ettiği düşünülmektedir. Dengeli beslenme ile gıdalarla ortalama olarak

günde 20-25 mg demir alınmasına rağmen bunun 1-2 mg’ı absorbe edilir. Normalde 120

gün olan yaşam süresini tamamlamış eritrositlerin yıkılması ile hergün yaklaşık 20 mg

kadar demir açığa çıkar ve 2.5 mg kadar da tekrar hemoglobin yapısına girer.

Hemoglobin yapısına giren bu demir eritrosit yıkımı, vücut depoları, demir içeren

proteinlerin parçalanması yoluyla sağlanır. Gastrointestinal ve genitoüriner sistemden

hücrelerin dökülmesiyle her gün yaklaşık 1 mg demir kaybı olur.

Demir absorbsiyonu primer olarak duodenum ve proksimal jejunumda olur.

Gastrointestinal yoldan geçen demirin absorbe edilebilir formda olup olmaması, demirin

diyetteki miktarı, diyetin kompozisyonu ve gastrik sekresyon, intestinal motilite, cerrahi

işlemler ve intestinal hastalıklar gibi gastrointestinal faktörler demir absorbsiyon hızını

etkileyen faktörlerdir. Diyetle alınan demirin % 90 kadarı demir tuzları şeklinde olan

8

non-hem demiridir.3,18,19 Absorbsiyon oranı hem demirine göre daha düşük olup, % 5

kadarı emilir. Gelişmemiş ve gelişmekte olan ülkelerde süt çocuklarında diyetle alınan

demirin ana kaynağı non-hem demiridir. Non-hem demiri gıdalarda ferrik kompleksler

şeklindedir ve absorbsiyonu diyetteki diğer faktörlerden ve kişinin demir durumundan

etkilenir. Fe+2, Fe+3 ‘e göre daha kolay emilirken; askorbat, sitrat, aminoasitler ve demir

eksikliği demir emilimini arttırır. Fizyolojik pH’da ferröz demir hızla çözünemeyen

ferrik forma dönüşür. Gastrik asit sekresyonu duodenumdaki pH’yı düşürerek ferrik

demirin çözünürlüğünü ve emilimini kolaylaştırır. Askorbik asit ve sitrat zayıf demir

tutuculardır ve elementin duodenal sıvıda daha yüksek konsantrasyonlarda kalmasını

sağlarlar. Hızlanmış eritropoez plazma demir döngüsünü hızlandırarak gastrointestinal

emilimi arttırır. Ayrıca kobalt, kurşun, stronsiyum, manganez, çinko gibi metaller

absorbe edilirken demir ile yarışırlar. Non-hem demiri absorbsiyonunu etkileyen

faktörler Tablo 2’ de özetlenmiştir.19

Hem demiri diyetle alınan demirin % 10 kadarını oluşturur. Kaynağı et, balık ve

kümes hayvanlarıdır. Bu oran gelişmiş ülkelerde % 10-15 kadar iken, gelişmekte olan

veya gelişmemiş ülkelerde daha düşüktür (% 5-10).19 Hem demirinin emilimi diğer

gıdalardan bağımsızdır ve % 30’lara varan oranda emilebilir.

Diyetteki besinlerle alınan demirin yanı sıra, demirden yapılmış kaplar veya

kontamine gıdalarla toz, toprak, su gibi eksojen maddelerin içerdiği demir de vücuda

alınabilir. Son yirmi yılda demirden zenginleştirilmiş mamalar da diğer demir

kaynaklarıdır. Tablo 3’te diyetteki demir kaynakları verilmiştir.

Tablo 2. Demir emilimini etkileyen faktörler 1- Diyetle ilgili faktörler: a- Emilimi arttıran faktörler;

- Askorbik asit (C vitamini), sitrat, aminoasitler - Et. ( Kümes hayvanları, balık ve diğer deniz ürünleri.) - Düşük pH b- Emilimi inhibe eden faktörler; - Fitatlar - Fosfat, kalsiyum - Polifenoller (çaydaki tanin) - Yumurta sarısı - Oksalat (ıspanakta) - Kepek 2- Konak faktörleri; a- Demir durumu b- Sağlık durumu (infeksiyonlar, malabsorbsiyon)

9

Tablo 3. Diyetteki demir kaynakları 1- Hem demiri : Et, balık, kümes hayvanları ve kan ürünlerinde bulunur. Gelişmiş ülkelerde diyetteki demirin %10-15’ini, gelişmemiş ülkelerde ise %10’undan azını oluşturur. Emilimi %20-30 oranındadır. 2- Non-hem demiri : Tahıllar, sebzeler ve bitkilerde bulunur. Gelişmemiş ülkelerde başlıca demir kaynağıdır. Emilimi çok değişkendir, gıdalardan etkilenir ve %10 civarındadır. 3- Kontamine demir : Toz, su ve toprak ile alınır. Bu yolla büyük miktarlarda demir alınmasına rağmen emilimi son derece düşüktür. 4- Fortifiye demir : İnfant mamalarına katılan zenginleştirilmiş demirdir. Emilimi %4 oranındadır

Vücuttaki diğer birçok hücreye demirin plazma transferrini ile yaptığı protein-

demir şelatı şeklinde ve spesifik transferrin reseptörü aracılığıyla, reseptör kontrolünde

endositoz yoluyla alındığı düşünülmekle birlikte, demirin gastrointestinal sistemi

kaplayan mukoza hücrelerine alınma mekanizması yoğun çalışmalara rağmen halen tam

olarak bilinmemektedir. Demir absorbsiyonunda yakın zamanlara kadar inanılan görüş,

aynı şekilde demirin intestinal mukozadan salınan mukozal transferrin reseptörü

aracılığı ile endositozla barsak hücresine alındığı şeklinde idi.20 Buna karşıt olarak

yapılan çalışmalarla intestinal hücrelerde transferrin geni gösterilememiştir ve intestinal

lümende bulunan transferrinin plazma kökenli olduğu saptanmıştır.21 Ayrıca demir

emilimini arttırdığı bilinen hipoksinin, intestinal transferrin seviyesini etkilemediği,22

eksojen transferrinin intestinal mukoza hücrelerine demir sokamadığı,23 intestinal

epitelyal hücrelerin fırçamsı yüzeyinde transferrin reseptörü bulunmadığını3 gösteren

çalışmalarla ve son olarak da hipotransferrinemili insan ve farelerde diyetle alınan

demirin normalden fazla emildiğinin saptanmasıyla24 demir emilimi konusundaki

görüşler değişmiştir.

1990’da başlattıkları çalışmalarla Conrad ve Umbreit25 intestinal mukoza

hücrelerinde demir bağlayan mobil ferrin, müsin, integrin gibi yeni proteinlerin varlığını

göstermişler ve 1993’te demir absorbsiyon mekanizmasını açıklayan yepyeni bir model

ortaya koymuşlardır. Bu modele göre, birçok demir molekülünü bağlayabilme

kapasitesi olan “musin” adlı protein, midenin asit ortamında demirle musin-demir

kompleksini oluşturmakta, bu kompleks yapısında yer alan demir, duodenumun alkali

ortamında bile absorbsiyonu için gerekli olan çözünebilir formda kalabilmektedir.

Böylece intestinal pH’da absorbsiyon için uygun hale gelen demir, absorbtif hücrelerin

10

yüzeyinde bulunan “integrinler” aracılığı ile membrandan geçer ve sitoplazmik bir

demir bağlayıcı protein olan “mobilferrin” ile bağlanır. Mobilferrin 56 kilodalton

ağırlığında demire afinitesi yüksek olan ancak yarışmalı olarak diğer metalleri de (Ca,

Cu, Zn, Pb) bağlayabilen bir proteindir. Her bir molekül mobilferrin bir molekül demir

bağlar ve bu bağlanma asit pH’larda artar. Mobilferrin, demiri plazmaya verileceği yere,

hücrenin bazolateral yüzeyine taşır. Mukozal demirin plazmaya geçiş mekanizması

henüz belli değildir, fakat mukozal mobilferrinden plazma transferrinine aktarıldığı

düşünülmektedir. Demir absorbsiyon basamakları Tablo-4’de özetlenmiştir. Tablo 4. Demir emilim aşamaları (Conrad ve Umbreit’in modeline göre)25

1- Diyetle alınan inorganik demir, midenin asidik pH’sında müsin ile bağlanır ve demir çözünür hale geçerek bağırsaktan emilim için hazır hale gelir. 2- Duodenum ve üst jejunum kısımlarında yer alan absorbtif hücrelerin yüzeyindeki integrinler demirin mobilferrin ile bağlanıp membrandan geçmesini sağlarlar. Mobilferrin aynı zamanda absorbtif hücrelere demir taşıyıcı protein olarak görev yapar. 3- Eğer hücrede veya dokularda demir miktarı yeterli ise hücreleri oksidatif yıkımdan korumak için demir ferritin şeklinde depo edilir. 4- Transferrin reseptörü absorbtif hücrelerin bazolateral kısmında yer alır ve demirin absorbtif hücrelerden diğer intestinal hücrelere taşınmasında rol oynar.

Conrad ve arkadaşlarının modeline göre, mobilferrin plazma demir

konsantrasyonlarına duyarlı bir düzenleyici olarak görev yapmakta ve demir taşıma

kapasitesi dolmuş bir mobilferrin mukozal demir alımını inhibe ederken, ansatüre

mobilferrin, emilimi artırmaktadır.25 Nötral pH’larda demir askorbatlar, fruktoz ve

histidin ile şelasyon yapar. Aynı şekilde pH’ya bağımlı olarak musin ile diğer katyonlar

arasında bağlanma olur. Bu bilgiler ışığında intestinal demir absorbsiyonuna gastrik

hidroklorik asit, intestinal musin ve diğer metal katyonların etkisine ve demirin metal

katyonlarla emilimin çeşitli basamaklarında yarışmasına açıklık getirilmiş olmakla

birlikte, bu model tüm bilimsel çevrelerce kabul görmemiştir.

İntestinal demir emilimi konusunda bir başka model de Dancis ve arkadaşları

tarafından ortaya atılmıştır. Bu araştırmacılar Sacchromyces cerevisiae mutantlarından

demir transportu hatalı olanları izole etmek için genetik seçim yöntemi uygulamışlardır.

Bu yöntemde bir ekspresyon plazmidini histidin biyosentezinde rol alan ve demirle

baskılanabilen bir promotorun kontrol ettiği bir enzime yerleştirmişler, daha sonra

plazmidi, yaşamı için histidin gereken bir maya suşu ile aynı ortama koymuşlar ve

histidini olamayan fakat yüksek miktarda demir içeren mutantları ayırmışlardır. Bu

çalışma sırasında araştırmacılar membran demir transportunun tamamı ile bakır

11

transportuna bağımlı olduğunu bulmuşlardır26 (Şekil 3). Bu modele göre maya kültürü

ortamındaki ferrik demir dışarıdan yönlendirilen bir redüktaz (FRE1) aracılığıyla ferröz

forma indirgenir ve bir ferröz taşıyıcı ile hızla hücre içine alınır. Bu ferröz taşıyıcının

hücre membranında bulunan dışarıdan kontrol edilen bakıra bağımlı bir oksidaz (FET3)

ile birleşmiş olduğu düşünülmektedir. FET3’ün yapısı araştırıldığında şaşırtıcı olarak

memelilerdeki bakır oksidazı olan seruloplazminin homoloğu olduğu anlaşılmıştır.

Hücre içine alınan ferröz demirin ferrik forma reoksidasyonu transport mekanizmasında

zorunlu bir basamaktır26 ve FET3 için gerekli bakır da hücre içine transmembran bakır

transport proteini olan CTR1 ile alınır. Dancis ve arkadaşları memeli barsağındaki

demir transportunu demirin maya hücresine alınış mekanizmasıyla aynı olduğu

görüşünü savunmaktadırlar. Bakır eksikliği olan domuzlarda demir tedavisine yanıtsız

demir eksikliği olduğunu gösteren çalışmalar da bu savını desteklemektedir.26 Demir

emiliminde Dancis ve arkadaşlarının modeli için genetik deliller olmakla birlikte henüz

ferröz taşıyıcı konusunda aydınlatılması gereken noktalar bulunmaktadır.26

Hücreler Arası Demir Transportu - Transferrin

Normal erişkinde total vücut demirinin yaklaşık 3 mg veya %1’lik kısmı

plazmada dolaşan demirdir ve transferrine (TF) bağlı olarak taşınır. Geni 3.

kromozomda yer alan Tf 80 kilodalton ağırlığında, 678 aminoasitten oluşan bir

glikoproteindir.27,18 Elektroforetik olarak β-globulinler gibi hareket eder. TF proteini

ile yapısal benzerlik gösterdiğinden kuşlarda ovotransferrin, insanda ekstrasellüler

sekresyonlar ile nötrofil granüllerindeki laktoferrin ve melanoma hücrelerinden

salgılanan melanotransferrin aynı protein ailesi içinde sınıflandırılırlar.28,29 TF sentezi

primer olarak karaciğerde hepatositlerdedir ve depo demiri miktarına bağlı olarak

düzeyi ayarlanır. Depo demiri azaldığında TF sentezi artar. Ferrik haldeki demir atomu

TF molekülüne yaklaşık 330 aminoasitten oluşan ve N-terminal ve C-terminal olarak

adlandırılan bölgelerden bağlanır. Yapısal olarak birbirlerine çok benzeyen bu

terminaller demir ve anyon (genellikle bikarbonat) bağlayan iki adet alt bölge içerirler.

Yapılan çalışmalar, transferrin molekülüne demirden önce bikarbonatın bağlandığını ve

bu anyonunun demiri TF molekülü içinde tutarak demir ile protein arasında bağlayıcı

köprü işlevi gördüğünü göstermiştir.30 Demir transferrinden ayrılırken karbonat anyonu

bir proton alır, metal-protein bağı çözülür ve demir salınır. TF molekülleri üzerindeki

12

tüm demir bağlama bölgelerinin toplamı vücudun total demir bağlama kapasitesi

(FeBK) olarak adlandırılır. TF’nin yaklaşık 1/3’ü demire bağlı durumdadır. Demirin

TF’e bağlanma oranı (satürasyon yüzdesi) fizyolojik ve patolojik durumlara göre

değişiklik gösterir. Radyoaktif59 demir atomu kullanılarak yapılan ferrokinetik

çalışmalar dolaşımda normal demir yarılanma ömrünün 75 dakika olduğunu

göstermiştir. Belli zaman diliminde transferrinden salınan demir miktarı plazma demir

döngüsü olarak adlandırılır (PIT). Transferrinin normal dolaşımda yarılanma ömrü sekiz

gün kadardır. Bir transferrin molekülü yaklaşık 100 veya daha fazla kez transport

siklusuna katılır. Fitohemaglütinin (pha) ile mitojenik uyarı yapıldığında, aktive T-

lenfositlerinin hem transferrin hem de transferrin reseptörü sentezledikleri

gösterilmiştir.31 TF mRNA’sı aynı zamanda beyindeki oligodendrositlerde de

gösterilmiştir. Oligodendrositlerdeki bu sentezin demirin nöral dokudaki dağılımını

düzenlediği ve birçok metabolik olayda rol aldığı düşünülmektedir.32

Hücre İçi Demir Metabolizması

Demir hücre içine transferrin reseptörü (Tfr) aracılğıyla endositoz yoluyla alınır.

Bu metabolik olay mono veya diferrik transferrinin enerji ve ısıya bağımlı olara Tfr’ne

bağlanmasıyla başlar. TF-Fe molekülünün hücre yüzeyindeki reseptöre bağlanmasından

sonra Tfr-TF/Fe kompleksi “clatrin”le kaplı çukurcukların invajinasyonuyla endozom

şeklinde hücre içine alınır ve ATP’ye bağımlı proton pompası tarafından endozom

içindeki pH 5,5’lere düşürülür. Buradaki asidik ortamda demir TF’den ayrılır. Serbest

kalan demir endozom membranından sitoplazmaya tam olarak bilinmeyen bir taşıyıcı

aracılığıyla geçer ve hücre tarafından kullanılır veya ferritin şeklinde depo edilir.

Endozomal asidifikasyon sonucu demirsiz kalan apotransferrinin Tfr’ne afinitesi

yüksektir. Apotransferrin/reseptör kompleksi endozom ile birlikte tekrar hücre yüzeyine

transfer edilir. Hücre yüzeyinde nötral pH ile temas sonucu apotransferrin reseptöre

olan afinitesini kaybeder ve membrandan ayrılır. Böylece reseptör yüzeyi tekrar

kullanım için hazır olur.26

Ferritin ve Transferrin Reseptörleri

Ferrik hidroksifosfat şeklinde depolanmış demir ve bunu çevreleyen apoferritin

kılıfının oluşturduğu, moleküler ağırlığı 440 kilodalton olan ve yirmidört subünitesi

13

bulunan ferritin, vücudun ana depo demiridir. Her bir ferritin molekülü, ağırlığının

yaklaşık % 20’sini oluşturan iki bin demir atomu içerir. H (ağır) ve L (hafif) olmak

üzere başlıca iki ferritin subünit vardır.Değişik hücreler biyokimyasal ve fizyolojik

özelliklerine göre değişik miktarda H ya da L izoferritini içerirler. Dalak ve karaciğerde

L subünitesi, kalpte ise H subünitesi bol miktarda bulunmaktadır.18

Ferritin mRNA’sı içinde “Iron Responsive Elements” (IRE) adı verilen

mRNA’nın beşinci kısmında yer alan yirmialtı nükleotidlik bir kısım, ferritin

molekülünün sentezinin düzenlenmesini demire bağımlı olarak kontrol eder. IRE‘e

bağlanarak ferritin translasyonunu inhibe eden “Iron Responsive Element Binding

Protein (IRE-BP) adı verilen bir protein tanımlanmıştır. Sellüler demir konsantrasyonu

düşük olduğunda IRE –BP aktive olur ve ferritin sentezi azalır.

Ferritin vücuttaki tüm hücrelerde ve doku sıvılarında bulunur. En fazla

bulunduğu yer demir bileşiklerinin sentezlendiği eritroid ana hücreler ile demir

metabolizması ve depolanmasında rol oynayan makrofaj ve hepatositlerdir. Hücre

içindeki ferritin düz endoplazmik retikulumda, intrasellüler demir düzeyine göre miktarı

ayarlanarak sentezlenir. Normalde plazmadaki ferritin düzeyi sellüler ferritin miktarı ile

orantılıdır, yani plazma ferritin konsantrasyonu vücut demir depolarını yansıtır. 1 mg/L

serum ferritinin 8-10 mg depo demirine karşılık geldiği çalışmalarla gösterilmiştir33,34.

Akut faz reaktanı olması nedeniyle infeksiyon, kronik inflamasyon, malignite,

kronik renal hastalıklar ve karaciğer hastalığı gibi durumlarda serum ferritin düzeyi

artar. Ferritin katabolizması sonucu açığa çıkan demir vücut tarafından yeniden

kullanılır veya amorf, suda erimeyen ve ferritinden daha fazla miktarlarda demir içeren

hemosiderine dönüşür. Hemosiderinin kısmen denatüre olmuş ferritin olduğu

düşünülmektedir. Hemosiderin genellikle demir alımının aşırı olduğu durumlarda

sentezlenir ve içerdiği demir hemoglobin yapımında kullanılabilirse de, mobilizasyonu

ferritin demirine göre çok yavaştır.

Neoplastik hücrelere karşı monoklonal antikorlar kullanılarak yapılan

çalışmalarda, bu antikorların hücre yüzeyindeki transferrin reseptör glikoproteinine

bağlandığı anlaşılmış ve transferrinin yaklaşık 50 yıl kadar önce tanınmış olmasına

rağmen, reseptörü (Tfr) 1980’lerin başında tanımlanmıştır. Tfr geni TF genine

komşudur. Üç nolu kromozomun uzun kolunda yer alır. Tfr her biri 94 kilodalton

molekül ağırlığında iki eş subüniteden oluşan, disülfit bağları ile bağlı bir transmembran

14

glikoproteinidir. Tüm hücrelerde bulunmakla birlikte en çok eritroid seri ana hücreleri,

plasenta ve karaciğer hücrelerinde bulunur. Hücre yüzeyindeki Tfr sayısı hücresel demir

miktarı ile ters orantılı olarak değişir ve bu kontrol Tfr mRNA‘sı üzerinde yapılır. Tfr

mRNA’sı üzerinde ferritindeki IRE ye benzeyen dört adet IRE bulunur. Bu bölgelerin,

demire bağımlı olarak sitozolik IRE-BP ile bağlanarak Tfr mRNA’sının yıkılmasını

önlediği, ferritin mRNA’sına bağlanarak da ferritin translasyonunu önlediği

gösterilmiştir. Sellüler demir azaldığında IRE-BP aktivitesi artar ve Tfr mRNA’sındaki

IRE bölgesine bağlanır, mRNA’nın degredasyonu önlenir ve mRNA stabilleşince Tfr

sentezi artar.

2.3. Demir Eksikliği Anemisi

Hemoglobin yapımında gerekli olan demirin eksikliğine bağlı, hemoglobin

değerlerinin fizyolojik sınırların altında olması durumuna demir eksikliği anemisi denir.

Hemoglobin değeri normal fizyolojik sınırlar içinde fakat vücut demirinin yetersiz

olduğu durumlarda demir eksikliğinden söz edilir. Demir eksikliği anemisi başta süt

çocukları olmak üzere tüm yaş gruplarındaki çocuklarda ve genç kadınlarda aneminin

en önemli sebebini oluşturarak toplumun önde gelen bir sağlık sorunu olarak karşımıza

çıkmaktadır.

Epidemiyoloji

Ülkemizde demir eksikliği ve demir eksikliği anemisinin sıklığı ile ilgili kesin

veriler olmamasına rağmen, sıklığın diğer az gelişmiş veya gelişmekte olan

ülkelerdekine benzer şekilde çok yüksek olduğu tahmin edilmektedir.

Gürsoy ve Neyzi 1966’da İstanbul Rami bölgesinde 0-14 yaş grubu çocuklarda

anemi sıklığını hemoglobin değerine göre araştırmışlar ve sadece 14 olguda serum

demir tayini yapabilmişlerdir35. Gedikoğlu ve Koç 1977 yılında Marmara Bölgesi’nde

yaptıkları çalışmada, 3 ay -12 yaş arasındaki 474 çocukta % 93 oranında demir eksikliği

ve % 79 oranında demir eksikliği anemisi saptamışlardır36. 1996 yılında Evliyaoğlu ve

arkadaşları 9 aylık 124 süt çocuğunda % 78 oranında demir eksikliği % 62.5 oranında

demir eksikliği anemisi bildirmişlerdir37. Çetin 1997 yılında İstanbul’da yaşayan, 6 ay -

19 yaş arasındaki 910 vakada yaptığı araştırmada anemi prevalansını % 44.3

15

bulmuştur.38 Aynı çalışmada en yüksek anemi prevalansı % 75.1 olarak 0.5-2 yaş

grubundaki çocuklarda saptanmıştır. Bu çalışmada mikrositik anemi saptanan

popülasyonda (%18.3) Mentzer indeksine (MCV/Eritrosit Sayısı) göre olası demir

eksikliği ve talasemi taşıyıcısı vaka sayısı belirlenmiş, buna göre İstanbul’daki olası

talasemi minör prevalansı % 1 olarak bulunmuştur. Diğer olgularda mikrositik anemi

demir eksikliği anemisi olarak kabul edilmiştir.

Dünya Sağlık Örgütü’nün 1989 yılında yayınladığı bir rapora göre dünya

üzerindeki tüm insanların % 30 kadarında demir eksikliği anemisi olduğu, küçük

çocuklar ile gebe kadınlarda bu oranın sırasıyla %43 ve %51 gibi çok daha yüksek

oranlara vardığı bildirilmiştir 19. Yine WHO verilerine göre okul çağındaki çocuklarda

%37 , gebe olmayan kadınlarda %35 ve erişkin erkeklerde %18 oranında demir

eksikliğine rastlanmaktadır. Aynı rapora göre gelişmiş ülkelerde demir eksikliği anemisi

sıklığı % 8 iken, bu oran gelişmemiş ülkelerde % 36’ ya varmaktadır. Afrika ve Güney

Asya dünyada anemi prevalansının en yüksek olduğu bölgeler olup, sıklık % 40’ın

üzerindedir. Gelişmemiş ülkeler içinde Latin Amerika Ülkeleri anemi sıklığının en az

olduğu ülkeler olup, erişkin erkeklerde bu oran %13 iken gebelerde % 30 düzeyindedir.

Gelişmiş ülkelerde son 10-15 yılda anne sütü alımının özendirilmesi, anne

sütünün verilemediği durumlarda demirle desteklenmiş mamaların kullanımı ve ilk bir

yılda inek sütü alımının kısıtlanması sonucunda demir eksikliği anemisi sıklığında

belirgin azalma gözlenmiştir.2,3,19 Yip ve arkadaşları Amerika’da 9-23 aylık çocuklarda

demir eksikliği anemisi sıklığının 1969 ile 1986 yılları arasında % 7.5 iken, 1982 ile

1986 yılları arasında %2.8 ‘e düştüğünü bildirmiştir39.

Demir eksikliği anemisinin sıklığı diyet, sosyoekonomik düzey, gebelik yaşı,

annenin hamilelikteki demir durumu ile yakından ilişkilidir.

Etyoloji

Çocuklarda demir eksikliğine yol açan en sık nedenler hızlı büyüme nedeniyle

demir gereksiniminin artması, yetersiz demir alımı, kan kayıplarıdır. Demir eksikliği

olgularının büyük çoğunluğunda bu üç nedenin birlikte oluşu söz konusudur. Hızlı

büyüme ile diyetteki alım azlığı en sık görülen durumdur. Erişkinlerde demir

eksikliğinin en sık nedeni olan kan kaybı çocukluk yaş grubunda daha az demir

eksikliğine neden olmaktadır. Yine erişkinde intestinal kan kaybı lokalize anatomik

16

bölgeden olmasına karşın süt çocuğu ve çocuklarda daha çok diffüz kan kaybı

görülmektedir.

Süt çocuklarında inek sütü verilmesi veya demir içermeyen mamalarla

beslenmeyi takiben sıklıkla demir eksikliği gelişmektedir. Süt çocukluğu çağında

diyetteki inek sütünün demir eksikliğine yol açmasının nedeni yalnızca gastrointestinal

kanamaya neden olması değil, aynı zamanda demir içeriğinin de az olmasıdır. Ayrıca

prematüre bebekler anneden fetusa demir geçişinin son aylarda olması nedeniyle yüksek

oranda demir eksikliği riski taşırlar. Demir eksikliği anemisi etyolojisi Tablo 5‘te

özetlenmiştir.

Tablo 5. Demir eksikliği anemisi nedenleri I. Diyete bağlı yetersiz alım II. Artmış demir ihtiyacı - Prematürelik - Düşük doğum ağırlıklı bebekler - İkiz veya diğer çoğul gebelikler - Adölesan devresi - Gebelik - Siyanotik konjenital kalp hastalıkları III. Kan kaybı - Prenatal-perinatal kanamalar 1-Transplasental, retroplasental ve intraplasental kanamalar 2- Plasenta previa 3- Fetotefal kanama 4- Umbilical kord yırtığı - Postnatal kanamalar 1-Gastrointestinal sistem - İntestinal kanama - İnek sütü hipersensitivitesi - Anatomik barsak lezyonları ( hiatus hernisi, ülser,ileit, Meckel divertikülü,barsak duplikasyonu, herediter telenjiektazi, polip, kolit, hemoroid) ve barsak hastalıkları (alerjik gastroenteropati, intestinal lenfanjiektaziye bağlı eksudatif enteropati )

-İlaç kullanımı (aspirin, steroidler, nonsteroid antienflamatuar ilaçlar) - İntestinal parazitler (çengelli kurtlar) - Henoch-Schönlein purpurası

2- Safra kesesi - Hemokolesistit - Kolelityazis 3- Akciğerler - Pulmoner hemosiderozis - Good-Pasture Sendromu - IgA eksikliği ile birlikte defektif demir mobilizasyonu 4- Burun kanamaları 5- Menstruel kanamalar 6- Kalpte miksoma, valvuler protez ve yamalar 7- Böbrekler - Hematüri - Nefrotik sendrom (üriner transferrin kaybı)

17

- Kronik intravasküler hemoliz IV. Azalmış absorbsiyon - Malabsorbsiyon sendromları (Çölyak hastalığı, kronik diyareler, kronik inflamatuvar barsak hastalıkları) - Gastrektomi sonrası Demir gereksinimi

Tam zamanlı bebeklerin doğumda karaciğer ve retiküloendotelyal sistem

hücrelerinde yer alan demir depoları ve yüksek hemoglobin konsantrasyonları

mevcuttur. Tam zamanlı bebeğin total vücut demiri 75 mg/kg kadardır. Gelişme

sürecinde ilk aylarda bu yüksek hemoglobin konsantrasyonu düşerken yıkılan

hemoglobinden açığa çıkan demir fizyolojik ihtiyaçlar için kullanılır. Demirin yeniden

dağılımı yoluyla dördüncü aya kadar total vücut demiri miktarı korunur. Bu aydan sonra

depolar azalır ve diyetle demir alımı önem kazanır.40 Demir eksikliğine bağlı aneminin

dördüncü aydan önce görülmesi alışılmış değildir. Dördüncü aydan sonra büyüme

hızının artışıyla birlikte demir ihtiyacı artar. Bir yaşındaki süt çocuğu ihtiyacı olan

demirin % 70 kadarını yıkılan eritrosit ve hemoglobinden açığa çıkan demirden, % 30

kadarını ise diyetten sağlar.27 Anne sütü ve inek sütünün her ikisinde de litrede 0.5-1.0

mg kadar demir bulunmakla birlikte, içerdikleri demirin biyoyararlılığı arasında önemli

ölçüde fark vardır. Anne sütündeki demir % 50 oranında emilirken, inek sütünün

içerdiği demir barsaktan % 10 oranında absorbe olur. Bir litrede oniki mg demir içeren

mamalarda ise bu oran % 4 kadardır.11 Anne sütü demirinin biyoyararlanım oranının

böylesine yüksek olmasının nedeni açıklanamamış olmakla birlikte, içerdiği yüksek

oranda laktoferrinin demir emilimini arttırdığı bilinmektedir. İnek sütünün yüksek

oranlarda kalsiyum, fosfor ve protein içeriğinin yanında sahip olduğu düşük askorbik

asit konsantrasyonu inek sütü demirinin emiliminin azlığından sorumlu tutulmaktadır.3

Bu bilgiler ışığında süt çocuğunu demir eksikliğinden koruma konusunda diyetle ilgili

başlıca öneriler şöyle özetlenmektedir.41

• Mümkünse ilk 6 ay anne sütü ile beslenme sağlanmalı, 6 aydan sonra da anne

sütü ile beslenmeye devam eden bebeklere 1 mg/kg/gün ek demir verilmelidir.

• Anne sütü almayan bebekler ilk 12 ay demirle güçlendirilmiş mamalar ile

beslenmelidir.

• Ek gıdalara geçildiğinde demirden zengin tahıllar diyete eklenmelidir.

18

• Gizli gastrointestinal kanamaya yol açabileceğinden hayatın ilk yılında inek

sütünün diyette yer almasından kaçınılmalıdır.

Diyare veya inek sütü ile beslenme gibi intestinal demir kaybının arttığı

durumlar haricinde, süt çocuğunda demir kaybı ortalama 20 mg/kg/gün gibi düşük

düzeylerdedir ve bu kaybın 2/3’ü intestinal mukoza, diğer 1/3’ü ise deri ve üriner

sistemden dökülen epitelyal hücreler yoluyla olur. Büyüme için gerekli demirin

karşılanması ve kayıpların yerine konabilmesi için doğumda varolan yaklaşık 75 mg/kg

düzeyindeki vücut demiri düzeyini koruyacak şekilde demir alımı sağlanmalıdır.

Düşük doğum tartılı süt çocuklarının demir ihtiyacı doğum sırasında demir

depolarının az olması, tam zamanlı bebeklere göre vücut ağırlığına oranla büyüme

hızlarının daha yüksek olması nedeniyle daha fazladır. Simes ve arkadaşları Helsinki’de

yaptıkları bir çalışmada en düşük doğum tartılı bebeklerin demire en fazla ihtiyaç duyan

grup olduğunu ve bu ihtiyacın demirle desteklenmiş mamalarla yerine konulamadığını

göstermişlerdir42.

1989 yılında WHO‘nun yayınladığı rapora göre tüm yaş grupları için gerekli

demir ihtiyacı Tablo -6 ‘da belirtildiği şekilde belirlenmiştir.

Amerikan Pediatri Akademisi’nin Beslenme Komitesi 1976 yılında yayınladığı

bir raporda zamanında doğmuş bebeklere dördüncü aydan geç olmamak üzere 1 mg/kg

(maksimum 15 mg/gün), düşük doğum tartılı bebeklere ise ikinci aydan geç olmamak

üzere 2 mg/kg (maksimum 15 mg/gün) demir verilmeye başlanmasını ve üç yaşa kadar

devamını önermiştir.3,43 Çok düşük doğum ağırlıklı bebekler grubuna giren 1000 gramın

altındaki bebeklerde önerilen miktar 4 mg/kg/gün ve 1000-1500 gram arasındakilerde 3

mg/kg/gün kadardır.

Tablo 6. Yaş ve cinse göre demir ihtiyacı (WHO)

Demir ihtiyacı Yaş/Cinsiyet mg/kg/gün mg/gün 4-12 ay 120 0.96 13-24 ay 56 0.61 2-5 yaş 44 0.70 6-11 yaş 40 1.17 12-16 yaş 34 1.82 Erişkin erkekler 18 1.14 Emziren anne 24 1.31 Doğurgan kadınlar 43 2.38 Postmenapozal kadınlar 18 0.96 Gebe kadınlar - 2.5-6.3

19

Klinik Bulgular

Demir eksikliği anemisinde tüm anemilerde görülen anemiye sekonder solukluk,

palpitasyon, taşikardi, kardiyomegali, sistolik üfürüm, tinnitus, baş ağrısı, irritabilite,

çabuk yorulma, halsizlik, huzursuzluk, iştahsızlık gibi genel klinik bulgular olabileceği

gibi, hiçbir klinik bulgu olmaksızın rutin laboratuvar incelemeleri sırasında da tanı

konulabilir. Demir eksikliği anemisi klinik olarak birçok sistemle ilgili bulgu verebilir.

Pika, kaşık tırnak ve mavi sklera gibi bulguların varlığı demir eksikliği anemisini

destekler. Kronik demir eksikliği anemisinde dokulardaki fonksiyonel demirin azlığına

bağlı gastrointestinal sistem bulguları olarak angular stomatit, dil papillalarında silinme,

glossit, gastrik atrofi, özofageal striktür gibi bulgular daha çok erişkinlerde görülür.

Hepatosplenomegali % 10-15 vakada olabilir. Hücresel immunitede azalma yanında

infeksiyonlara eğilim, motor gelişmede gecikme, nöropsikolojik bozukluklar ve

davranış bozuklukları demir eksikliği anemisinde adı geçen non-hematolojik

bulgulardandır. Demir eksikliği anemisinde görülebilecek sistemik bulgular Tablo 7’de

özetlenmiştir.

Tablo 7. Demir eksikliği anemisinde görülen klinik bulgu ve semptomlar

1. Gastrointestinal sistem - Anoreksi (büyüme geriliği) - Pika - Atrofik glossit, angular stomatit - Disfaji, özofagial darlıklar - Gastrik asiditede azalma - Eksudatif enteropati (Gastrointestinal protein, albumin, immunglobulin, bakır,kalsiyum ve elektrolit kaybı) - Malabsorbsiyon (Yalnız demir malabsorbsiyonu veya generalize malabsorbsiyon ) - Beetüri (pancar gibi gıdaların alımı ile pembe-kahverengi idrar yapılması) - Sitokrom oksidaz ve süksinik dehidrogenaz aktivitesinde azlık - Disakkaridazlarda azalma ve anormal laktoz tolerans testi - İntestinal permeabilite indeksinde artış 2. Merkezi sinir sistemi bulguları - İrritabilite, yorgunluk - Mental ve motor gelişme testlerinde gerilik - İletim bozuklukları - Algılama fonksiyonlarında azalma - Katılma nöbetleri - Papilödem 3. Kardiyovasküler sistem - Kardiyak debide ve kalp hızında artış - Kardiyak hipertrofi - Plazma volümünde artış - Kalp yetmezliği 4. Kas-İskelet sistemi - Miyoglobin ve sitokrom-c’de azalma - Egzersiz intoleransı

20

- Fiziksel performansta azalma - Radyolojik olarak diploe mesafelerinde genişleme 5. İmmunolojik sistem - İnfeksiyonlara artmış yatkınlık - Lenfosit transformasyonunda azalma - Lökosit öldürme fonksiyonlarında azalma - Lökosit myeloperoksidazında azalma - Deride aşırı duyarlılık reaksiyonunda azalma 6. Hücresel değişiklikler A- Eritrositler: -İnfektif eritropoez -Eritrosit yarı ömründe azalma -Otohemolizde artış -Eritrosit rijiditesinde artış -Sülfhidril inhibitörlerine artmış hassasiyet -Hem yapımında azalma -Gama ve alfa globin sentezinde azalma -Alfa globin monomerlerinin eritrosit membranında presipitasyonu -Glutatyon peroksidaz ve katalaz aktivitesinde azalma -Glikoliz hızında artış -NADH –methemoglobin redüktazda artış -Eritrosit glutamik oksaloasetik transaminazında artış -Serbest eritrosit protoporfirininde artış -Kemik iliği hücrelerinde DNA ve RNA sentezinde azalma B-Diğer dokular: -Hem içeren enzimlerde azalma (sitokrom-c, sitokrom oksidaz) -Demir içeren enzimlerde azalma (süksinik dehidrogenaz, akonitaz) -Monoamin oksidazda azalma (MAO) -Üriner norepinefrin ekskresyonunda artma -Tirozin hidroksilasyonunda azalma -Sellüler büyüme, DNA, RNA ve hücre proteinlerinde değişiklikler -Plazma çinko düzeyinde değişiklikler

Demir Eksikliği Anemisinin Büyüme – Gelişme Üzerine Etkisi

Judisch ve arkadaşlarının1966’da yaptıkları çalışmada demir eksikliği olan

çocuklardan elde edilen antropometrik ölçümlerin analizi, bu çocuklarda boya göre

tartının geri olduğunu göstermiştir. Aynı çalışmada büyüme hızı düşmüş olan anemik

çocuklarda demir tedavisinin kilo alımında hızlanmaya yol açtığı bildirilmiştir44. Daha

sonra 1986’da Aukett ve arkadaşları, yaşları 17-19 ay arasında değişen 97 anemik

çocukta 2 aylık demir tedavisi süresince tartı alımını değerlendirmişler ve anemik

grupta kontrol grubuna göre anlamlı tartı artışı saptamışlardır45. Bu deliller ışığında

büyümede demirin önemli etkisi olduğu söylenebilir.

Demir eksikliği durumunda görülen yavaşlamış tartı alımı ve büyüme hızı, bu

durumun nükleotid biosentezi ve mitotik aktivitede azalmaya46 anoreksiye ve

gastrointestinal fonksiyonlarda değişikliğe yol açması ile açıklanabilir.6

21

Demir Eksikliği Anemisinin Psikomotor Gelişim, Davranış ve Öğrenme Üzerine

Etkisi

Demir eksikliğinin öğrenme ve davranış üzerine etkileri konusundaki bilgiler

son yirmi yılda önemli ölçüde artmıştır. Bu konuda yapılan çalışmalar başlıca üç alanda

yoğunlaşmıştır: a) Laboratuar hayvanlarında demir eksikliğinin merkezi sinir sisteminde

yarattığı biyokimyasal değişiklikleri araştıran çalışmalar,

b) Hayvanlarda algılama, davranış ve öğrenme fonksiyonlarına demir

eksikliğinin etkisini araştıran fonksiyonel çalışmalar,

c) Süt çocukları ve çocuklarda demir tedavisi öncesi ve sonrası öğrenme ve

davranışları değerlendiren çalışmalar.

Hayvan Çalışmaları

Fare ve insan beynindeki demir dağılımının benzer olması bu alandaki

çalışmaların fareler üzerinde yoğunlaşmasına yol açmıştır. Non-hem demirinin dağılım

alanı beynin ekstrapiramidal bölgeleridir.46 Demir eksikliği olan hayvanlarda dopamin,

serotonin ve gama amino bütrikasit (GABA) gibi merkezi sinir sistemi

nörotransmitterlerinde değişiklikler gözlenmiş ve sinir ileti fonksiyonlarının etkilendiği

saptanmıştır.47,48 Youdim ve arkadaşları yaptıkları bir dizi çalışmada striatumda, D2

dopamin reseptörünün dansitesinde azalma olduğunu göstermişlerdir. Bu çalışmalarda

demir eksikliği olan farelerde, dopaminerjik aktiviteyi azaltan ilaçlarla tedavi edilen

farelerdekine benzeyen, apomorfin alımı sonrası motor aktivitede azalma, d-

amfetaminin indüklediği hipoterminin inhibisyonu, uyku süresinde uzama gibi

davranışlar saptanmıştır.48

Demirin serotonin depolanmasında düzenleyici rol oynadığı düşünülmektedir.

Demir eksikliği olan farelerde beynin sinaptik veziküllerinde serotonin bağlanmasında

azalma olduğu invitro deneylerle gösterilmiştir.49 Demirin sinaptik veziküllerde bulunan

spesifik bir proteine serotonin bağlanmasını arttırdığı düşünülmektedir. Aynı zamanda

normal farelerde serotoninerjik ilaç alımı sonrası görülen hiperaktivitenin demir

eksikliği olan farelerde gözlenmemesi, demir eksikliği durumunda merkezi sinir

sisteminde serotonin aktivitesinde azalma olduğunu göstermektedir.48

22

Demir eksikliğinin GABA üzerine etkileri konusunda çalışmalar devam etmekle

birlikte, bu durumda GABA kullanımının da etkilenmiş olabileceği

düşünülmektedir.49,50

Demir eksikliğinde gözlenen aktivite değişikliklerinin, azalmış miyoglobin ve

etkilenmiş mitokondriyal enzim sistemlerine bağlı olarak iskelet kası fonksiyonlarında

azalma gibi periferik değişikliklere bağlı olabileceği düşünülmektedir.

İnsan Çalışmaları

İnsanlar üzerinde yapılan bazı çalışmalarda da laboratuvar hayvanlarında

gözlenen davranış değişikliklerine benzer davranış formları tanımlanmıştır. İnsan

davranışını etkileyen genetik, çevresel, ekonomik ve sosyal faktörlerin toplumlara göre

çok çeşitli olması nedeniyle demir eksikliğinin algılamayla ilgili fonksiyonlara etkisini

araştıran insan çalışmalarında standardizasyon açısından güçlüklerle karşılaşılmıştır. Bu

nedenle son dönemde yapılan çalışmalar sosyal çevre şartları göz önünde

bulundurularak planlanmış ve bu tür çeşitlilikler en aza indirilmeye çalışılmıştır. İnsan

çalışmaları demir eksikliğinin sık görüldüğü, aynı zamanda beyin gelişimi ve eş zamanlı

psikomotor gelişimin hızlı olduğu süt çocuğu ve genç erişkinler üzerinde

yoğunlaşmıştır. Yapılan çok sayıda çalışmada demir eksikliğinin hangi döneminde

davranışı etkilediği, demir tedavisi ile davranış ve algılamayla ilgili fonksiyon

değişikliklerinin tamamen normale dönmesinin mümkün olup olmadığı sorularına cevap

aranmıştır.

İlk kez 1978’de Oski ve Hanig demir eksikliği anemisi olan çocukların Bayley

skalasında elde ettikleri gelişimsel test skorlarının, anemik olmayanlara göre belirgin

düşüklük gösterdiğini, bu değerlerin parenteral demir tedavisinden sonra düzeldiğini

bildirmişlerdir17. Yine Oski, 1983’te yaptığı çalışmada demir eksikliği olup, anemisi

olmayan 9-12 aylık süt çocuklarında da mental gelişimsel testlerde gerilik olduğunu ve

demir tedavisi sonrası bulguların normale döndüğünü belirtmiştir51.

1982 yılında Lozoff ve arkadaşları Guatemala’da 6-24 aylık çocuklarda demir

eksikliği anemisi olanlarda, olmayanlara oranla Bayley mental gelişim skalasında

belirgin düşüklük olduğunu ve 10 günlük oral demir tedavisi sonrası sonuçların

değişmediğini bildirmişlerdir52. Yine Lozoff 1987’de Costa Rica’da yaptığı çalışmada

demir eksikliği olmasına rağmen anemik olmayan çocuklarda normal sonuçlar elde

23

ederken, Hb < 10 g/dl olan orta derecede demir eksikliği anemisi olan çocuklarda

mental ve motor test skorlarında, Hb 10.1-10.5 g/dl olan hafif anemik vakalarda yalnız

motor test skorlarında düşüklük saptamış, 2-3 aylık oral demir tedavisi sonrası anemi

düzelse bile mental gelişim testlerinde anlamlı yükselme olmadığını bildirmiştir50.

Walter ve Grindulis tarafından yapılan diğer üç çalışmada da benzer şekilde gelişimsel

test skorlarında istatitiksel olarak anlamlı düşük değerler bildirilmiştir5,53,54.

Kronik demir eksikliği durumunun öğrenme potansiyeli üzerine etkisini araştıran

çalışmalarında Walter ve arkadaşları, 9-12 aylar arasında anemik olan çocukların, 12.

ayda anemik olan, fakat daha önce normal hemoglobin düzeyine sahip çocuklara göre

öğrenme potansiyeli ile ilgili gelişimsel test skorlarında anlamlı düşüklük bulmuşlardır5.

Yine 1991 yılında Lozoff ve arkadaşları süt çocukluğu döneminde demir eksikliği

anemisi olan Costa Rıca’lı 191 çocuğun 163 tanesini 5 yıl sonra mental-motor gelişim

ve davranış açısından incelemişler ve süt çocukluğu döneminde orta-ağır demir

eksikliği anemisi olan çocuklarda 5 yıl sonra da motor gelişim ve davranış açısından

normale göre gerilik saptamışlardır55. Benzer bulguları 1990 yılında Walter Şili’li

çocuklarda saptamıştır.56 Bu sonuçlar merkezi sinir sistemi ve periferik nöromuskuler

mekanizmaların motor ve kognitif fonksiyonların gelişmesinde aldığı rolü

aydınlatmada önemli rol oynamışlardır. Bunun yanında, birçok çalışmada psikomotor

gelişimin, demir eksikliğine bağlı anemi gelişen çocuklarda etkilendiği bildirilmiş

olmasına karşın, bazı araştırmacılar bunun demir eksikliğinin derecesiyle bağlantılı

olduğunu savunmaktadırlar.51,54

Walter ve Oski aynı zamanda anemik çocuklarda çok ağlama, korku, yorgunluk,

dikkat toplama güçlüğü, test uyaranlara cevapta azalma gibi davranış değişiklikleri

bildirmişlerdir.5,51,54 Bu tür davranış değişikliklerinin gelişimsel testlerin sonuçlarını da

etkilediği düşünülmektedir. Aynı araştırmacılar bu değişikliklerin demir tedavisine

başladıktan sonra erken dönemde kaybolduğunu bildirmişlerdir57. Yine 1993 yılında

İdjradinata ve Pollitt, Endonezya’lı 12-18 aylık demir eksikliği anemisi olan çocuklarda

4 ay süreli oral demir tedavisi sonrası aneminin yanında mental gelişimsel test

sonuçlarında da düzelme olduğunu bildirmişlerdir. Bu sonuçlar demir eksikliğinin

algılama ile ilgili fonksiyonlar üzerine etkilerinin geri dönüşümsüz olduğunu bildiren

diğer araştırmacıların görüşleriyle çelişmektedir.57

24

Demir tedavisi ile anemi düzelse bile algılama ile ilgili fonksiyon

değişikliklerinin geri dönmesinin mümkün olup olmadığı konusu bugün hala tartışmaya

açıktır ve bu konuda daha fazla sayıda çalışmaya ihtiyaç vardır. Yine de meydana

gelebilecek bu tür komplikasyonları geri dönüşümlü olmaması olasılığı, demir eksikliği

anemisinin önlenmesine verilmesi gereken öneme aynı tablonun tanı ve tedavisine göre

öncelik kazandırmaktadır.

Demir Eksikliği Anemisinin İmmün Sistem Fonksiyonlarına Etkisi

Dünya üzerinde demir eksikliği anemisinin sık görüldüğü bölgelerde infeksiyon

hastalıklarına da sıklıkla rastlandığı gerçeğinden yola çıkarak çok sayıda hayvan ve

insan çalışması ile demir eksikliğinin infeksiyon ajanlarına duyarlılığı arttırıp

arttırmadığı ve demir tedavisinin konak direncini arttırmadaki etkileri araştırılmıştır.58,59

Tüm bunlara karşıt olarak, demir eksikliğinin potansiyel infektif ajan metabolizması

için oluşturacağı uygun olmayan şartlar nedeniyle konak için infeksiyona karşı

koruyucu rol oynayabileceği görüşü bu konudaki tartışmalara farklı bir boyut

getirmiştir.63

Demir Eksikliği ve İnfeksiyon

Mikroorganizmalar metabolik aktiviteleri için ihtiyaç duydukları demiri

bulundukları ortamdan absorbe edebilmek için siderofor denilen, demir bağlayan bir

grup protein üretirler. Sideroforlar dış ortamdaki demiri bağlar ve mikroorganizmanın

içine transportunu sağlarlar. Kullanılan konağa ait demirin, mikroorganizmanın

virulansın da artışa yol açan toksin üretimi gibi son derece önemli metabolik

aktivitelerde düzenleyici rol oynadığı düşünülmektedir.58 İnfekte olan konak,

mikroorganizmanın konak demirini kullanmasını çeşitli mekanizmalar yoluyla

engellemeye çalışır. Vücut sıcaklığında 37 °C’nin üzerine çıkması ile sideroforların

demir bağlamasında azalma59 bunlardan biridir. İnfeksiyon varlığında barsak

mukozasında demir emilimi de azalır ve retiküloendotelyal sistem ve karaciğerdeki

depo demir havuzunda artış yoluyla demirin kullanılabilirliği azalır. İnfeksiyonun

plazma haptoglobulin seviyesini arttırdığı düşünülmektedir. İnfeksiyona cevap olarak

konak tarafından meydana getirilen bu demir eksikliği durumu “Nutrisyonel İmmunite”

olarak adlandırılmıştır.60

25

İnfeksiyonların insidansını belirlemek üzere insanlar üzerinde yapılan

çalışmalar yöntem ve çalışmaların yorumu açısından tartışmaya son derece açıktır.

Demir eksikliğinin artmış veya azalmış infeksiyon sıklığıyla birlikteliği de tatmin edici

bir şekilde ispatlanamamıştır.Andelman ve Sered 1966’da demir katkılı mamalarla

beslenen ve demir katkısı olmayan sütlü formulalarla beslenen zamanında doğmuş

çocuklarda demir durumu ve morbidite ilişkisini araştırmışlar, demir ilavesi olmayan süt

mamalarıyla beslenen grupta demir eksikliğine bağlı anemi insidansında yükseklik ve

bu grupta hayatın ilk 18 ayında solunum yolu infeksiyonu insidansında da fazlalık

bulmuşlardır14. Yine Chandra’nın 1977’de yaptığı çalışmada tekrarlayan herpes simplex

infeksiyonu olan hastalarda demir eksikliği prevalansı sağlıklı kontrollere göre yüksek

bulunmuş, herpes simplex antijenine karşı lenfosit cevabı, dört haftalık oral demir

tedavisi sonrası belirgin şekilde düzelme göstermiş ve yaklaşık bir yıl içerisinde de

klinik remisyon gerçekleşmiştir61.

Demir eksikliğinin infeksiyonlara duyarlılıkta artışa yol açtığını destekleyen çok

sayıda literatüre karşıt olarak, demir eksikliği durumunun infeksiyondan koruyucu bir

ortam yarattığını ve demir tedavisinin bunu tersine çevirdiğini düşünen yazarlar vardır.

Massawe ve arkadaşlarının bu görüşü savundukları, 1974’te yaptıkları çalışma bu

konuda yapılan dikkati çeken çalışmalardandır62. Diğer beslenme eksikliklerinin

infeksiyonlara olan etkilerinin ve infeksiyona predispozisyon yaratacak diğer hastalık ve

patolojilerin çalışmalarda göz ardı edilmiş olması, kontrol grubu olmaması gibi

yönleriyle birçok yazar tarafından eleştirilmiştir. Yöntem açısından çalışmanın bu zayıf

yönleri nedeniylede ‘’demir eksikliği grubunda bulunan düşük infeksiyon sıklığının,

düşünüldüğü gibi demir eksikliği anemisinde infeksiyon duyarlılığının artmadığını

gösterdiği’’ şeklinde varılan sonuç taraftar bulmamıştır.

Murray ve arkadaşları Somali’li demir eksikliği anemisi olan göçebelerde demir

tedavisi sonrası Plasmodium falciparum infeksiyonu insidansında artış bulmuşlardır63.

Massawe ve arkadaşlarının çalışmalarında da aynı sonuç bildirilmiştir.62 Ancak sonraki

yıllarda insidanstaki bu artış, parazitin yaşlı kırmızı seri hücrelerine oranla genç

neositlerde yerleşme ve çoğalma eğiliminin fazlalığı nedeniyle, demir tedavisi sırasında

meydana gelen retikülozun Plasmodium falciparum infeksiyonunu kolaylaştırmasına

bağlanmıştır.

26

1977’de Barry ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada parenteral demir dextran

uygulaması ile profilaksiye alınan Yeni Zelanda’lı yeni doğanlarda Escherichia coli

sepsisi insidansında belirgin artış bildirilmiştir60. Ancak bu çalışma da kontrol grubu

olmayışı nedeniyle etik olmadığı şeklinde eleştirilmiştir ve bu sonuçlara karşıt olarak

Amerika Birleşik Devletleri’nde profilaktik demir dekstran uygulanan prematüre

bebeklerde infeksiyon duyarlılığında artış bulunmamıştır.64

Bugün için gözlemler hemokromatozis veya hemolitik anemiler gibi demir yükü

fazlalığı durumunda infeksiyonlara artmış duyarlılık olduğu yönündedir.

Hemokromatozis vakalarında yapılan bir çalışmada Yersina enterocolotica infeksiyonu

sıklığında artış bildirilmiştir.65 Yersinia infeksiyonlarının demir şelasyonu için

desferroksamin kullanan hastalarda da daha sık gözlendiği bilinmektedir. Yersiniaların

sideroforları olmaması nedeniyle çoğalmaları için gerekli serbest demirin dolaşımda bol

bulunduğu ortamları tercih ettikleri düşünülmektedir. Bugün orak hücre anemisi gibi

hemolitik anemi ve demir yükü fazlalığının birlikte bulunduğu olgularda saptanan

artmış Salmonella infeksiyonu insidansı da demir içeren meteryali içine alan fagositik

hücrelerde meydana gelen fonksiyon bozukluğu olarak açıklanmakta ve bu fenomen

“retüküloendotelyal blokaj” olarak adlandırılmaktadır.

Özetle demir eksikliği ve infeksiyon ilişkisinde aydınlatılması gereken birçok

karanlık nokta ve cevaplanmayı bekleyen sorularla birlikte, demir eksikliği ve aynı

zamanda demir yükü fazlalığının konak için zararlı etkiler yaratabileceği, normal demir

dengesi sağlanmasının ise infeksiyonlara karşı korunmada belki de en etkili yol olacağı

söylenebilir.

2.4. Demir Eksikliği Anemisinde Tanı

Demir eksiliği anemisi depo demirinin azalmasıyla başlayan, hemoglobin

sentezinin azalmasına dek çeşitli parametrelerin bozulmasına ve birçok sistemi

ilgilendiren klinik bulguların ortaya çıkmasına yol açan bir takım aşamalardan geçer.

Bunlardan fonksiyonel kompartmanda azalma olmaksızın yalnız depo demirinde

azalmanın olduğu birinci evre, yani depo demirin deplesyonu aşaması yalnızca ferritin

düşüklüğü ile karakterizedir. Serum ferritin düzeyinin düşüklüğü yanında, kemik iliği

aspirasyon yaymalarında demir boyası (Prusya mavisi) ile depo demiri gösterilemez.

27

İkinci evrede anemi olmaksızın demir eksikliği söz konusudur. Plazma demiri düşük,

demir bağlama kapasitesi artmış ve transferrin satürasyonu azalmıştır. Bu evrede demir

eksikliğine sekonder gelişen eritropoeze bağlı olarak hemoglobin değeri normal veya alt

sınırdadır. Üçüncü evrede ise hem oluşumu için gerekli olan demirdeki azalma

nedeniyle serbest eritrosit protoporfirininde artma, anemi ve mikrositoz görülür. Demir

eksikliği anemisinin evresine göre laboratuvarda saptanan değişiklikler Tablo 8’de

gösterilmiştir.

Tablo 8. Demir eksikliği anemisinin evreleri ve laboratuar değişiklikleri Ferritin Serum demiri TDBK Tf.Satürasyonu Hb MCV RDW Evre1 ↓ N N N N N ↑ Evre2 ↓ ↓ ↑ ↓ N N ↑ Evre3 ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↓ ↑

Demir eksikliği anemisinin tanısı için gerekli laboratuar testleri şöyle

özetlenebilir:

1- Hemoglobin: Yaşa göre normal değerlerin altındadır.

2- Eritrositlere ait ölçümler: Ortalama eritrosit hacmi (MCV), ortalama

eritrosit hemoglobini (MCH), ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC)

değerleri yaşa göre normalin altındadır. Eritrosit dağılım genişliği (RDW) artmıştır ve

bu bulgu demir eksikliği tarama testleri arasında en değerli olanlardan biridir. Yapılan

çalışmalarda RDW değerindeki yükselmenin demir eksikliğinin en erken hemotolojik

bulgusu olduğu ve serum demir düzeyi, transferrin satürasyonu ve serum ferritin

değerinden daha duyarlı olduğu gösterilmiştir.3

3- Periferik yayma: Hemoglobin değeri 10g/dl altına düştüğünde, eritrositler

hipokromik ve mikrositik olarak saptanır.

4- Retikülosit sayısı: Kanamayla birlikte olan şiddetli demir eksikliği

anemilerinde saptanan %3-%4’lere varan artmış retikülosit değerleri haricinde

retikülosit sayısı sıklıkla normaldir.

5- Trombosit sayısı: Trombosit sayımında trombositopeniden trombositoza

kadar değişen değerlerle karşılaşılabilir. Şiddetli demir eksikliği anemisinde

trombositopeniye daha sık rastlanır. Bağırsaklarda kanama ile birlikte olan demir

eksikliği anemisinde trombositoz saptanır.

28

6- Serbest eritrosit protoporfirini: Biyosentez aşamasında, hem molekülünün

demirle birleşmesinden bir önceki basamakta protoporfirin yer alır. Hem sentezi için

gerekli demir sağlanamadığında, normoblastların içinde kullanılmamış protoporfirin

oranı artar ve dolaşıma yüksek miktarda serbest protoporfirin (FEP) içeren eritrositler

salınır. Serbest eritrosit protoporfirin düzeyini artıran nedenler Tablo 9 ve tanı

açısından FEP değeri ölçümünün transferrin satürasyonuna göre üstünlüğü Tablo 10’da

gösterilmiştir.

7- Serum ferritini: Serum ferritin düzeyi vücut demir depolarını yansıtan bir

göstergedir. Yaşa göre normal sınırların altındaki ferritin değeri demir eksikliğini

düşündürür. İnfeksiyon varlığında serum ferritin değeri artar veya normal bulunur.

Demir eksikliği anemisinde kemik iliğinde depolanan demir miktarı da azalır.

8- Serum demiri, demir bağlama kapasitesi (TDBK) ve transferrin

satürasyonu: Demir emiliminden, hemoglobin sentezinde kullanılan, eritrosit

yıkımından açığa çıkan ve depolanan demir miktarından etkilenmesi, hafif infeksiyon

varlığında da düşebilmesi ve gün içi değişiklikler göstermesi nedeniyle, serum demir

düzeyi ölçümü demir eksikliği tanısında kullanılmakla birlikte yeni tekniklerin

kullanıma girmesiyle değerini yitirmektedir. Demir eksikliği anemisi varlığında demir

bağlama kapasitesi artarken, transferrin satürasyonu düşer.

9- Tedaviye cevap: Demir eksikliği anemisi tanısının en güvenilir kriterlerinden

biri uygun oral demir tedavisine alınan hemoglobin cevabıdır. 5 ve 10. günler arasında

beklenen retikülositoz ve hemoglobin miktarında belirgin artışın olmaması demir

eksikliği anemisi tanısından uzaklaştırır. Bu durumda demir tedavisi sonlandırılmalı ve

gerekli laboratuar tetkikleri yapılmalıdır.

10- Transferrin reseptör sayısı: Yeni kullanıma giren yöntemlerdendir,

serumda ölçülen değer artmış bulunur.

Tablo 9. Serbest eritrosit protoporfirin düzeyini artıran nedenler 1 Demir eksikliği anemisi 2 Hemotolojik anemiler gibi retikülosit yüksekliği ile birlikte olan durumlar 3 Kurşun zehirlenmesi 4 Kronik enfeksiyon 5 Eritopoetik protoporfiri 6 Akut miyeloid lösemi 7 Diseritropoetik ve sideroblastik anemilerin bazıları

29

Tablo 10. Demir eksikliği anemisi tanısında FEP değerinin transferrin satürasyonuna üstünlüğü 1 FEP düzeyi gün içi değişiklikler göstermez 2 Demir tedavisi sırasında FEP değeri yüksek olarak devam eder. 3 FEP düzeyi talasemierde ve β talasemi taşıyıcılarında yükselmez

Amerikan Pediatri Akademisi Beslenme Komitesi ve 1976-1980’deki ‘’Second

Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-II)’’in demir eksikliği anemisinin

tanısı için önerdiği hematolojik testler ve sınır değerler Tablo 11’de belirtilmiştir.66

MCV, transferinin satürasyonu ve eritrosit protoporfirin değerlerinin yeterli olduğu ve

bu üç testten ikisinin pozitif bulunmasıyla tanı konulabileceği bildirilmiştir.27 Son

yıllarda ise RDW ve demir tedavisine yanıtın değerlendirilmesi pratikte en çok

kullanılan yöntemdir.66

Tablo 11. Çocuklarda demir eksikliği anemisi tanısında sık kullanılan testler ve sınır değerler Test Yaş (yıl) Sınır değerler Serum demir 1-2 <30µg/dl <30µg/dl TBDK 1-3 >480µg/dl >470µg/dl Tf. Satürasyonu 1-2 <%8 <%9 Eritrosit protoporfirini: 1-5 >35µg/dl(kanda) >90µg/dl(eritrosit) Serum ferritini 1-5 8-12µg/dl NHAES-II AAP Hemoglobin 1-2 <10.7 gr/dl <11gr/dl 3-5 <10.9 gr/dl <11gr/dl Hematokrit 1-2 <%32 <%34 3-5 <%32 <%34 MCV 1-2 <67 fl <70fl 3-5 <73 fl <73fl MCH 1-2 <22pg - 3-5 <25pg - MCHC 1-2 <32g/dl - RDW 1-5 >%14.5 >%14

2.5. Demir Eksikliği Anemisi Ayırıcı Tanısı

Demir eksikliği anemisinin ayırıcı tanısında talasemi taşıyıcılığı, kurşun

intoksikasyonu, bakır eksikliği, sideroblastik anemi gibi hipokrom–mikrositer anemiye

yol açan hastalıklar akla gelmelidir. Ayırıcı tanı Tablo 12’de özetlenmiştir.

30

Tablo 12. Demir eksikliği anemisi ayırıcı tanısı

1- Hemoglobinopatiler - Alfa ve Beta talasemiler - Hemoglobin H - Hemoglobin E - Hemoglobin Köln - Hemoglobin Lepore 2- Hem sentez bozukluğuna neden olan hastalıklar - Kurşun intoksikasyonu - Pirazinamid ve isoniazid kullanımı 3- Sideroblastik anemiler - İdiyopatik - Herediter X’e bağlı - Ailesel hipokrom anemiler - Piridoksine cevap veren tip - Sekonder - İlaçlar (isoniazid,kurşun,sikloserin) - Sistemik hastalıklar (romatoid artrit, poliarteritis nodoza ) - Maligniteler (lösemi ve diğer miyeloproliferatif hastalıklar ) 4- Kronik infeksiyonlar ve diğer inflamatuvar durumlar 5- Herediter orotik asidüri 6- Hipotransferrinemi, atransferrinemi - Konjenital - Edinsel (karaciğer hastalıkları, malign hastalıklar, protein- enerji malnutrisyonu, nefrotik sendrom) 7-Bakır eksikliği 8-Demir metabolizmasına ait bozukluklar - Konjenital eritrosit demir transportu defektleri Kurşun zehirlenmesinde eritrositlerdeki morfolojik değişiklikler aynı olmakla

birlikte bazofilik noktalanma çok belirgindir. Kanda kurşun düzeyinin yüksekliği,

serbest eritrosit protoporfirininin yüksekliği ve idrarda koproporfirinlerin artışı tanı

koydurucudur.

Homozigot beta-talasemide RDW normaldir. Ferritin, serum demiri , FeBK, FEP

ve Hb F artmıştır (% 60-90). Beta-talasemi taşıyıcılığında ise demir eksikliğinden farklı

olarak yine RDW değeri normaldir ve HbA2 artmıştır; α –talasemilerde ise FEP değeri

nomal iken ferritin ve serum demiri normal veya artmış bulunabilir, α-talasemi

taşıyıcılığını demir eksikliğinden ayırdetmek için serum demiri ve demir bağlama

kapasitesi ölçümü gerekli olabilir.

Kronik inflamatuvar durumlarda ve infeksiyonlarda eritrositler normokromi ile

birlikte mikrositer görünümde olabilir. Bu durumda serum demiri ve demir bağlama

kapasitesi azalmıştır, serum ferritin düzeyi normal veya yüksektir. Ayrıca RDW değeri

genelde normal, kemik iliğinde demir normal veya yüksektir.

31

2.6. Demir Eksikliği Anemisi Tedavisi

Demir eksikliği anemisi tedavisinde kullanılan demir peraparatları oral veya

parenteral yollarla verilebilmekle birlikte, etkinliği, güvenli ve ekonomik olması, ayrıca

parenteral uygulamada görülen sistemik ve lokal reaksiyonlar nedeniyle özellikle çocuk

yaş grubunda oral tedavi tercih edilmektedir. Kalp yetmezliği, serebral iskemi gibi

durumlar haricinde kan transfüzyonu önerilmemektedir. Transfüzyon gerektiğinde

eritrosit süspansiyonu halinde çok yavaş verilmelidir.

Oral Tedavi

Demir eksikliği anemisinin ağız yoluyla tedavisinde ferröz (Fe+2) ve ferrik

(Fe+3) olarak iki farklı demir bileşiği kullanılmaktadır. Sülfat, glukonat, fumarat ile

bileşik yapmış ferröz demir preparatları ve hidroksipolimaltoz kompleksi, amonyum

sitrat, protein süksinilat gibi moleküllerle Fe+3 bileşiminden oluşan ferrik demir

preparatları bulunmaktadır. Ferröz bileşikler demirin emilimi açısından çok küçük

farklılıklar gösterirken, ferrik bileşiklerin emilimi daha azdır. Daha fazla ferröz

bileşiklerle olmak üzere, %10-20 hastada demire bağlı sıklıkla gatrointestinal sisteme

ait yan etkiler görülebilir. Bulgular preparatın yemekten sonra alınması, tek dozda

kullanılması, doz azaltımı veya tablet, draje veya sıvı formüllerden bir diğerine geçme

yoluyla azaltılabilir. Bu önlemlere rağmen şikayetler devam ederse üç değerli ferrik

demir preparatları kullanılabilir. Ağız yoluyla tedavide demir preparatının 3-6 mg/kg

elementer demiri sağlayacak şekilde, 2-4 doz halinde, öğün aralarında kullanılması

alışılagelmiş olmakla birlikte, son yıllarda kahvaltıdan bir saat önce verilen 3 mg/kg

dozundaki elementer demirle de aynı sonucun alınabileceği bildirilmiştir.66 Ayrıca

yapılan çalışmalar demir eksikliği anemisi olan okul öncesi çağdaki çocuklarda haftada

iki kez verilen 30 mg/gün dozundaki demirle günlük tedaviye benzer sonuçlar elde

edildiğini göstermiştir ve bu konudaki araştırmalar devam etmektedir. Oral demir

tedavisi sırasında dişlerde meydana gelebilen geçici boyanma demir alımından sonra

ağzın su ile çalkalanması veya ilacın dil arkasına verilmesi yoluyla azaltılabilir. Ayrıca

tedavi sırasında dışkının siyah renk alabileceği konusunda da aile uyarılmalıdır.

Gıdalarla alınan demirin büyük çoğunluğu non-hem demiri şeklindedir, emilimi

diğer gıdalardan önemli ölçüde etkilenir. Askorbik asit, kırmızı et, balık, kümes

32

hayvanları gibi gıdalar non-hem demirinin emilimini artırırken, kepek, polifenoller,

oksalat, fitatlar, sebze lifleri, çaydaki tanin ve fosfatlar emilimi inhibe ederler. Süt,

yoğurt gibi besinlerin içerdiği kalsiyum demirle şelat yapacağından, kola türü

içeceklerde karbonat içermeleri nedeniyle demir emilimini bozarlar. Yapılan çalışmalar

en az 25 mg askorbik asit içeren diyetle demir emiliminin önemli miktarda arttığını

göstermiştir.

Ağızdan demir tedavisine cevapsızlık söz konusu ise;

1- Ailelerin preparatı düzenli verip vermedikleri kontrol edilmeli,

2- Dozun yeterliliği kontrol edilmeli,

3- Preparatın efektif olup olmadığı kontrol edilmeli,

4- Persistan veya bilinmeyen bir yerden kanama varlığı kontrol edilmeli,

5- Yanlış tanı olasılığı gözden geçirilmeli,

6- Absorbsiyonu etkileyebilecek faktörler kontrol edilmelidir.

Parenteral Tedavi

Parenteral demir tedavisi şu durumlara endikedir:

1- Oral demir tedavisinde modifikasyonlara rağmen intolerans,

2- Oral demir tedavisine cevapsızlık,

3- Total parenteral beslenme,

4- Şiddetli ince barsak hastalığı (malabsorbsiyon, eksudatif enteropati, demir

alımının hastalığı şiddetlendirebileceği kronik iltihabi barsak hastalıkları gibi durumlar)

5- Kronik kontrol edilemeyen kanama nedeniyle demir gereksiniminin aşırı

arttığı durumlar (herediter telanjiektazi, menoraji, prostetik kalp kapakçıklarına bağlı

kronik hemoglobinüri)

Demir dekstran sıklıkla kullanılan ve önerilen demir preparatıdır. Mililitresinde

50 mg elementer demir içerir. İntramüsküler veya intravenöz olarak uygulanabilir. Bir

defada uygulanacak miktar 100 mg’ı aşmamalıdır. Verilecek tedavi dozu hesaplanırken;

hemoglobinde 1gr artış için gerekli parenteral demir miktarı olan 2.5mg/kg’a 10mg/kg

kadar depo demiri için eklenerek toplam miktar bulunur. Aşağıdaki formül kullanılarak

da demir defisiti hesaplanabilir.

(istenen Hb)-(Hasta Hb)/100 x kan volümü (80 ml/kg) x 3,4 x 1,5 = verilecek

parenteral demir miktarı.

33

Parenteral demir uygulamasına cevap oral demir uygulamasına olandan hızlı

değildir. Hastaların %0,5-1’inde anafilaktik reaksiyon ve intramuskuler uygulamada kas

nekrozu, deride renk değişikliği, flebit ve persistan ağrı gibi reaksiyonlar olabilir.

Anafilaktik reaksiyon olasılığına karşı parenteral uygulama öncesinde 0,5 ml kadar test

dozunun uygulanması önerilmektedir. Test dozu sonrasında reaksiyon yoksa tedavi

dozu 5-10 dakikadan az olmayan bir sürede verilmeli, anafilaksiye karşı epinefrin,

steroid ve resüsitasyon aletleri hazırda bulundurulmalıdır, parenteral demir tedavisi

sonrası ateş, ürtiker, başağrısı, lenfadenopati ve artralji sık görülen yan etkilerdir.

Tedaviye Yanıt

Ağır demir eksikliği olan çocuklarda oral demir tedavisine cevap olarak 3-5.

günlerde retikülositoz başlar. Maksimal artış 7-8. günlerde olur ve daha sonra retikülosit

değeri azalarak normale döner. Hafif anemisi olan vakalarda bu cevap gözlenmeyebilir.

Hemoglobindeki artış birinci haftadan sonra başlar ve hemoglobin düzeyinde günde

0.25-0.5g/dl hematokritte ise günde %1’lik artış yeterli cevaptır. Tedavi süresi yaklaşık

3-4 ay olup; 5 ayı geçmemelidir. Eğer altta yatan demir eksikliği anemisi düzeltilmişse

bu süre demir depolarının dolması için yeterlidir, mikrositozdaki düzelmede 3-4.

aylarda olur. Klinik olarak gözlenen epitelyal bulgular hızla düzelmesine rağmen glossit

ve kaşık tırnak gibi bulguların düzelmesi birkaç ayı almaktadır.

2.7. Demir Eksikliği Anemisinin Önlenmesi

Demir eksikliğinin birçok sistemi ilgilendiren sonuçlarının yanı sıra mental ve

motor fonksiyonlar üzerine olan etkileri ile ilgili olarak son yıllarda yapılan çok sayıda

bilimsel çalışma, demir eksikliği anemisinin önlenmesinin tedavisinden daha fazla

önem taşıdığı sonucunu ortaya çıkarmıştır. Günümüzde yeni bilgilerin de ışığında bir

çok bilim adamının ve Amerikan Pediatri Akademisinin demir eksikliğinin önlenmesi

için önerileri şöyle özetlenebilir:

1-Mümkünse anne sütü ile beslenmenin 6 ay sürdürülmesi, yalnız anne sütü alan

bebeklerde diyete 4. veya 5. aydan sonra 1 mg/kg/gün demirin eklenmesi,

2-Anne sütü alamayan ilk yaştaki süt çocuklarının litresinde 6-12 mg demir

içeren bir mama ile beslenmesi,

34

3-Diyete solid gıdalar eklendiğinde ilk olarak demirden zengin hububatlı gıda

veya hububatlı hazır mamaların kullanılması,

4-Gizli gastrointestinal kanama yaptığından yaşamın ilk bir yılında inek

sütünden kaçınılması,

5-Düşük doğum tartılı yenidoğanların 1-12. aylar arasında ek demire ihtiyaçları

olduğundan,

1500-2000 gram arasındakilere 2 mg/kg/gün

1000-1500 gram arasındakilere 3 mg/kg/gün

<1000 gram olanlara 4 mg/kg/gün ek demir verilmesi gerekmektedir.

2.8. Çinko Eksikliği

Çinko dengesinin korunmasında gastrointestinal traktüs çok önemli role sahiptir.

Çinko emilimi ve gastrointestinal kanala çinko atılımındaki değişiklikler çinko

homeostasisini idame sürdürebilmek içindir.

Diyetteki çinko miktarı arttığı zaman, endojen çinko atılımı birdenbire yükselir.

İdrarla çinko kaybında ise büyük bir değişiklik olmaz. Çinko homeostazında

gastrointestinal absorbsiyon ve endojen kayıp sinerjistik olarak hareket ederler.

Çinko kaybı bütün dokularda aynı derecede değildir. Saç, deri, kalp ve iskelet

kaslarında çinko konsantrasyonu sabit kalırken, plazma, karaciğer kemik ve testislerde

çinko konsantrasyonu önemli ölçüde düşer. Gerek deney hayvanlarında gerekse

insanlarda yapılan çalışmalar göstermiştir ki ağır eksiklik durumlarında total vücut

çinkosunda minimal derecede değişiklik olurken bazı dokularda önemli ölçüde kayıp

görülmektedir.67 Kemikler tüm vücut çinkosunun 1/3’üne sahiptir, diyetteki çinko düşük

olduğu zaman önemli endojenöz kaynak gibi düşünülür. Ancak kemikler klasik çinko

deposu değildir. Çünkü eksiklik sırasında çıkışı arttıracak bir yol yoktur. Diyetteki

çinko eksikliği aylar ve yıllarca devam ederse (kronik hafif çinko eksikliği) bu durum

sağlık yönünden önem kazanır. Uzun süren eksikliklerde hemoestazda adaptasyon

mekanizmaları artık etkili bir şekilde çalışamaz.

Yeryüzünde, genellikle insanların çoğu diyetleri ile yeterince çinko alamazlar.

Bu kişilerde çinko homeostazı, çinkoyu yeterli miktarda alanlardan farklıdır.

Diyetlerinde çinko miktarı çok düşük olan kişilerde çinko demir homeostazında hemen

35

gelişemez, denge oluşuncaya kadar aylar geçer. Çinkoya gereksiniminin arttığı

durumlarda ise, örneğin laktasyon döneminde, gerçek çinko absorpsiyonu ile endojen

çinko kaybı arasındaki ilişki değişir. Laktasyon sırasında fraksiyonel çinko

absorbsiyonu süt sentezi için gerekli ilave çinkoyu temin etmek üzere artar, endojen

fekal kayıp belki değişmeyebilir. Eğer diyetle alınan çinko çok yetersizse veya marginal

alım çok uzun süreden beri devam ediyorsa, homeostatik düzenleme etkili bir şekilde

gerçekleşememişse, o zaman negatif çinko dengesi gelişir. Daha önce de değinildiği

üzere, enterositler içinde bulunan sisteinden zengin protein (CRIP) transmukozal

transport sırasında çinkoyu bağlar ve emilimini sağlar.

Bebekler sütten kesildikten sonra CRIP hızla yapılmaya başlar. (Laktasyonun

sonuna doğru sütün çinko içeriği azalır, ek gıdalara geçmede gecikilirse çinko düzeyi

azalmaya başlar.) CRIP luminal çinkoya hemen bağlanır ve çinkonun mukozadan alınıp

vücuda taşınmasını sağlar. Çinko kısıtlamasının 2-4’üncü aylarındaki CRIP sentezini

gerçekleştirecek olan m-RNA ekspresyonunun artması, bu görüşü desteklemektedir.

Altı aydan daha uzun süren çinko eksikliklerinde efektif bir çinko emiliminin olmayış

nedeni, intestinal mukoza hücrelerinin yenilenemeyişine bağlanmaktadır. Çünkü

bilindiği üzere DNA sentezi ve hücre yenilenmesi için çinkoya gerek vardır. Çinkodan

fakir diyetin altı aydan daha uzun bir süre devam etmesi halinde yukarıda açıklanan

nedenle çinko emilimi de artmadığından, tek başına endojen çinko atılımını da

adaptasyonu sağlayamayacağından çinko eksikliği meydana gelir.

Ekzojen Malnutrisyon

Çinko eksikliğinin, dünyada en sık görülen nedeni, bu elementin diyette yetersiz

ve kullanılabilirliğinin az olmasıdır. Bu nedenle diyete bağlı faktörler çinko eksikliği

patogenezinde çok büyük bir role sahiptir. Büyüme geriliği, immün fonksiyonlarda

bozulma önce Mısır ve İran’dan daha sonrada dünyanın pek çok ülkesinden

bildirilmiştir.68,69

Laktasyon sırasında çinko gereksinimi, hamilelik boyunca, özellikle postpartum

ilk haftalarda gerekenden daha fazladır. Bu nedenle kronik olarak diyetlerinde çinko

eksik populasyonda çinko homeostasisi büyük önem taşır ve çinko suplemantasyonu

gerekir. Büyümedeki önemi nedeni ile gebelik ve laktasyon dönemlerinde annelerin

36

çinko yönünden yetersiz beslenmesi, fetal gelişme geriliğine, konjenital

malformasyonlara neden olmaktadır.

Okul öncesi çocuklar için diyette olması gereken ve önerilen çinko miktarı 10

mg/gündür. Bilindiği gibi et ve balık ürünleri çinko içeriği açısından en iyi beslenme

kaynaklarıdır. Okul öncesi yaş grubu çocuğun diyetinde bu besinlerin fazla yer almadığı

ve bu nedenle günlük çinko alımlarının yeterli olmadığı gösterilmiştir. Diyetin protein

içeriğinin yüksek olması, çinko biyoyararlığını artırmaktadır.

Tahıl ürünleri ve bitkisel kaynaklı besinler ise içerdikleri fitat ve fitik aside bağlı

olarak çinko biyoyararlığını olumsuz yönde etkilerler. Okul öncesi çocukların diyetinde

birinci sırayı bitkisel kaynaklı besinler, daha sonra süt ve süt ürünleri almakta, et ve et

ürünleri ise diyette son sırada bulunmaktadır. Anne sütü ile beslenen bebekte beş aylığa

kadar anne sütü ile aldığı çinko yeterlidir. Beş aydan sonra, eğer ek gıdalara geçilmezse

marginal düzeyde çinko eksikliği ortaya çıkmaya başlar. Bunun nedeni anne sütünde

laktasyon periyodunun sonuna doğru sütün çinko içeriğinin azalmasıdır.

Çocukta çinko eksikliği, ilk defa Prasad tarafından tanımlanmıştır3. Daha sonra

da dünyanın birçok ülkesinden olgular bildirilmiştir. Bu göstermektedir ki çinko

eksikliği gelişmiş ve gelişmekte olan ülkeler için önemli bir sorun haline gelmiştir.

Gelişmekte olan ülkelerde diyetin çoğunlukla fıtatdan zengin, hububata dayalı

olmasından kaynaklanmaktadır. Bilindiği üzere fıtatlar çinkonun yararlığını azaltmakta

ve çinko eksikliğine neden olmaktadır. Çinko eksikliği, ekonomik açıdan düşük

düzeyde olan toplumlarda daha sık görülür. Bu çocuklarda, çinko alımının yetersizliği,

besinlerinin daha çok bitkisel kaynaklı olmasına bağlıdır. Çinko eksikliği, steatoreli

hastalarda da tarif edilmiştir. Çinkonun alkalen ortamda yağ ve fosfatlarla çözünmez

kompleks meydana getirdiği ve bu yolla çinko eksikliğine neden olduğu ileri

sürülmektedir. Herhangi bir nedene bağlı yağ malabsorbsiyonu feçesle çinko kaybına

neden olmaktadır. Barsağın enflamatuvar hastalıkları da, çinko protein komplekslerinin

fazla miktarda intestinal lumene geçişine ve çinko kaybına neden olabilir.

Karaciğer hastalıkları (siroz), neoplastik hastalıklar, yanıklar ve deri lezyonları,

renal hastalıklar, iyatrojenik nedenler, bazı genetik hastalıklar (akrodermatitis

enteropatika, orak hücre anemisi, talasemi) çinko eksikliğine neden olan hastalık ve

durumlar arasında sayılabilir.70,71

37

Çinko Eksikliği ve Semptomları

Çinkonun büyüme ve gelişme için esansiyel olduğu ve fonksiyonları açık bir

şekilde belirlenmiştir.69-71 Semptomların şiddeti eksikliğin derecesi ile ilgilidir.

Büyüme ve dokuların yenilenmesi için gereksinim yüksek düzeyde ise risk de o derece

büyük olur. Bir başka şekilde ifade etmek gerekirse, büyüme ve gelişmenin hızlı olduğu

çocukluk dönemlerinde eksiklik belirtileri daha çarpıcı ölçüdedir. Çinko alımı azalmış

ise eksiklik belirtileri ortaya çıkar. Ancak semptomlar çok hafif de olabilir ve ancak

dikkatli bir gözlemle ortaya çıkarılabilir. Hücresel immünitenin bozulmasına,

nöropsikolojik fonksiyonlarda bozulma eşlik edebilir.70

Çok ağır eksiklik durumlarında ise, dermatitis, infeksiyonlar ve konfüzyon

görülebilir. Çinko eksikliğinin majör nedeni, diyette kullanılabilir çinkonun azlığıdır.

Bu problem kalkınmakta olan ülkelerde ve gelişmiş fakat besin seçiminde hatalı olan

gelişmiş ülkelerde görülür. Besinlerinde çinkosu eksik olan kişilerin aynı zamanda

kullanılabilir demir elementleri de düşüktür, bu nedenle aynı anda demir eksikliği de

söz konusu olabilir.72-74

Çinko Eksikliği Semptomları ve Nedenleri

1. Yaşamı tehdit eden ağır çinko eksikliği:

Bu gruptaki çinko eksiklikleri tedavi edilmezlerse fatal olarak sonuçlanırlar.

Nedenler:

• Akrodermatitis enteropatika

• Total parenteral nutrisyon

• Penisilamin tedavisi sonrası

• Akut alkol alımı

Klinik bulgular:

• Büllöz püstüler dermatid

• Diyare

• Alopesi

• Mental bozukluklar

• Hücresel immün yetmezliğe bağlı enfeksiyonlar;

2. Orta derecede çinko eksikliği:

Nedenler:

38

• Nutrisyonel faktörler

• Malabsorbsiyon

• Orak hücreli anemi

• Talasemi

• Kronik böbrek hastalıkları

Klinik bulgular:

• Büyüme geriliği

• Hipogonadizm

• Deri değişiklikleri

• İştah bozukluğu

• Karanlığa adaptasyon bozukluğu

• Yara iyileşmesinde gecikme

• Tat alma duyusunda azalma

3. Marginal eksiklik:

En sık görülen eksiklik şeklidir. Okul öncesi çocuklar, hamileler ve yaşlılar risk

altındadır.

Klinik bulgular

• Norosensoriyal değişiklikler

• Oligospermi

• Serum testosteronunda azalma

• Hiperamonyemi

• Serum timulin aktivitesinde azalma

• IL-2 aktivitesinde azalma

• Okul öncesi çocuklarda gelişmede duraklama

• İnfeksiyonlara yatkınlık

Çinko statüsünü göstermeğe yönelik parametreler

1. Dokuda çinko konsantrasyonu

• Kemikler

• Saçlar, tırnaklar

• Balans (denge) çalışmaları

2. Vücut sıvılarında çinko konsantrasyonu

39

• Plazma

• İdrar

3. Kan hücrelerinde çinko konsantrasyonu

• Eritrositler

• Trombositler

• Lökositler

4. Eritrositlerin Zn65 alımı

5. Çinko metaloenzimlerinin aktivitesi

6. Protein konsantrasyonu

• Metallothionein

• Timulin

• İnsulin, IGF-1

• Çinko bağlama kapasitesi

7. Çinko desteğine cevap

40

3. GEREÇ VE YÖNTEM

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim

Dalı Genel Çocuk Polikliniği’ne 01/01/2004 ile 01/04/2005 tarihleri arasında başvuran,

yaşları 4 ay ile 14 yaş arasında değişen ve tam kan sayımında anemisi olan ve demir,

demir bağlama kapasitesi ve serum ferritin değerleri demir eksikliği anemisi ile uyumlu

olan olgular seçildi. Olguların seçiminde serum ferritin değerinin 10 ng/ml’ nin altında

olması şartı arandı. Doğum hikayesinde özellik saptanmayan, nöromotor gelişimi

normal olan, herhangi bir kronik hastalık hikayesi olmayan, daha önce demir tedavisi

almamış olgular çalışmaya alındı. Çalışma grubumuzu 160 olgu olarak planlanıldı

ancak 4 aylık izlem ve takip sonunda 29 olgu tedavide devamsızlık nedeniyle izlem dışı

kaldı ve çalışma 131 olgu ile tamamlandı.

Olgulara tam kan sayımı, retikülosit, hemoglobin elektroforezi, demir, demir

bağlama kapasitesi, ferritin, çözünebilir transferrin reseptörleri, serum ve eritrosit çinko

ölçümü için kan alındıktan sonra üç ay düzenli, oral olarak 3 mg/kg/gün ferröz (Fe+2)

demir ve profilaktik olarak 1 mg/kg/gün çinko tedavisi uygulandı. Olgularımızı düzenli

olarak aylık kontrollerle izlendi ve aylık demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin,

çözünebilir transferrin reseptörleri, serum ve eritrosit çinko, tam kan sayımı yapıldı.

Demir preparatının kullanımı sorgulandı.

Olguların hemoglobin, hematokrit, ortalama eritrosit hacmi, eritrosit hacim

dağılım genişliği, ortalama eritrosit hemoglobini, retikülosit, elektriksel impedens

yöntemi ile tam otomatik Coulter Counter Cihazı ile, hemoglobin elektroforezi Hyrys

Sebia Cihazı ile serum demiri, total demir bağlama kapasitesi Roche Modüler DPP

Sistemi ile, ferritin Roche Modüler E-170 Elecsys ile, çözünebilir transferrin

reseptörleri Roche Cobes İntegre 800 ile çalışıldı.

Serum ve eritrosit çinko Atomik Absorbsiyon Spektrometri yöntemi ile Unicam

929 AA Spektrometer ile çalışıldı. Serum çinko için kan örnekleri serumları ayrıldıktan

sonra çalışılıncaya kadar –70o de saklandı. Eritrosit çinko ölçümü için plazmasından

ayrılmış eritrositler, %0.85’lik NaCl çözeltisi ile 3 kez yıkandıktan sonra 1 ml eritrosit 2

ml trikloroasetik asit çözeltisi ile karıştırılıp 20 dakika 5000 devir/dakika hızda santrifüj

edildikten sonra analiz edildi.Çinko ölçümü için HNO3 de çözülerek hazırlanan çinko

41

standardı ile çalışıldı. 1000 ppm olarak hazırlanan çözeltiden, daha sonra seyreltmelerle

0.1,0.2,0.3, 0.4, 0.5 ppm hazırlanıldı.

3.1. İstatistiksel Yöntemler

Verilerin analizinde SPSS PC Ver. 13.0 paket programı ve Student T testi

kullanılmıştır. Değerler ortalama + standart sapma (SS) olarak belirtildi.

Karşılaştırmalar Pearson testi kullanılarak yapıldı ve p <0.05, r <0.01 anlamlı olarak

kabul edildi.

42

4. BULGULAR

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Çocuk Polikliniği’nde çalışma

zamanı içinde anemik olduğu düşünülen 510 çocuk muayene edildi. 131(%25) hastada

demir eksikliği anemisi tespit edildi. Çalışmaya dahil edilen toplam 131 hastanın

yaşları 5,0±(3,4) yıl idi. Hastaların 28 (%21,4)’ü 2 yaş altında, 54 (%41,2)’si 2-6 yaş

arasında, 49 (%37,4)’ü 6 yaş ile 14 yaş arasındaydı. Hastaların 72 (% 55)’i erkek, 59 (%

45)’ı kız idi. Tedaviye başlanılmadan hemoglobin değerleri 9,2±(0,9) g/dl iken, 4 aylık

tedavi sonrası 11,6±(0,9) g/dl saptanıldı. Başlangıçta hematokrit değerleri %

28,9±(2,6) iken, tedavi sonrasında % 35,6±(2,0) düzeylerine ulaştı. Hastaların beşinci

ve sekizinci gün bakılan retikülosit değerlerinde retikülosit krizi gözlendi. MCH

değerleri ise tedavi başlangıcında 21,6±(3,4) pg/eritrosit, tedavi sonrasında 25,2±(1,7)

pg/eritrosit ölçüldü. Tedavi öncesi MCV değerleri 67,9±(5,6) µm3 iken, tedavi

sonrasında 76,4±(3, 3) µm3 olarak ölçüldü. RDW değerleri tedavi öncesinde %

18,8±(2,2) iken, sonrasında % 13,4±(0,8) idi. Serum demir düzeyleri tedavi öncesi

21,4± (8,0) µg/dl, tedavi sonrası 59,6±(18,9) µg/dl idi. Serum demir bağlama

kapasitesi tedavi öncesinde 477,9±(56,9) µg/dl, tedavi sonrasında 337,0±(51,4) µg/dl

saptanıldı. Tedavi öncesi ferritin düzeyleri 6,8±(6,0) ng/dl iken, tedaviyle 12,9±(4,9)

ng/dl düzeylerine yükseldi. Çalışmanın başlangıcında transferrin satürasyonu

%4,7±(2,3) düzeylerinde iken, 4. ayda % 17,6±(6,3) olarak saptanıldı. Tedavi öncesinde

çözünebilir transferin reseptör düzeyleri 9,1±(3,9) mg/L iken, sonrasında 4,4±(1,3)

mg/L ölçüldü. Serum çinko düzeyleri çalışmanın başında 56,6±(10,4) µg/dl iken,

dördüncü ayda 91,3±(12,8) µg/dl ölçüldü. Eritrosit çinko düzeyleri çalışmanın başında

7,2±(1,2) mg/L iken, tedavi sonrasında 11,0±(2,0) mg/L saptandı. (Tablo 13).

43

Tablo 13. Tedavi öncesi ve sonrasında saptanılan değerler. (n=131)

1.ay Ortalama + ( standart

sapma)

4.ay Ortalama + ( standart

sapma) Hemoglobin (g / dl) 9, 2 + (0, 9) 11, 6 + (0, 9) Hematokrit (%) 28, 9 + ( 2, 6) 35, 6 + (2, 0) MCH (pg/eritrosit) 21,6 + ( 3,4) 25,2 + ( 1,7) MCV (µm3) 67, 9 + (5, 6) 76, 4 + (3, 3) RDW (%) 18, 8 + (2, 2) 13,4 + (0,8) Serum demiri ( µg / dl) 21, 4 + (8, 0) 59, 6 + (18, 9) Serum demir bağlama kapasitesi (µg / dl ) 477, 9 + (56, 9) 337, 0 + (51, 4) Ferritin (ng / ml) 6, 8 + (6,0) 12, 9 + ( 4, 9) Transferin saturasyonu (%) 4,7 + (2, 3) 17, 6 + (6, 3) Çözünebilir transferin reseptörü (mg / L) 9,1 + (3, 9) 4, 4 + (1,3) Serum çinko (µg / dl) 56, 6 + (10, 4) 91, 3 + (12, 8) Eritrosit çinko ( mg / dl) 7, 2 + (1, 2) 11, 0 + (2, 0)

Hastaların geliş yakınmalarıysa 12-24 ay arasında sırasıyla 15’i (%53)

iştahsızlık, 11’i (%39) irritabilite, 7’si (%25) solukluk, 2’si (%7) pika öyküsü, 1’i (%3)

gelişme geriliği ve 10’u (%35) diğerleri idi. Yirmidört ay 6 yaş arası çocukların geliş

yakınmaları ise 12’si (%22) iştahsızlık, 11’i (%20) solukluk, 10’u (%18) pika öyküsü,

6’sı (%11) irritabilite, 6’sı (%11) halsizlik, 3’ü (%5) gelişme geriliği, 25’i (%18)

diğerleri idi. Altı yaş üstündeki çocukların geliş yakınmaları da 22’si (%44) halsizlik,

7’si (%14) solukluk, 4’ü (%8) gelişme geriliği, 3’ü (%6) iştahsızlık, 2’si (%4) pika

öyküsü, 20’si (%40) diğerleri olarak saptandı. (Tablo 14).

Tablo 14. Çalışmaya dahil edilen hastaların geliş yakınmalarının dağılımını gösteren tablo (n=131)

Geliş Nedenleri

12-24 ay arası (n=28)

sayı (%)

24 ay -6 yaş arası (n=54)

sayı (%)

6 yaşın üstü (n=49)

sayı (%) Solukluk 7 (25) 11(20) 7 (14) İştahsızlık 15 (53) 12 (22) 3 (6) Halsizlik - 6 (11) 22 (44) Gelişme geriliği 1 (3) 3 (5) 4 (8) İrritabilite 11 (39) 6 (11) - Pika 2 (7) 10 (18) 2 (4) Diğerleri 10 (35) 25 (46) 20 (40) Toplam* 46 73 58

* Bir hastada birden fazla geliş nedeni olabilir.

44

)

Şekil

Tedavi ön

anlamlı fark sapta

05

10152025303540

Ş

Tedavi ö

anlamlı fark bulu

Hb (g/dl

0

2

4

6

8

10

12

Hb1.ay Hb 4.ay

Zaman (ay)

1. Tedavi öncesinde ve sonrasındaki hemoglobin değerleri (n=131)

cesi ve sonrasındaki hemoglobin değerleri arasında istatistiksel olarak

ndı. (p<0, 05) (Şekil 1).

Htc (%)

Hct 1.ayHct 4.ay

Zaman (ay)

ekil 2. Tedavi öncesi ve sonrası hematokrit değerleri (n=131)

ncesi ve sonrası hematokrit değerleri arasında istatistiksel olarak

ndu. (p<0,05) (Şekil 2).

45

MCH (pg/eritrosit)

19

20

21

22

23

24

25

26

MCH 1.ayMCH 4.ay

)

Şekil 3. Tedavi öncesi ve sonrasında MCH değe

Tedavi öncesi ve sonrasında MCH değerleri arasın

fark bulundu (p< 0,05) (Şekil 3).

Serum Fe (µg/dl)

0

10

20

30

40

50

60

Şekil 4. Tedavi öncesi ve sonrası demir düzey

Tedavi öncesi ve sonrası demir düzeyleri arasınd

fark saptandı. (p<0, 05) (Şekil 4).

46

Zaman (ay

rleri (n=131)

da istatistiksel olarak anlamlı

Demir 1.ay Demir 4.ay

Zaman (ay)

leri (n=131)

a istatistiksel olarak anlamlı

TIBC (µg/dl)

0

100

200

300

400

500

TIBC 1. ay TIBC 4.ay

Zaman (ay)

Şekil 5. Tedavi öncesi ve sonrası demir bağlama kapasitesi değerleri (n=131)

Tedavi öncesi ve sonrası demir bağlama kapasitesi değerleri arasında istatistiksel

olarak anlamlı fark bulundu (p<0, 05) (Şekil 5).

)

T

anlamı f

Ferritin (ng/ml

0

2

4

6

8

10

12

14

Ferritin 1.ay Ferritin 4.ay

Zaman (ay)

Şekil 6. Tedavi öncesi ve sonrası ferritin değerleri (n=131)

edavi öncesi ve sonrasında ferritin düzeyleri arasında istatistiksel olarak

ark saptandı. (p<0, 05) (Şekil 6).

47

Transferrin saturasyonu (%)

02468

1012141618

Transferrinsatürasyonu 1.ayTransferrinsatürasyonu 4. ay

Zaman (ay)

Şekil 7. Tedavi öncesi ve sonrasında transferrin satürasyonu değerleri (n=131)

Tedavi öncesi ve sonrasında transferrin satürasyonu değerleri arasında

istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı. (p< 0, 05) (Şekil 7).

Serum çinko (µg/dl)

0

20

40

60

80

100

Serum çinko düzeyi1.ay Serum çinko düzeyi4.ay

Zaman (ay)

Şekil 8. Tedavi öncesi ve sonrası serum çinko değerleri (n=131)

Tedavi öncesi ve sonrasında serum çinko düzeyleri arasında istatistiksel olarak

anlamlı fark saptandı. (p<0, 05) (Şekil 8).

48

0

2

4

6

8

10

12

Eritrosit çinkodüzeyi 1. ay Eritrosit çinkodüzeyi 4.ay

Eritrosit Çinko Düzeyleri (µg/dl)

Zaman (ay)

Şekil 9. Tedavi öncesi ve sonrası eritrosit çinko düzeyleri (n=131)

Tedavi öncesi ve sonrası eritrosit çinko düzeyleri arasında istatistiksel olarak

anlamlı fark saptandı. (p<0,05) (Şekil 9).

Çözünebilir transferin reseptörü (mg/L)

0

2

4

6

8

10

Çözünebilirtransferrinreseptörü 1.ayÇözünebilirtransferrinreseptörü 4.ay

Zaman (ay)

Şekil 10. Tedavi öncesi ve sonrası çözünebilir transferin reseptörü düzeyleri (n=131)

Tedavi öncesi ve sonrasında çözünebilir transferin reseptörü düzeyleri arasında

istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu. (p<0,05) (Şekil 10 ).

49

161412108642

120

100

80

60

40

20

0

Demir 4.ayEritrosit çinko 4.ay

Demir 1.ay

Eritrosit çinko 1.ay

Şekil 11. Serum demiri ve eritrosit çinko düzeyleri arasındaki ilişki (n=131)

12010080604020

120

100

80

60

40

20

0

Demir 4.ay Serum çinko 4.ay

Demir 1.ay

Serum çinko 1.ay

Şekil 12. Serum çinko ve demir düzeyleri arasındaki ilişki (n=131)

Serum demir düzeyleri ile eritrosit çinko ve serum çinko düzeyleri arasında

istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu. (r =0,183 p<0,05) (Şekil 11-12).

50

12010080604020

60

50

40

30

20

10

0

Ferritin 4.ay Serum çinko 4.ay

Ferritin 1.ay

Serum çinko 1.ay

Şekil 13. Serum çinko ve ferritin düzeyleri arasındaki ilişki (n=131)

Serum çinko düzeyleri ile ferritin düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı

bir ilişki saptanamadı. (Şekil 13).

161412108642

60

50

40

30

20

10

0

Ferritin 4.ayEritrosit çinko 4.ay

Ferritin 1.ay

Eritrosit çinko 1.ay

Şekil 14. Eritrosit çinko düzeyi ve ferritin düzeyleri arasındaki ilişki (n=131)

Eritrosit çinko düzeyleri ve ferritin düzeyleri arasında 4 aylık tedavi sonrasında

istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. (r = 0,193 p< 0,05) (Şekil 14).

51

3020100

14

13

12

11

10

9

8

7

6

Hemoglobin 4.ayS.Transferin r. 4.ay

Hemoglobin 1.ay

S.Transferin r. 1.ay

Şekil 15. Çözünebilir transferrin reseptörü düzeyleri ve hemoglobin düzeyleri arasındaki ilişki

(n=131).

Çözünebilir transferrin reseptör düzeyleri ve hemoglobin değerleri arasında

dördüncü ayda istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. (r = 0,218 p<0,05) (Şekil 15).

52

5. TARTIŞMA

Demir eksikliği, sosyo-ekonomik ve kültürel düzeyi düşük, az gelişmiş ülkelerde

daha fazla görülmekle birlikte gelişmiş ülkelerde de halen besinsel yetersizliğin neden

olduğu anemilerin en sık nedenidir.75 Dünya sağlık örgütünün 1988 yılı sağlık raporuna

göre dünya üzerinde bir milyar sekizyüz bin kişi demir eksikliği anemisinden

etkilenmiştir. Bu rakamlar bilinen en yaygın beslenme sorunu olan demir eksikliğinin

son derece önemli bir halk sağlığı sorunu olduğu gerçeğini ortaya koymaktadır. Bu

durum ülkemizin de içinde bulunduğu gelişmekte olan ülkelerde daha önem

kazanmaktadır.

Dünya üzerinde yaşayan erkeklerin %20’si, kadınların %35’i, çocukların

%40’ının anemik olduğu sanılmaktadır.76 Gelişmiş ülkelerde anemi prevalansı %4-%20

arasında belirtilirken, az gelişmiş ülkelerde 0-5 yaş grubu çocuklarda bu rakam %80’

lere varabilmektedir.77 Türkiye’de 1974 yılında Köksal ve arkadaşlarının 0-5 yaş

arasındaki çocuklarda yaptığı araştırmada, anemi prevalansı %73 olarak bulunmuştur.78

1997 yılında Çetin çalışmasında, 0-19 yaş arası 910 çocuk üzerinde yaptığı çalışmada

anemi prevalansını %44.3 olarak bulmuştur.79 Bizim çalışmamızda prevalans %25

olarak saptanılmıştır. Prevalansın diğer çalışmalara göre daha düşük bulunmasının

nedeni hastaların referans merkezi olan Çukurova Üniversitesi Genel Çocuk

Polikliniği’nden seçilmesi ve çoğu demir eksikliğinin dış merkezlerde tedavi edilmesi

nedeniyle gönderilmemesi ve kronik hastalığı olanların çalışma dışı bırakılması olabilir.

Hastanemize gelen kronik hastalığı olan çocuk genel popülasyona oranla referans

merkezi olması nedeniyle daha fazladır.

Çalışmamıza, yaşları dört ay ile ondört yaş arasında değişen ve tam kan

sayımında anemi bulguları olan ve demir, demir bağlama kapasitesi ve serum ferritin

değerleri demir eksikliği anemisi ile uyumlu olan 131 olgu alındı. Olguların 72

(%55)’si erkek, 59 (45)’u kız idi.

Hastaların geliş nedenlerine bakıldığında 4-24 ay arasında sırasıyla 15 (%53)

iştahsızlık, 11 (%39) irritabilite, 7 (%25) solukluk, 2 (%7) pika öyküsü, 1 (%3) gelişme

geriliği ve 10 (%35) diğerleri olduğu görüldü. Önde gelen başvuru nedenleri arasında 4-

24 ay için, iştahsızlık ve irritabilite olarak bulundu. Daha önce Evliyaoğlu ve ark.

tarafından bölümümüzde 1995 yılında yapılan bir çalışmada bu yaş grubunda en sık

53

başvuru nedeni solukluk olarak bulunmuş olup, bu çalışmada solukluk üçüncü sıradadır,

bunun nedeniyse iştahsızlık ve irritabilitenin daha erken dönemde görülüyor olması ve

hastaya bakım verenlerin sosyokültürel ve ilgi düzeyleri ile ilgili olabilir.80 Yirmidört ay

-altı yaş arası çocukların geliş nedenleri ise 12 (%22) iştahsızlık, 11 (%20) solukluk, 10

(%18) pika öyküsü, 6 (%11) irritabilite, 6 (%11) halsizlik, 3 (%5) gelişme geriliği, 25

(%18) idi. Okul öncesi dönemde en sık geliş nedeni iştahsızlık olup ikinci sırada

solukluk, 3.sırada pika öyküsü bulundu. Yine Evliyaoğlu ve ark. yaptığı çalışmada bu

yaş grubunda önde gelen başvuru nedeni gelişme geriliği olup, bu fark hastaların demir

eksikliğinin erken döneminde görülmesinden kaynaklanıyor olabilir.80 Altı yaş

üstündeki çocuklarda geliş nedenleri de 22 (%44) halsizlik, 7 (%14) solukluk, 4 (%8)

gelişme geriliği, 3 (%6) iştahsızlık, 2 (%4) pika öyküsü, 20 (%40) diğerleri olarak

saptanır. Evliyaoğlu ve ark.’nın çalışmasında okul çocuğu grubunda önde gelen

başvuru nedenleri ile bizim çalışmamızın sonuçları uyumludur. 80

Çinko eksikliği de demir eksikliği gibi ekonomik açıdan düşük düzeyde olan

toplumlarda sık görülmektedir. Ayrıca son zamanlarda yapılan çalışmalarda demir ve

çinko eksikliğinin birbirine eşlik ettiği gösterilmiştir.70-73 Çinkodan fakir diyetle

beslenen hastaların aynı zamanda kullanılabilir demir elementleri de düşüktür. Ancak

metabolik çalışmalarda ve destek çalışmalarında demir ve çinko arasında bir

antagonistik ilişki olduğunu düşündürecek bulgulara ulaşılmıştır.74,93 Çinko ve demir

destek tedavisinin birbirinin etkisini azalttığına dair bulgulara rastlanmıştır.73 Yapılan bir

çalışmada gebe kadınlara demir veya demirle birlikte çinko destekleri yapılmış ve

çinko desteği verilmeyen gebe kadınlarla karşılaştırılmış, sonuçta sadece çinko

emiliminin demir verilen kadınlarda, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında daha düşük

olduğu görülmüştür.92 Ancak bu düşünceyi doğrulamayan çalışmalar da vardır. Örneğin

Peru’da yapılan bir çalışmada demir ve çinkonun birlikte verildiği çocuklarda demirin

tek başına verildiği çocuklara oranla serum ferritin ve hemoglobin düzeylerinin daha iyi

arttığı gösterilmiştir.92 Bizim çalışmamızda tüm çocuklara demir ve çinko desteği

yapıldı ve tedavi sonrasında serum demir düzeyleri, ferritin düzeyleri, transferrin

satürasyon yüzdeleri, serum çinko düzeyleri, eritrosit çinko düzeyleri istatistiksel

olarak anlamlı düzeyde artmış olup literatürdeki bu sonuçla uyumludur.70,81

Demir ve çinko desteğinin barsaktan ortak reseptör ile taşınması nedeniyle

birbirinin emilimini engellediğini savunan yayınlar olsa da, diğer bazı çalışmalarda

54

demir desteğinin çinko emilimini engellediği, çinko emiliminin ise demir emilimini

engellemediği bunun da barsaktan bu reseptör dışında başka bir taşınma yeri olmasına

bağlı olabileceği öne sürülmüştür.72,81,92

Bizim çalışmamızda demir ve profilaktik olarak çinko desteği yapıldı. Ancak

demir/çinko oranı 2/1 üzerine çıkarılmadı. Ayrıca çinko ve demirin oral alımı altı saat

arayla yapıldı. Demir ve çinko desteğinin birbirinin emilimini engellememesi verilen

doza ve doz aralığına bağlı olabilir. Bu da ikisi de oldukça yaygın olan ve sıklıkla

eşzamanlı bulunan demir ve çinko eksikliğinin tedavisinde yeni bir bakış açısı olabilir.

Ancak bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Plasmada demir transferin tarafından taşınır, transferrin hem demiri taşıma

görevinin yanında hücre yüzeyindeki reseptörlerle etkileşerek demirin hücre içine

girmesine aracılık eder. Matür eritrosit hücreleri dışında kalan tüm hücrelerin yüzeyinde

fonksiyonel transferrin reseptörü vardır (TfR), ancak en fazla sayıda bulunduğu yerler

eritrosit, plansenta ve karaciğerdir.83 Normal bir erişkinde TfR’nin % 80’i kemik

iliğinde eritroid seride bulunur. Ragab L ve arkadaşlarının mayıs 2002’de yaptıkları

anemisi olan (demir eksikliği anemisi, kronik hastalık anemisi ve beta-talasemi) 150

Mısır’lı çocuk ve 50 kontrol vakasının alındığı çalışmada demir eksikliği anemisi ve

talasemisi olan gruplarda sTFR düzeyinde anlamlı olarak yükseklik saptanırken kronik

hastalık anemisi olan grupta sTFR düzeyinde anlamlı düşüklük saptanmıştır. Demir

eksikliği anemisi olan grup hariç diğer tüm gruplarda serum ferritin düzeylerinde

anlamlı yükseklik bulunmuş. sTFR-bağlı ferritin indeksi demir eksikliği anemisi, kronik

hastalık anemisi ve talaseminin tanı ve izleminde kullanılabileceğini belirtmişlerdir.82

İnsan ve hayvan serumunda TfR’nin serbestçe dolaşan bir formu saptanmıştır.

Serum TfR (sTfR), TfR’nin ilk 100 amino asitini kaybetmiş halidir.83 Dolaşımda

transferrin ve reseptörü kompleksi şeklinde bulunur, sTfR düzeyi hücresel TfR düzeyi

ile orantılıdır ve büyük çoğunlukla eritroblastlardan daha az olarak retikülositlerden

köken alır. Yani serum sTfR düzeylerinin en önemli belirleyicisi kemik iliğindeki

eritropoetik aktivitedir.83 Bu aktiviteye göre normalin 8 kat altına veya 20 kat üstüne

çıkabilir. Serum sTfR düzeyleri normalde 5,0+1,0 mg/L’dir. Ancak günümüzde

kullanılmakta olan çeşitli ticari ölçüm yöntemleri ile birbirinden farklı sonuçlar

saptanılabilmektedir.82,83 Bu nedenle uluslararası bir standardizasyona gereksinim

vardır. Çözünebilir TfR düzeyleri eritropoetik aktivitenin azaldığı durumlarda

55

azalmakta, hemoliz veya inefektif eritropoez gibi eritropoetik aktivitenin arttığı

durumlarda artmaktadır. sTfR düzeylerinin ölçümü anemi patofizyolojisi

araştırılmasında oldukça yararlıdır.82,83 Mutlak eritropoez oranının kantitatif

değerlendirilmesinde, farklı düzeylerdeki anemilerde kemik iliğinin proliferasyon

kapasitesinin değerlendirilmesinde ve çeşitli tedavi yöntemlerine eritropoetik yanıtın

erken dönemde değerlendirilmesindeki yeri net değildir.83-86

Çözünebilir transferrin reseptörü düzeylerinin ölçümlerinin değerleri arasında

literatürde görüş birliği olmadığından bizim çalışmamızda çözünebilir transferrin

reseptörü değerleri tedavi öncesinde 9,1+3,9 mg/L iken, tedavi sonrasında 4,4+ 1,2

mg/L ölçüldü. sTfR düzeyleri ve eritropoetik aktivite üzerine etkisi kesinleşmemiş olup

bu konuda daha fazla çalışmaya gereksinim vardır. 88-91 Bu çalışmaların sonucunda bu

konuda genel bir görüş birliğine varılabilmesi öncelikle yöntem ve birim konusunda

ortak noktalara ulaşmaya bağlıdır. sTfR’nin eritropoetik aktivitenin göstergesi ve demir

düzeyiyle ilintili olduğunu gösterir yayınlar vardır.84-86,89 Bizim çalışmamızda bulunan

sonuçlar bu görüşü destekleyen yayınlarla uyumludur. Çinko düzeyi ile sTfR düzeyleri

de anlamlı düzeyde ilişkili bulunmuştur. Ancak demir ve çinko desteği birlikte

yapıldığından çinko düzeyi ve sTfr düzeyleri arasındaki ilişkiyi daha net gösterebilecek

yeni çalışmalara gereksinim vardır. Şu ana değin böyle bir çalışma yapılmamıştır.

Sonuç olarak bizim çalışmamızda demir eksikliği anemisinde serum ve eritrosit

çinko değerlerinin de demir ve ilişkili parametrelerle bağlantılı olarak azaldığı

gösterildi. Demir ve çinkonun eşzamanlı verilmesiyle birbirinin barsaktan emilimini

etkilediği yönünde literatürde çalışmalar bulunmasına rağmen, bizim çalışmamızda

birbirlerinin emilimini etkilemediği bulundu. Bu farklılık doz aralığına ve dozların

birbiriyle ilişkisine bağlı olabileceğini düşündürür. Bu sonuç gelecekte demir ve çinko

eksikliği birlikteliğinde eşzamanlı demir ve çinko tedavisinin yönetiminde yol gösterici

olabilir, ancak bu konuda ileri çalışmalar gerekmektedir. Ayrıca çinko ve çözünebilir

transferrin reseptörlerinin ilişkisini ortaya koyabilmek için ileri dönük daha fazla

çalışmaya gereksinim vardır.

56

6. SONUÇLAR

1. Tedavi öncesi ve sonrasındaki hemoglobin değerleri arasında istatistiksel

olarak anlamlı fark saptandı. (p<0,05).

2. Tedavi öncesi ve sonrası hematokrit değerleri arasında istatistiksel olarak

anlamlı fark bulundu. (p<0,05).

3. Tedavi öncesi ve sonrası demir düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı

fark saptandı. (p<0,05).

4. Tedavi öncesi ve sonrası demir bağlama kapasitesi değerleri arasında

istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu. (p<0,05).

5. Tedavi öncesi ve sonrasında ferritin düzeyleri arasında istatistiksel olarak

anlamı fark saptanıldı (p<0,05).

6. Tedavi öncesi ve sonrasında transferrin satürasyonu değerleri arasında

istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı. (p<0,05).

7. Tedavi öncesi ve sonrasında serum çinko düzeyleri arasında istatistiksel

olarak anlamlı fark saptandı. (p<0,05).

8. Tedavi öncesi ve sonrası eritrosit çinko düzeyleri arasında istatistiksel olarak

anlamlı fark saptandı. (p<0,05).

9. Tedavi öncesi ve sonrasında çözünebilir transferrin reseptörü düzeyleri

arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu. (p<0,05).

10. Serum çinko düzeyleri ile ferritin düzeyleri arasında istatistiksel olarak

anlamlı bir ilişki saptanamadı.

11. Serum demir düzeyleri ile eritrosit çinko ve serum çinko düzeyleri arasında

istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu. (r = 0,183 p<0,05).

12. Eritrosit çinko düzeyleri ve ferritin düzeyleri arasında dört aylık tedavi

sonrasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. (r = 0,193 p< 0,05).

13. Çözünebilir transferrin reseptör düzeyleri ve hemoglobin değerleri arasında

dördüncü ayda istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. (r = 0,218 p<0,05).

57

7. KAYNAKLAR

1. World Health Organisation: World Health Report 1998.

2. Dallman P R. Progress in the prevention of iron deficiency in infants. Acta Pediatr Scand Suppi, 1990; 365:28-37.

3. Oski FA. Iron Deficiency in infancy and childhood, N Engl J Med 1993;329(3):190-193.

4. World Health Organisation: Preventing and Controlling Iron Deficiency Anemia Through Primary Health Care. Geneva 1989.

5. Walter T, D Andraca I, Chadut P. Adverse effects of iron deficieny anemia on infant psychomotor development. Pediatrics, 1989; 84:7-17.

6. Prasad A S, Halsted JA, Nadimi M. Syndrome of iron deficiency anemia, hepatosplenomegaly, hypogonadism, dwarfism and geophagia Am J Med 1961; 31: 532-546.

7. Fairbanks VF. Iron in medicine and nutrition. In: Shils ME, Olson JA (ed’), Modern Nutrition in Health and Disease. (8 th edit), Lea & Febiger 1994; 185-213.

8. Fairbanks VF. History of iron in medicine. In: Fairbanks VF (ed’), Clinical Disorders of Iron Metabolism. New York ( 2nd edit), Grune& Stratton 1971;1-41.

9. Bothwell T H, Baynes R D, Mac F B J, Mac Pail A P. Nutritional iron requirements and food iron absorbtion. J Int Med, 1989; 226:357-360.

10. Hallberg L. Biovailability of dietery iron in men. Ann Rev Nutr 1981; 1:123-147.

11. Saarinen U M, Siimes M A, Daliman P R. Prasad J S. Decreased protein synthesis in iron absorption in infants: high bioavailability of breast milk iron as indicated by the extrinsic tag method of iron absorption and by the concentration of serum ferritin. . J Pediatr, 1977; 91(1): 36-39.

12. Stockman J A. Infections and iron. Am J Dis child, 1981; 135:18-20.

13. Dallman P R. Iron deficiency and the immune response. Am J Clin Nutr, 1987; 46:329-334.

14. Andelman MB, Sered BR. Utilization of dietary iron by term infants. Am J Dis Child 1966; 111:45-55.

15. Herschko C, Peto T E A, Weatherall D J. Iron and infection. B Med J, 1988; 296:660-664.

16. Kochan I. The role of iron in bacterial infection with special consideration of host-tubercle bacillus interaction. Current Top Microbiol Immunol 1973; 60: 1-30.

17. Oski FA, Hanig AS. The effects of therapy on the developmental scores of iron deficient infants. J Pediatr 1978;92:21.

18. Gümrük F, Altay Ç. Demir metabolizması ve demir eksikliği anemisi. Katkı Pediatri Dergisi 1995;16(3): 265-287.

19. World Health Organisation: Preventing and Controlling Iron Deficiency Alemia Through Primary Health Care. Geneva 1989.

58

20. Huebers H A, Beguin Y, Pootrakul P, Einspahr D, Finch C A. Intact transferrin receptors in human plasma and their relation to erythropoiesis. Blood, 1990; 75:102-107.

21. Idzerda RL, Huebers H, et al. Rat transferrin gene expression: Tissue-specific regulation by iron deficiency. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 1986; 83: 3723.

22. Simpson RJ, Osterloh KRS, Raja, KB, Snape SD, Peters TJ. Studies on the role of transferrin and endocytosis on the uptake of Fe+3 from Fe-nitriloacetate by mouse duodenum. Biochim Biophys Acta, 1986; 884:166.

23. Bezdova WR, MacPhail AP, Bothwell TH, Baynes RD. Failure of transferrin to enhance iron absorbtion in achlorhydric human subjects. J Haematol, 1986; 63: 749.

24. Craven CM, Alexander J, Eldridge M. Tissue distribution and clearance kinetics of non-transferrin-bound iron in the hypotransferrinemic mouse:a rodent model for hemochromatosis. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1987; 84:3457.

25. Conrad ME, Umbreit JN. A concise review: Iron absorbtion-the mucin-mobilferrin-integrin pathway. A competitive patway for metal absorbtion. Am. J Haemat, 1993; 42: 67.

26. Andrews NC, Bridges KR., Nathan DG, Oski FA (ed), . Disorders of iron metabolism and sideroblastic anemia. In: Hematology of Infancy and Childhood. Philadelphia (4th edit), W.B. Saunders Company 1993; 423-452.

27. Dallman P R, Yip R, Oski F A. Iron deficiency and related nutritional anemia, Hematology of Infancy and Childood. Philadelphia, W B Saunders company, 1993; 413.

28. Brown JP, Henwick RM. Human melanoma-associated antigen p97 is structurally and functionally related to transferrin. Nature 1982; 296:171.

29. Metz-Boutigue MH, Jolies J. Human lactotransferrin: Aminoacid sequence and structural comparison with other transferrins. Eur J Biochem 1984; 145:659.

30. Aisen P, Listowsky I. Iron transport and storage proteins. Ann. Rew. Biochem, 1980; 49: 357-393.

31. Lum JB, Infante AJ et all. Transferrin synthesis by inducer T-lymphocytes. J Clin Invest 1986; 77: 841.

32. Gerber MR, Connor JR. Do oligodendrocytes mediate iron regulation in the human brain? Ann Neurol, 1989; 26: 95.

33. Jacobs A, Ting WC. Iron chelation with oral desferrioxamine. Lancet, 1980; 2(8198): 794.

34. Walters G O, Thompson W, Jacobs A, Wood C S. Iron stores and iron absorption. Lancet, 1973; 2(7839):1216.

35. Gürsoy CT, Neyzi O. İstanbul Rami Gecekondu Bölgesi’nde çocuk sağlığı konusunda araştırmalar. Kağıt Basım İş matbaası, İstanbul. 1966.

36. Gedikoğlu G, Koç (Ağaoğlu) L. Marmara Bölgesi’nde demir eksikliği taraması II. Med Bull. İstanbu1 1977; 10: 172-183.

37. Evliyaoğlu N, Altıntaş DU, Atıcı A, Yüksel B. Anne sütü, inek sütü ve mama ile beslenen çocuklarda dokuzuncu ayda demir durumu. T Klin Pediatri 1996; 5: 241-249.

59

38. Çetin E. İstanbul’da yaşayan çocuk ve adolesanlarda anemi prevalansının araştırılması. Uzmanlık Tezi, İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı 1997; 41-43.

39. Yip R, Walsh KM, Binkin NJ. Declining prevalance of anemia in childhood in a middle-class setting:a pediatric success story. Pediatrics, 1987; 80: 330-334.

40. Dallman P R. Progress in the prevention of iron deficiency in infants. Acta Ped, 1990; 365:28-37.

41. Committee on Nutrition. The use of whole cow’s milk in infancy. Pediatrics, 1992; 89: 1105-1109.

42. Siimes MA, Vuori E. Breast milk iron: a declining concentration during the course of lactation. Acta Pediatr Scan, 1979;68:29-31.

43. Committee on Nutrition. Iron supplementation for infant. Pediatrics, 1976; 58 (5): 765-768.

44. Judisch JM, Naiman JL. The fallacy of the fat iron deficient child. Pediatrics, 1966; 37:987-993.

45. Aukett MA, parks YA. Treatment with iron increases weight gain and psychomotor development. Arch Dis Child, 1986; 61:849-857.

46. Hill JM, Switzer RC III. The regional distribution and cellular localisation of iron in the rat brain. Neuro Science, 1984; 11:595-603.

47. Lozoff B, Brittenham G M, Wolf A W. Iron deficiency anemia and iron therapy effects on infant develoment test performance. Pediatrics, 1987; 79:981-995.

48. Youdim MBH. Brain iron metabolism: Biochemical and behavioural aspects in relation to dopaminergic neurotransmission. In Lajath A (ed), Handbook of Neurochemistry. New York, Plenum, 1985; 731-755.

49. Tamir H, Klein A, Rapport MM. Serotonin binding protein. Enhancement of binding by Fe+2 and inhibition of binding by drugs. J Neurochem, 1976;26:871-878.

50. Lozoff B, Jimenes E, Wolf A W. Long term developmental outcome of infants with iron deficiency. N Engl J Med, 1991; 325:687-694.

51. Oski F A, Hanig A S. The effects of iron therapy on the developmantal scores of iron deficient infants. J Pediatr, 1978; 92:21.

52. Lozoff B. Behavioural alterations in iron deficiency. Adv Pediatr, 1988; 35:331-360.

53. Grindulis H, Scott PH. Combined deficiency of iron and vitamin D in Asian toddlers. Arch Dis Child, 1986; 61:843-848.

54. Walter T, Kovalsky J, Stekel A. Effect of mild iron deficiency anemia on infant psychomotor developmental scores. J Pediatrics, 1983; 102:513-522.

55. Lozoff B. The effects of short term oral therapy on developmental deficits in iron deficient anemic infants. J.Pediatr, 1982;100:351/357.

56. Walter T, Andraca I. Cognitive effect at 5 years of age in infants who were anemic at 12 months: a longitudinal study. Pediatr Res, 1990; 28:295.

57. Idrjadinata P, Pollit E. Reversal of developmental delays in iron deficent anemic infants treated with iron. Lancet, 1993; 341(8836):1-4.

60

58. Keush GT. Micronutrients and susceptibility to infection. Ann. NY Acad Sci, 1990; 587:181-188.

59. Kenger MJ. Fever and reduced iron: their interaction as a host defence response to bacterial infection. Science, 1979; 203:374-376.

60. Barry DMJ, Reeve AW. Increased incidence of gram negative neonatal sepsis with intramuscular iron administration. Pediatrics, 1977; 60:908-912.

61. Chandra RK. Lymphocyte subpopulations in human malnutrition. Cytotoxic and supressor cells. J. Pediatr, 1977; 59:423-427.

62. Masawe AEJ, Munindi JW, Swai GBR. Infections in iron deficient and other types of anaemia in the tropics. Lancet, 1974; 2:314-317.

63. Murray MJ, Murray AB. The adverse effect of iron repletion on the course of certain infections. Br Med J, 1978; 2:1113-1115.

64. Leikin SL. The use of intramuscular iron in the prophylaxis of the iron deficiency anemia of prematurity. Am J Dis child, 1960; 99:739-745.

65. Kelly DA, Rossiter M. Yersinia enterocolitis in iron overload. J Ped Gastro Nutr, 1987; 6:643-645.

66. Oski F A. Iron deficieny and childhood N Engl J Med, 1993; 329(3):190-193.

67. Hambidge M, Krebs N. Assessment of zinc status in man. Indian J Pediatr, 1995; 62:157–68.

68. Prasad AS, Miale A, Farid Z, Sandstead HH, Schulert AR. Zinc metabolism in patients with the syndrome of iron deficiency anemia, hypogonadism, and dwarfism. J Lab Clin Med, 1963; 61:537-549.

69. Brown K H, Peerson J M, Rivera J, Allen L H. Effect of supplemental zinc on the growth and serum zinc concentrations of prepubertal children: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr, 2002; 75: 1062-1071.

70. Prasad AS. Clinical spectrum of human zinc deficiency. In: Prasad A S, ed. Biochemistry of zinc. New York: Plenum Press, 1993; 219-258.

71. Torbjörn L, Bo L, Hans S, Indria L G, Djauhar I, Rosadi S,Lars-Ake P. Prasad A S. Zinc deficiency. BMJ, 2003; 326:409-10.

72. Rosado J L, Lopez P, Munoz E, Martinez H, Allen L H. Zinc supplementation reduced morbidity, but neither zinc nor iron supplementation affected growth or body composition of Mexican preschoolers. Am J Clin Nutr, 1997; 65:13–9.

73. Sreedhar B. Zinc Supplementation and its interactions with iron. bmj. 2003; 75:10-12.

74. Wieringa E A. Iron and zinc interactions. Am J Clin Nut, 2004; 80: 787-788.

75. Florentino RF, Guirriec RM. Prevelance of Nutritional Anemia in Infancy and Childhood with Emphasis on Developing Countries. In: Iron Nutrition in Infancy and Childhood, A. Stekel, Nestle, Vevey, Raven Press, New York, 1984.

76. Jimenez E, Lozoff B. Iron deficiency anemia in infants. World Health Forum, 1989 : 10-102.

77. Calvo EB, Gnazo N. Prevalance of iron deficiency in children aged 9-24 months from a large area of Argentina. Am. Jour. Clin. Nutr, 1990: 52: 534-540.

61

78. Köksal O. Türkiyede beslenme-Ulusal beslenme sağlık ve besin tüketimi araştırması raporu. Ankara, 1977.

79. Çetin E. İstanbul’da Yaşayan Çocuk ve Adölosanlarda Anemi Prevelansının Araştırılması (Uzmanlık Tezi), İstanbul, 1977.

80. Evliyaoğlu N, Kılınç Y, Serbest M, Atıcı A, Karabay A, Çetiner S. Çocukluk çağında Demir Eksikliği Anemisi, MN Klinik Bilimler, 1995; 174-176.

81. Mahloudji M, Reinhold J G, Haghshenass M, Ronaghy H A, Fox M R, Halsted J A. Combined zinc and iron compared with iron supplementation of diets of 6- to 12-year old village schoolchildren in southern, Iran. Am J Clin Nut, 1975; 28:721–5.

82. Ragab L, Ibrahim HA, Eid AS, Kotb T, Konsowa MF. Suitability of soluble transferrin receptor for the clinical diagnosis of different types of anaemia in children. East Mediterr Health J, 2002; 8(2-3):298-307.

83. Baillie FJ, Morrison AE, Fergus I. Soluble transferrin receptor: a discriminating assay for iron deficiency. Clin Lab Haematol, 2003; 25(6):353-7.

84. Matsuda A., Bessho M., Mori S., Takeuchi T., Abe T., Yawata Y., Mori H., Omine M., Nakamura Y., Furusawa S., Maeda T., Haginosita S., Hirasawa Y., Kinugasa E., Akizawa T., Kawakami N., Nagata A., Hirashima K. Diagnostic significance of serum soluble transferrin receptors in various anemic diseases: the first multi-institutional joint study in Japan. Haematologia, 2002, vol. 32, no. 3, pp. 225-238(14).

85. Baynes R D, Skikne B S, Cook J D. Circulating transferrin receptors and assessment of iron status. J Nutr Biochem, 1994; 5:322.

86. Baynes R D, Cook J D. Current issues in iron deficiency. Curr Opin Hematol, 1996; 3:145-149.

87. Kohgo Y, Niitsu Y, Kondo H, Kato J, Tsushima N, Sasaki K, et all. Serum transferrin receptor as a new index of erythropoiesis. Blood, 1987; 70:1955-1958.

88. Flowers C H, Skikne B S, Covell A M, Cook J D. The clinical measurement of the serum transferrin receptor. J Lab Clin Med, 1989; 114:368-377.

89. Punnonen K, Irjala K, Rajamaki A. Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency. Blood, 1997; 89:1052-1057.

90. Cook J D, Skikne B S, Baynes R D. Serum transferrin receptor. Ann. Rev Med, 1993; 44:63-74.

91. Choi JW. Son BK. Solubl transferrin receptor concentration is not superior to log ferritin for evaluating erytropoiesis in adolescents with iron deficiency anemia. Clin Chim Acta, 2005; 355 (1-2): 83-9.

92. Beguin Y. Soluble transferrin receptor for the evaluation of erythropoiesis and iron status. Clinica Acta, 329, 2003; 9-22.

92. Schultink, W, Merzenich M, Gross R. Effects of iron-zinc supplementation on the iron, zinc and vitamin a status of anaemic pre-school children in Indonesis Food Nutr. Bull, 1997; 18:311-317.

93. O’Brien K O, Zavaleta N, Caulfield L E. Prenatal iron supplements impare zinc absorbtion in pregnant peruvian women. J Nutr, 2000; 130:2251-2255.

94. Solomons N.W. Competitive interaction of iron and zinc in the diet: Consequences for human nutrition. J Nutr, 1986; 116:927-935.

62

ÖZGEÇMİŞ

Adı Soyadı : Ayşe KIRMIZITAŞ

Doğum Tarihi ve Yeri : 9 Mayıs 1974, Şanlıurfa

Medeni Durumu : Bekar

Adres : Yeni Mahalle 643 sokak. No:12/8, Mersin.

E-Mail : sangai@mynet.com

Mezun Olduğu Tıp Fakültesi : İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi

Görev Yerleri : Isparta Sütçüler Kesme Sağlık Ocağı

Mersin Çukurova Sağlık Ocağı

Dernek Üyelikleri : Türk Pediatri Derneği

Yabancı Diller : İngilizce

63