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Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
千葉大学大学院医学研究院臓器制御外科学 教授
宮崎 勝
文部科学省 がん研究戦略作業部会(第2回) 2009年11月30日
がん基礎研究の外科領域における臨床的意義
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
部位別がん粗罹患率、死亡率の推移
胃
肺
肝臓
結腸
直腸
前立腺
乳房
胃
子宮
結腸
肺肝臓直腸
卵巣
資料:国立がんセンター がん対策情報センター
男性 女性
罹患率
胃肺
肝臓
結腸
直腸
前立腺
乳房
胃
子宮
結腸肺
肝臓
直腸卵巣
死亡率
男性 女性
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
食道
膵臓 胆道膵臓
胆道
食道
部位別がん粗罹患率、死亡率の推移
資料:国立がんセンター がん対策情報センター
男性 女性 男性 女性
罹患率 死亡率
食道
膵臓
胆道
膵臓
胆道
食道
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
時間
乳癌、前立腺癌など膵癌、胆道癌など
腫瘍
の大
きさ
、進
展度
Stage I
Stage II
Stage IV
Stage III
潜在癌
早期癌
進行癌
他臓器浸潤、転移
がんの進行
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
がん臨床成績の発展のための研究
(1)基礎研究:
(2)臨床研究:
(3)実地臨床における試み:高度先進医療難治がんへの医療
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
がん研究のさまざまなアプローチ
臨床的研究•臨床治験•臨床研究
基礎的研究•生物学から見たがんの基礎研究•実地臨床から見たがんの基礎研究
臨床上の問題点を解決する目的の研究
Clinical-Oriented Research
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
外科臨床におけるがんのclinical-oriented researchの方向性
(1)新たな手術方法・術式の開発
(2)がんの手術適応—その至適症例の選択—•個々のがんの特徴に応じた治療選択
(テーラーメード治療の選択)•適応拡大—切除不能例が切除可能例にー
(3)がんの外科切除+多角的治療戦略の構築•制ガン剤•分子標的剤•免疫療法•放射線照射
重粒子線を含む
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
多くのがんにおいて外科切除が唯一の治癒を得られる可能性をもった治療方法である現実
•胃癌、大腸癌
•胆管がん、胆嚢癌
•膵臓癌
•肺がん
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
Survival after Surgical Resection for Hilar Cholangiocarcinoma
0
20
40
60
80
100
Surv
ival
Rat
e (%
)
0 2 4 8 106 12Time (Years)
Curative Reserction (n=123)Non-curative Resection (n= 68)
p=0.0001
Non-resection (n= 67) P
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
20 x 15 x 13 mm
SPV
SPA
外科切除後4ヶ月目膵頭十二指腸切除
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
Dynamic-CTPVPV
PVPV
PVPV
PVPV
SPVSPV
MPDMPD
SPVSPV
PVPV
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
SMV23x16x15 mm CH(+), DU(-), S(-), RP(+), PV(+), A(-), PL(-), OO(-)
PancreaticoduodenectomyPortal vein resection & reconstruction using leftrenal vein graft
Operation time:9hr28minBlood loss:1825cc
PV
Cancer
mod diff tubular adenocarcinoma,Ph, pTS2, pT4(PV), ch(+),du(+), S(+),pv(+),pl(+),PN1,
PV Invasion into the media
Alive without recurrence at 6 yrs 6 months
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
ProteinChip and SELDI-TOF MS analysis
6420
Da
6630
Da
Case 2Case 1
post
-ope
pre-
ope
intensity
m/z6000 6500 70006000 6500 7000
6420
Da
6630
Da
6630 Da6630 Da
00
11
22
33
44
55
66
77
88
prepre--opeope postpost--opeope
peak
inte
nsity
peak
inte
nsity
p < 0.002p < 0.0022.80 ± 1.95 1.65 ±
1.61
Isolation and Identificationof the Target Protein
ApolipoproteinC-1 (ApoC-1)
膵癌患者術前術後の血清中蛋白発現の差異から見出され、
術後に有意に低下する膵癌特異的な6630Da蛋白の同定。
Takano S, Yoshitomi H, Miyazaki M et al. Oncogene 2008
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
ApoC-1は正常膵組織と比べ膵癌細胞に強発現している。
Quantitative RT-PCR
Apo
C-I
/GA
PDH
mR
NA
Cop
y N
umbe
r
0
5
10
15
20
25
30
N(n=16)
T(n=16)
P
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
PK Stage IVb(T4,N3,M1)
Dynamic-CT
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
0
200
400
600
800
1000
03.5
.28
03.9
.28
04.1
.28
04.5
.28
04.9
.28
05.1
.28
05.5
.28
05.9
.28
06.1
.28
06.5
.28
06.9
.28
CA
19-9
(U/m
l)
GEM 1140mg 1000mg 1000mgS-1 100mg 100mg 80mg (Total 36 Kur)
CT findings
PR CR Recurrence
OperationOperation
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University August 3, 2003
June 3, 2003
August 8, 2005
CR, April 12, 2004
Serial changes of CT images
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University Recurrence of Primary Tumor (July 12, 2006)
August 8, 2005
She reccurred at primaly local site of the pancreas 11months after cessation of chemo therapy
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
Invasive ductal carcinoma of the pancreas
Ph, pT3 (Ch(-), DU(-), S(+), RP(-), PV(+), A(-), PL(-), OO(-)),pN0, sM0, fStage III
PCM(-), BCM(-), DPM(-)
SMV
Alive at 3 yrs 8 months without recurrence.
Ope time: 7hr 11min Blood loss: 630gr
Surgical procedurePancreatoduodenectomy (modified Child reconstruction)Circumferential resection for Portal vein (end to end reconstruction)
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
MIA PaCa 2
GEM (+) GEM (-)Establishment of
GEM resistant cell line
GEM-MIA PaCa 2 WT-MIA PaCa 2
Togawa A, Miyazaki M et al. Pancreas 2003
Cel
l sur
vivi
ng ra
te (%
)
Gemcitabine (ng/ml)
■ GEM-MIA PaCa 2
WT-MIA PaCa 2
Gemcitabine (GEM) 耐性膵癌細胞株の樹立
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
21
31
456697
pH 3.0 pH 10.0kDa
21
31
456697
GEM-MIA PaCa 2
Annexin II(Anx2)
In gel digestionAA sequence
WT-MIA PaCa 2
Takano S, Miyazaki M et al. Ann Surg Oncol 2008
2次元電気泳動法によるGEM耐性株と野生株との蛋白発現比較により見出されたGEM耐性因子の同定
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
2008.3
Second operation
2004.10
2005.12 2008.8
GEM 91200 mg
無再発期間 4.2 年
GEM 79000 mg
無再発期間 2.4 年
First operation
Anx2蛋白発現は膵癌根治切除後のGEM補助化学療法投与後に再発すると、生体内でその発現が増強される。
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
Takano S, Miyazaki M et al. Ann Surg Oncol 2008
Months
0
.2
.4
.6
.8
1
0 10 20 30 40 50 60 70
Acc
umul
ativ
e R
ate
Disease Free Survival TimeP = 0.0076 (log-rank)
(n=30)weak expression
(n=32)strong expression
Months
Acc
umul
ativ
e R
ate
0
.2
.4
.6
.8
1
0 10 20 30 40 50 60 70
Overall Survival TimeP = 0.0334 (log-rank)
(n=30)
(n=32)
weak expression
strong expression
膵癌根治切除後にGEM補助化学療法を行った患者では膵癌組織中のAnx2蛋白強発現群は無再発および全生存期間で有意に予後不良である。
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
0
.2
.4
.6
.8
1
累積
生存
率
0 25 50 75 100 125 150 175 200
生存期間(月)
2006年~現在 65.9%
2001年~2006年 49.2%
1995年~2001年 45.8%
1990年~1995年 19.2%
2年生存率
膵癌切除例 年次別生存期間
千葉大学 臓器制御外科
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0
20
40
60
80
100ミラノ内ミラノ外
生体部分肝移植後肝細胞癌の再発
(%)
(years)(全国統計)
ミラノ外
ミラノ内
ミラノ外症例でも再発率は40%
肝細胞癌には生物学的な
heterogeneityがある。
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
肝細胞癌の生物学的heterogeneityは癌由来細胞に規定される
recurrence-free survival
�
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
0
20
40
60
80
100
Time after operation (year)
P=0.009
Ezrin(-)
Ezrin(+)0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Time after operation (year)
�
overall survival
P=0.001
Ezrin(-)
Ezrin(+)
Okamura D, Ohtsuka M, Miyazaki M, et al. Mod Pathol 21:847-855, 2008
肝細胞癌におけるEzrin発現は肝前駆細胞由来を示唆する
Ezrin Expression in cancer tissue
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
肝静脈血 Angiopoietin の推移よりみた肝細胞癌の増殖能の評価と外科切除後の予後の検討
血管新生は、腫瘍の増殖・転移を含めた進展に深く関与するとされ、その際、VEGF の作用を修飾するAngiopoietin は重要な因子とされる。
腫瘍をドレナージすると考えられる主肝静脈に留置。
Kuboki S, Shimizu H, Miyazaki M et al. J. Gastroenterol Hepatol. 2008Mitsuhashi N, Shimizu H, Miyazaki M et al. Hepatology. 2003
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
肝静脈血中Ang-2値は肝細胞癌で有意に高値であり、
外科切除後に低下する。
術前Ang-2値
3000
6000
9000
0
Preo
pera
tive
Ang
-2 le
vels
(pg/
ml) **
**
Hepatic Vein
Peripheral Vein
Peripheral Vein
Healthy volunteers as control
(n=10)
Patients with HCC
(n=21)
P < 0.01
P < 0.01 (n=15)
6000
4000
8000
0
2000
Seru
m A
ng-2
Lev
els i
n H
epat
ic V
ein
(pg/
ml)
P < 0.01
1 day after surgical resection of HCC
Before surgery
肝静脈血中Ang-2値の推移
Kuboki S, Shimizu H, Miyazaki M et al. J. Gastroenterol Hepatol. 2008
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
肝静脈血中Ang-2値は肝細胞癌組織中Ang-2 mRNA発現と相関し、血管新生の程度と有意に相関する。
Kuboki S, Shimizu H, Miyazaki M et al. J. Gastroenterol Hepatol. 2008
肝静脈血中Ang-2値と肝癌組織中Ang-2 mRNA発現の相関
05 10 15 200
2500
5000
7500
10000
Ang-2 mRNA Expression
(n=21)
y = 336.7x + 2596.8r = 0.503P = 0.020
肝静脈血中Ang-2値と肝癌組織中血管新生 (CD34発現)の相関
150
10000
0
2500
100500
7500
5000
Microvessel Density
Seru
m A
ng-2
Lev
els
in
H
epat
ic V
ein
(pg/
ml)
(n=21)
y = 50.25x + 673.06r = 0.488P = 0.025
Low Density High Density
(x200)
CD34免疫染色
Seru
m A
ng-2
Lev
els
in
H
epat
ic V
ein
(pg/
ml)
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
Kuboki S, Shimizu H, Miyazaki M et al. J. Gastroenterol Hepatol. 2008
肝静脈血中Ang-2値は肝細胞癌切除後の予後を強く反映する。
00
20
100
80
60
40
4020 60 (months)
(%)
Survival Time
Surv
ival
Rat
e
Preoperative Ang-2 levels >4000 pg/ml (n=11)Preoperative Ang-2 levels ≤4000 pg/ml (n=10)
P
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
結語
♦外科切除が唯一の根治治療法であるがんの治療成績向上には新たな基礎研究で得られた情報を活用していかに効率的に外科治療を行ってその切除成績を挙げるかが最大のポイントである。
♦従ってがんの基礎研究においても是非この観点よりclinical-oriented researchを念頭に置いて以下の目的での研究成果も是非挙げて行くべきと思われます。
•がんの早期診断により切除可能例の増加•がんの悪性度評価により切除適応の適正化•新規薬剤、放射線等の補助療法開発による外科切除
適応例の増加および切除成績の向上•手術侵襲の病態解明に基づく新たな外科治療開発
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
SurgeonSurgeonResearcher
Department of General Surgery Graduate School of Medicine, Chiba University
Thank you for your attention.
Masaru MiyazakiProfessor &Chairman
Department of General SurgeryChiba University