Œil sec

F. Fajnkuchen, V. Sarda, G. Chaine

La sécheresse oculaire est un des motifs les plus fréquents de consultation en ophtalmologie. Il existe deuxtypes de sécheresse oculaire : la sécheresse oculaire peut être liée à une insuffisance de productionlacrymale ou à un excès d’évaporation. Il existe cependant de nombreuses situations où ces deux types desécheresse cohabitent. Au cours de ces dernières années, de nombreuses découvertes ontconsidérablement modifié notre compréhension de la sécheresse oculaire. L’importance du rôle joué parl’inflammation de la surface oculaire et de la glande lacrymale est couramment admise, l’implication defacteurs hormonaux (surtout des androgènes) est mise en avant, et l’existence d’anomalies de fonctionde la glande lacrymale et des glandes de Meibomius ont été évaluées sur des modèles animaux et chezl’homme. La substitution lacrymale et les méthodes de préservation des larmes constituent toujours lesbases du traitement de l’œil sec, cependant de nouvelles stratégies thérapeutiques émergentparallèlement à une meilleure compréhension de la pathogénie. Nous nous proposons de faire une revuedes avancées récentes en matière de diagnostic, de pathogénie et de traitement dans le domaine de lasécheresse oculaire.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Œil sec ; Syndrome de Sjögren ; Immunomodulation ; Film lacrymal ; Kératonconjonctivite sèche

Plan

¶ Introduction 1

¶ Rappel sur le film lacrymal : structure, composition et fonction 1Structure 1Composition 2Fonction 2

¶ Définition, classification et étiologie de l’œil sec 2Classification et étiologies 2

¶ Diagnostic 4Signes fonctionnels 4Examen clinique 4

¶ Pathogénie 7Caractéristiques histologiques de l’œil sec 7Inflammation de la surface oculaire et phénomènes d’apoptose 7Contrôle hormonal 8Contrôle neurologique 8

¶ Traitement 8Substituts lacrymaux 9Méthodes de préservation des larmes 9Stimuler la sécrétion : les sécrétagogues 9Traiter les causes 10Autres traitements 10Perspectives thérapeutiques 11

¶ Conclusion 11

■ IntroductionLa sécheresse oculaire est une des causes les plus fréquentes

de consultation en ophtalmologie. Sa fréquence augmente chezle sujet âgé, chez la femme après la ménopause et en cas demaladie auto-immune. Certaines études épidémiologiques ont

montré que jusqu’à près de 15 % des patients après 65 ansrapportaient des symptômes évocateurs de sécheresse oculaire etque 8 % des femmes après 60 ans avaient un syndrome secoculaire [1]. Au cours des dernières années, de nouvelles décou-vertes ont modifié notre connaissance de cette atteinte, aussibien dans les domaines de la pathogénie et du diagnostic quedans celui de la thérapeutique. Nous nous proposons de faire lepoint sur ces nouvelles façons d’appréhender le syndrome secoculaire.

■ Rappel sur le film lacrymal :structure, composition et fonction

StructureTraditionnellement, le film lacrymal était décrit comme une

structure faite de trois couches [2] :• une couche superficielle, lipidique, produite à partir des

glandes de Meibomius, ainsi que par les glandes de Zeiss etde Moll. Les principales fonctions de la couche lipidique sontde lutter contre l’évaporation des larmes et d’assurer leglissement des paupières sur la cornée [3] ;

• une phase aqueuse intermédiaire. Elle est essentiellementsécrétée par la glande lacrymale principale et accessoirementpar les glandes lacrymales de Krause et Wolfring. C’est unephase contenant eau, protéines et électrolytes [4] ;

• une phase muqueuse (la plus profonde) est sécrétée à partirdes cellules caliciformes et épithéliales de la conjonctive etaccessoirement au niveau de la glande lacrymale.Des études récentes nous indiquent que le film lacrymal est

en fait constitué de deux phases : une phase majoritairemucinoaqueuse recouverte d’une fine phase lipidique. Au seinde la phase aqueuse, il existe des mucines et des protéinescontribuant à apparenter la phase aqueuse à un gel [5-8].

¶ 21-120-A-10

1Ophtalmologie

CompositionLa composition de ce gel n’a pas été établie de façon précise

mais il semble constitué d’un mélange de mucines solubles etnon solubles produites au niveau des glandes lacrymales, del’épithélium stratifié de la surface oculaire et de ces cellulescaliciformes. Certaines de ces mucines s’ancrent à la surface dela cornée en établissant des liaisons avec les mucines présentesà la surface de l’épithélium cornéen [6, 9].

En dehors d’eau, d’électrolytes et de mucines, le film lacrymalest constitué d’un grand nombre de composants : immunoglo-bulines, protéines à activité antimicrobienne (lysozyme etlactoferrine), facteurs de croissance (transforming growth factor-alpha, epidermal growth factor, hepatocyte growth factor), etc. Lerôle exact de chacun de ces composants n’a pas été formelle-ment identifié mais il est probable qu’il contribue à maintenirl’homéostasie de la surface oculaire et à réguler les processus decicatrisation [5].

Notre connaissance de la phase lipidique a également pro-gressé : des lipides hydrophiles polaires (phospholipides,sphingomyéline, céramides, cérébrosides) constituent une partiede la phase lipidique et sont principalement localisés au contactde la phase mucinoaqueuse. La majeure partie de la phaselipidique, plus superficielle, est faite de lipides hydrophobes(esters de cholestérol, triglycérides, acides gras libres) [5, 10, 11].

FonctionLe rôle fonctionnel des larmes est large [2] :

• protéger de façon mécanique la cornée et la conjonctive descontaminants aériens (agents chimiques, poussière, corpsétranger, etc.) ;

• assurer l’humidification de la cornée et de la conjonctive etlutter contre la dessiccation des cellules épithéliales ;

• rôle métabolique : la cornée étant avasculaire, la plupart dessubstances nécessaires à son métabolisme lui parviennent parles larmes ;

• rôle lubrifiant favorisant le glissement des paupières sur lacornée ;

• rôle optique : le film lacrymal crée en effet en avant de lacornée une surface régulière permettant une vision précise ;

• rôle de protection immunitaire avec un système comprenantdes protéines à activité antimicrobienne, des anticorps, descellules phagocytaires, des immunoglobulines, etc. ;

• le film lacrymal, hypertonique, joue également un rôleosmotique vis-à-vis de l’hydratation du stroma antérieur ;

• rôle dans la cicatrisation cornéenne (le film lacrymal contientun certain nombre de facteurs de croissance : epidermal growthfactor, transforming growth factor alpha...).Le film lacrymal s’intègre à l’intérieur d’un complexe, la

surface oculaire, qui comprend, outre le film lacrymal, l’épithé-lium cornéen, l’épithélium conjonctival, les glandes lacrymalesaccessoires et les glandes de Meibomius. Le clignement palpé-bral permet quant à lui d’étaler la larme à la surface du globeet favorise l’élimination et le turn-over lacrymal.

La sécrétion lacrymale est essentiellement de nature réflexe.La stimulation lacrymale provient de stimuli issus de la surfaceoculaire et de la muqueuse nasale. La voie afférente du stimulusemprunte la branche ophtalmique du trijumeau, le signal estensuite intégré au niveau cérébral. La voie efférente empruntedes voies parasympathiques au sein du nerf facial ainsi que desfibres sympathiques issues des chaînes sympathiquesparaspinales.

Il est maintenant clairement admis que surface oculaire,clignement palpébral, glande lacrymale principale et intercon-nexions nerveuses relèvent d’une même unité fonctionnelle oùchacun des composants interagit avec les autres. L’existence decette unité fonctionnelle explique que tout dysfonctionnementde l’un de ses constituants entraîne la production d’un filmlacrymal inadapté dans son volume ou sa composition [5].

■ Définition, classificationet étiologie de l’œil sec

L’œil sec est un déséquilibre du film lacrymal, dû à undéfaut de sécrétion ou un excès d’évaporation, lequel cause

des dommages de la surface oculaire et est associé à dessymptômes oculaires d’inconforts.

Classification et étiologies

Œil sec par défaut de sécrétionLes syndromes secs par défaut de sécrétion sont subdivisés en

deux catégories : l’insuffisance lacrymale non liée à un Sjögrenet l’insuffisance lacrymale du syndrome de Sjögren.

Insuffisance lacrymale non liée à un Sjögren

L’insuffisance lacrymale non liée à un Sjögren peut provenird’une production glandulaire altérée, d’une stimulation affé-rente ou efférente altérée, ou d’une maladie de surface oculairelocale.

Le déficit lacrymal peut être primaire et résulter d’uneabsence lacrymale congénitale (rares cas d’enfants nés avec uneabsence ou une hypoplasie des glandes lacrymales). D’autresmaladies congénitales, comme le syndrome de Riley-Day,peuvent être responsables d’une absence de larmes. Le syn-drome de Riley-Day se caractérise par une innervation parasym-pathique anormale de la glande lacrymale sans altérationstructurelle de cette dernière. Ce syndrome comporte uneabsence de sécrétion lacrymale réflexe et s’associe souvent à unediminution de la sensibilité cornéenne favorisant la survenued’ulcères, voire de perforations de la cornée [4].

Cependant, la grande majorité des patients atteints desyndrome de sécheresse oculaire présentent une forme acquisede syndrome sec.

La kératoconjonctivite sèche dégénérative est la plus fré-quente des sécheresses oculaires, atteignant plus de 10 % de lapopulation après 60 ans ; sa pathogénie, mal élucidée est denature multifactorielle associant des facteurs dégénératifs liés àl’âge, des facteurs hormonaux, inflammatoires, etc.

La sécheresse oculaire peut être la conséquence d’atteinte dela conjonctive dans le cadre de conjonctivite allergique chroni-que, de kératoconjonctivite virale.

Une carence en vitamine A peut provoquer une sécheresseoculaire par deux mécanismes : un déficit en mucine ou par lebiais d’un déficit de la production de la phase aqueuse.

Différentes affections fibrosantes conjonctivales peuvententraîner des syndromes secs sévères par atteinte des voiesd’excrétion. Citons le trachome, la pemphigoïde oculairecicatricielle, le syndrome de Stevens-Johnson, les brûlureschimiques...

Le déficit lacrymal peut résulter d’une infiltration de laglande lacrymale. Lymphome, sarcoïdose, hémochromatose,amylose, infection par le virus de l’immunodéficience humaine,par le HTLV1, par le virus d’Epstein-Barr (EBV), par le virus del’hépatite C et la maladie du greffon contre l’hôte peuvententraîner un œil sec par ce processus. De la même manière, ladestruction du tissu lacrymal par irradiation ou dans les suitesd’une chirurgie peut entraîner un œil sec sévère [2, 4, 10].

Une atteinte des boucles nerveuses afférentes et efférentes estune cause fréquente de sécheresse oculaire. Les médicamentssystémiques sont une source commune d’inhibition de lastimulation efférente de la glande lacrymale. De nombreuxmédicaments, au premier rang desquels on peut citer lespsychotropes, les antihistaminiques et les bêtabloquants [2],peuvent provoquer une sécheresse oculaire, notamment enréduisant le larmoiement par inhibition anticholinergique de laglande lacrymale ou par déshydratation systémique.

Un traumatisme des fibres nerveuses afférentes et efférentesdestinées et issues de la glande lacrymale peut aussi entraînerun œil sec. L’interruption du stimulus de la productionlacrymale ou la perte sensorielle (dénervation), entraîne unediminution de la sécrétion lacrymale et réduit la vitesse declignement. Après instillation d’anesthésie topique on constateune diminution de la sécrétion lacrymale de 60 à 75 % et uneréduction de 30 % de la fréquence du clignement palpébral. Desdommages des fibres sensitives afférentes responsables d’un œilsec ont été rapportés après incision chirurgicale cornéenne(kératoplastie, kératotomie radiaire et incision limbique decataracte) et après dommage de la première division du gan-glion trijumeau (par traumatisme, tumeur, herpès ou zona) [4].

21-120-A-10 ¶ Œil sec

2 Ophtalmologie

Le LASIK et la kératotomie photoréfractive (PKR) sont descauses communes d’œil sec. Une diminution de la sensibilitécornéenne, de la production lacrymale, et de la vitesse declignement dans les 6 à 18 mois suivant une chirurgie réfractiveest habituelle. L’incidence peut être plus élevée dans le LASIKque dans la PKR car la création d’un capot entraîne sur 270° decirconférence cornéenne une section des branches des nerfsciliaires longs. Donnenfeld et son équipe ont rapporté de façonstatistiquement significative une plus grande fréquence desécheresse oculaire chez les patients ayant une charnièresupérieure par rapport à une charnière nasale suggérant que leplacement nasal de charnière autorise une préservation plusimportante de l’innervation cornéenne. La création d’un capotpeut aussi être à l’origine d’une distribution inhomogène deslarmes [12, 13].

L’importance des facteurs hormonaux dans la genèse de lasécheresse oculaire est de plus en plus soulignée. La sécheresseoculaire est fréquente après la ménopause. Bien que la plupartdes symptômes systémiques de la ménopause soient liés à ladiminution du taux d’œstrogène, les études de supplémentationen œstrogènes n’ont pas montré d’effets bénéfiques sur lasécheresse oculaire. L’implication d’un déficit en androgène estde plus en plus soulignée dans ce type de sécheresse [14, 15].

Insuffisance lacrymale liée à un syndrome de Sjögren

Le syndrome de Gougerot-Sjögren se caractérise par l’associa-tion d’un syndrome sec prédominant aux niveaux oculaire etbuccal et de manifestations extraglandulaires de mécanismeimmuno-inflammatoire.

Le syndrome de Gougerot-Sjögren primaire est la collagénosela plus fréquente après la polyarthrite rhumatoïde. La maladieest à nette prédominance féminine : neuf femmes pour unhomme. Elle peut survenir à tout âge mais c’est le plus souventvers 45 ans qu’apparaissent les premiers symptômes.

Son diagnostic repose sur l’association de signes subjectifs etobjectifs de sécheresse oculaire et buccale, sur la constatationhistologique d’un infiltrat lymphoplasmocytaire en amas auniveau des glandes salivaires accessoires et sur la présenced’anticorps anti-SSA et anti-SSB (Tableau 1).

La sécheresse peut affecter d’autres muqueuses (ORL, génita-les, respiratoires, digestives) ainsi que la peau. Une asthénie, des

douleurs articulaires et tendinomusculaires sont fréquemmentobservées. Des atteintes témoignant d’un processus auto-immun sont habituelles (vascularites, syndrome de Raynaud,thyroïdites...). Les marqueurs biologiques d’auto-immunité sontfréquemment constatés. La sévérité sur le plan vital de cetteaffection est liée à la possibilité de localisations rénales,pulmonaires, neurologiques, mais également à la possibilité desurvenue d’un lymphome.

De tous les syndromes secs oculaires, celui associé au syn-drome de Sjögren est l’un des plus sévères [16, 17].

La sécheresse oculaire est quasiment constamment observéeau cours de ce syndrome (90 % des cas). Cliniquement, cettesécheresse est sévère (kératoconjonctivite sèche), comportevolontiers des filaments faits de débris muqueux et épithéliaux(Fig. 1), et comprend une très nette réduction de la sécrétionréflexe. D’autres atteintes du segment antérieur sont possibles :kératite ponctuée superficielle et infiltrats sous-épithéliaux,ulcères aseptiques. L’existence d’un Sjögren expose à la surve-nue de kératite microbienne.

De façon beaucoup plus exceptionnelle, des manifestationsophtalmologiques extracornéoconjonctivales peuvent s’observerau cours du syndrome de Sjögren : altérations du champ visuel,trouble de l’oculomotricité, nystagmus, ptôsis, trouble de lavision des couleurs, neuropathie optique, choroïdopathie,vascularite et hémorragies rétiniennes... En cas de localisationsneurologiques, il est parfois difficile de différencier cetteaffection d’une sclérose en plaques [18, 19].

Le syndrome de Sjögren peut aussi être associé au lupusérythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde, maladiegranulomateuse de Wegener, sclérodermie, polymyosite, derma-topolymyosite et cirrhose biliaire primitive. Le syndrome deSjögren est alors dit secondaire.

Deux points différenciant les syndromes de Sjögren primitifs(SSP) des syndromes de Sjögren secondaires (SSS) méritent d’êtresoulignés :• les syndromes secs oculaires associés au SSP sont plus sévères

que les formes liées au SSS ;• par ailleurs sur le plan évolutif, les formes liées au SSP sont

stables, tandis que celles associées au SSS suivent une évolu-tion parallèle à l’affection causale, avec la survenue possiblede phase de quasi-normalisation de la fonction lacrymale [20].

Œil sec par excès d’évaporationLes conditions environnementales telles que l’altitude, la

sécheresse, la chaleur extrême, la climatisation accélèrentl’évaporation.

Maladie des glandes de Meibomius et blépharitesLe dysfonctionnement des glandes de Meibomius mène à une

diminution de leur production et à une composition anormalede la couche lipidique du film lacrymal. Les conséquences d’undysfonctionnement des glandes de Meibomius sont multiples :• la couche lipidique résultante est incapable de maintenir la

stabilité du film lacrymal et de lutter contre l’évaporation ;

Tableau 1.Critères européens du syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS).

1. Symptômes oculaires (au moins une réponse positive à l’unedes 3 questions suivantes) :

- sensation d’œil sec quotidienne depuis plus de 3 mois ?

- impression de sable ou gravier dans les yeux ?

- utilisation de larmes artificielles plus de 3 fois par jour ?

2. Symptômes buccaux (au moins une réponse positive à l’unedes 3 questions suivantes) :

- sensation quotidienne de bouche sèche depuis plus de 3 mois ?

- épisodes permanents ou récidivants de gonflement parotidien à l’âgeadulte ?

- obligation de boire fréquemment pour avaler les aliments secs ?

3. Signes oculaires (positivité d’au moins un des tests suivants) :

- test de Schirmer ≤ 5 mm en 5 minutes

- rose Bengale ≥ 4 selon le score de Van Bijsterveld

4. Signes d’atteinte des glandes salivaires (positivité de l’un des 3 testssuivants) :

- scintigraphie salivaire

- sialographie parotidienne

- flux salivaire non stimulé ≤ 1,5 ml en 15 minutes

5. Signes histologiques :

- focus score ≥ 1 sur une biopsie de glandes salivaires accessoires

6. Autoanticorps : présence dans les sérums

- anticorps anti-Ssa/Ro et/ou anti SSb/La

SGS primitif : 4 critères avec au moins critère 5 ou 6Critèresd’exclusion : lymphomepréexistant, sida, sarcoïdose,maladiedugreffoncontre l’hôte, sialadénose, utilisation de médicaments antidépresseurs etantihypertenseurs, neuroleptiques, substances parasympatholytiques

Figure 1. Filaments muqueux dans le cadre d’un syndrome de Sjögren.

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3Ophtalmologie

• les lipides anormaux favorisent le développement de phéno-mènes inflammatoires locaux au niveau de la surface oculaireet des paupières à type d’acné rosacée, de dermatite sébor-rhéique.Le dysfonctionnement meibomien est associé à une colonisa-

tion bactérienne anormale.

ExpositionL’exposition excessive de la surface oculaire mène à l’aug-

mentation de l’évaporation lacrymale, ainsi, tout désordre quiaugmente l’exposition oculaire peut entraîner une sécheresseoculaire par hyperévaporation.

Une atteinte palpébrale d’origine mécanique ou neurologiqueayant comme conséquence d’altérer ou réduire le clignementpalpébral, d’augmenter la taille de la fente palpébrale, peutentraîner une sécheresse oculaire par hyperévaporation.

La sécheresse oculaire par hyperévaporation peut être obser-vée dans les atteintes oculaires dysthyroïdiennes comprenantexophtalmie et rétraction palpébrale.

Les patients comateux ou certains patients psychiatriquespeuvent présenter un syndrome sec sévère par hyper-évaporation.

■ DiagnosticSignes fonctionnels

L’interrogatoire s’attache à préciser l’ancienneté des symptô-mes, leur caractère quotidien ou intermittent et leur sévérité.

Les patients présentant des manifestations cliniques oculairesau cours de cette affection rapportent en général des sensationsdiverses d’inconfort oculaire, à type d’impression de corpsétranger, de sécheresse, de brûlure, de fatigue visuelle et parfoisde prurit. Sécrétions, rougeur oculaire, photophobie et troublevisuel intermittent sont également des plaintes habituelles.

Afin de préciser la nature des signes fonctionnels, différentsquestionnaires peuvent être utilisés. Ils ont pour intérêt depréciser la sévérité du problème et d’évaluer l’efficacité destraitements. Ces questionnaires peuvent être administrés ensalle d’attente. Il en existe de différents types, des plus simplescomprenant six questions à des formes plus complexes. Lesquestionnaires les plus longs sont consommateurs de temps, lesplus concis peuvent passer à côté de certains points importants.Il convient d’utiliser des questionnaires trouvant un bonéquilibre entre exhaustivité et temps de réalisation. Parmi lestests les plus utilisés, citons le questionnaire de McMonnie et lequestionnaire OSDI (Ocular Surface Disease Index). Ce ques-tionnaire liste 12 symptômes habituels auxquels est attribué unscore de gravité compris entre 1 et 4.

Ces questionnaires peuvent être complétés par des échellesvisuelles analogiques pour évaluer la plainte fonctionnelleressentie par le patient.

Cependant, le diagnostic d’œil sec n’est pas toujours aisé. Ilconvient, en effet, de souligner deux points :• il n’existe aucun signe fonctionnel spécifique de la sécheresse

oculaire. Un grand nombre de patients présentant un syn-drome sec ne parlent pas d’impression d’œil sec mais parlentplus volontiers de brûlures, de picotements, de sensation decorps étranger... : soit un cortège de plaintes fonctionnellescommunes à l’ensemble des pathologies de la surface ocu-laire ;

• il n’existe pas de corrélation entre l’importance de la plaintefonctionnelle et les constatations objectives de l’examenclinique : un certain nombre de patients présentant unsyndrome sec sévère ne vont se plaindre d’aucun signefonctionnel (il convient dans ce cas de rechercher unediminution de la sensibilité cornéenne), à l’inverse la gêneoculaire est parfois ressentie de façon intense alors que lestests de fonction lacrymale sont à la limite de la normale.Certains points permettent cependant d’évoquer une séche-

resse oculaire :• des signes fonctionnels s’accentuant au cours de la journée

(notamment en cas de déficit aqueux) ou plus importants auréveil (en cas d’atteintes meibomiennes) ;

• une symptomatologie accentuée par la climatisation, l’air secet chaud, par la fumée de cigarettes ;

• des symptômes majorés par une activité visuelle nécessitantune attention soutenue (travail sur écran, conduite, lecture)qui s’accompagne d’une diminution de la fréquence duclignement. La sévérité d’une sécheresse peut être suspectéelorsque le patient signale qu’il ne produit plus de larmes(lorsqu’il épluche des oignons, ou dans des situations d’émo-tion où jusque-là il pleurait...) [18].L’interrogatoire s’attache en outre à préciser les antécédents

locaux (conjonctivite, porteurs de lentilles, antécédents dekératite, chirurgie cornéenne, traitements locaux) et généraux(maladie auto-immunes, diabète, atteintes neurologiques...). Lestatut hormonal est à préciser. La liste des médicaments doitêtre scrupuleusement inventoriée à la recherche de médica-ments pourvoyeurs de sécheresse oculaire : parasympa-tholytiques, notamment psychotropes, antihistaminiques,bêtabloquants... La recherche d’une sécheresse buccale estsystématique.

Examen cliniqueCliniquement, il convient d’analyser successivement les

paupières, la conjonctive et la cornée.Une blépharite, une malposition palpébrale, une anomalie

des cils sont à rechercher.La recherche d’un dysfonctionnement des glandes de Meibo-

mius fait systématiquement partie du bilan clinique entraînant :sécrétions épaisses, chalazions, obstruction des orifices desglandes de Meibomius, télangiectasies palpébrales, tableaud’acné rosacée... Une diminution en hauteur de la rivièrelacrymale inférieure est habituelle. L’hyperhémie conjonctivaleest fréquente. La rougeur oculaire doit être quantifiée, on peututiliser pour cela différentes classifications comme le score deMcMonnies [18, 21, 22].

La sécheresse oculaire peut être responsable d’une atteinteclinique de la cornée et de la conjonctive, là où elles sont lesplus exposées, c’est-à-dire dans la fente interpalpébrale réalisantle tableau de kératoconjonctivite sèche. Dans certains cas onpeut constater la présence de débris muqueux et épithéliaux surla conjonctive et la cornée, réalisant parfois un tableau chroni-que de kératite filamenteuse.

Les patients présentant une sécheresse oculaire présententégalement un risque accru d’infections de la surface oculaire enraison de la diminution du renouvellement des larmes et de ladessiccation de surface [18].

Une kératinisation peut survenir de façon exceptionnelle encas de syndrome sec et doit faire rechercher avant tout undéficit en vitamine A (xérophtalmie).

De tous les syndromes secs oculaires, celui associé au syn-drome de Sjögren est un des plus sévères [17]. D’autres manifes-tations cornéennes au cours du syndrome de Sjögren peuventêtre occasionnellement constatées. La complication cornéennela plus sévère et la plus traînante est la survenue de véritablesulcères cornéens qui peuvent exceptionnellement se perforer.L’existence d’un syndrome de Sjögren expose, par ailleurs, à lasurvenue de kératite microbienne. Les ulcères aseptiques ouabcédés peuvent dans certains cas récidiver et progresser vers lacécité [18].

Méthodes d’explorationLe diagnostic de sécheresse oculaire fait habituellement appel

à l’examen biomicroscopique de l’œil (afin d’apprécier leretentissement du syndrome sec sur la surface oculaire), à destests permettant d’apprécier quantitativement et qualitative-ment le déficit lacrymal et dans certains cas à une évaluationcytologique et immunologique de la surface oculaire.

Inspection du ménisque lacrymalEn situation normale de production lacrymale, un ménisque

lacrymal mesurant environ 0,5 mm siège entre le bord de lapaupière inférieure et la conjonctive bulbaire. Chez les sujetsprésentant un déficit de la sécrétion lacrymale, ce ménisque estsouvent réduit. Des photos du film lacrymal après instillation defluorescéine permettent de mieux préciser les limites duménisque lacrymal. La mesure de la hauteur du ménisquelacrymal peut être réalisée par vidéoméniscométrie et plusrécemment par optical coherence tomography (OCT) du segmentantérieur [18, 23, 24].

21-120-A-10 ¶ Œil sec

4 Ophtalmologie

Évaluation par les colorantsImprégnation par la fluorescéine. La fluorescéine est un

colorant vital, non toxique pour l’épithélium, mettant enévidence des zones d’altérations épithéliales au sein de la surfaceoculaire, comme une kératite ponctuée superficielle ou desulcères cornéens. Ce colorant est normalement incapable defranchir les jonctions serrées d’un épithélium sain. En casd’altérations épithéliales, il pénètre dans les espaces intercellu-laires. La fluorescéine souligne également les débris épithéliauxet muqueux (Fig. 2, 3) [25, 26].

Typiquement la fluorescéine imprègne plus la cornée que laconjonctive. Au cours du syndrome sec, la kératoconjonctivitesèche se manifeste fréquemment sous la forme d’une kératiteponctuée superficielle (KPS) (Fig. 2). La KPS est plus fréquenteen cas de syndrome de Sjögren que dans les autres causes desyndrome sec [17]. L’importance de la kératite est un excellentreflet de la sévérité du syndrome sec. Il est important de cotercette KPS. La cotation d’Oxford a été développée spécifiquementpour évaluer l’importance de l’atteinte épithéliale cornéenne etconjonctivale au cours d’un syndrome sec, son utilisation n’estpas recommandée dans les autres atteintes de la surface oculaire.Pour observer et coter l’imprégnation du colorant, il convientde relever légèrement la paupière supérieure et de comparer

l’examen à la lampe à fente à la cotation de référence. Celle-cicomporte cinq stades (A à E) de sévérité croissante. Lorsqu’oninstille de la fluorescéine, l’observation s’effectue en lumièrebleue et peut être sensibilisée par l’interposition d’un filtrejaune ou orange en avant de l’objectif de la lampe à fente. Cettecotation peut également être utilisée avec le rose Bengale et levert de Lissamine [26].

Coloration au rose Bengale et au vert de Lissamine. Le roseBengale et son successeur, le vert de Lissamine, sont très utilesau diagnostic des lésions de la surface oculaire au cours d’unsyndrome sec. Le rose Bengale, ainsi que le vert de Lissamine,se déposent au niveau des territoires de conjonctive et decornée non protégés par le composant muqueux des larmes [25-

27]. Le vert de Lissamine est moins toxique et irritant que le roseBengale. L’importance de l’imprégnation de surface par cescolorants est donc un reflet du déficit en mucus au sein du filmlacrymal, témoin indirect de l’atteinte des cellules à mucus.L’observation se fait à l’aide d’une lumière blanche avec sipossible interposition d’un filtre rouge. Une classificationpermettant de coter l’imprégnation par le rose Bengale a étéproposée par Van Bijsterveld [28]. La surface cornéoconjonctivaleexposée dans l’aire de la fente palpébrale est divisée en troiszones (conjonctive nasale, conjonctive temporale et cornée).Dans chacune de ces zones l’intensité de la coloration est notéde 0 à 3 (Fig. 4-6). Un test de van Bijsterveld supérieur ou égalà 4 fait partie des critères diagnostiques du syndrome deSjögren. Classiquement, l’imprégnation au niveau conjonctivalest plus importante qu’au niveau cornéen, et l’atteinte nasaleest habituellement plus marquée que l’atteinte temporale.Récemment Lemp a proposé une modification de la classifica-tion de van Bijsterveld, où seule l’atteinte conjonctivale estconsidérée et la conjonctive divisée en 6 territoires [29].

Stabilité du film lacrymal

Break-up time (BUT). Ce test mesure le temps en secondesentre l’ouverture des paupières et la visualisation de la premièrerupture du film lacrymal. Il est le reflet de l’évaporationlacrymale. Pour déterminer le BUT, on instille une goutte defluorescéine, et l’on demande au patient de cligner des yeux,puis de maintenir les paupières ouvertes aussi longtemps quepossible. L’œil est examiné en s’aidant de la lumière bleue. Onrecherche la survenue d’une rupture du film lacrymal quiapparaît sous la forme d’une zone sombre sur la cornée. La

Figure 2. Kératite ponctuée superficielle dans l’aire de la fentepalpébrale.

Figure 3. Imprégnation de filaments par lafluorescéine.

Figure 4. Coloration au vert de Lissamine1/3.

Œil sec ¶ 21-120-A-10

5Ophtalmologie

valeur normale du BUT est supérieure à 10 secondes, unraccourcissement du BUT est le témoin d’une instabilité du filmlacrymal.

Tearscope. Il correspond à un raffinement du NIBUT (noninvasive tear breakup test) et permet de ce fait la mesure de lastabilité du film lacrymal précornéen. Il consiste en la projec-tion de cibles sur la surface convexe du film lacrymal etenregistre le temps après clignement nécessaire à la rupture decette image. Cet examen permet en outre une évaluationqualitative et semi-quantitative de la couche lipidique deslarmes grâce à une analyse des interférences générée parréflexion spéculaire d’une lumière froide projetée à la surface dufilm lipidique [30].

Mesure de la production et de la clairance des larmesTest de Schirmer. Le test de Schirmer est le test objectif le

plus utilisé pour quantifier un déficit de la productionlacrymale. Sa réalisation consiste en la mise en place d’unebandelette de papier, graduée de 5 mm en 5 mm, au niveau dutiers externe de la paupière inférieure. La bandelette s’imprègneprogressivement de larmes par capillarité. On mesure après5 minutes la longueur de papier imprégné de larmes. Approxi-mativement 70 % des sujets normaux, sans symptomatologieoculaire, ont un test de Schirmer supérieur ou égal à 10 mm à5 minutes. Cependant, ce test connaît une grande variabilité,notamment intra-individuelle. En raison de cette grandevariabilité il n’y a pas de consensus sur la valeur inférieurenormale du test de Schirmer [18].

Ce test, réalisé en l’absence d’anesthésie (Schirmer I), stimulehabituellement de façon réflexe le larmoiement. Il est donc à lafois le reflet, du larmoiement de base et du larmoiement réflexe.Un test de Schirmer I inférieur à 5 mm fait partie des critèresdiagnostiques du syndrome de Sjögren. Un test de Schirmeravec anesthésie peut également être réalisé, il est le reflet dularmoiement basal, des valeurs comprises entre 7 mm et 9 mms’observent fréquemment chez des sujets normaux.

La stimulation nasale du larmoiement réalisée en combinai-son d’un test de Schirmer est un test beaucoup plus spécifiquequ’un test de Schirmer I notamment au cours du syndrome deSjögren. En effet, il existe rapidement au cours du syndrome deSjögren une disparition du larmoiement réflexe. Une valeur deSchirmer avec stimulation nasale inférieure à 10 mm est le

témoin d’une altération du larmoiement réflexe et est évocatriced’un syndrome de Sjögren [31].

Test au fil imprégné de rouge phénol (FRP). Ce fil impré-gné d’un colorant autorise un examen de durée réduite(15 secondes) et est moins inconfortable que le test de Schirmer.Des valeurs inférieures à 10 mm sont en faveur d’une sécheresseoculaire [32].

Évaluation de la clairance des larmes. De nombreuxauteurs soulignent que l’évaluation de la clairance des larmesest mieux corrélée à la sévérité de l’atteinte cornéenne et àl’importance des symptômes que le test de Schirmer I. Laclairance des larmes peut être estimée par l’étude de la dilutionde la fluorescéine au sein du film lacrymal. Il existe unediminution de la clairance des larmes chez certains patientsatteints d’un syndrome sec. Chez les sujets ayant une produc-tion et un drainage normal des larmes, si l’on instille 0,5 µld’une solution de fluorescéine au niveau du cul-de-sac conjonc-tival inférieur, la fluorescence n’est plus détectable sur le papierde Schirmer après 20 minutes. Tandis que chez les patients quiprésentent un syndrome sec important il est possible d’endétecter plus de 30 minutes après l’instillation de fluorescéine.Le Tear Clearence Rate évalue la clairance des larmes en mesurantl’importance de l’imprégnation par la fluorescéine d’unebandelette de Schirmer mise en place 5 minutes après l’instilla-tion du colorant.

Le Tear function index (TFI) qui est le rapport entre la clairanceet la production des larmes est selon Xu et al. un indicediscriminant au cours d’un syndrome sec. Une valeur de TFIinférieure à 34 est hautement évocatrice d’un syndrome deSjögren, une valeur comprise entre 35 et 96 est le témoin d’unsyndrome sec relevant d’autres étiologies, au-dessus de 96 on nepeut plus parler de syndrome sec [33].

D’autres méthodes plus précises mais non standardiséesd’évaluation de la clairance des larmes ont été développées.

Récemment Pflugfelder a décrit une méthode d’emploiclinique aisé pour apprécier la clairance des larmes consistant àcomparer sur une échelle visuelle assignée d’un score de 0 à6 l’aspect latéral inférieur du ménisque lacrymal 15 minutesaprès instillation de 5 µl de fluorescéine à 2 % à une échellevisuelle de référence [33].

Figure 5. Coloration au vert de Lissamine2/3.

Figure 6. Coloration au vert de Lissamine3/3.

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6 Ophtalmologie

Le développement de méthodes standardisées et d’utilisationclinique facile devrait faire des tests d’évaluation de la clairancedes larmes des mesures de routine et de première intention.

Autres examens

Dosage lacrymal du lysozyme et de la lactoferrine. Lelysozyme et la lactoferrine sont tous deux des protéines àactivité antimicrobienne, produites au niveau des acini desglandes lacrymales. En cas de déficit de la production lacrymaleil existe une diminution de la concentration en ces deuxmolécules [18].

Osmolarité lacrymale. Les larmes ont une osmolarité voisinede 302 ± 6,3 mOsmol/l chez l’individu normal. En cas desyndrome sec, l’osmolarité augmente et peut atteindre desniveaux élevés parfois compris entre 330 et 340 mOsmol/l. Unevaleur supérieure à 312 mOsmol/l peut être considérée commeanormale. La détermination de l’osmolarité des larmes a unesensibilité élevée et une forte spécificité dans le diagnostic desécheresse oculaire, mais sa faible diffusion et son coût élevé enont fait limiter l’utilisation [18].

Meibométrie et meibographie. L’analyse de la composantemeibomienne du syndrome sec peut être aidée par l’analyse desglandes de Meibomius par meibographie. Un test par transillu-mination permet de distinguer trois grades : le grade 0 corres-pond à une absence d’atteinte des glandes de Meibomius, legrade 1 à une destruction des glandes sur moins de la moitié dutarse inférieur et le grade 2 à une destruction sur plus de lamoitié.

La meibométrie permet quant à elle la collecte et l’analyse dela production de lipides sur la marge palpébrale.

Mesure de la sensibilité cornéenne. Elle est évaluée aumieux par l’esthésiomètre de Cochet-Bonnet. Une diminutionde la sensibilité cornéenne peut à la fois être la cause et laconséquence de la sécheresse oculaire.

Topographie cornéenne et étude aberrométrique. Cesexamens permettent de rendre compte de l’influence del’atteinte lacrymale sur la qualité de vision. Le film lacrymal estle premier dioptre rencontré par la lumière lors de sa traverséede l’œil pour atteindre la cornée. Il semble donc logique que samodification qualitative et quantitative altère la fonctionvisuelle. Les études topographiques ont montré que les indicesde régularité de surface (SRI) et d’asymétrie de surface (SRA)étaient perturbés dans les syndromes secs. Des études plusrécentes ont évalué le retentissement aberrométrique d’unsyndrome sec. Ces études retrouvent une augmentation signifi-cative des aberrations de 3e et de 4e ordre en cas de sécheresseoculaire, l’instillation de substituts lacrymaux contribuant àdiminuer ces aberrations [34-36].

Exploration de l’inflammation de la surface oculaire.Biopsie conjonctivale : en raison de son caractère agressif, sesindications sont limitées. Elle constitue un matériel de choixpour une étude cytologique et d’immunohistochimie.

Biopsie de la glande lacrymale : elle n’a pas d’intérêt enpratique clinique et a été avantageusement remplacée dans lediagnostic du syndrome de Sjögren par la biopsie des glandessalivaires accessoires en raison de son caractère moins agressif.

Empreintes conjonctivales : il s’agit d’une technique simple,non invasive permettant d’évaluer les modifications pathologi-ques affectant l’épithélium de la surface oculaire. Des cellulesépithéliales superficielles (cellules épithéliales, cellules à mucus,cellules dendritiques) sont obtenues en plaçant un filtred’acétate de nitrocellulose contre la conjonctive. L’analyse deces prélèvements permet d’apprécier le degré de souffrance dela surface oculaire : diminution du nombre de cellules à mucus,métaplasie squameuse, kératinisation étendue, infiltrationlymphocytaire. Ces méthodes combinées à des techniquesimmunocytologiques permettent de rechercher certains mar-queurs témoins de l’inflammation de surface [37, 38].

Anticorps plasmatiques. Les recherches du facteur rhuma-toïde, d’anticorps antinucléaire, d’anticorps spécifique dusyndrome de Sjögren anti-SSA (ou anti-Ro) et anti-SSB (ou anti-LA) font partie du bilan systématique d’une sécheresse oculaireprésumée associée à une maladie auto-immune.

Sélection et séquence des testsL’ordre dans lequel les test d’explorations sont réalisés est

d’une grande importance dans la mesure où chaque test peutinfluencer le suivant [39, 40]. Il est de règle de procéder du testle moins invasif vers les test les plus invasifs.

Bron et al. suggèrent ainsi de commencer par les question-naires puis de poursuivre avec des tests non invasifs (NIBUT etanalyse de lipides par Tearscope et méniscométrie) puis deréaliser ensuite les tests peu invasifs : BUT à la fluorescéine,cotation de la KPS, photographie du ménisque lacrymal etévaluation de la clairance des larmes après instillation defluorescéine, puis de poursuivre par les tests modérémentinvasifs (test au rouge Phénol, coloration au vert de Lissamineet rose Bengale) et de finir par les tests les plus invasifs(Schirmer, meibométrie) [26].

Il est préférable pour ne pas induire de sécrétion réflexe deréserver toutes les manipulations des paupières à la fin del’examen (éversion des paupières, pression sur les glandes deMeibomius...).

■ PathogénieLe syndrome sec oculaire relève probablement d’une patho-

génie multifactorielle (immunologique, hormonale, neurologi-que, virale...). Au cours de ces dernières années, de nouveauxconcepts ont profondément modifié notre compréhension desmécanismes physiopathologiques de l’atteinte oculaire au coursdu syndrome sec. On a longtemps considéré que la sécheresseoculaire, notamment chez les sujets âgés, était liée à l’involutionsénile de la glande lacrymale, ou dans le cas du syndrome deSjögren à une infiltration de la glande lacrymale par deslymphocytes. Ces processus aboutissaient progressivement à uneatrophie ou à une destruction de la glande et à son corollaireun tarissement des larmes. On sait maintenant que la souffranceoculaire n’est pas seulement la conséquence de l’atteinte de laglande lacrymale, mais qu’elle traduit une atteinte plus globalede l’unité fonctionnelle lacrymale. Les processus aboutissant àces dysfonctionnements sont multiples : liés à l’âge par le biaisnotamment de facteurs hormonaux, liés à des facteurs inflam-matoires, à des maladies de la surface oculaire modifiant lesstimuli afférents ou à des atteintes systémiques bouleversant lesboucles de contrôle neurologique. Les mécanismes de régulationde la sécrétion lacrymale, notamment neurologiques et hormo-naux, sont maintenant mieux élucidés, l’importance de l’initia-tion au niveau de la surface oculaire d’une véritable maladieinflammatoire locale est mieux comprise, enfin l’importance desphénomènes d’apoptose est communément admise. L’ensembledes facteurs impliqués dans la genèse de l’œil sec interagissentles uns avec les autres au sein de l’unité fonctionnellelacrymale [41, 42].

Caractéristiques histologiques de l’œil secAu cours de la sécheresse oculaire, on constate de façon

progressive une augmentation de la stratification épithélialeassociée à des anomalies de prolifération et différenciationépithéliales. Par la suite il y a une réduction de la productiondes mucines solubles et non solubles par la surface oculaire. Lesmécanismes exacts de ces modifications ne sont pas élucidés ;mais elles s’accentuent à fur et à mesure que la sécheresses’aggrave. L’augmentation de l’osmolarité lacrymale peutcontribuer à ces altérations, de même le traumatisme induit parle clignement palpébral effectué sur une surface non lubrifiéepeut entraîner ces atteintes. De plus, la diminution de laproduction de facteurs de croissance au niveau de la glandelacrymale peut perpétuer ces lésions en compromettant lesmécanismes physiologiques de cicatrisation [5].

Inflammation de la surface oculaireet phénomènes d’apoptose

Au cours du syndrome sec, à mesure que la sécrétion et laclairance des larmes diminuent, une réponse inflammatoirelocale est initiée au niveau de la surface oculaire. Un desmécanismes potentiels initiant la cascade inflammatoire estl’exposition des cellules épithéliales à un milieu hyperosmolaire.

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7Ophtalmologie

Un autre mécanisme important pouvant enclencher la réactioninflammatoire locale est la perte de l’effet de protection contrel’inflammation engendrée par une diminution de la concentra-tion en androgène dans l’environnement de l’unité fonction-nelle lacrymale. En passant en dessous d’un certain seuil, parexemple au moment de la ménopause chez la femme, un tauxinsuffisant d’androgène circulant peut rendre l’unité fonction-nelle lacrymale sensible à l’effet délétère de médiateurs del’inflammation [5, 43].

Normalement lorsqu’il n’y a pas d’inflammation, des lym-phocytes T locaux sont inhibés en subissant un processusd’apoptose, en présence de médiateurs inflammatoires ou en casde diminution des défenses locales contre l’inflammation, leslymphocytes T résistent à l’apoptose et sécrètent des cytokinespro-inflammatoires qui à leur tour recrutent d’autres lympho-cytes T [5, 44].

De ce fait, on sait maintenant que l’unité fonctionnellelacrymale ne se contente pas d’être la cible du processusimmunitaire mais que sous l’effet de l’inflammation elle secomporte comme un organe immunocompétent. Ceci se traduitpar une expression anormale de marqueurs inflammatoires desurface (HLA DR au niveau épithélial), et d’apoptose, et par uneproduction de cytokines pro-inflammatoires (IL 1, IL 6, TNFalpha...) dans les larmes. Les cytokines et l’hyperosmolarité sontde puissants stimuli pour la production de métalloprotéinases(MMP). Les facteurs ainsi libérés peuvent à leur tour être àl’origine de modifications au sein de la glande lacrymale, avecnotamment activation de lymphocytes qui détruisent lescellules qui les ont activés. On aboutit ainsi à un cercle vicieux,entretenant un état d’inflammation généralisé. Il est probableque c’est cette inflammation généralisée qui fait la gravité dusyndrome sec plus que le simple déficit de la glandelacrymale [42, 45, 46].

L’importance des phénomènes apoptotiques a, par ailleurs,été récemment mise en évidence, notamment au cours dusyndrome de Sjögren. On s’est en effet rendu compte que denombreux marqueurs d’apoptose (surexpression de l’antigèneFas, diminution de l’expression de bcl2) étaient exprimés aucours de cette affection, parfois même au sein d’acini glandu-laires non touchés par l’infiltration lymphocytaire. Ces média-teurs apoptotiques favorisent la destruction de cellules des aciniet protègent au contraire les lymphocytes. La mise en œuvre desmécanismes de mort cellulaire programmée semble être liée àl’importance de l’inflammation chronique de la surface oculaireet au terrain hormonal préexistant [42, 45, 46].

Contrôle hormonalLe fait que l’atteinte féminine soit prédominante et la

découverte de récepteurs des hormones sexuelles au niveau del’œil et de ses annexes ont permis de suspecter l’importance ducontrôle hormonal sur l’atteinte oculaire au cours du syndromesec.

Le rôle des œstrogènes au niveau oculaire reste encorecontroversé, bénéfique pour les uns en administration topique,délétère pour d’autres.

Les androgènes, quant à eux, joueraient un rôle majeur enfavorisant la production de certaines protéines lacrymales. Ilsagissent sur les glandes de Meibomius et interviennent dans larégulation de la sécrétion de la phase lipidique des larmes. Undéficit en androgène s’accompagne d’une altération de lacouche lipidique et donc d’une instabilité du filmlacrymal [47-49].

Par ailleurs, comme on l’a cité plus haut, les androgènes ontun rôle immunomodulateur majeur : ils exercent en effet uneaction immunosuppressive et anti-inflammatoire [45].

Des expériences réalisées sur des modèles murins de syn-drome de Sjögren ont montré une plus grande expression desmarqueurs d’apoptose et des médiateurs de l’inflammation ausein de la population femelle. Dans ces modèles, l’administra-tion d’une androgénothérapie fait régresser l’inflammation. Cesconstatations contribuent à élaborer une théorie unifiée de lapathogénie de l’œil sec [15, 50]. On peut penser, en résumé,qu’un déficit relatif en androgène, sur un terrain immunologi-que particulier, peut être responsable, d’une part d’un défaut decontrôle des phénomènes inflammatoires et apoptotiques et

d’autre part d’une plus grande évaporation des larmes, l’ensem-ble conduisant à des altérations des fonctions lacrymales.

Le rôle d’autres hormones dans le métabolisme lacrymal resteencore à préciser.

Contrôle neurologiqueLa régulation de la sécrétion lacrymale est sous la dépendance

d’un contrôle neurologique, empruntant les voies parasympa-thiques, adrénergiques et sensitives. D’autres neuromédiateursont été récemment identifiés qui ont une action sur la sécrétiondes protéines lacrymales [51]. Ces différentes voies de conductionnerveuse sont étroitement intriquées entre elles et sont agencéessous forme de boucles de régulation nerveuses organisées entrela surface oculaire et les glandes lacrymales principales etaccessoires. Le système parasympathique (neuromédiateurs :acétylcholine et VIP) joue un rôle majeur en stimulant lasécrétion d’eau, de protéines et d’électrolytes à partir de laglande lacrymale principale, ainsi que la production de mucuspar les cellules à mucus [51].

Au cours du syndrome de Sjögren, la sévérité du syndrome secn’est pas corrélée avec l’importance de destruction glandulaire,et il n’est pas rare de constater au sein de la glande lacrymale unnombre suffisant d’unités fonctionnelles pour assurer en théorieune sécrétion lacrymale de qualité [42, 46]. On peut donc penserque d’autres facteurs sont impliqués dans la diminution de lasécrétion de la glande lacrymale. Différents éléments plaident enfaveur d’une perturbation des signaux de régulation neurologi-ques. Il est tout d’abord vraisemblable que des cytokines libéréesau sein de la glande (en particulier IL1 et TNF-a) perturbent laconduction nerveuse [42, 46], soit en agissant directement sur lesneuromédiateurs (comme des expériences récentes sur desmodèles murins de syndrome de Sjögren semblent en attes-ter [52]) soit en agissant sur les seconds messagers. Par ailleurs,l’existence d’anticorps dirigés contre les récepteurs muscariniquesM3, c’est-à-dire les récepteurs de l’acétylcholine au sein de laglande lacrymale, a été récemment décrite au sein du sérum depatients atteints de syndrome de Sjögren [51]. En résumé on peutpenser que sous l’effet de cytokines ou d’autoanticorps, unealtération des signaux nerveux de régulation de la productionlacrymale apparaît. Ceci conduit à un défaut de sécrétion deslarmes, qui précède probablement la dégénérescence des aciniglandulaires [42, 45, 46, 53].

De plus, il a été démontré que la sensibilité cornéennediminue avec l’installation du syndrome sec. Cette diminutionde la sensibilité cornéenne participe à la diminution de lastimulation de production lacrymale, engendrant à nouveau uncercle vicieux.

Même si la pathogénie de l’atteinte oculaire au cours dusyndrome sec est mieux élucidée, un grand nombre de pointsrestent encore à préciser : les mécanismes de cytotoxicité et derecrutement des lymphocytes sont encore mal connus, lasignification des anomalies de la distribution de l’aquaporine, lerôle des virus (EBV, HTLV1) dans la genèse de l’affection [54].

■ TraitementLa prise en charge thérapeutique de la sécheresse oculaire,

notamment dans ses formes chroniques, peut être difficile. Et iln’est pas rare d’essayer plusieurs combinaisons thérapeutiquesavant de trouver le traitement qui soulage au mieux le patient.La prescription est directement guidée par les données del’interrogatoire et de l’examen clinique. Il convient ainsi detraquer et corriger les facteurs pouvant accentuer l’impressiond’œil sec : travail en milieu climatisé, travail sur écran, prise demédicaments pourvoyeurs de sécheresse, allergie, tabac... Il estimpératif de conseiller aux patients des mesures simplespermettant d’améliorer leurs symptômes : hygiène des paupièrespour combattre un éventuel dysfonctionnement des glandes deMeibomius, utilisation de crème hydratante, d’humidificateur. Ilest enfin indispensable d’écouter les patients, de les rassurer,leur dire que l’affection, sauf cas extrême n’est pas cause decécité et leur expliquer le projet thérapeutique. C’est après cettepremière étape qu’il est possible d’envisager une prescription.

La plupart des traitements actuels sont uniquement sympto-matiques : certains reproduisent, plus ou moins bien, les

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8 Ophtalmologie

fonctions et la structure des larmes (c’est l’objectif des substitutslacrymaux) d’autres tentent de limiter l’évaporation des larmes(lunettes à chambre humide, massage des paupières) ou delimiter l’élimination du film lacrymal (obturation méatique).

Cependant une sécheresse oculaire chronique peut produiredes phénomènes inflammatoires et des modifications cellulairesqui empêchent la cicatrisation cornéenne. Les thérapeutiquesémergeantes visent à moduler ces processus et à promouvoir lasécrétion d’un film lacrymal normal.

Substituts lacrymauxL’utilisation de larmes artificielles et de gels est actuellement

la thérapeutique la plus largement utilisée dans le traitement del’œil sec. Les objectifs théoriques de ces substituts lacrymauxsont multiples :• soulager l’irritation oculaire ;• assurer la formation d’un film fonctionnel et préserver la

fonction visuelle ;• augmenter le volume des larmes ;• humidifier et lubrifier la surface cornéoconjonctivale ;• remplacer la couche de mucine déficiente et stabiliser le film

lacrymal ;• diminuer l’osmolarité lacrymale par un effet de dilution [2, 55].

Cependant ce type de traitement a deux limites principales :d’une part il ne reproduit qu’incomplètement la composition etla structure naturelle des larmes, d’autre part son administrationest discontinue à la différence du processus physiologiquecontinu de sécrétion lacrymal [56]. Il n’en reste pas moins queles substituts lacrymaux constituent la base du traitement detoute sécheresse oculaire. Il en existe une grande variétédisponible dans le commerce se distinguant par leur composi-tion en électrolytes, par la nature et la concentration de lasubstance active et par le type de conservation. La satisfactiondu patient vis-à-vis de ce type de traitement peut être associéeà différents facteurs tels que le coût, le confort, le trouble visuel,la facilité d’utilisation, le conditionnement... Classiquement ondistingue les larmes artificielles des gels oculaires.

Les larmes artificielles : c’est le traitement le plus ancienne-ment utilisé dans la sécheresse oculaire. Il s’agit soit de sérumphysiologique à 0,9 % ou 1,4 %, soit de dérivés polyvinyliquesdont la propriété principale est d’allonger le temps de contactcornéen. L’inconvénient majeur de ce type de traitement est sadurée d’action limitée conduisant à de fréquentes instillations.Les larmes artificielles sont indiquées dans les sécheressesoculaires minimes sans altération cornéoconjonctivale.

Les gels : afin d’augmenter le temps de contact entre lessubstituts lacrymaux et la surface oculaire, des polymèreshydrophiles, plus visqueux, emmagasinant de grandes quantitésd’eau ont été conçus. Il s’agit soit d’éthers de cellulose, soit degels de carbomères, soit de polysaccharides.

Les éthers de cellulose les plus utilisés se présentent le plussouvent sous forme de collyre (Celluvisc®). Il existe égalementune présentation galénique originale sous la forme d’insertsd’hydroxypropylcellulose. Il s’agit de dispositif placé au niveaudu cul-de-sac conjonctival inférieur relarguant en continu lesubstitut lacrymal. La perte fréquente de ce dispositif, lasensation de corps étranger qu’il engendre, et son coût en ontfait limiter l’utilisation.

Depuis plus de 10 ans, une nouvelle classe thérapeutiquea fait son apparition : les gels de carbomères synthétique(Siccafluid®, Civigel®, Lacrigel®). Il s’agit de macromoléculeshydrophiles formant un réseau tridimensionnel capabled’emmagasiner d’importantes quantités d’eau entre leur mailles.Ils présentent un temps de résidence sur la cornée largementsupérieur aux larmes artificielles autorisant une diminution dunombre d’instillation au cours de la journée. L’apparition detroubles visuels directement après l’instillation constitue l’effetindésirable le plus fréquent. Ce trouble disparaît quelquessecondes à quelques minutes après l’administration du gel.Classiquement, les gels de carbomères sont plutôt prescrits pourles formes d’œil sec de gravité moyenne [57].

Dérivés de l’acide hyaluronique [58, 59] : l’apparition au coursde ces dernières années de dérivés de l’acide hyaluronique(Vismed®, Hylocomod®) a constitué un progrès majeur dans laprise en charge des syndromes secs sévères. Le hyaluronate de

sodium est un polysaccharide dont les propriétés rhéologiquessont comparables à celles de la couche muqueuse du filmlacrymal, principale responsable de la viscosité des larmes. Ilautorise un temps de contact prolongé et a une excellenterépartition sur l’ensemble de la surface cornéoconjonctivale.

En pratique, il n’est pas toujours facile de choisir le substitutlacrymal adapté à chacun des patients, et il n’est pas rare qu’unpatient essaie plusieurs de ces produits avant d’en trouver unqui lui convienne à la fois en termes d’efficacité, de toléranceet de facilité d’utilisation. Dans l’idéal, le patient doit pouvoirgérer lui-même le nombre d’instillations au cours de la journéeet l’adapter à sa symptomatologie fonctionnelle.

Quel que soit le produit utilisé, dans toutes les formes desyndrome sec nécessitant une instillation chronique et répétéede substituts lacrymaux, il est essentiel de privilégier l’emploides formulations sans conservateur pour éviter leur toxicité [60].En effet, tous les conservateurs sont à des degrés divers,cytotoxiques pour la surface oculaire.

Méthodes de préservation des larmesL’occlusion temporaire ou définitive des voies d’élimination

physiologique des larmes constitue la méthode non pharmaco-logique la plus utilisée pour suppléer au déficit lacrymal et peutcontribuer à une amélioration des signes fonctionnels etcliniques [56, 61, 62]. L’occlusion des points ou des canaliculeslacrymaux contribue en effet, en limitant l’élimination deslarmes, à augmenter la quantité de larmes présente au contactde la surface cornéoconjonctivale. La méthode d’occlusion laplus populaire consiste en la mise en place de bouchonslacrymaux en silicone au niveau de la portion verticale descanalicules lacrymaux (Fig. 7). Plus rarement l’occlusiontemporaire ou définitive des voies d’élimination des larmes estobtenue par des méthodes thermiques ou chirurgicales. L’occlu-sion du système de drainage des larmes est réservée aux formesmodérées à sévères d’œil sec, après échec des méthodes classi-ques de traitement par substituts lacrymaux. Ces méthodes nesont pas en effet dépourvues d’inconvénient : apparition d’unlarmoiement permanent, irritation, prurit, formation de granu-lomes pyogènes, colonisation bactérienne de l’orifice dubouchon lacrymal, intrusion ou extrusion du dispositif, canali-culites, dacryocystite [56, 62-64]. Des études suggèrent même quedans certaines conditions, les méthodes d’occlusion peuventdiminuer la clairance et la production des larmes [65].

Il existe d’autres méthodes visant à préserver la larme encherchant à limiter son évaporation. Elles sont, en dehors desmassages palpébraux, d’usage beaucoup plus restreint et sontreprésentées par des lunettes à chambres humides, par le portde lentilles de contact, par la réalisation de tarsorraphie dans lesformes les plus graves.

Stimuler la sécrétion : les sécrétagoguesL’utilisation de produits augmentant la sécrétion de différents

composants des larmes représente une autre voie thérapeutiquedu traitement de la sécheresse oculaire. Les sécrétagogues sontdes traitements qui stimulent la sécrétion lacrymale et nécessi-tent un reliquat glandulaire fonctionnel.

Depuis de nombreuses années, des agonistes cholinergiquessont utilisés dans le traitement des manifestations oculaires etbuccales de sécheresse au cours du syndrome de Sjögren. Les

Figure 7. Clou méatique.

Œil sec ¶ 21-120-A-10

9Ophtalmologie

agonistes cholinergiques agissent en effet sur les récepteurscholinergiques muscariniques M3 de la glande lacrymaleprincipale et pourraient stimuler sa sécrétion. Alors que l’utili-sation topique de la pilocarpine n’a pas d’effet sur la sécrétionlacrymale, des études cliniques ont montré une améliorationdes signes fonctionnels de sécheresse oculaire chez des patientsprenant par voie orale cette molécule [66] ainsi qu’une amélio-ration de l’épithélium conjonctival et une augmentation dunombre de cellules caliciformes [67]. La pilocarpine orale(Salagen®) ainsi que la cevimeline (Evoxac®) sont deux agonis-tes cholinergiques M3 approuvés dans le traitement de lasécheresse buccale qui stimulent également la sécrétionlacrymale [66, 68]. Leurs effets sont plus marqués sur la boucheque sur l’œil et les effets secondaires généraux cholinergiquespeuvent en limiter l’utilisation.

De nombreuses molécules ont été proposées à cet effet,administrées par voie générale ou des molécules administréespar voie topique : eicosanoid 15(S) HETE, agonistes des récep-teurs P2Y2 (diquafosol), cette dernière molécule a un effetbénéfique sur la sécrétion de mucine et aurait de plus un effetbénéfique sur la métaplasie squameuse conjonctivale [5, 69-71].

Traiter les causesÀ mesure que la compréhension des mécanismes physiopa-

thologiques de la sécheresse oculaire augmentait, de nouveauxtraitements, visant à traiter les causes sous-jacentes à la séche-resse lacrymale, sont apparus. Ils visent à briser le cercle vicieuxde l’inflammation, entretenue par la sécheresse, en agissant surdes médiateurs immunologiques, inflammatoires et hormonaux.

Anti-inflammatoiresL’utilisation locale de corticoïdes peut avoir une légitimité

dans les formes où une exacerbation des symptômes survientmalgré une thérapeutique supplétive appropriée [72-74]. Dans cescas la corticothérapie locale a pour but de faire passer un capdouloureux et doit être aussi courte que possible (de l’ordre de15 jours). En effet, la iatrogénicité connue des corticoïdes enmatière de cataracte et de glaucome doit en faire limiter ladurée d’utilisation [72]. L’application topique de corticoïdes adémontré, parfois de façon spectaculaire, son efficacité pourdiminuer irritation, rougeur et sévérité de la kératoconjonctivitesèche, ils permettent en outre de diminuer les niveaux descytokines inflammatoires.

À ce jour très peu d’études ont précisé l’intérêt des anti-inflammatoires non stéroïdiens administrés par voie topique aucours du syndrome de Sjögren [75, 76]. Leur utilisation n’est pasconsensuelle. Certaines études semblent montrer une certaineefficacité de ces produits à la fois sur la réduction des symptô-mes et sur l’amélioration de la kératite filamenteuse [75] ;cependant il convient d’insister sur la nécessité d’une sur-veillance attentive des patients sous anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS) en raison de la survenue possible d’érosionscornéennes, conséquences d’une diminution de la sensibilitécornéenne secondaire au traitement [77].

Ciclosporine ADepuis de nombreuses années, en pratique vétérinaire, la

ciclosporine administrée par voie topique a montré une effica-cité certaine pour traiter des chiens atteints de formes auto-immunes de kératoconjonctivite sèche. Les essais cliniquesréalisés chez l’homme ont également montré une efficacitésignificative de ce traitement sur la sécheresse oculaire associéeà un bon profil de tolérance [78-80]. Dans une étude récenteportant sur 877 patients (dont 270 atteints d’un syndrome deSjögren) l’administration de ciclosporine à 0,05 % ou à 0,1 %autorise une amélioration à la fois des signes fonctionnels, dutest de Schirmer et permet d’obtenir une diminution del’imprégnation cornéenne par les colorants vitaux [78]. L’utilisa-tion de la ciclosporine se traduit, en outre, par une diminutionde production de certaines cytokines (IL 6 notamment), par unediminution de l’expression de marqueurs inflammatoires desurface (HLA DR) et par une augmentation du nombre decellules à mucus [81, 82]. La ciclosporine diminue, enfin, lesphénomènes d’apoptose au niveau de la glande lacrymale et dela surface oculaire et favorise l’apoptose des lymphocytes au

sein de la glande lacrymale. Ce médicament apporte de faitpour la première fois une réponse au mécanisme de l’atteinteoculaire et n’est pas qu’un traitement substitutif.

HormonothérapieLes androgènes topiques sont actuellement à l’étude. Ils

exercent en effet une activité trophique, immunosuppressive,antiapoptotique et anti-inflammatoire vis-à-vis du tissulacrymal. Ils régulent, par ailleurs, la phase lipidique des larmesen agissant sur les glandes de Meibomius [7]. L’administrationsystémique d’androgène a montré, sur des modèles murins desyndrome de Sjögren, une efficacité sur la fonction lacrymale etsur l’infiltration lymphocytaire [83]. Des études visant audéveloppement d’androgènes topiques non virilisants sont encours.

Autres traitementsCicatrisants

Leur utilisation trouve sa justification dans les formescompliquées d’atteintes épithéliales cornéennes ou d’atteintedes cellules à mucus. La vitamine A, constituant naturel deslarmes, joue un rôle majeur dans les processus de cicatrisationet de différenciation épithéliale. Elle peut être administrée sousforme de pommade dans les cas comportant cliniquement uneatteinte épithéliale. D’autres cicatrisants peuvent également êtreprescrits, comme l’acétylcystéine à 5 % (Génac®, Euronac®), auxpropriétés mucolytiques et anticollagénases, utiles en cas dekératite filamenteuse.

Des études récentes ont montré l’intérêt de l’utilisation dusérum autologue dans le traitement de formes sévères desécheresse oculaire. Le sérum contient en effet des facteurs decroissance (EGF, TGF-b) et de la vitamine A, composantshabituels des larmes, faisant défaut en cas de syndrome secsévère. Un déficit de ces composants pouvant altérer le proces-sus normal de prolifération et de maturation de l’épithélium.L’application de sérum autologue permet d’apporter ces facteursessentiels et d’améliorer les signes fonctionnels d’œil ainsi queles scores de fluorescéine et de rose Bengale [84, 85]. En raison desproblèmes pratiques liés à sa préparation et à sa conservation,il est indiqué dans les formes sévères d’œil sec, notammentlorsqu’il existe des ulcères cornéens persistants.

TétracyclinesDans les formes de sécheresse comportant un important

dysfonctionnement secondaire des glandes de Meibomius,l’administration par voie orale de tétracycline, constitue, en plusde l’hygiène des paupières, le traitement de référence [56].

Les collyres mucolytiques : l’administration topique deproduits mucolytiques peut présenter un intérêt dans les formescompliquées de kératite filamenteuse.

ChirurgieDes techniques chirurgicales visant à irriguer la surface

oculaire par des techniques de dérivation du canal de Sténon,ou par des implantations conjonctivales de glande salivaireaccessoire sont rarement réalisées dans la pratique et sontabandonnées par la plupart des auteurs [69].

Place de l’apport nutritionnelUne diminution des anti-inflammatoires naturels (lactofer-

rine), une augmentation de médiateurs de l’inflammation(interleukine pro-inflammatoire, TNF alpha, métalloprotéinases,cytokines) et une augmentation de l’osmolarité (elle-même pro-inflammatoire) sont démontrées dans la sécheresse oculaire.

Par ailleurs, on constate une hyperproduction d’espècesréactives oxygénées au niveau de la surface oculaire en cas desécheresse oculaire.

En raison de ce mécanisme inflammatoire, les antioxydants etles acides gras poly-insaturés (intervenant dans la cascadeinflammatoire) prennent leur place dans la prise en charge dela sécheresse oculaire.

Certaines études récentes ont suggéré l’intérêt d’une supplé-mentation orale en antioxydant pour améliorer la fonctionlacrymale et diminuer le stress oxydatif au niveau de la surfaceoculaire [86, 87].

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10 Ophtalmologie

Place des acides gras poly-insaturés (oméga 3 et oméga 6)

Une supplémentation alimentaire en acides gras poly-instaurés pourrait améliorer la qualité des sécrétions lipidiquesmeibomiennes et pourrait diminuer la synthèse de cytokinespro-inflammatoires. Des études ont montré que la prised’oméga 3 et le ratio oméga 3 sur oméga 6 module le niveaud’inflammation au sein de l’organisme. L’alimentation dansnotre civilisation actuelle présente un fort déséquilibre durapport oméga 6/oméga 3 (rapport entre 10/1 et 30/1). L’apportnutritionnel recommandé actuel est de 5 pour 1 (5 fois plusd’oméga 6 que d’oméga 3).

Une étude récente réalisée sur une population de 39 876 fem-mes, montre que les femmes ayant la plus grande consomma-tion de poissons contenant des oméga 3 ont la plus faibleprévalence de sécheresse oculaire et qu’à l’inverse une augmen-tation du ratio oméga 6/oméga 3 est associée à une plus grandefréquence de sécheresse oculaire [88].

Ces acides gras agissent comme des modulateurs de l’inflam-mation. Cette modulation est sous la dépendance d’une balanceentre les apports alimentaires en oméga 6 et oméga 3. Lacascade de transformation des oméga 6 favorise la formation deprostaglandine E2 et de leucotriènes B4 qui sont de puissantsagents pro-inflammatoires ; une augmentation de l’apport enoméga 3 va créer une compétition dans la voie du métabolismedes lipides et va diminuer la production des dérivés pro-inflammatoires des oméga 6 aux dépens des dérivés desoméga 3 qui ont un effet anti-inflammatoire (PGE3). Parailleurs, un rapport oméga 6/oméga 3 inférieur à 5 va orienterle métabolisme des oméga 6 vers une autre voie aboutissant àla formation de prostaglandines E1. Ces prostaglandines E1 sontdes agents stimulant la production de la phase aqueuse deslarmes [89]. De nombreuses molécules incorporant acides graspoly-insaturés et antioxydants sont disponibles dans le com-merce, sans qu’à ce jour de vastes études randomisées n’aientconfirmé leur efficacité.

Perspectives thérapeutiquesEn matière de larmes artificielles, de nombreuses recherches

se focalisent sur la mise au point de substituts lacrymaux plusproches du film lacrymal, notamment en essayant de reconsti-tuer des larmes intégrant des lipides dans un milieu aqueux.

D’autres voies thérapeutiques sont explorées : aquaporine,molécules stimulant la sécrétion du mucus, thérapie génique,nerve growth factor [41, 90]...

■ ConclusionIl semble que nous nous trouvons à une période charnière.

Alors que jusqu’à peu, les larmes artificielles étaient quasimentla seule arme de notre arsenal thérapeutique, les progrès dans lacompréhension du syndrome sec nous laissent entrevoir, pourles années à venir, des avancées considérables en matière detraitement.

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“ Points Forts

La sécheresse oculaire est une des causes les plus fréquentes de consultation en ophtalmologie et touche jusqu’à 15 % des patientsaprès 65 ans.Les avancées récentes dans la compréhension de la sécheresse oculaire nous apprennent que l’œil sec, bien plus que la conséquenced’un simple tarissement des larmes, est en fait une véritable maladie de la surface oculaire, d’origine multifactorielle, avec implicationdes nombreux médiateurs immunologiques et inflammatoires.L’importance des phénomènes inflammatoires locaux est clairement reconnue dans la genèse de la sécheresse : la surface oculaire secomporte comme un organe immunocompétent, libérant localement des médiateurs contribuant à créer et entretenir la sécheresseoculaire.Les androgènes jouent un rôle majeur dans l’intégrité du film lacrymal : ils contribuent à la stabilité du film lacrymal et exercent uneaction immunomodulatrice, immunosuppressive et anti-inflammatoire.Enfin, des dysfonctionnements siégeant au niveau des interconnexions nerveuses entre surface oculaire, paupière et glande lacrymaleprincipale ont été clairement identifiés comme participant à la genèse de la sécheresse oculaire.De nouvelles méthodes d’exploration contribuent au diagnostic d’œil sec et permettent d’en mesurer le retentissement : osmolaritélacrymale, tests de clairance, empreintes conjonctivales, topographie cornéenne, aberrométrie, etc.Sur le plan thérapeutique de nombreux progrès ont permis d’améliorer la prise en charge de la sécheresse : diffusion des substitutslacrymaux sans conservateurs, mise au point de substituts lacrymaux ayant des temps de contact cornéens prolongés avecoptimisation de leur composition et meilleures propriétés d’étalement, développement des sécrétagogues, meilleure gestion despathologies des glandes de Meibomius, et, point essentiel, prise en compte du retentissement sur la qualité de vie.Enfin de nouveaux traitements, visant à traiter les causes sous-jacentes à la sécheresse lacrymale, sont apparus. Ils visent à briser lecercle vicieux de l’inflammation, entretenue par la sécheresse, en agissant sur des médiateurs immunologiques, inflammatoires ethormonaux. La ciclosporine est le principal représentant de cette nouvelle génération de traitement.

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F. Fajnkuchen, Praticien hospitalier (franck.fajnkuchen@avc.aphp.fr).V. Sarda, DES ophtalmologie.G. Chaine, Professeur des Universités, praticien hospitalier.Hôpital Avicenne, 125, route de Stalingrad, 93000 Bobigny, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Fajnkuchen F., Sarda V., Chaine G. Œil sec. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Ophtalmologie,21-120-A-10, 2008.

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Œil sec ¶ 21-120-A-10

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