osnovi farmakologije skripta 2

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije

51

4. PREDAVANJE 8.11.2010.

TRANSMITERI U NERVNOM SISTEMU

12 najvaţnijih transmitera su:

Amini:

1. acetilholin

2. dopamin kateholamini

3. noradrenalin

4. adrenalin

5. serotonin

6. histamin – ne nalazi se deponovan u nervnim ćelijama i ne izluĉuje se na obiĉne, nego samo na drastiĉne

stimuluse. Svrstava se u ovu grupu transmitera jer deluje na receptore koji su sliĉni onima u NS-u.

Aminokiseline:

7. glutamat

8. γ-aminobuterna kiselina (GABA)

9. glicin

Nukleotid:

10. adenozin-5-trifosfat – receptori za ovaj neurotransmiter se nalaze i sa spoljašnje i sa unutrašnje strane

membrane izvršne (efektorne) ćelije.

Peptidi:

11. tahikinini

12. opijati

Neurotransmiteri moraju biti sadrţani u vezikulama (kesice u fosfolipidnom dvosloju ćelijskih membrana) i

oslobađaju se samo kada dođe do određenog impulsa, odnosno do razdraţenja ćelije. Membrana vezikule je iste

građe kao i ćelijska membrana, ali postoji mala razlika u redosledu aminokiselina, pa je zbog toga moguće da se

nakon oslobađanja neurotransmitera, vezkula invaginira i kao prazna osbodi unutar nervne ćelije.

Prva teorija oslobađanja neurotransmitera: kada joni kalcijuma, usled razdraţenja, uđu u ćeliju, dolazi do

kretanja citoplazme, ĉime dolazi do kontakta membrane i vezikule. Usled toga vezikula puca i oslobađa se

neurotransmiter.

Druga teorija oslobađanja neurotransmitera vezana je za postojanje kontraktilnog proteina – kada joni

kalcijuma, usled razdraţenja, uđu u ćeliju, dolazi do kontrakcije kontraktilnog proteina, pa dolazi do sudara

između ćelije i vezikule i tako se oslobađa sadrţaj vezikule, odnosno neurotransmiter.

1. ACETILHOLIN

Najrasprostranjeniji neurotransmiter koji se izluĉuje na periferiji, i to ne samo u vegetativnom nervom sistemu,

nego i na mišićnim spojnicama. Sinteza acetilholina se odvija u citoplazmi nervnih završetaka. Sintetiše se od

holina i acetil-koenzimaA, koji je donor kiselog dela molekula. Holinacetiltransferaza je enzim odgovoran za

otcepljivanje acetil ostatka sa AcCoA. Transportni protein omogućava da holin uđe u ćeliju i nije specifiĉan samo

za holin, nego se vezuje za holinsku reziduu u svim manjim molekulima koji je sadrţe. Blokira se hemiholinom –

malim molekulom holinske strukture, jer proteinski transporteri mogu da prepoznaju holinsku strukturu, a pošto

su holin i hemiholin mali ne mogu da ih razlikuju.

Nakon oslobađanja iz nervnih ćelija, acetilholin se brzo razgrađuje pod dejstvom acetilholinesteraze:

prava acetilholinesteraza: u nervima i u neuro-muskularnoj vezi; vezana za ćelije

pseudoacetilholinesteraza (butirilholinesteraza): u cirkulaciji

Acetilholin se razgrađuje na holin, koji se zatim u organizmu ponaša identiĉno kao da je unet spolja i na acetil

grupu, koja prelazi u acetilCoA. Pseudoacetilholinesteraza se normalno nalazi u cirkulaciji, pa stoga u terapiji nije

moguće koristiti acetilholin u svim oblicima jer ako se da npr. intravenski, odmah dolazi do njegove razgradnje u

krvi pod dejstvom pseudoacetilholiesteraze.

Receptori – pošto se acetilholin nalazi u celom nervnom sistemu, svoje dejstvo ispoljava u VNS, CNS i na periferiji

vezujući se za specifiĉne acetilholinske receptore, od kojih razlikujemo dva tipa: nikotinske i muskarinske.

nikotinski neuralni receptori, NN – nalaze se iskljuĉivo na nervnim ćelijama:

na autonomnim ganglijama – regulišu rad simpatikusa i parasimpatikusa

u srţi nadbubrega – stimulišu oslobađanje adrenalina

u CNS-u – uloga u psihiĉkim funkcijama


52

nikotinski mišićni receptori, NM – nalaze se na neuro-mišićnoj spojnici tj. na nervnim završecima

motornih ţivaca koji inervišu popreĉno-prugastu muskulaturu, odgovorni su za kontrakciju mišića.

Nikotinski receptori su primer receptora vezanih za jonske kanale, pa se zato efekti ostvaruju veoma brzo.

muskarinski receptori, M1, M2, M3

autonomne ganglije (M1) odgovorni su za procese pamćenja

CNS (M1)

parijetalne ćelije ţeluca (M1) – odgovorni za motilitet glatke muskulature probavnog trakta, regulišu

sekreciju HCl

srce (M2)

glatke mišićne ćelije (M3) – krvni sudovi

egzokrine ţlezde (M3)

2. DOPAMIN

Receptori – poseduje pet razliĉitih tipova receptora preko kojih ostvaruje svoje dejstvo. Sa terapijskog aspekta

znaĉajni su D1 i D2 receptori.

D1 i D5 su vezani za stimulativni G-protein – stimulišu stvaranje cAMP-a

D1 receptori se nalaze na glatkim mišićnim ćelijama renalnih krvnih sudova; dovode do vazodilatacije

D2, D3, D4 su vezani za inhibitorni G-protein – inhibišu stvaranje cAMP-a

D2 receptori nalaze se najviše u CNS-u, odgovorni su za nastanak psihoza (poremećaja u ponašenju), a

jednim delom su odgovorni i za nastanak Parkinsonove bolesti.

3. NORADRENALIN

Stvara se u nervnim ćelijama, nalazi se u CNS-u i na periferiji. Receptori preko kojih ostvaruje dejstvo su:

α1 receptori – nalaze se na glatkoj muskulaturi krvnih sudova, genitourinarnog trakta, creva i srca

gde regulišu kontrakciju.

α2 receptori – nalaze se na β-ćelijama pankreasa, trombocitima, glatkoj muskulaturi krvnih sudova

β1 receptori – nalaze se u srcu i juxtaglomerularnom aparatu bubrega. Ovo su glavni receptori

preko kojih srce ostvaruje svoju funkciju.

U srcu kateholamini ispoljavaju sva 4 pozitivna efekta: pojaĉavaju snagu kontrakcije srĉanog mišića, ubrzavaju

sprovođenje signala, smanjuju prag razdraţljivosti i dovode do ubrzanja rada srca. Svi ovi efekti se mogu

ispoljavati nakon stimulacije β1 receptora koji predstavljaju univerzalne receptore za većinu kateholamina. U CNS-

u takođe postoje receptori preko kojih noradrenalin ispoljava svoje dejstvo. Istraţivanja o dejstvu noradrenalina na

CNS se svode na davanje supstanci koje menjaju obrt kateholamina u CNS-u. Iz toga se zakljuĉilo da noradrenalin

(njegovo smanjenje) ima znaĉajnu ulogu u nastanku depresija. Dakle α1, α2, β1 i β3 receptori su odgovorni za

afektivne poremećaje, u tom sluĉaju primenjeni su tradicionalni antidepresivi koji inhibišu preuzimanje

noradrenalina iz sinaptiĉke pukotine. Najveća koncentracija noradrenalina je u locus coeruleus (odgovor na stres i

paniku) i pons-u.

4. ADRENALIN

Kao i noradrenalin deluje na periferiji (α1, α2, β1 i β3), ne ispoljava efekte na CNS jer se ne sintetiše u njemu, niti

prolazi kroz krvno-moţdanu barijeru. Jedina razlika je to što kod adrenalina postoje i β2 receptori koji se nalaze na

glatkoj muskulaturi (krvnih sudova, bronha, gastrointestinalnog i urinarnog trakta), i skeletnoj muskulaturi gde su

odgovorni za inicijalni tremor (Parkinsonova bolest). U jetri su odgovorni za glikogenolizu. β3 receptori se nalaze u

masnom tkivu i još nije razjašnjeno do koje mere stimulacija ovih receptora moţe da menja odnose u masnom

tkivu.

5. SEROTONIN

Stvara se u nervnim ćelijama, a svoje dejstvo ispoljava i na periferiji i u CNS-u. Postoji 9 subtipova serotoninskih

receptora:

5-HT1A receptori – odgovorni su za anxioznost i depresiju. Ove depresije se leĉe menjanjem obrta

serotonina u CNS-u.

5-HT2A i 5-HT2C receptori – igraju ulogu u depresijama i negativnim simptomima shizofrenije. 5-HT2A

receptori ako se aktiviraju sa LSD-om, javljaju se halucinacije. Porast broja ovih receptora javlja se u

frontalnoj kori kod suicidalnih pacijenata.

5-HT1B i 5-HT1D receptori – odgovorni su za nastanak migrene usled njihove aktivacije

triptaminima. Zbog toga se jedan deo terapije migrene vrši blokiranjem ovih receptora.

5-HT2 receptori – blokiraju se metisergidom, što se koristi u terapiji migrene

5-HT3 receptori – nalaze se na periferiji i odgovorni su za povraćanje izazvano hemoterapeuticima;

vezani su za Na+/K+ kanale, dok su ostali vezani za G-protein

5-HT4 receptori – nalaze se na holinergiĉkim neuronima u abdomenu, za njih se vezuje cisaprid i

stimuliše oslobađanje acetilholina, pa ima dejstvo kao prokinetik.


53

6. HISTAMIN

Nije tipiĉan transmiter jer se ne stvara u neuronima, ali pošto deluje preko specifiĉnih receptora svrstavamo ga u

amine sa transmiterskom ulogom. Histamin se sintetiše se iz aminokiseline histidina. Depoi histidina se nalaze u

mastocitima, cerebrospinalnoj teĉnosti i krvi (bazofili), ali nema ga u plazmi. Mastociti se nalaze u koţi, koţne

reakcije oslobađanja histamina su jako ĉeste. Takođe, nalaze se i u sluznici bronha i creva, gde izazivaju

specifiĉne efekte oslobađanja. Kinetika histamina podrazumeva:

sporu restituciju sekretornih granula

brzu restituciju u ne-mastocitima

U bazofilima postoji brza restitucija histamina, to znaĉi da ima brzu kinetiku. U svim ostalim ćelijama

(mastocitima) restitucija je spora jer je histamin deponovan u granulama. Pod dejstvom jakog impulsa granule se

razaraju i histamin se oslobađa. Nakon toga izvesno vreme nema histaminske reakcije jer je neophodno vreme da

se mastociti ponovo restituišu da bi mogli osloboditi histamin. Oslobađanje transmitera iz granula se naziva

degranulacija. U mastocitnim granulama se nalaze histamin, heparin, trombocitni aktivirajući faktor, metaboliti

arahidonske kiseline, leukotireni.

Uzroci degranulacije mogu biti:

alergijska reakcija – vezivanje antigena za IgE antitela

nealergijska reakcija (lekovi) – tubokurarin, sukcinilholin, morfin, kontrastna sredstva, plazma

expanderi, vankomicin (sindrom crvenokošca), polimixin B, miorelaxantni lekovi

fiziĉko-hemijski faktori – udisanje toplog, hladnog ili suvog vazduha, izlaganje suncu...

Histamin svoje dejstvo ispoljava preko dva tipa receptora, ĉijom aktivacijom dolazi do vazodilatacije i pada krvnog

pritiska (npr. kod anafilaktiĉkog šoka). To su:

H1 receptori – na periferiji i u CNS-u. U kapilarima utiĉu na povećanje permeabilnosti, tako da pri njihovoj

stimulaciji dolazi do exkudacije teĉnosti i stvaranja edema. Veliki krvni sudovi se kontrahuju, ali njihova

kontrakcija nije dovoljna pri velikoj aktivaciji H1 receptora kapilara, tako da moţe da dovede do porasta

krvnog pritiska.

H2 receptori – preteţno na periferiji, odgovorni su za sekreciju HCl u ţelucupa se njihovim blokiranjem

moţe vršiti leĉenje peptiĉkog ulkusa.

Histamin moţe da ima i direktno dejstvo na nervne završetke, bez prisustva receptora – bol, svrab

7. GLUTAMAT

Najrasprostranjeniji excitatorni transmiter u CNS-u. On ima prateća dejstva, tj. deluje uz ostale transmitere. Još

uvek nemamo jasna saznanja o dejstvu samog glutamata. Razliĉiti lekovi mogu izazvati razliĉite efekte preko

receptora za glutamat. Receptori se dale na:

NMDA – N-metil-D-aspartat

AMPA – amino-metil-izopropionska kiselina (non NMDA)

Efekti koji se ostvaruju blokadom ovih receptora se ostvaruju preko jonskih kanala. Postoje razliĉite grupe lekova

koje deluju preko tih kanala:

ketamin – kratkotrajni anestetik

fenciklidin – ĉesto se zloupotrebljava

amantadin – primenjuje se u terapiji Parkinsonove bolesti

8. GABA (γ-aminobuterna kiselina)

Najrasprostranjeniji inhibitorni transmiter. Deluje preko jonskih (hlornih) kanala tako što povećava influx Cl-

izazivajući hiperpolarizaciju ćelijske membrane. Odgovorna je za ĉitav niz funkcija. Dugo se smatralo da deluje

samo u CNS-u, ali se danas zna da deluje i na periferiji. Receptori preko kojih deluje su:

GABAA – vezani su prvenstveno za Cl- kanale i ĉine oko 40% svih GABA receptora. Preko njih se

izazivaju efekti kao što su anxioznost i kontrakcije popreĉno-prugaste muskulature.

GABAB – vezani su za G-protein, imaju ulogu u nastanku šizofrenije. Preko ovih receptora se još

uvek ne sprovodi terapija.

GABA receptori nisu dostupni uvek, oni su sklonjeni u membrani, pa GABA ne moţe lako da im priđe. Zato postoje

modulatori koji omogućavaju otvaranje hlornih kanala i pristup receptoru. Aktivatori GABA (ovo nisu „stimulatori“):

benzodiazepini – aktivatori GABAA; zapravo to su modulatori GABA receptora koji kao krajnji efekat

imaju relaxaciju mišića i otklanjanje anxioznosti.

barbiturati

9. GLICIN

Drugi najznaĉajniji inhibitorni transmiter u CNS-u. Svojim dejstvom prati glutamat i GABA. Odgovoran je za pojavu

tetaniĉkih grĉeva, odn. ako je spreĉeno oslobađanje glicina iz vezikula nastaju grĉevi, a to izaziva tetanus toxin.

Strihinin blokira glicinske receptore i dovodi do konvulzija, što znaĉi da je glicin odgovoran za spreĉavanje

konvulzija.


54

10. ADENOZIN-5-TRIFOSFAT (ATP)

Receptori preko kojih ATP deluje su:

ATP P2 receptori – pravi adenozinski receptori, vezani za G-protein. Nalaze se u srcu, krvnim

sudovima, bronhima i CNS-u. Izazivaju efekte suprotne efektima adrenalina, tj. usporavanje rada srca,

vazokonstrikcija, bronhokonstrikcija... To su jonotropni receptori.

P2X – vazokonstrikcija

P2X – relaxacija crevne muskulature

ATP P1 receptori (adenozinski receptori) – vezani za G-protein

srce

krvni sudovi

bronhi

CNS

Blokatori ovih receptora su metilxantini. Oni izazivaju ubrzanje srĉanog rada, bronhodilataciju, budno stanje (za

adenozin se smetra da je transmiter spavanja).

11. TAHIKININI

Odgovorni su za brojne funkcije u organizmu kao što su senzorne funkcije i pojava neurogene upale pri kojoj dolazi

do oslobađanja histamina i prostaglandina... Tu spadaju:

supstanca P – najĉešće se oslobađa na periferiji nakon jakog nadraţaja iz perifernih neurona, odgovorna

je za nastanak bola, izaziva vazodilataciju. Npr. ova supstanca se oslobađa nakon dejstva kapsaicina

(daje ljutoću paprici).

neurokinin A

neurokinin B

12. ENDOGENI OPIJATI

Odgovorni su za regulaciju stresa, bola i raspoloţenja: endrofini, enkefalini, dinorfini. Vezuju se za razliĉite grupe

opijatnih receptora:

μ1 receptori – najrasprostranjeniji, odgovorni za supraspinalnu analgeziju (nedostatak bola u

predelu glave), euforiju i fiziĉku zavisnost koja nastaje zbog ushodne regulacije ovih receptora

μ2 receptori – odgovorni su za najteţe neţeljeno dejstvo leka - depresiju disanja

δ – odgovorni za supraspinalnu i spinalnu analgeziju (nedostatak bola od vrata na dole)

κ – spinalna analgezija, sedacija, mioza (suţenje zenice oka). Tolerncija preko ovih receptora se

teško uspostavlja, tako da je mioza jedan od simptoma dejstva opijata za koje ne postoji tolerancija.

σ – disforija (depresija), halucinacije, respiratorna i vazomotorna stimulacija

Od ostalih peptidnih transmitera treba spomenuti:

Oxitocin – dovodi do kontrakcije materice, izluĉuje se na kraju trudnoće i indukuje porođaj.

Vazopresin – izaziva kontrakciju glatke muskulature krvnih sudova, što prouzrokuje povišen krvni pritisak. U

CNS-u dovodi i do regulacije raspoloţenja, a takođe utiĉe i u stimulaciji uĉenja i pamćenja

Holecistokinin – koegzistira u neuronima sa drugim transmiterima, tj. moduliše se dopaminom i GABA.

Odgovoran je za shizofreniju, paniĉno ponašanje i poremećaj apetita (što vrši preko dopamina), kao i za neke

poremećaje kretanja.

Neurotenzin – utiĉe na poremećaj ponašanja, ima ulogu u nastanku depresije i šizofrenije. Prati druge

transmitere kao što su noradrenalinom (NA) i dopaminom (DA)

VEGETATIVNI NERVNI SISTEM – PARASIMPATIKUS

Acetilholin (Ach) je glavni transmiter koji se izluĉuje na razliĉitim mestima u VNS. Vegetativni nervni sistem ima

preganglijska vlakna iz kojih se transmisija prenosi na ganglijsku ćeliju, a od nje kreću postganglijska vlakna koja

idu do efektornih ćelija. Na preganglijskim vlaknima se oslobađa Ach u celom VNS, a razlika između simpatikusa i

parasimpatikusa je upravo u preganglijskim vlaknima. Kod parasimpatikusa preganglijska vlakna su dugaĉka, a

postganglijska su kratka, i ona se već nalaze u samom efektornom organu. Zbog toga je transmisija koja se odvija

preko ganglija veoma brza. Kada se stimuliše ukupni VNS, uvek se prvo dobije odgovor parasimpatikusa, a tek

nešto kasnije simpatikusa.

Simpatikus ima kratka preganglijska vlakna, ganglije se nalaze u lateralnim rogovima kiĉmene moţdine. Odakle

polaze polaze dugaĉka postganglijska vlakna koja odlaze u pojedine organe. Na svim preganglijskim vlaknima se

izluĉuje Ach. Na nivou postganglijskih vlakana parasimpatikusa se oslobađa acetilholin, pa se ona nazivaju

holinergiĉka. Na nivou postganglijskih vlakana simpatikusa se oslobađa noradrenalin, pa se ona nazivaju

adrenergiĉka.


55

Kruţenje transmitera u VNS-u:

1. ulazak prekursora u ćeliju

2. sinteza transmitera

3. deponovanje u vezikule

4. razgradnja u ćeliji

5. širenje talasa depolarizacije

6. ulazak kalcijumovih jona u ćeliju

7. i 8. oslobađanje u međućelijski prostor

9. ugrađivanje u receptor

10. inaktivacija – razgradnja

11. vraćanje u ćeliju

12. ugrađivanje u autoreceptor

Proces dakle poĉinje ulaskom prekursora u ćeliju, nakon ĉega u nervoj ćeliji

dolazi do sinteze transmitera. Treća faza podrazumeva deponovanje

transmitera u specifiĉne ćelijske strukture (vezikule ili granule). Te ćelijske

strukture imaju membranu sliĉnu ćelijskoj membrani, polupropustljiva je i

dozvoljava transmiterima koji se nalaze u citoplazmi da uđu u vezikulu, a

spreĉava njihovo oslobađanje unutar ćelije.

Ovaj proces je jako vaţan jer ne postoji mogućnost da se transmiteri, stvore u nervnoj ćeliji normalno oslobode iz

te ćelije u međućelijski prostor. Transmiter se oslobađa tako što se vezikula prvo spoji sa ćelijskom membranom i

nakon pucanja izlije svoj sadrţaj u međućelijsku pukotinu. Naime, nakom aktivacije membrane neurona, u neuron

ulazi Ca2+ jon koji je neophodan za oslobađanje transmitera. Svaka vezikula je sa membrnom povezana

kontraktilnim proteinom, koji se u prisustvu Ca2+ jona kontrahuje, privlaĉi vezikulu membrani i tako dozvoli da se

sadrţaj oslobodi u međućelijski prostor. Nakon takvog oslobađanja, dolazi do invaginacije vezikule koja se vraća u

neuron i ponovo se puni transmiterom.

Postoji i druga teorija koja govori o kretanju teĉnosti unutar ćelije. Ulazak Ca2+ unutar ćelije ubrzava kretanje

teĉnosti, a to dovodi do priljubljivanja vezikule za membranu, što dalje omogućuje oslobađanje transmitera. To je

tzv. kritiĉna razdaljina koja iznosi samo 4Å. Ulazak Ca2+ u nervnu ćeliju je posledica širenja depolarizacije u ćeliji.

Ako se u ćeliji stvori velika koliĉina transmitera, a nema dovoljno vezikula, poĉeće proces razgradnje

(metabolisanja) tog transmitera, jer on kao takav ne moţe da ostane u neuronu. Nakon oslobađanja u

međućelijski prostor, transmiter se ugrađuje u receptor. Međutim, van ćelije je mnogo brţa razgradnja

transmitera, brzina zavisi od njegove vrste. Npr. acetilholin se razgradi odmh nakon oslobađanja, za razliku od

kateholamina kod kojeg je taj proces jako spor pa se samo mali deo razgradi nkon oslobađanja iz ćelije.

Od produkata razgradnje ponovo imamo prekursor kao polaznu supstancu, koja se vraća u neuron (sluĉaj kod

kateholamina). Takođe, moţe doći i do vezivanja za autoreceptore. Ovi receptori imaju suprotan karakter od

osnovnih receptora na koje deluje transmiter, tj. autoinhibitornog su karaktera. Ta autoinhibitorna funkcija se ovija

direktno, tj. autoreceptor se nalazi na samoj nervnoj ćeliji pa nakon aktivacije ćelije veoma brzo dolazi do inhibicije

tog transmitera. Autoinhibicija se moţe odvijati na dva naĉina:

preko jednog inhibitornog međuneurona

delimiĉno na samoj ćeliji

Kruţenje acetilholina i mogućnosti dejstva

Blokada preuzimanja prekursora, holina – hemiholin. Na ovaj

naĉin se smenjuje koliĉina sintetisanog transmitera. Hemiholin

deluje na nivou celog organizma, kako na periferiji tako i u CNS,

zato se ne koristi u terapiji.

Blokada sinteze – vesamikol je experimentalna supstanca koja

deluje na enzim holinacetiltransferazu. Time se spreĉava sinteza

Ach, tj. spreĉava se vezivanje holina sa acetil grupom. Deluje na

ceo organizam pa se ni on ne koristi u terapiji.

Blokada oslobađanja acetilholina sa postganglijskih vlakana –

botulinus toxin se koristi u terapijske svrhe. Pod njegovim

dejstvom ne dolazi do ponovne invaginacije vezikula. Kada se iz

vezikule oslobodi transmiter, ona ostaje na membrani.

Botulinus toxin je u celom organizmu vrlo toxiĉan, pod njegovim

dejstvom prestaje acetilholinska transmisija. Lokalno davanje ima

terapijski znaĉaj, koristi se u kozmetologiji kao hemijski lifting. U tom sluĉaju ubrizgavaju se male koliĉine BT,

nastanak bora se smanjuje spreĉavanjem oslobađanja acetilholina blizu mimiĉne muskulature.


56

Međutim, botulinus toxin nakon druge ili treće primene moţe da izazove trajna oštećenja, tj. apsolutnu

nemogućnost bilo kakve dalje restitucije nervnih ćelija. Tako se javljaju neţeljena dejstva, bez obzira što se daje

lokalno u cilju delovanja samo na određene nervne završetke. Nemogućnost oslobađanja Ach na podruĉju mimike

lica dovodi do pojave „lica maske“, jer mimiĉna muskulatura nije u mogućnosti da se kontrahuje. Botulinus toxin

se koristi kod paraplegiĉara za otklanjanje spazma muskulature kako bi se mogla vršiti rehabilitacija takvih

pacijenata.

Stimulacija oslobađanja – cisaprid (prokinetik) i metoklopramid (antiemetik) spadaju u grupu lekova koja

deluje preko dopaminskih receptora. Ovi lekovi na periferiji istovremeno stimulišu ubrzano oslobađanja Ach,

što se naroĉito dešava na nervnim završecima unutar abdominalnih organa. Zato o njima govorimo kao o

prokineticima, jer ubrzano oslobađanje acetilholina ubrzava motilitet i peristaltiku creva. Stimulatori receptora

su parasimpatomimetici – supstance koje deluju isto kao i acetilholin, razlika je u afinitetu prema receptorima

i u duţini vezivanja za receptor.

Blokada muskarinskih receptora – ganglijski blokatori; parasimpatolitici su supstance koje se ugrađuju u

receptor bez izazivanja stimulacije, oni blokiraju dejstvo acetilholina. Blokiraju i nikotinske receptore.

Blokada razgradnje – inhibitori acetilholinesteraze; parasimpatomimetici (povećanje koncentracije ACh).

Acetilholin je karakteristiĉan po tome što je njegova razgradnja veoma brza i dešava se na svim nivoima u

organizmu pod dejstvom holinesteraze. Stimulacija muskarinskih receptora acetilholinom u terapijse svrhe nije

moguća, jer ako bi Ach aplikovali intravenski, najveći deo bi se odmah razgradio. U tom sluĉaju blokada

razgradnje nema terapijskog smisla. Eliminisanjem enzima koji razgrađuju acetilholin, povećava se

koncentracija ovog transmitera.

Da bi bio funkcionalan transmiter mora da bude uskladišten u granule a ne da pliva u citoplazmi. Na nivou granula

moţe doći do poremećaja pa moţe doći do razgradnje Ach. Moţe doći do depolarizacije-praţnjenja granula Ach i

tek onda se on oslobađa u međućelijski prostor. Transmiter mora prepoznati receptor i stimulisati ga. Kada Ach

uradi jednom ono što treba – inaktivira se pomoću Ach-esteraze (holin-esteraze) koja ga razgrađuje. Vraćanje Ach

u ćelije nije tipiĉno tj. zanemarljivo je.

Dejstvo parasimpatikusa na muskarinske receptore

Glava

Na oku se javlja mioza kao rezultat je grĉa akomodacije (promena konkaviteta usled ĉega oko gubi sposobnost

prilagođavanja blizini i udaljenosti predmeta). Na nivou oka vaţni su terapijski efekti kako parasimpatomimetika,

tako i parasimpatolitika. Grĉ akomodacije dovodi do povlaĉenja m. ciliarisa (glatkog mišića oĉne jabuĉice),

otvaranja Šlemovih kanala preko kojih se višak oĉne vodice izluĉuje iz oka i na taj naĉin se reguliše intraokularni

pritisak. Ovo je jedan od naĉina terapije oboljenja oka kojom se povećava oticanje oĉne vodice i smanjuje i.o.

pritisak – terapija glaukoma. Znaĉi da su parasimpatolitici kontraindikovani kod glaukoma.

Stimulacija egzokrinih ţlezda, tj povećava se lakrimacija (povećano luĉenje suza), sekrecija sluznice nosa,

povećava se salivacija. U sluĉaju salivacije (stvaranja vodenog sadrţaja sa sluzi i elektrolitima) primena

parasimpatomimetika moţe da dovede do pojave „suvih usta“. Kada postoji hiposalivacija postoji veća mogućnost

za nastanak karijesa.

Torax (grudni koš)

Delovanje na glatku muskulaturu bronha dovodi do bronhokonstrikcije. Sekrecija bronhijalnih ţlezda je povećana i

prevelika stimulacija parasimpatikusa dovodi do opstruktivne bolesti pluća, a oslobađanja Ach na ovim nervnim

završecima ĉesto je stimulisano spoljnim faktorima (hladan, topao ili zagađen vazduh). Kod takvih osoba postoji

tzv. sindrom hiperaktivnih bronha.

Dovode do smanjenja minutnog volumena srca i to na raĉun produţavanja sistole, što znaĉi da se dijastola

skraćuje. Kako se srce puni krvlju u toku dijastole, moţe primenom ovih lekova da dođe do napada angine

pektoris ili do akutnog infarkta miokarda s obzirom da parasimpatomimetici imaju sva 4 negativna delovanja na

miokard:

negativno inotropno (smanjenje udarnog i minutnog volumena)

negativno hronotropno (usporavanje sprovođenja dejstvom nervus vagusa na atrioventrikularni ĉvor)

negativno batmotropno (smanjenje nadraţljivosti srĉanog mišića)

negativno dromotropno (usporava sprovođenje elektriĉnog impulsa)

AV ĉvor se sastoji od grpe autoritmiĉnih ćelija koje se nalaze u centru srca. Parasimpatolitici se, dakle

upotrebljavaju u terapiji bradikardije i AV bloka.

Abdomen

HCl se u ţelucu luĉi u dve faze:

I faza: stimulacijom M1-muskarinskih receptora u parijetalnim ćelijama ţeluca, povećava se luĉenje

HCl. Ovu fazu kontroliše acetilholin. Prva faza se blokira lekovima koji blokiraju parasimpatikus preko

M1 receptora.

II faza: ovu fazu kontroliše histamin preko H2-histaminskih receptora, pa se ova faza moţe blokirati H2-

antagonistima. U terapiji peptiĉkog ulkusa se koriste M1-blokatori i H2-antagonisti.


57

Stimulaciom M3 muskarinskih receptora povećava se motilitet creva i povećava se luĉenje ţlezda u GIT-u

(cisaprid). Na nivou creva parasimpatikus stimuliše luĉenje egzokrinih ţlezda (sokovi crevnog trakta) ali i

pokretjlivost glatke muskulature pa ako se predozira dovode do dijareje.

Sfikter (mišić stezaĉ)

U gastrointestinalnom traktu parasimpatomimetici dovode do kontrakcije sfinktera, a parasimpatolitici opuštaju

sfinktere. Parasimpatomimetici dovode do kontrakcije (spazma) glatke muskulature intestinalnog trakta, ţuĉnih i

mokraćnih puteva.

Urogenitalni trakt

Parasimpatomimetici kontrahuju zid mokraćne bešike preko M3 receptora i opuštaju sfinkter mokraćne bešike,

dok parasimpatolitici imaju obrnuto dejstvo, tj. opuštaju zid mokraćne bešike, a kontrahuju sfinkter.

PODELA PARASIMPATOMIMETIKA

1. Direktni parasimpatomimetici – deluju direktno na muskarinske receptore. Dele se na prirodne i sintetiĉke.

M N AChE

prirodni

acetilholin +++ +++ +++

muskarin +++ - -

pilokarpin +++ - -

sintetski

karbahol ++ +++ -

metaholin +++ + ++

betanehol +++ - -

Acetilholin (endogeni parasimpatomimetik) je agonista muskarinskih i nikotinskih receptora i supstrat

acetilholinesteraze; ne koristi se u terapiji zato što bi se nakon intravenske primene potpuno razloţio pod

dejstvom pseudoholinesteraze i delovanje bi mu bilo izuzetno kratko (kratko poluvreme eliminacije).

Muskarin je alkaloid koji se dobija iz jedne vrste gljiva, ne primenjuje se u terapijske svrhe. Stimulator je

muskarinskih receptora. Ako dođe do trovanja dajemo atropin.

Pilokarpin je agonista na nivou muskarinskih receptora, kada bi delovao na nikotinske receptore, doveo bi do

tahikardije i visokog krvnog pritiska. Nije supstrat acetilholinesteraze, pa mu je duţe poluvreme eliminacije.

Primenjuje se u obliku kapi za oĉi u terapiji glaukoma (sniţava intraokularni pritisak).

Karbahol je agonista na nivou muskarinskih i nikotinskih receptora. Ne primenjuje se u medicini zbog

povećanja krvnog pritiska i zato što izaziva tahikardiju. U veterini se koristi jer povećava peristaltiku i motilitet

probavnog trakta. Više je ganglijski stimulator nego muskarinski.

Metaholin ima znaĉajnija dejstva na muskarinske nego na nikotinske receptore. Deluje relativno kratko jer je

supstrat AChE, pa se ne primenjuje u medicini.

Betanehol je agonista samo muskarinskih receptora, ne deluje na nikotinske receptore, pa nema neţeljena

dejstva koja su poseldica delovanja na nikotinske receptore (tahikardija). Zato je jedini sintetski preparat koji

se primenjuje u medicini – upotrebljava se u terapiji glaukoma. Nije supstrat acetilholinesteraze, pa ima duţe

poluvreme eliminacije. Inaĉe su za medicinsku primenu bitni oni koji nemaju nadraţajni efekat na ganglijske

receptore.

Ostali agonisti: sildenafil (Viagra) – inhibicija 5-fosfodiesteraze, nagomilavanje cGMP u kavernoznom tkivu,

dovodi do vazodilatacije

2. Indirektni parasimpatomimetici – povećavaju aktivnost parasimpatikusa tako što povećavaju nivo acetilholina

inhibicijom acetilholinesteraze. Acetilholinesteraza se sintetiše u jetri, ima dva dela molekula koja mogu da se

inaktivišu – jonsko i estarsko mesto. Indirektni parasimpatomimetici se dele na reverzibilne i ireverzibilne.

Reverzibilni – imaju kratkotrajno dejstvo:

alkoholi: edrofonijum

karbamati: fizostigmin, neostigmin, piridostigmin, karbaril

Ireverzibilni – trajno inhibišu dejstvo holinesteraze:

organofosfati: insekticidi, nervni bojni otrovi. Fosfor formira jake kov. veze sa estarskim delom

holinesteraze.

Edrofonijum se koristi u dijagnostici miastenia gravis (drastiĉan gubitak snage skeletne muskulature). Ima kratko

poluvreme eliminacije, daje se parenteralno. Kod ovog oboljenja postoji degeneracija nikotinskih i muskarinskih

receptora popreĉno prugastih mišića. Poslediĉna mišićna relaxacija moţe nastati i kod nekih drugih oboljenja.

Kada u dijagnostiĉke svrhe dajemo edrofonijum, on izaziva kontrakciju muskulature, tako se moţe ustanoviti da li

je do promena došlo na nivou receptora ili ne. Svaka druga vrsta mišićne relaxacije će biti pogoršana primenom

edrofonijuma.

Neostigmin i piridostigmin se primenjuju u terapiji miastenie gravis i u terapiji paralitiĉkog ileusa – nepostojanje

kontrakcije glatkih mišića intestinalnog trakta, najĉešće se javljaju nakon operacija (postoperativni ileus).


58

Edrofonijum, neostigmin i piridostigmin imaju kvaternerni azot (N4), pa ne prodiru hemato-encefalnu barijeru, kao i

sam Ach. Fizostigmin ima tercijarni azot i prodire kroz krvno-moţdanu barijeru. Zbog toga se ne koristi u terapiji

miastenie gravis, ali moţe da se koristi u obliku kapi u terapiji glaukoma (dobar za lokalno delovanje, nije dobar za

sistemsku primenu).

Indikacije za davanje parasimpatomimetika:

glaukom

pojaĉavanje crevne peristaltike – postoperativni ileus

stimulacija salivacije i lakrimacije u sluĉaju xerostomije (suvoća usta)

u stomatologiji – smanjeno luĉenje pljuvaĉke moţe dovesti do pojave karijesa

miastenia gravis

trovanje parasimpatoliticima

ne primenjuju se u kardiologiji

Trovanje kao posledica dejstva indirektnih parasimpatomimetika:

Indirektni parasimpatomimetici povećavaju aktivnost parasimpatikusa tako što povećavaju nivo acetilholina u

celom organizmu inhibicijom acetilholiesteraze. U sluĉaju trovanja bitno je znati izvor trovanja jer je cilj terapije

spreĉiti stvaranje kovalentnih veza. Nakon primene antidota, pacijentu se daje i diazepam (za 3. stadijum), kao

antikonvulzivni lek.

Ukoliko je do trovanja došlo reverzibilnom inhibicijom acetilholinesteraze, terapija je reaktivacija holinesteraze

i kao antidot se primenjuje pralidoxim, koji ponovo aktivira acetilholinesterazu. Pralidoxim se vezuje za fosfate,

tako da se ne primenjuje kao antidot kod trovanja organofosfatima.

Ukoliko je do trovanja došlo ireverzibilnom inhibicijom acetilholinesteraze, kao antidot se primenjuje atropin,

koji ima efekat suprotan acetilholinu jer je antagonista acetilholina na muskarinskim receptorima. Mana

atropina je to što ne deluje na nikotinske receptore.

Trovanje organofosfatima:

Organofosfati su ireverzibilni inhibitori enzima AchE jer sadrţe fosfor koji omogućava formiranje stabilnih

kovalentnih veza sa enzimom holin-esteraza. HE → inaktivacija → nagomilavanje Ach → trovanje ACh-om.

Primenjuju se najĉešće kao insekticidi. Prilikom trovanja razlikuju se 3 stadijuma:

1. Miotiĉki stadijum – dominira mioza, salivacija, lakrimacija, pojaĉana peristaltika, muĉnina i povraćanje. Deluje

na periferiji, rezultat delovanja Ach na M receptore.

2. Bronho-spastiĉki stadijum – bronhospazam, oteţano disanje, dijareja, inkontinencija urina, poĉetne

fascikulacije, gušenje. Kao i kod prethodnog, na periferiji.

3. Komatozno-konvulzivni stadijum – kloniĉko-toniĉki grĉevi, opistotonus, zastoj srca u sistoli (Ach na CNS).

Dejstvo je na nivou N receptora.

PARASIMPATOLITICI (ANTIHOLINERGICI)

Parasimpatolitici istiskuju acetilholin sa muskarinskih receptora, odnosno to su kompetitivni antagonisti

acetilholina na nivou M receptora. Ako se na acetilholin (agonista) doda parasimpatolitik (antagonista) dozno-

efektivna linija leka se pomera paralelno udesno, a ako se na antagonistu doda agonist dozno-efektivna linija se

pomera paralelno ulevo.

Prirodni parasimpatolitici su:

atropin (N-3) – u kardiologiji, ali samo kod teţih oblika bradikardije i AV bloka

skopolamin (N-3)

tropikamid (N-3)

Izvori: Atropa belladonna (velebilje), Hyosciamus niger (bunika), Datura stramonium (tatula). Ograniĉavajući faktor

za primenu prirodnih parasimpatolitika je to što prodiru kroz moţdanu membranu i dovode do iluzija i halucinacija.

Sintetski i polusintetski parasimpatolitici:

homatropin (N-3) – koristi se u obliku kapi za oĉi kao midrijatik u sluĉajevima zapaljenskih promena u

prednjeoĉnoj komori jer dovodi do suţenja duţice, pa se smanjuje površina na kojoj zapaljenski proces

moţe da se odigra. Ima tercijarni azot u strukturi, pa dobro prolazi biološke membrane, što je i poţeljno u

sluĉaju ovog leka.

Benzatropin (N-3) – u terapiji Parkinsonove bolesti (neurodegenerativno oboljenje)

Pirenzepin (N-4) – blokator M1 muskarinskih receptora, lek je drugog izbora u terapiji peptiĉkog ulkusa jer

blokira luĉenje HCl.

Skopolamin butilbromid (N-4) – u terapiji kinetoza. Buskopan® otklanja bol zbog grĉa glatke muskulature

npr. premenstrualni cilkus, kod kolika, kod ljudi sa ţuĉnim kolicima.

Ipratropijum bromid (N-4) – bronhodilatator; primenjuje se inhalaciono kod ljudi sa opstrukcijom bronha

uglavnom za astme koje se ispoljavaju noću

Tiotropijum – duţe deluje u odnosu na ipratropijum bromid, koristi se kod bronhijalne astme


59

Predstavnici koji u svojoj strukturi imaju tercijarni azot prolaze hemato-encefalnu barijeru i kada je god moguće,

treba ih izbegavati. Npr. u terapiji kinetoze pri putovanju se ne koriste predstavnici sa tercijarnim azotom, nego oni

koji u strukturi imaju kvaternerni azot jer kao takvi ne prodiru hemato-encefalnu barijeru.

Dejstvo parasimpatolitika

Na oko

Primenjuju se kao midrijatici (lekovi za širenje zenica) – tropikamid (kratko dejstvo) i homatropin onemogućavaju

izlaz oĉne vodice. Koriste se u oftamologiji kod pregleda roţnjaĉe. Povećavaju intraokularni pritisak, pa su

kontraindikovani kod glaukoma. Kod primene atropina kao neţeljeno dejstvo se javljaju glavobolje jer atropin

remeti konkavitet soĉiva, koje reguliše udaljenost predmeta. Atropiniformna neţeljena delovanja se javlaju i

prilikom primene antidepresiva, antipsihotika i klonidina.

Atropin: t1/2=3 h; dejstvo 7-10 dana

Skopolamin: t1/2=2-3 h; dejstvo 3-7 dana

Tropikamid: t1/2=3 h; dejstvo nekoliko sati

Homatropin: dejstvo 1-2 dana

Na srce

Parsimpatolitici dejstvo ispoljavaju preko sinusnog i AV ĉvora – imaju sva 4 pozitivna delovanja na miokard:

povećanje frekvencije srca, ubrzanje provodljivosti, povećanje snage srĉane kontrakcije, povećanje razdraţljivosti

miokarda. Koriste se u terapiji ishemije srca – nedovoljna ishranjenost srca krvlju i kiseonikom (angina pectoris)

sa bradikardijom; primenjuju se parenteralno. Terapijske indikacije:

vagusna (sinusna) bradikardija

AV blok

bradikardija kod trovanja parasimpatomimeticima

ishemija srca sa bradikardijom

u sluĉajevima zastoja srĉanog rada, ne primenjuju se parasimpatolitici, nego je lek izbora adrenalin

Na respiratorni trakt

Parasimpatolitici dovode do bronhodilatacije (opuštaju glatke mišiće bronha) i smanjenja bronhalne sekrecije

(preko M3 receptora). Atropin se ne daje u terapiji bolesti respiratornog trakta jer dovodi do sušenja bronhijalnog

sekreta, pa se oteţava iskašljavanje. Ipratropijumbromid deluje kao bronhodilatator i primenjuje se u terapiji

bronhijalne astme (inhalatorno), ali nije lek prvog izbora. Terapijske idnikacije:

bronhijalna astma

opstruktivna bolest pluća

Na ţlezde

Smanjuju sekreciju; npr. u stomatologiji ako postoji preterano luĉenje pljuvaĉke. Erostomija (suvoće usta) je

neţeljeno dejstvo mnogih lekova.

Na gastrointestinalni i urogenitalni trakt

Blokiraju M1 receptore, pa smanjuju sekreciju HCl. Terapijske indikacije za GIT:

gastritis sa hiperaciditetom

peptiĉki ulkus sa hiperaciditetom

Blokiraju M3 receptore, smanjuju motilitet i otklanjaju spazam glatke muskulature. Terapijske indikacije za UGT:

bubreţne (renalne) kolike – smazam bubreţnih puteva

ţuĉne (bilijarne) kolike – spazam ţuĉnih puteva

crevne (intestinalne) kolike – spazam glatke muskulature creva

inkontinencija urina (nekontrolisano mokrenje) – parasimpatolitici kontrahuju sfinkter mokaćne bešike

(samo ovaj sfinkter kontrahuju, a sve ostale sfintkere opuštaju)

cistitis

dismenoreja (bolovi tokom menstruacije)

Na CNS

Parasimpatolitici u CNS-u izazivaju: sedaciju, amneziju i delirijum (poremećaj svesti). Terapijske indikacije:

Parkinsonova bolest – uzrokovana je nedostatkom dopamina u CNS-u, a kliniĉki se prepozneje po

poremećaju motorike

kinetoze – muka i povraćanje tokom putovanja; parasimpatolitici blokiraju hemioreceptorne zone koje su

izvan hemato-encefalne barijere

preoperativna medikacija – daju se pre operacije da nakon operacije ne bi došlo do povraćanja

trovanje parasimpatomimeticima


60

Simptomi travanja atropinom:

midrijaza

fotoosetljivost – zbog poremećaja akomodacije soĉiva

tahikardija

opstipacija

anurija – nemogućnost praţnjenja bešike, moţe doći do rupture (pucanje) bešike, pa je zato neophodno

aplikovati kateter

suve sluznice usta, oka i bronha

suva koţa (crvenilo); presudan je izgled koţe – zaţarena, crvena ali nikad oznojena, drastiĉan skok

telesne temperature

poremećaj svesti – somnolencija (potreba za spavanjem), halucinacije, delirijum

maligna hipertermija (najznaĉajniji znak trovanja atropinom) – opasna je jer je temperatura povišena, a

spreĉeno je prirodno oslobađanje toplote znojenjem; leĉi se fizikalnim metodama, kao što su hladni oblozi

rastvora etanola i vode.

Najĉešće se trovanje atropinom sreće kod dece ukoliko pojedu plod biljke koja sadrţi ove alkaloide ili kod

narkomana jer na svoju ruku uzimaju atropin da bi im se proširile zenice koje su prethodno suţene zbog

konzumiranja razliĉitih droga. Atropin ima veliku terapijsku širinu, pa nisu tako ĉesti sluĉajevi trovanja. Do trovanja

moţe doći i primenom psihohemijskih bojnih otrova kao što su neki halucinogeni (LSD, BZ otrovi) i psihoparalitici

(tremorin i oxotremorin). Manifestacije trovanja su podeljene u tri faze:

1. Vegetativni poremećaji 0,5 h

2. Psihiĉki poremećaj 6-8 h

3. Letargiĉno stanje 12-24 h

Terapija kod trovanja parasimpatoliticima

fizostigmin – prolazi hemato-encefalnu barijeru (neostigmin se ne primenjuje jer razdraţuje ganglije)

benzodiazepini (ne primenjuje se fenotiazin)

hladni oblozi (najefikasniji vid leĉenja je prebrisavanje hladnom vodom ili u kombinaciji sa alkoholom)

Na neuromišićnu spojnicu

Endogeni agonista na nivou nikotinskih mišićnih receptora (NM

receptora) je acetilholin i on dovodi do kontrakcije skeletne

muskulature. Myasthenia gravis je autoimuno oboljenje koje

napada neuromišićnu spojnicu, a ispoljava se patološkom

slabošću skeletne muskulature jer se onemogućava vezivanje

acetilholina za NM receptore. U dijagnostici ovog oboljenja koristi

se parasimpatomimetik edrofonijum i ukoliko tada kod pacijenta

koji ima slabost skeletne muskulature dođe do kontrakcije,

potvrđuje se da je reĉ o Myasthenia gravis. Tada se u terapiji

primenjuju neostigmin i piridostigmin – indirektni reverzibilni

inhibitori acetilholinesteraze sa kvaternernim azotom u strukturi.

Ako pacijent ne reaguje na dejstvo parasimpatomimetika, daju se

imunosupresivi – kortikosteroidi deluju imunosupresivno, ali se

javljaju i neţeljena delovanja: osteoporoza, hiperglikemija,

istanjenost koţe, strije. Miorelaxantni lekovi antagonizuju efekte

acetilholina na nivou neuromišićne spojnice, tj. blokiraju

nikotinske receptore.

Neuromišićni blokatori

1. Kompetitivni antagonisti acetilholina na nivou

neuromišićne spojnice (nedepolarišući miorelaxantni

lekovi) su: vekuronijum, pankuronijum i galamin. Ovi

lekovi predstavljaju derivate kurarea, istiskuju Ach sa

neuro-mišićne ploĉe kao npr. tubokurarin koji se daje

tokom hirurške intervencije. Ukoliko dođe do

predoziranja, daju se agonisti acetilholina, tj.

inhibitori acetilholinesteraze (neostigmin,

piridostigmin)

2. Nekompetitivni antagonisti acetilholina na nivou

neuromišićne spojnice (depolarišući miorelaksantni

lekovi). Primer je sukcinilholin – miorelaksantni lek,

koji se primenjuje prilikom izvođenja hirurških


61

intervencija, ima kratko dejstvo. Razgrađuje ga pseudoholinesteraza, pa ukoliko dođe do predoziranja,

pacijentu se daje sveţa plazma koja sadrţi pseudoholinesterazu (plazmatski enzim).

Farmakogenetika: kod nekih ljudi ili populacija moţe da se javi urođeni poremećaj sinteze pseudoholinesteraze i

tada primenom sukcinilholina moţe da dođe do dugotrajne relaksacije mišića, pa moţe da se javi i problem sa

disanjem. Kompetitivnost – agonista istiskuje antagonistu ili obratno u zavisnosti od broja molekula i afiniteta dok

kod nekompetitivnosti nema izbacivanja ali tada antagonista umanjuje dejstvo agoniste. Trajanje delovanja je po

pravilu kratko.

Ganglijski stimulatori i blokatori

Ganglijski stimulatori i blokatori deluju i na simpatikus i na parasimpatikus jer i ganglije simpatikusa i ganglije

parasimpatikusa imaju receptore preko kojih deluju ovi lekovi (nikotinske, histaminske, acetilholinske...).

Ganglijski stimulator – karbahol, histamin, serotonin, polipeptidi (angiotenzin), nikotin. Dejstva stimulatora:

usporenje i ubrzanje rada srca, pad i porast krvnog pritiska, povećanje motiliteta creva, povećanje sekrecije

ţlezda. Dejstvo zavisi od toga da li stimulatori ganglija aktiviraju simpatikus ili parasimpatikus: ako aktiviraju

parasimpatikus, dovode de usporavanja srĉanog rada, pada krvnog pritiska, povećanja motiliteta creva i

pojaĉanog luĉenja ţlezda.

Ni jedna od ovih supstanci se ne primenjuje u terapiji. Nikotin je agonista nikotinskih neuralnih ganglija.

Uspostavlja dugotrajnu i ĉvrstu vezu sa nikotinskim receptorima, što dovodi do blokade oporavka ganglijskih ćelija

i na kraju do blokade ganglija – dolazi do pada krvnog pritiska i do blokade parasimpatikusa. Tada se ispoljavaju

prasimpatolitiĉka neţeljena delovanja (atropiniformna neţeljena delovanja) kao što su suvoća usta, poremećaj

vida zbog širenja zenica, opstipacija, retencija urina.

Ganglijski blokatori

nikotin – izaziva blokadu ganglija kada se uzima hroniĉno

acetilholin – izaziva blokadu ganglija samo u velikim dozama

hexametonijum – ne primenjuje se u terapijske svrhe

trimetafam – u obliku spore intravenske infuzije u leĉenju najteţih malignih oblika hipertenzije i u toku

hirurških intervencija jer omogućava dovodi do ortostatske hipotenzije (promenom poloţaja delova

tela smanjuje se prokrvljenost gornjih delova).

Neţeljena dejstva:

ortostatska hipotenzija

blokada parasimpatikusa

SIMPATIKUS

Na nivou preganglijskih vlakana simpatikusa oslobađa se

acetilholin, a na nivou postganglijskih vlakana simpatikusa se

oslobađa noradrenalin, pa se ona nazivaju adrenergiĉka

vlakna.

Anatomska raspodela: preganglijska vlakna simpatikusa i

parasimpatikusa polaze iz lateralnih (zadnjih) rogova

kiĉmene moţdine, a od dela kiĉmene moţdine zavisi da li su

vlakna simpatiĉka ili parasimpatiĉka. Vlakna simpatikusa

polaze iz 8. cervikalnog i 2. - 3. lumbalnog dela kiĉmene

moţdine. Iz prednjih rogova kiĉmene moţdine polaze motorni

nervi, a u zadnje rogove kiĉmene moţdine ulaze senzitivni

nervi. Hromafinske ćelije u srţi nadbubrega prudukuju

adrenalin.

Sinteza kateholamina

Polazna supstanca u sintezi kateholamina je tirozin,

aminokiselina iz koje na kraju nastaje dopamin. Kljuĉni enzim

u sintezi kateholamina je tirozin-α-hidroxilaza i on određuje

intenzitet sinteze. Tirozin i dopa su samo prekursori u sintezi

kateholamina i nemaju neurotransmitersku aktivnost.


62

Konverzija tirozin dopa dopamin odvija se u CNS-u, u telu neurona. Iz dope nastaje dopamin odvajanjem

kiselinskog ostatka, prvi amin iz grupe kateholaminskih transmitera. Dopamin ima široko dejstvo u CNS-u,

odgovoran je za brojna oboljenja (psihiĉka i degenerativna). Pokazalo se da dopamin nastaje i na periferiji gde

takođe ispoljava svoje dejstvo. Dejstvo dopmina zavisi od primenjene doze. On je agonista dopaminskih receptora,

ali u većim dozama deluje agonistiĉki i na β1 adrenergiĉke receptore, a u još većim dozama stimuliše i α1

adrenergiĉke receptore.

Iz dopamina nastaje noradrenalin (NA), kako u CNS-u tako i na nervnim završecima. To je pravi simpatomimetski

amin, tj. transmiter u simpatikusu. Sledeći proces je sinteza adrenalina, odvija se iskljuĉivo u nadbubregu.

Adrenalin je agonista α1, β1 i β2 adrenergiĉkih receptora, dok noradrenalin ne deluje na β2 adrenergiĉke receptore

jer nema metil grupu. Znaĉi dopamin, noradrenalin i adrenalin se razlikuju u pogledu delovanja samo po

receptoru.

NA se deponuje na nivou granula. Rezerpin blokira transportere kojima se NA transportuje u granule. Mono-amino-

oxidaza (MAO) razgrađuje noradrenalin. MAOA je selektivan za NA i serotonin (5-HT) i koristi se u terapiji depresije,

a MAOB utiĉe na dopamin i koristi se u terapiji Parkinsonove bolesti. U terapiji ove bolesti koristi se i katehol–o–

metil–transferaza (COMT) kao inhibitor.

Obrt kateholamina

Teĉe tako što se od prekursora u ćeliji sintetiše kateholamin koji se skladišti u vezikule iz kojih će se osloboditi i

delovati na receptore koji se nalaze u blizini. Za razliku od Ach, ovde je potrebno mnogo više energije, iz tog

razloga organizam pravi uštedu. Nakon oslobađanja transmitera, nije neophodna njegova razgradnja nego će se

on nerazgrađen vraćati u neuron. Posmatrajući mesto sinteze, nakon razdraţenja postganglijskog vlakna oslobađa

se noradrenalin, a nakon razdraţenja nadbubrega oslobađa se adrenalin. Međutim, zbog ovakve situacije postoje i

male modifikacije: kada dolazi do razdraţenja postganglijskog vlakna simpatikusa izluĉiće se 70% noradrenalina i

30% adrenalina. To se dešava zato što se jedan deo adrenalina, koji je bio u cirkulaciji, vratio u neuron. Kada je u

pitanju nadbubreg, noradrenalin ĉini 25% a adrenalin 75%, jer nije sav noradrenalin prešao u adrenalin. Dakle,

uvek će efekat noradrenalina da modifikuje izluĉivanje adrenalina, i obratno. Iako se adrenalin sintetiše iskljuĉivo

u srţi nadbubrega, ima ga i na nervnim završecima zbog fenomena ponovnog preuzimanja, tj. „reuptake“. Lekovi

koji blokiraju ponovno preuzimanje kateholamina ispoljavaju simpatolitiĉko delovanje.

Biotransformacija kateholamina

Kateholamini se razgrađuju pomoću dva enzima.

1) Monoaminooxidaza (MAO) ima dva tipa: MAOA je selektivna prema noradrenalinu i serotoninu, a MAOB

prema dopaminu. Nalazi se u mitohondrijama, a proces razgradnje je ukljuĉen kada je koliĉina slobodnih

kateholamina u neuronu velika. MAO vrši cepanje kateholamina, zato se oni nalaze u granulama da bi se

zaštitili od dejstva MAO.

2) Katehol-O-metil-transferaze (COMT) vrši biotransformaciju kateholamina na periferiji tako što premešta

metil grupu, ne cepa ih. Na O-poloţaju kateholnog jedra dodaje se jedna metil grupa. Tako nastaje

inaktivno jedinjenje koje se ne vezuje za receptore.

Receptori

Glavni endogeni simpatomimetici su adrenalin i noradrenalin (kateholamini) i oni deluju na seldeće receptore:

α1 receptori – nakon jonskog vezivanja postoji barijera, spreĉava da se u jonsko mesto ugradi azot

ukoliko se na njemu nalazi neki radikal. Tako, kateholaminska struktura koja ima propil radikal ne moţe

da se ugradi u α receptor. Ovi receptori se nalaze na sledećim mestima:

glatka muskulatura krvnih sudova (vazokonstrikcija)

glatka muskulatra genitourinarnog trakta (kontrakcija sfinktera mokraćne bešike)

glatka muslkulatura creva

srce

zenica (muskulodilatacija pupile – dilalatacija zenica); ne deluju na soĉivo

Stimulacija na nivou perifernih organa dovodi do kontrakcija glatkih mišića krvnih sudova i povećanja krvnog

pritiska dok blokada deluje obrnuto

α2 receptori – nalaze se presinaptiĉki u CNS-u; autoregulatorni su, što znaĉi da se njihovom

stimulacijom smanjuje luĉenje noradrenalina na periferiji, pa lekovi koji stimulišu ove receptore deluju kao

simpatolitici.

β-ćelije pankreasa

trombociti

glatka muskulatura krvnih sudova


63

β1 receptori – univerzalni simpatiĉki receptor gde postoje 4 mesta vezvanja kateholamina. U ovaj

receptor se ugrađuju noradrenalin, adrenalin i svi lekovi koji imaju karakteristiĉna mesta za vezivanje, odn.

deluju prko cAMP-a. Receptor se nalazi na:

srcu – imaju sva 4 pozitivna delovanja na miokard

juxtaglomerularnom aparatu – nalaze se u epitelnim ćelijama bubrega, stimulacija β1 na nivou bubrega

dovodi do luĉenja renina (endopektidaza) koji deluje na angiotenzinogen i nastaje peptidna materija

angiotenzin I (10 ak). Delovanjem ACE (angiotenzin konvertujućeg enzima) koji otkida po 1 krajnju

aminokiselinu nastaje AT II (8 ak) – najjaĉi vazokonstriktor u organizmu tj. stimuliše luĉenje aldosterona

(povećava nivo Na+ i vode).

prototip receptora povezanog sa G-proteinom

efekat preko povećanja 2 glasnika – cikliĉni adenozin monofosfat

β2 receptori – imaju 5 specifiĉnih mesta za vezivanje. U ovom sluĉaju neophodno je da postoji

radikal na azotu da bi se ostvario kontakt sa petim mestom vezivanja. Upravo iz tog razloga je vezivanje

razliĉitih kateholamina za ove receptore razliĉito. Adrenalin moţe da se ugradi u ove receptore iako ima

radikale na azotu, jer je njegova metil grupa stereoflexibilna, moţe da se okrene u prostoru tako da dozvoli

vezivanje adrenalina za receptor (β2 i α). Noradrenalin ne moţe da se veţe za ove receptore. Izoprenalin je

sintetska supstanca koja ima kateholnu strukturu, moţe da se ugradi u β1 i β2 receptore. Nije svejedno da li će

u organizmu primarno delovati adrenalin, noradrenalin ili neko sintetsko jedinjenje (lek). β2 receptori se nalaze

na sledećim mestima:

glatke mišićne ćelije krvnih sudova (vazodilatacija)

glatka muskulatura bronha (bronhodilatacija) – agonisti β2 receptora su lekovi prvog izbora u terapiji

bronhijalne astme

glatka muskulatura gastrointestinalnog i urinarnog trakta

glatka muskulatura miometrijuma, tj. materice (relaxacija) – agonisti β2 receptora su lekovi prvog izbora

u terapiji prevremenog porođaja

skeletna muskulatura

jetra (nalaze se na hepatocitima i stimulišu razlaganje glikogena i oslobađanje glukoze u krv)

Efekat endogenih kateholamina ili polusintetskih derivata na receptore na periferiji se moţe šematski prikazati:

noradrenalin α1

adrenalin β1

izoprenalin β2

Noradrenalin stimulisanjem α1 receptora povećava periferni vaskularni otpor, što dovodi do suţenja krvnih sudova

i porasta sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska; stimulisanjem β1 receptora povećava minutni volumen srca.

Izoprenalin (polusintetski kateholamin) je neselektivni β-agonista (deluje na β1 i β2 receptore), pa se ne primenjuje

u terapiji bronhijalne astme da bi se izbeglo dejstvo na miokard preko β1 receptora. Na samom poĉetku dejstva

javlja se blag porast krvnog pritiska koji je posledica porasta minutnog volumena srca. Nakon toga dolazi do

vazodilatacije i pada krvnog pritiska koji blokira vagus, time se ostvaruje antivagusni efekat. Iz tog razloga se u

terapiji koristi samo u posebnim situacijama.

Adrenalin je agonista α1, β1 i β2 receptora, pa se primenjuje samo u sluĉajevima pojaĉanog i produţenog napada

bronhijalne astme ili kod maligne hipotenzije. Ne dovodi do reflexnog razdraţenja vagusa, tj. deluje direktno na

srce preko β2 receptora i izaziva tahikardiju.

Dejstvo simpatikusa (kateholamina)

na CNS – povećava budnost i koncentraciju

na oko – dovode do midrijaze stimulacijom α1 receptora (npr. u strahu), nemaju efekat na akomodaciju

soĉiva

na srce – stimulacijom β1 receptora ispoljavaju sva 4 pozitivna delovanja na srce. Na srcu postoje

receptori vezani za G-protein na kojem dolazi do stvaranja cAMP koji izaziva povećanje tonusa i

kontrakcije, ali usporava prenošenje impulsnog signala iz pretkomore u komoru.

na jetru – stimulacijom β2 receptora potencijaru glikogenolizu u jetri i oslobađanje glukoze u krv, prilikom

ĉega se oslobađa velika koliĉina energije

u masnom tkivu – stimulišu lipolizu, pa se povećava energija i nivo masnih kiselina u krvi

na krvne sudove – imamo dvostruko dejstvo jer na krvnim sudovima postoje i α1 i β2 receptori koji deluju

razliĉito. Stimulacijom α1 receptora dolazi do aktivacije miozin-kinaze, pojaĉanja aktivnosti miozina i

povećanja kntrakcije glatke mišićne ćelije. Stimulacijom β2 receptora spreĉava se aktiviranje miozin-

kinaze, odn. dolazi do vazodilatacije (isto to izazivaju i α2 receptori koji su inhibitorni preganglijski

receptori). α1 receptori se nalaze u krvnim sudovima abdominalnih organa, mozga i koţe (bledilo). β2

receptori se nalaze u krvnim sudovima popreĉno-prugaste muskulature, pluća, jetre i srca.

na bronh – stimulacijom β2 receptora ispoljavaju bronhodilatatorno dejstvo


64

na metabolizam – stimulišu kataboliĉke reakcije, pa kod stresnih osoba, kod kojih je potencirana

aktivnost simpatikusa moţe da se pojavi ulkus.

na gastrointestinalni trakt – smanjuju peristaltiku i povećavaju tonus sfinktera, pa dovode do opstipacije,

samnjuje se protok krvi kroz abdominalne organe.

na mokraćnu bešiku – stimulacijom α1 receptora dovode do kontrakcije sfinktera mokraćne bešike

na skeletnu muskulaturu – povećavaju protok krvi kroz skeletnu muskulaturu preko β2 receptora i

stimulišu glikogenolizu ĉime se oslobađa energija.

na koţu – stimulišu perspiraciju (znojenje), ovo je u okviru simpatikusa jedino mesto ge se nalaze M

receptori. Prema tome, ovo je mesto na kojem se izluĉuje acetilholin

SIMPATOMIMETICI

Simpatomimetici su stimulatori simpatikusnih receptora. Oni se dele na:

1. neselektivne simpatomimetike

2. α stimulatore

3. β stimulatore

4. selektivne β1 ili β2 stimulatore

Direktni kateholaminski simpatomimetici

Dobutamin β1 > β2 >> α

Jedan od kateholamina koji ispoljava efekte prvenstveno na β1 receptore, mnogo manje dejstvo ima na β2, a na α

praktiĉno ni ne deluje. Zbog toga u prvom redu izaziva stimulaciju srca, nešto slabije izaziva vazodilataciju. Ono

što nije dobro kod dobutamina je nishodna regulacija receptora, tako da nakon 2 dana nastaje tahifilaxija (rapidno

smanjenje odgovora na lek nakon ponovljenih doza u kratkom vremenskom periodu) pa se terapija mora

prekinuti. Dovodi do sekvestracije receptora (privremeno nefunkcionisanje) i aktivacije kinaze, pa je oteţeno

vezivanje za G-protein. Daje se i.v. (spora infuzija) onoliko koliko moţe da ispolji svoje dejstvo.

Indikacije:

kardiogeni šok (extremni pad krvnog pritiska nakon akutnog infarkta miokarda)

akutna srĉana insuficijencija

stimulacija srca tokom kardiohirurških zahvata

Dopmin D1 > β1 >> α

Deluje preko β1 receptora stimulišući srce, ali isto tako deluje i preko D1 receptora na periferiji koji su lokalizovani

iskljuĉivo u renalnim arterijama. Ovi receptori dovode do vazodilatacije na nivou bubrega, a to znaĉi da je protok

krvi kroz bubrege oĉuvan, ĉak i u sluĉaju jake hipotenzije. To je specifiĉna namena dopamina, npr. u

hipovolemijskom šoku (naglo smanjenje volumena krvi u cirkulaciji) u kojem postoji reflexna vazokonstrikcija da bi

se organizam odbranio, tj. povećava se krvni pritisak a kao posledica javlja se oligurija ili anurija. Da bismo spreĉili

anuriju, dajemo dopamin. Dopamin se primenjuje i u terapijske svrhe jer ne stimuliše α receptore, što je i povoljno

u terapiji srĉanih oboljenja jer stimulacija β receptora ojaĉava miokard, a ne dolazi do vazokonstrikcije krvnih

sudova jer α receptori nisu stimulisani. Primenjuje se u obliku spore intravenske infuzije

Indikacije:

kardiogeni šok – to je stanje extremne hipotenzije koja nastaje usled akutnog infarkta miokarda, kada je

srce slabo i minutni volumen je smanjen. Cilj terapije je povećati minutni volumen srca, za šta se

primenjuju agonisti β-receptora dopamin i dobutamin. Dopamin deluje i na D1 dopaminske receptore i

dovodi do dilatacije krvnih sudova unutar organa, pa se na taj naĉin spreĉava akutna bubreţna

insuficijencija koja moţe da nastane nakon akutnog infarkta miokarda. Usled extremne hipotenzije zbog

kardiogenog šoka, dolazi do extremne vazokonstrikcije na periferiji, što dovodi do mleĉne acidoze, tj.

smanjene pH krvi usled favorizovanja anaerobnog metabolizma.

prateća insuficijencija bubrega

hipovolemijski šok

oligurija

postoperativni šok

Adrenalin α1 = α2; β1 = β2

Univerzalni stimulator svih receptora, stimuliše srce, dovodi do vazokonstrikcije, porasta krvnog pritiska i

bronhodilatacije. Primenjuje se subkutano, intravenski ili duboko intramuskularno. Prvo se daje i.v. zatim i.m., a

subkutano se daje kada se primenjuje u kombinaciji sa lokalnim anesteticima. U tom sluĉaju, svrha adrenalina je

da izazove lokalnu vazokonstrikciju i tako se loklni anestetici duţe zadrţavaju na mestu aplikacije. Doza: 0,5 mg;

moţe se ponoviti nakon 10 min, ali je doza limitirana na 1 mg da ne bi došlo do ubrzanja srĉanog rada ili napada

angine pectoris, ili u najgorem sluĉaju, do akutnog infarkta miokarda.


65

Indikacije:

anafilaktiĉki šok – nastaje kao reakcija preosetljivosti nakon oslobađanja histamina, a adrenalin je

antagonist histaminu. Pacijent moţe da umre zbog gušenja i extremne hipotenzije, adrenalin u tom

sluĉaju istovremeno dovodi do bronhodilatacije i do povišenja krvnog pritiska.

zastoj srca

pojaĉan i produţeni napad bronhijalne astme (status asthmaticus)

fibrilacija ventrikula (poremećaj srĉanog ritma usled treperenja komore)

dovodi do smanjenja krvarenja u hirurgiji

dodaje se lokalnim anesteticima je produţava njihovo dejstvo zato što dovodi do vazokonstrikcije, ĉime se

usporava resorpcija lokalnih anestetika

stimuliše i α1 i β1 a β2 je kljuĉno za šok

ne resorbuje se nakon oralne primene pa se daje u venu ili mišić

Noradrenalin α1 = α2; β1 > β2

Prvenstveno se daje kod hipotenzionog šoka jer dovodi do vazokonstrikcije, stimuliše rad srca, dovodi do porasta

krvnog pritiska. Daje se u obliku spore intravenske infuzije, retko se primenjuje u terapiji. Indikacije:

hipotenzija

šok (retko se primenjuje jer kod šoka dolazi do mleĉne acidoze, a noradrenalin bi je dodatno povećao jer

suţava krvne sudove)

u stomatologiji

Izoprenalin β1 = β2 >> α

Neselektivni β agonista koji stimuliše srce i dovodi do bronhodilatacije. Daje se u obliku spore intravenske infuzije.

Indikacije:

astma

parcijalni AV blok (prekid sprovođenja impulsa između pretkomora i komora)

Indirektni simpatomimetici

Amfetamin – utiĉe na povećanje izluĉivanja noradrenalina, pa se ispoljavaju centralni efekti noradrenalina,

izaziva zavisnost tj. sredstvo je zloupotrebe a ne lek.

Kokain – inhibiše preuzimanje noradrenalina, pa se ispoljavaju centralni efekti noradrenalina. Deluje na

presinaptiĉku membranu i povećava nivo NA, time se povećava aktivnost simpatikusa. Deluje

vazokonstriktorno na krvne sudove. Izaziva zavisnost, primenjuje se kao lokalni anestetik.

Tiramin – nema terpijski znaĉaj. Nalazi se u sirevima, ĉokoladi, bananama, pivu... On prazni depoe

noradrenalina na periferiji, ali ne izaziva vazokonstrikciju i povećanje krvnog pritiska jer se taj povećani nivo NA

razgradi delovanjem enzima na periferiji (MAOA). Iz tog razloga daje potencijalno opasne indikacije sa

inhibitorima MAO A (antidepresivi). „Cheese effect“ se javlja kod maligne hipertenzija usled prekomerna

koliĉina NA koja se ne moţe razgraditi sa MAO.

Efedrin – prazni granule noradrenalina (deluje direktno na depoe NA a moţe i indirektno), dovodi do

vazokonstrikcije. Stimuliše α1 receptore, izaziva dekongestiju sluznica. Primenjuje se lokalno, ne moţe se

davati oralno već u obliku kapi. Moţe se zloupotrebljavati.

Pseudoefedrin – dovodi do vazokonstrikcije, primenjuje se u sluĉajevima rinitisa i konjuktivitisa. Daje se

per os i deluje sistemski. U terapiji prehlade koristi se u kombinaciji sa ibuprofenom ili brufenom.

Neselektivni stimulatori α receptora

Sistemski

Norfenefrin – biraspoloţivost mu je 20-25%, dejstvo mu je nesigurno

Oxedrin – bioraspoloţivost mu je 25%, primenjuje se u terapiji hipotenzije

Lokalni

Nafazolin – primenjuje se u terapiji rinitisa kao 0,1% rastvor i u terapiji konjuktivitisa kao 0,05% rastvor.

Kod prehlade se primenjuje u vidu kapi jer suţava krvne sudove i spreĉava prekomerno luĉenje. U

oftamologiji se koristi za širenje zenica. Neţeljena dejstva: nakon prestanka dolazi do reaktivne

hiperemije (prezasićenost krvnih sudova krvlju), a ako se dugo koristi i do atrofije sluznica.

Oximetazolin

Fenilefrin – primenjuje se za izazivanje midrijaze prilikom oĉnih pregleda, izaziva dekongestiju sluznice

direktnim dejstvom na receptore (na α1 receptore). Koristi se za odrţavanje pritiska u hirurgiji i kod

predoziranja hipotenzivima.


66

Selektivni stimulatori α2 receptora

To su agonisti imidazolinskih receptora. α2 receptori se nalaze presinaptiĉki u CNS-u (današnji sinonim – centralni

simpatolitici). Autoregulatorni su, što znaĉi da se njihovom stimulacijom smanjuje luĉenje noradrenalina na

periferiji, pa izostaje efekat noradrenalina na α1 receptore, tako da izostaje i vazokonstrikcija, dolazi do

vazodilatacije. Lekovi koji stimulišu α2 receptore deluju kao simpatolitici – primenjuju se u terapiji povišenog

krvnog pritiska.

Klonidin – smanjuje oslobađanje NA, suvoću usta, sedacija. Javlja se fenomen obustave, povratna hipertenzija.

Koristi se u terapiji odvikavanja od narkotika i kao antihipertenziv u trudnoći. Lek je drugog izbora u leĉenju

hipertenzije (smanjuje koliĉinu NA na periferiji – nema suţavanja krvnih sudova). Prema bezbednosti u

trudnoći lekovi se dele na A, B, C, D, X pri ĉemu su A i B bezbedni a X ima teratogeno dejstvo.

α-metildopa – lek drugog izbora zbog neţeljenih delovanja: autoimune bolesti koje mogu da izazovu akutnu

hemolitiĉku anemiju (razaranje eritrocita) ili autoimuni toxiĉni hepatitis. α-metildopa je lek prvog izbora u

leĉenju hipertenzije samo u toku trudnoće.

Moxonidin

Gvanfacin

Stimulatori β receptora

Neselektivni – izazivaju veliki broj neţeljenih dejstava

Izoprenalin – bradikardija, parcijalni AV blok (prekid komunikacije AV ĉvora sa SA ĉvorom, odn. nema

prenosa impulsa od sinoatrijalnog do atriovenrtikularnog ĉvora). Daje se i.v. infuzija 5 μg/min

Orciprenalin

Selektivni β1

Dobutamin – primenjuje se u terapiji kardiogenog šoka i akutne srĉane insuficijencije, u obliku spore

intravenske infuzije.

Selektivni β2

Ovo su lekovi prvog izbora u terapiji bronhijalne astme jer stimulacijom β2 receptora dovode do bronhodilatacije, a

kako ne deluju na β1 receptore, nemaju neţeljeno stimulativno delovanje na miokard. Po duţini delovanja mogu

se podeliti na:

kratkodelujući β2 agonisti – deluju odmah pa se primenjuju u otklanjanju akutnog napada bronhijalne

astme: salbutamol – primenjuje se per os i inhalaciono; terbutalin – primenjuje se inhalaciono.

dugodelujući β2 agonisti – primenjuju se u profilaxi napada bronhijalne astme jer ne deluju odmah već

nakon nekog vremena. Poĉetak delovanja predstavlja kljuĉni faktor njihove primene. Salmeterol

(primenjuje se inhalaciono), fenoterol, formoterol, ritodrin (za spreĉavanje prevremenog porođaja).

5. PREDAVANJE 15.11.2010.

SIMPATOLITICI

Povećanje aktivnosti simpatikusa se kliniĉki ispoljava malignom hipertenzijom i malignom tahikardijom, pa se

tada primenjuju simpatolitici. Simpatolitici su blokatori simpatikusnih receptora. Dele se na:

1. neselektivne blokatore

2. α blokatore

3. β blokatore

4. selaktivne β1 blokatore

β-ADRENERGIĈKI BLOKATORI

Blokatori beta adrenergiĉkih receptora predstavljaju lekove prvog izbora u terapiji arterijske hipertenzije, tj. imaju

najefikasnije dejstvo sa prihvatljivim neţeljenim efektima. Deluju tako što se veţu za β-adrenergiĉke receptore i

tako smanjuju uticaj adrenalina. Zahvaljujući toj blokadi, oni ispoljavaju efekte na srce, krvne sudove, bronhije,

jetru, bubrege u zavisnosti od toga na koje β receptore se vezuju. Selektivni deluju samo na β1 receptore koji se

nalaze u srcu i u bubrezima. Blokada ovih receptora u srcu izaziva sva 4 negativna delovanja (usporeno stvaranje

impulsa, usporeno sprovođenje impulsa kroz pretkomore i komore, smanjenje snage mišićne kontrakcije

pretkomora i komora i smanjenje potrebe za kiseonikom). Blokada β1 receptora u bubrezima dovodi do smanjenja

izluĉivanja renina smanjenje zadrţavanja teĉnosti. Dolazi i do smanjenja aktivnostI sistema renin-angiotenzin-

aldosteron (RAAS): renin indukuje stvaranje angiotenzina II koji suţava krvne sudove i podstiĉe luĉenje


67

aldosterona u nadbubregu koji povećava koncentraciju Na+ i zadrţava vodu. Smanjena koncentracija angiotenzina

II dovodi do nedovoljne kontrakcije mišića i manje aldosterona. Pre leĉenja krvnog pritiska, neophodna je

dijetetska mera – redukcija unošenja NaCl na manje od 3 g/dan.

Neselektivni β-adrenergiĉki blokatori osim ovog dejstva na srce i bubrege, deluju i na β2 receptore koji se nalaze u

bronhijama, krvnim sudovima, uterusu i jetri. Uglavnom neţeljena dejstva potiĉu od blokade ovih receptora.

Blokada β2 receptora u plućima izaziva bronhokonstrikciju pa se ne daju pacijentima sa bronhijalnom astmom. U

pankreasu dolazi do smanjena sekrecija iz beta ćelija pankreasa, a blokada u mišićima dovdi do smanjenja

tremora i gubitka snage. Blokada u krvnim sudovima izaziva vazokonstrikciju. Pošto adrenalin dovodi do

povećanja nivoa šećera u krvi, blokada ovih receptora u jetri izazvaće inhibiciju glikogenolize i glukoneogeneze. To

dovodi do hipoglikemije, uz maskiranje simptoma posredovanih simpatikusom, kao što su nervoza, znoj,

drhtavica, tahikardija, umor... kao npr. kod gladi.

Ovakvo stanje je izuzetno znaĉajno kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus i koji uzimaju insulin, jar ako se

uzmu veće koliĉine insulina organizam pada u hipoglikemiju i oseti se potreba za hranom. Ako takav pacijent

uzima i β blokatore, blokada adrenergiĉkih receptora u CNS-u će smanjiti razdraţljivost, napetost i sve fiziĉke

aktivnosti koje su usmerene na pokazivanje hipoglikemije. Znaĉi, opasnost je sledeća: ako se pacijent predozira

insulinom, pada u hipoglikemiju bez simptoma jer su oni blokirani β-adrenergiĉkim blokatorima. Tako da β

blokatori sa jedne strane potenciraju hipoglikemiju jer smanjuju oslobađanje glukoze iz jetre u krv, a sa druge

strane umanjuju znakove hipoglikemije tako da pacijent moţe pasti tešku hipoglikemijsku krizu a da nije toga

svestan.

Neselektivni β blokatori ne izazivaju negativne posledice na krvne sudove jer blokada β2 receptora dovodi do

vazokonstrikcije, a blokada RAAS sistema preko β1 receptora dovodi do vazodilatacije, pa je ukupan efekat na

krvne sudove jednak nuli. Međutim, primena neselektivnih β blokatora kod ţena izaziva fenomen hladnih udova.

Indikacije za primenu blokatora:

arterijska hipertenzija – utiĉu na smanjenje snage srĉane kontrakcije i smanjenje frekvencije, na sintezu

vazodilatatornih prostaglandina

aritmije – primenjuju se u leĉenju tahikardija i tahiaritmija, u leĉenju pretkomorskih aritmija, a sotalol

moţe da se koristi i u leĉenju komorskih aritmija

angina pektoris – korsite se u profilaxi. Kod ove bolesti masti se taloţe na krvnim sudovima pa je koliĉina

kiseonika koji putem krvi stigne do srca smanjena.

srĉana insuficijencija – uloga miokarda kao pumpe nije dovoljna pa nedovoljna koliĉina krvi stiţe u ciljane

organe. Ovde se beta blokatori primenjuju za leĉenje blagih i srednje teških oblika, a kljuĉni momenat je

rasterećenje srĉanog mišića.

hipertireodizam – smanjuju mišićni tremor i deluju kardioprotektivno, u stanju hipertireodizma povećana

je osetljivost β receptora na adrenalin, a propranolol smanjuje tu osetljivost tako što inhibiše pretvaranje

T3 u T4 (T4 je jaĉi hormon)

parkinsonizam

anxioznost – liposolubilni prolaze hematoencefalnu barijeru i deluju relaxirajuće, smanjujući anxioznost,

drhtavicu i znojenje. Ne dovode do pospanosti, pogodni za primenu kod mladih ljudi.

Neţeljena dejstva β blokatora:

Srce – bradikardija, AV blok, negativno inotropno delovanje: prilikom uvođenja β adrenergiĉkih blokatora, treba

poĉeti od niţih doza (polovina terapijske doze), pa zatim pratiti otkucaje srca zbog mogućnosti da izazovu

bradikardiju. Nakon nedelju dana, ukoliko pacijent doro reaguje na njih, moţe se povećati doza.

Krvni sudovi – vazokonstrikcija, fenomen hladnih udova

Bronhi - bronhokonstrikcija

Jetra, pankreas – hipoglikemija, uz maskiranje znakova hipoglikemije posredovanih simpatikusom, pa postoji

opasnost od pojave hipoglikemijske kome

CNS – noćne more, loše spavanje, remete "finu memoriju" ( pamćenje događaja koji su se neposredno odigrali)

Mišići – smanjena snaga mišićne kontrakcije, umor

Masti – blago povećanje triglicerida i smanjenje HDL (high-density lipoprotein), njegovo smanjenje povećava

rizik od kardiovaskularnih oboljenja.

PODELA ADRENERGIĈKIH BLOKATORA

1. Podela prema selektivnosti

Neselektivni β-adrenergiĉki blokatori: propranolol, pindolol, sotalol – jedini se koristi kod aritmije komore,

nadolol, timolol...


68

Selektivni β1-adrenergiĉki blokatori: atenolol, metoprolol, acebutolol, bisoprolol, esmolol – ima kratko

poluvreme eliminacije, daje se pri napadima tahikardije.

Kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom se preporuĉuje primena selektivnih β1 blokatora, mada je prihvatljivo

i opredeliti se za neselektivne β blokatore. Međutim, kod pacijenata sa bronhoopstruktivnim blestima (astma),

dijabetes melitusom ili sa poremećajem periferne cirkulacije, neophodno je uvek primeniti selektivne β1 bokatore,

koji deluju samo na srce i bubrege, dok je njihovo delovanje na β2 receptore slabije izraţeno kod niţih doza, ali se

kod visokih doza selektivnost gubi. Zato se kod spomenutih pacijenata moraju izbegavati visoke doze u terapiji.

2. Podela prema rastvorljivosti

Hidrosolubilni β-adrenergiĉki blokatori

Ne metabolišu se znaĉajnije pa mogu da se daju kod pacijenata sa insuficijencijom jetre. 60 - 100% se eliminišu

preko bubrega, pa se ne daju se pacijentima koji imaju bubreţnu insuficijenciju. Slabije se resorbuju, ali je

resorpcija ujednaĉenija jer se ne metabolišu u jetri. Imaju duţe poluvreme eliminacije (7-20h), uzimaju se jednom

na dan. Ne prolaze kroz hematoencefalnu barijeru, daju pacijentima koji se osećaju malaxalo nakon primene β-

blokatora. Hidrosolubilnost opada u nizu: atenolol > sotatol > celiprolol > nadolol.

Liposolubilni β-adrenergiĉki blokatori

Skoro 100% podleţu metaboliĉkim promenama u jetri i pretvaraju se u hidrosolubilne metabolite da bi se u tom

obliku izluĉili. Bolje se resorbuju od hidrosolubilnih i kod svih je menje ili više izraţen efekat prvog prolaska kroz

jetru. Ne daju se pacijentima koji imaju insuficijenciju jetre, ali se mogu davati pacijentima sa insuficijencijom

bubrega. Postoje interindividualne varijacije u metabolisanju ovih lekova jer je metabolisanje genetski uslovljeno,

pa je neophodno individualno podešavanje doze. Pre nego što dođu u sistemsku cirkulaciju, jednim delom su već

metabolisani, tako da nikad ne znamo kakvu ćemo koncentraciju u krvi dobiti. Imaju kraće poluvreme eliminacije

(2-6h) jer dejstvo prestaje nakon metabolisanja u jetri, daju se više puta dnevno. Prolaze u CNS, imaju anxiolitiĉko

delovanje i daju se pacijentima koji se osećaju uznemireno (dobri su anxiolitici, ali kao neţeljeno dejstvo mogu da

se jave noćne more). Liposolubilnost opada u nizu: propranolol > alprenolol > oxpenolol > metoprolol

3. Podela prema postojanju ISA

Podela prema tome da li imaju parcijalnu agoistiĉku aktivnost, odn. intrinziĉku simpatomimetiĉku aktivnost (ISA).

Parcijalni agonisti deluju kao blokatori ali i delimiĉno stimulišu receptore, pa izazivaju manje neţeljenih dejstava.

Daju se pacijentima koji imaju jako izraţeno reagovanje na β blokadu i kod kojih β blokatori bez ISA izazivaju teška

neţeljena dejstva, kao što su bradikardija, fenomen hladnih udova... Primenjuju se u terapiji arterijske hipertenzije

i kod pacijenata sa hiperlipidemijom. U ovu grupu lekova spadaju: pindolol, acebutolol, alprenolol, celiprolol,

oxprenolol...

4. Podela prema lokalnim anestetiĉkim aktivnostima

Podela prema tome da li imaju stabilišuće dejstvo na ćelijske membrane. Stabilizacija ćelijske membrane korelira

sa liposolubilnošću. Visoke doze u blizini ćelije ispoljavaj lokalno anestetiĉko dejstvo, ali su to veoma visoke doze

leka, pa ova pojava nema terapijski znaĉaj. U ovu grupu lekova spadaju: propranolol, acebutolol, alprenolol,

oxprenolol...

OSNOVNI PREDSTAVNICI ADRENERGIĈKIH BLOKATORA

Propranolol

Neselektivan, liposolubilan, bez ISA, sa stabilizirajućim delovanjem na membranu. Potpuno se resorbuje, ima

efekat prvog prolaska kroz jetru, bioraspoloţivost posle peroralne primene mu je mala (EPPkJ:BR 25%). Moţe da

se javi razlika u postignutim koncentracijama i do 20 puta kod razliĉitih pacijenata zbog metabolisanja u jetri, što

predstavlja lošu osobinu propranolola jer se ne moţe predvideti kako će lek delovati na pojedinog pacijenta.

Poluvreme eliminacije mu je 4h, pa se uzima 3 puta na dan. Inhibiše pretvaranje T3 u T4, pa moţe da se primeni i

u terapiji hipertireoze, a efikasan je i u terapiji anxioznosti i Parskinsonove bolesti.

Metoprolol

Selektivan, liposolubilan, bez ISA, bez stabilizatorskog delovanja na membranu. Dobro se resorbuje, ima efekat

prvog prolaska kroz jetru, pa postiţe neujednaĉene koncentracije u krvi, bioraspoloţivost mu je 40%. Rrazlike u

koncentracijama nakon primene iste doze leka kod razliĉitih pacijenata su 17 puta. Poluvreme eliminacije mu je

duţe od poluvremena eliminacije propranolola.


69

Atenolol

Selektivan, hidrosolubilan (ne primenjuje se u terapiji anxioznosti jer ne prolazi hematoencefalnu barijeru), bez

ISA, bez stabilizatorskog delovanja na membranu. Delimiĉno se resorbuje (50%), ali postiţe stabilne i ujednaĉene

koncentracije u krvi jer ne postoje faktori koji bi uticali na koncentraciju. Izluĉuje se u nepromenjenom obliku

preko bubrega. Poluvreme eliminacije mu je 5–8h, pa moţe da se uzima 2 puta na dan.

Esmolol

Selektivan, ima veoma kratko delovanje jer mu je poluvreme eliminacije oko 8 min. Primenjuje se u obliku

intravenske infuzije u sluĉaju kritiĉno bolesnih pacijenata sa potrebom za brzom i kratkom intervencijom

(hipertenzija i aritmije u anesteziji).

Karvedilol, Labetalol

Neselektivni, antagonisti β1, β2 i α1 adrenergiĉkih receptora. Zbog blokade α1 receptora dovode do vazodilatacije,

pa je indikacija za primenu arterijska hipertenzija (smatra se da su efikasniji u terapiji arterijske hipertenzije od

lekova koji blokiraju samo β receptore). Usled blokade β receptora, ispoljavaju sva 4 negativna delovanja na srce.

Karvedilol se primenjuje i u sluĉajevima srĉane insuficijencije.

Celiprolol

Antagonista β1 receptora i agonista β2 receptora, ima komplexno delovanje. Kod nas nije u prometu.

Alfa-metildopa

Prolek koji se metaboliše u CNS-u, odn. akumulira se u centralnim neuronima gde se transformiše u aktvini oblik

metil-noradrenalin koji je α2 agonist. Neţeljena delovanja: jaka dilatacija krvnih sudova izaziva reflexnu

tahikardiju, mogu se javiti edemi i precipitacija angine, zatim sedacija, autoimuni hepatitis i hemolitiĉka anemija.

Ipak, u trudnoći je lek izbora jer ne prodire kroz placentu i nema uticaja na plod. Poluvreme eliminacije mu je 2

sata, a efekat leka traje i do 24h, što je posledica kašnjenja transporta u CNS.

Rezeprin

Pokazuje afinitet prema vezikulama noradrenalina, pa nakon vezivanja dolazi do destabilizacije vezikula i

noradrenalin se oslobađa u citoplazmu neurona, gde biva razgrađen od strane MAOA. Konaĉan efekat primene

rezerpina je smanjenje uticaja noradrenalina i izostanak efekta simpatikusa. Rezerpin je lek drugog izbora u

leĉenju povišenog krvnog pritiska. Neţeljena delovanja: bradikardija, depresija, dijareja, noćne more, zapušen

nos... Primenjuje se u fixnim kombinacijama sa vazodilatatorima, u manjim koncentracijama neće izazvati

neţeljena dejstva.

Klonidin

α2 agonist, a pri velikim dozama i α1 agonist. Neţeljena dejstva su mu: sedacija, xerostomija (suva usta),

impotencija, bradikardija, slabost, a najteţa je povratna hipertenzija. To je pojava naglog skoka pritiska kada se

lek ne uzme na vreme (apstinencijalni sindrom).

α-ADRENERGIĉKI BLOKATORI

Deluju na nivou α-receptora, pre svega α1. Koriste se u terapiji hipertenzije, kao lekovi drugog izbora. Glavni

prestavnik je prazosin koji se selektivno vezuje za α1 receptore i blokira dejstvo endogenih kateholamina. Kao

rezultat jevlja se pad krvnog pritiska. Pošto su α-receptori blokirani, sada su dominantni β receptori koji su

nezaštićeni. Stimulacijom ovih receptora dolazi do vazodilatacije i velike stimulacije srca, pa kao fiziološki odgovor

imamo ubrzan srĉani rad. Zato ovaj lek ne sme da se koristi u leĉenju krvnog pritiska, doveo di do tahikardije i

smrti pacijenta. Tu sadaju i terazosin, doxazosin... Ovi lekovi se nikada ne upotrebljavaju sami.

Selktivni blokatori α1 receptora

Deluju na glatku mišićnu muskulaturu krvnih sudova, dovode do vazodilatacije. Selektivni blokatori α1 receptora

su lekovi drugog izbora u leĉenju hipertenzije. Ovi receptori se nalaze jedino u srĉanom mišiću. Mogu se

primenjivati u leĉenju benigne hiperplazije (uvećanje) prostate, npr. tamsulozin delovanjem na sfinkter mokraćne

bešike (opuštaju ga) olakšavaju mokrenje. Ukoliko pacijent ima hipertenziju i benignu hiperplaziju prostate, ovi

lekovi se primenjuju kao lekovi prvog izbora u leĉenju hipertenzije. Dakle, lek su prvog izbora samo ako imamo

obe indikacije. Primenjuju se za suţavanje perifernih krvnih sudova kod Raynaud-ove bolesti. U ove lekove se


70

ubrajaju: prazosin koji se dobro resorbuje iz GIT-a, dejstvo traje oko 10 sati, zatim terazosin, doxazosin i urapidil

koji stimuliše i podtipove serotoninskih receptora 5-HT1A u CNS-u, pa i oni uĉestvuju u vazodilataciji. Tako da je

pojaĉano hipotenzivno delovanje, zato se ovaj lek primenjuje u urgentnim stanjima kod maligne hipertenzije.

Neţeljena dejstva: dovode do ortostatske hipotenzije – nemogućnost prilagođavanja cirkulacije u odnosu na

poloţaj tela. Zato se ovi lekovi daju uveĉe, pred spavanje, jer bi naglo ustajanje moglo da dovede do nesvestice

(ovo neţeljeno delovanje naziva se efekat prve doze). Na vazodilataciju koju izazivaju ovi lekovi, miokard deluje

reflexnom tahikardijom zbog povećane potrebe miokarda za kiseonikom, pa se provocira napad angine pektoris, ili

u najgorem sluĉaju, moţe da dođe do akutnog infarkta miokarda. Primena blokatora α1 receptora moţe da

dovede do pojave edema.

Neselektivni blokatori α receptora

Blokiranjem α2 receptora dolazi do povećanog luĉenja noradrenalina na periferiji, koji stimuliše β1 receptore u

srcu i dovodi do neţeljenog delovanja – aritmije. Zbog neselektivnosti, blokatori α receptora se ne upotrebljavaju u

leĉenju hipertenzije (iako imaju vazodilatatorno dejstvo). Tu spadaju fentolamin i fenoxibenzamin.

FARMAKOTERAPIJA BOLESTI RESPIRATORNOG TRAKTA

Bronhijalna astma je bolest ĉija se etiopatogeneza a samim tim i farmakoterapija menjala. Osnovna karakteristika

bronhijalne astme je povećan bronhijalni reaktibilitet (ako se daju male doze parasimpatomimetika, nervni

završeci u plućima će reagovati i doći će do bronhokonstrikcije, dok kod zdravih ljudi te doze ne bi izazvale

nikakve promene), uzrokovan jednim supstratom, patoanatomskom osnovom, koju ĉini zapaljenje. Prilikom

dijagnoze vrši se test vitalnog kapaciteta: oko 75% vazduha se izduva iz pluća u prvoj sekundi kod zdravih osoba.

Bolesnici sa astmom imaju produţeno izbacivanje vazduha, tako da se u prvoj sekundi izduva manje od 75%.

Hroniĉna inflamacija, kao patoanatomski supstrat za razvoj i manifestaciju bronhijalne astme, uslovila je i

promenu u farmakoterapijskom pristupu u leĉenju bronhijalne astme, tako da su sada protivzapaljenski lekovi

postali glavni lekovi u prevenciji bronhijalne astme. Cilj je smanjiti tu inflamaciju, a glikokortikoidi su u tome

zauzeli prvo mesto. Bronhijalna astma je dakle, hroniĉno zapaljenje disajnih puteva koje moţe nastati kao

posledica inflamatornog odgovora na inhalatorne, nutritivne ili neke druge faktore – alergene. Dismea je

subjektivni osećaj nedostatka vazduha koji se javlja kod pacijenata. Astma moţe biti i nealergijske prirode, napadi

se javljaju pri zamoru, strsu, na hladnom vazduhu...

Što se tiĉe karakteristika napada bronhijalne astme (neatopijske), uvek postoji ta znaĉajna inflamatorna

komponenta koju odrţavaju medijatori nastali u toku alergijskih reakcija tj. degranulacijom ćelija, a to su histamin,

proteaze, tumor nekrozis faktor, prostaglandini, leukotrijeni, faktor aktivacije trombocita i interleukini. Svi ovi

faktori stvaraju dobru podlogu za razvoj hroniĉne inflamacije, za promene koje nastaju u bronhijalnom stablu i u

krajnjem sluĉaju, za remodiliranje arhitekture bronhijalnog stabla, koje kod dugotrajne bronhijalne astme

neminovno nastaje.

Što se tiĉe tonusa bronhijalnog stabla, simpatikus, odnosno

stimulacija adrenergiĉkih receptora dovode do

bronhodilatacije i to su preteţno β2-receptori. Parasimpatikus

preko svojih holinergiĉkih receptora, to su prvenstveno

muskarinski receptori (M3), deluje bronhokonstriktorno.

Suprotno simpatikusu postoji još jedan adrenergiĉki i

holinergiĉki sistem koji uĉestvuje u regulaciji bronhijalnog

trakta koji preko svojih supstanci npr. supstanca P moţe

delovati bronhokonstriktorno. U farmakoterapiji je iskorišćen

upravo taj sluĉaj dobrog poznavanja uticaja na tonus glatkih

mišića bronhijalnog stabla i prevashodno to su lekovi koji u

sluĉaju bronhokonstrikcije dovode ili do potenciranja tonusa simpatikusa koji moţe biti oslabljen. Ili pak, do

smanjenja tonusa parasimpatikusa koji moţe npr. zbog pada tonusa simpatikusa, da ima prevagu i da potencira

bronhokonstrikciju ili da sam bude povećan zbog hiperreaktibilnosti. Kada prevagne tons parasimpatikusa

dobijaju se jutarnji napadi.


71

Pored hroniĉne inflamacije, osnovu ĉini povećan bronhijalni reaktibilitet i bronhijalna astma se, za razliku od

hroniĉnog opstruktivnog bronhitisa, karakteriše povremenim napadima gušenja, povremenim napadima

bronhokonstrikcije između kojih je obiĉno normalan tonus bronhijalnog stabla. Tokom vremena zbog

remodeliranja bronhijalnog stabla dolazi i do povećanja broja peharastih ćelija koje luĉe sluz i ta sluz je

hiperviskozna, gusta, što znaĉajno oteţava respiraciju i doprinosi opstrukciji bronhijalnog stabla; pre svega malih

disajnih puteva gde sve promene poĉinju. Prvo poĉinju promene u vidu opstrukcije, zarobljavanja vazduha jer mali

disajni putevi pruţaju najveći otpor vazduha u bronhijalnom stablu. Epitel disajnih puteva ima cilije pomoću kojih

se sluz penje ka jednjaku gde se ili iskašlje ili proguta.

Postoje i neke individualne karakteristike koje su favorizujuće za pojavu atopijske astme npr. atopijska

konstitucija, odn. pojava još nekih alergijskih manifestacija kod pacijenata (dece). To znaĉi da već postoji

poremećaj u imunom sistemu koji moţe sa većom uĉestalošću da favorizuje pojavu bronhijalne astme. Zatim

prisustvo alergena, poznato je da su alergeni kod atopijske astme provocirajući faktori. Izbegavanje alergena je

jedno od mera higijensko–dijetetskog reţima kod bolesnika koji su npr. alergiĉni na kućnu prašina; ili

desenzibilizacija ako se radi o sezonskim alergenima koji se mogu naći u prirodi npr. polen biljaka. Kod takvih

pacijenata se poĉinje sa terapijom tri meseca pre perioda kada ti alergeni dolaze do maksimalnih koncentracija.

Prestanak pušenja je prednost za leĉenje svih oboljenja bronhijalnog stabla. Pasivno pušenje, takođe, doprinosi

pojavi oboljenja respiratornog sistema, naroĉito opstruktivnih bolesti, zatim aerozagađenje, ĉeste respiratorne

infekcije itd.

Terapijski pristup u leĉenju bronhijalne astme obuhvata

delovanje na glatku muskulaturu bronha tj. na relaxaciju

glatke muskulature a to se postiţe davanjem

simpatomimetika, pre svega β2 agonista. Od

bronhodilatatora tu su metilxantin i antiholinergici koji

smanjuju bronhokonstriktorni tonus parasimpatikusa u

bronhijalnom stablu. Zatim, grupa lekova koji smanjuju

oslobađanje medijatora inflamacije (stabilizatore mastocita)

a najznaĉajniji lekovi kada je u pitanju prevencija inflamacije

su glukokortikoidi i nova grupa lekova, a to su blokatori

leukotrijenskih receptora. Osnovni naĉin primene

bronhodilatatora u opstruktivnim bolestima disajnog trakta

je primena putem inhalatora tj. inhalaciona primena putem

posebnih preparata ili sprejeva gde su lekovi dispergovani do

najsitnijih ĉestica kako bi mogli da dospeju do najmanjih

disajnih puteva gde i poĉinje najveći otpor protoka vazduha.

Preĉnik ĉestica treba da bude oko 1–2 μm a ono što je jako

vaţno za uspešnost terapije jeste to da se pravilnom

tehnikom uzimanja ovog oblika leka omogući da lek stigne

do najmanjih disajnih puteva. Ovakav naĉin primene leka

zahteva dobru saradnju pacijenta sa lekarom i dobru

obuĉenost pacijenta kako da pravilno primeni lek u obliku

spreja, jer ukoliko to ne uspemo lek neće ispoljiti svoje

farmakoterapijsko delovanje. U tom sluĉaju izostaće

terapijski efekat leka jer će se on zadrţati samo u velikim

disajnim putevima tj. neće delovati tamo gde je potrebno, u

podruĉju najveće bronhoopstrukcije u malim disajnim putevima.

Pacijent prvo izdahne sav vazduh, zatim iz krajnjeg expirijuma ubaci pumpicu u usta, uzme jednu odmerenu dozu

uz duboki udah do kraja inspirijuma, zadrţi nekoliko sekundi a potom polako izdahne. Ukoliko su potrebne 2

inhalacije, onda se druga inhalacija ponovi nakon 5 minuta. Ako se radi o deci, koja zbog starosti nisu u

mogućnosti da ostvare saradnju, postoje posebni produţeci za inhalaciju tzv. komorice koje omogućavaju da se

detetu duţom inhalacijom ubaci lek u disajni put. Postoje i preparati u obliku tableta i sirupa ali rizik od neţeljenih

dejstava je mnogo veći kod sistemske primene nego kad se lekovi primenjuju inhalatorno jer je procenat

apsorpcije u ovom sluĉaju znatno manji.


72

Inhalatorna primena glukokortikoida sa izbegavanjem ozbiljnih sistemskih neţeljenih efekata je donela revoluciju

u kontroli bronhijalne astme jer su sada takvi naĉini primene leka postali dominantniji. Pošto se radi o hroniĉnoj

bolesti, rizik je minimalan. Cilj je zapravo, da se bronhijalna astma stavi pod kontrolu a da se ta kontrola ostvari

delovanjem lekova koji deluju preventivno tj. smanjuju broj napada a da se primena lekova koji se koriste u toku

napada (β2 inhalatorni agonisti) što manje primenjuju. Osim β2 agonista ĉiji su predstavnici solbutamol, fenoterol,

salmeterol, postoje i neselektivni β2 agonisti kao što je adrenalin koji se retko daje u bronhijalnoj astmi. Danas je

primena adrenalina rezervisana samo za teške sluĉajeve status asthmaticus-a. To su napadi bronhijalne astme

koji dugo traju i koji ne reaguju ni na inhalatorno, ni na parenteralno davanje β2 agonista, jer su obiĉno praćeni i

tahikardijom koja ide i do 110 otkucaja u minuti i davanje neselektivnih β2 agonista moţe da uvede pacijenta u

još teţu sinusnu tahikardiju.

Prednost je dakle, na strani inhalatornih β2-agonista a u teţim sluĉajevima i parenteralnih agonista. Samo u

sluĉaju rezistencije na takvu terapiju, moţe se ramišljati o subkutanom davanju adrenalina. U bronhodilatatore se

ubrajaju još dva preparata: teofilin koji se primenjuje peroralno i aminofilin pripremljen za intravensku primenu u

hitnim stanjima. Od antiholinergika vaţan je ipratropium bromid, jedan lokalni oblik atropina koji se takođe

primenjuje u obliku spreja.

β2 – agonisti su osnovni lekovi koji se koriste u leĉenju opstruktivnih bolesti i oni se prema terapijskom efektu koji

se postiţe njihovom primenom dele na:

kratkodelujuće β2 agoniste – pogodni su kod napada bronhijalne astme jer dejstvo nastaje brzo i ali traje

kraće. To su salbutamol, terbutalin i fenoterol. terapijski efekat traje 3 – 5 sati. Terapijska doza je odmerena

na inhalatornom spreju jenim pritiskom. Iznosi oko 0,1 – 0,2 mg.

dugodelujuće β2 agoniste – primenjuju se inhalatorno, imaju sporiji raspon terapjskog efekta ali je terapijsko

delovanje duţe (do 12h). Koriste se u prevenciji napada bronhijalne astme. Naroĉito su pogodni ako se napadi

gušenja javljaju tokom noćnog perioda, tako da postoji jedna zaštita ukoliko pacijent pre spavanja uzme

dugodelujući β2 agonist. To su: salmeterol i formoterol. Ova dva preparata koja su kod nas u prometu i ne daju

se u leĉenju akutnog napada bronhijalne astme nego se daju u prevenciji neţeljenih dejstava i ona su sigurno

mnogo manja nego kada je u pitanju sistemska primena ovih lekova.

Za obe grupe inhalatorna primena je izborna zbog:

lokalnog terapijskog efekta

vrlo malim sistemskim efektima

malog procenta resorpcije

direktnog delovanja na bronhijalno stablo

Mehanizam delovanja

Osnovni mehanizam dejstva jeste stimulacija β2 receptora u bronhijalnom stablu koji su odgovorni za

bronhodilataciju. Deluju preko G-proteina gde je ukljuĉena adenil-ciklaza prilikom ĉega dolazi do stvaranja cAMP-a

(fosfokinaza G i A). To smanjuje intraćelijsku koncentraciju Ca2+ i dovodi do relaxacije glatke muskulature

bronhijalnog stabla pa se kao terapijski efekat javlja bronhodilatacija. Takođe, dolazi i do otvaranja K+ kanala,

odn. hiperpolarizacije koja se manifestuje bronhodilatacijom. Uz te bronhodilatatorne efekte, kod primene β2

agonista, ustanovljeno je da se medijatori oslobađaju u smanjenom procentu i da se poboljšava mukocilijarni

klirens. To je jako znaĉajano jer u bronhoopstrukciji nastaje gusti, viskozni sekret koji oteţava prohodnost

disajnih puteva a time oteţava i respiraciju. Indikacije za primenu β2 – agonista su:

bronhijalna astma

hroniĉni opstruktivni bronhitis

emfizem pluća (trajno uvećanje disajnih puteva)

Ovo su bili lekovi prve linije koji deluju kao fiziološki antagonisti, blokiraju bronhokonstrikciju izazvanu bilo kojim

spazmogenim agensima, dovode do bronhodilatacije preko stimulacije β2 receptora. Oni nemaju uticaj na

hiperreaktibilnost ali su lekovi izbora u blokiranju napada bronhokonstrikcije koji nastaje kao posledica povećanog

bronhijalnog reaktibiliteta. To su lekovi izbora kada je u pitanju pojava napada bronhijalne astme kod trudnica tj.

njihova inhalatorna primena a po potrebi i inhalatorna primena kortikosteroida u smanjenim dozama.


73

Postoje i razliĉiti intenziteti za pojedine preparate koji se koriste u terapiji bronhijalne astme; na glikokortikoide se

to ne odnosi. Postoje preparati sa manjom ili većom dozom aktivne supstance tako da je njihova primena 3-4 puta

dnevno, ukoliko je potrebno terapijsko delovanje tokom 24h; odnosno, 1-2 inhalacije u sluĉaju napada u

zavisnosti od toga koji je stepen bronhijalne astme i od uĉestalosti napada. Standard je salbutamol a terbutalin i

fenoterol se retko koriste zbog nekih svojih neţeljenih efekata. Primena neselektivnih inhalatornih β agonista je

potpuno prestala zbog neţeljenih efekata na KVS tako da su danas u prometu samo β2 selektivni agonisti.

Sistemska primena je retka ali se moţe javiti tremor, palpitacije (jako ili ubrzano lupanje srca), tahikardija,

hipokalijemija, glavobolja itd. Uglavnom su neţeljena dejstva prisutna kod primene leka u obliku tableta, sirupa ili

parenteralnog davanja a vrlo su retka kod inhalatorne primene. Ono što je još karakteristiĉno, kod davanja svih β

agonista tokom duţeg vremena, jeste pojava tolerancije tj. nishodna regulacija receptora kada agonist duţe

vremene deluje. U cilju je da se takva terapija izbegne, pa retko imamo stalnu primenu β2 agonista. Obiĉno kod

blaţih, perzistentnih oblika dajemo kratkodelujuće agoniste u sluĉaju napada. S druge strane, davanje

glukokortikoida moţe da poboljša odgovor β2 receptora tj. da smanji toleranciju. Nekada uvođenje

glukokortikoidne terapije moţe znaĉajno da poboljša odgovor tj. bronhodilatatorni efekat β2 agonista ako se javila

tolerancija, jer se glukokortikoidima povećava osetljivost receptora na β2 agoniste.

Kada napad bronhijalne astme traje dugo, on se definiše kao status asthmaticus, tada se daje kiseonik i β2

selektivni agonist kratkog dejstva salbutamol (inhalaciono ili intravenski), doza je oko 5 mg. Samo u sluĉaju da

pacijent ne reaguje na β2 selektivne agoniste, moţe se primeniti adrenalin subkutano (0,3 – 0,5 mg). Zatim, velike

doze kortikosteroida ili metilprednizolona 1 mg/kg/6h, nakon toga davanje ipratropijum bromida na 4–6h i

intravenska primena aminofilina (6 mg/kg) – teofilin, odnosno dimetilxantin koji je rastvoren u dietilaminu i

pripremljen za i.v. primenu. On se daje kod pacijenata koji nisu prethodno uzimali preparate teofilina u udarnoj

dozi do 6 mg/kg. Daje se sporo i.v. tokom 10 – 20 min, lek je male terapijske širine.

Druga grupa lekova su metilxantini, dosta su stari lekovi i primenjuju se duţi niz godina. Među njima najznaĉajniji

je teofilin pripremljen za peroralnu primenu. Danas se koristi u obliku retard tableta. Ima relativno dobru

apsorpciju, oko 60% se veţe za proteine plazme. Metaboliše se u jetri, putem sistema citohroma, uglavnom

izoenzimom CYP 1A1, u manje aktivne metabolite, a 10% se eliminiše nepromenjen putem bubrega. Poluvreme

raspada t1/2 je individualno (u proseku 6h). Što se tiĉe njegovog bronhodilatatornog potencijala, on je mnogo

slabiji nego β2 agonisti, deluje znatno sporije i zato se kod status asthmaticus-a primenjuje i.v. Još se ne zna taĉan

mehanizam njegovog dejstva. Smatralo se da je u bronhodilatatornom dejstvu teofilina najznaĉajnija inhibicija

fosfodiesteraze (PDE), poslediĉno povećanje cAMP-a, ali onda se ustanovilo da se koncentracije sa kojima se

postiţe inhibicija, mogu postići „in vitro“ ali ne i „in vivo“.

Zatim se smatralo da je osnovni mehanizam dejstva blokada adenozinskih receptora i inhibicija oslobađanja

bronhokonstriktornih supstanci, pre svega leukotrijena, faktora aktivacije trombocita itd. U novije vreme se za

njihovo bronhodilatatorno dejstvo vezuje pojaĉanje kontraktilnosti muskulature „zamorene dijafragme“ a pripisuje

im se i imunomodulatorno delovanje koje govori o inhibiciji efekata leukotrijena i oslobađanja histamina i

leukotrijena iz mastocita (masne ćelije) ali ne i iz eozinofila (leukociti).

Pošto se radi o lekovima male terapijske širine, treba biti jako obazriv kada je u pitanju njihovo doziranje. Problemi

njihove primene se vezuju za lošu podnošljivost, pre svega GIT tegobe na koje se ţali 1/3 pacijenata koji ih

uzimaju. Terapijske koncentracije u organizmu treba da budu u okvirima 10–12 mg/l, koncentracije iznad tih

vode u toxiĉnost a ispod u neefikasnost. Zato se kod pacijenata ĉesto određuju koncentracije teofilina u plazmi i

na taj naĉin se, eventualno kod pogrešnog doziranja, pokušavaju postići terapijske koncentracije. Problemi se

javljaju i zbog variranja biološke raspoloţivosti među pojedinim preparatima zbog naĉina metabolisanja. Primena

teofilina moţe dati znaĉajne kliniĉke interakcije sa pojedinim lekovima na nivou metabolisanja a to su pre svega

farmakokinetske interakcije. Dominantna je i stimulacija CNS-a, KVS-a koje se uvek javljaju kada su koncentracije

blizu maximalnih terapijskih.

Danas su lakovi na bazi teofilina lekovi trećeg i ĉetvrtog izbora u leĉenju bronhijalne astme, postepeno gube na

znaĉaju zbog male terapijske širine. Primena teofilina i.v. u status asthmaticus-u ima veliki znaĉaj i tu je on lek

izbora, a oralne forme sa sporim oslobađanjem su lekovi koji se koriste u prevenciji napada bronhijalne astme u

kombinaciji sa glukokortikoidima gde se ne postiţe adekvatan odgovor primenom β2 adrenergiĉkih blokatora

naroĉito ako se ti napadi bronhokonstrikcije javljaju noću.


74

Bolesnici se bude noću jer se javlja dispneja, subjektivni osećaj nedostatka vazduha i to je dominantan simptom

jer se nalaze u jednoj hiperinflaciji zbog fenomena zarobljavanja vazduha distalno (udaljeno) od mesta opstrukcije

a to je zbog toga što je tonus parasimpatikusa dominantan noću. U tom sluĉaju se primenjuju bronhodilatatori koji

imaju duţe dejstvo ili se daju parasimpatolitici, odnosno primenjujemo ipratropium bromid kako bi se povećao

tonus simpatikusa. Primenjuju se u svrhu profilaxe. Glikokortikoidi nisu bili efikasni kao lekovi prvog izbora u

leĉenju simptoma hroniĉnog opstruktivnog bronhitisa gde je bronhokonstrikcija stalna, za razliku od bronhijalne

astme gde imamo periode između napada koji se karakterišu normalnom prohodnošću disajnih puteva.

Poĉetna doza teofilina je 6 mg/kg, retard tablete se daju na 12h, aminofilin sporo i.v. tokom 10-12 min. Ukoliko

se daje brţe mogu se javiti ozbiljna neţeljena dejstva zbog stimulacije CNS-a (konvulzije) i stimulacije KVS-a pa se

javljaju aritmije, tahikardije itd. Jedna ampula ima oko 250 mg aminofilina i on se daje sporo tokom napada, to se

ne odnosi na pacijente koji su već na terapiji teofilina oralno, jer kod njih već postoje terapijske koncentracije i

sada postoji mnogo veći rizik od ispoljavanja toxiĉnog efekta ukoliko damo ovu udarnu dozu. Od neţeljenih

dejstava mogu se javiti hipotermija, palpitacije, aritmije, konvulzije, nesanica, glavobolja i GIT tegobe.

Kontraindikacije su: epilepsija, aritmije, infarkt miokarda.

Ipratropium bromid je lek koji se unosi inhalatorno. To je parasimpatolitik ili je lokalni oblik atropina koji se

primenjuje inhalatorno, deluje lokalno sa mnogo manje sistemskih neţeljenih efekata. Ima neţeljena dejstva kao i

svi parasimpatolitici, ali su nešto slabije izraţena. Nerastvorljiv je u lipidima, teško prolazi barijere pa se i ne

resorbuje. On je neselktivni blokator muskarinskih receptora. U plućima su dominantno prisutni muskarinski M3

receptori. Poluvreme eliminacije kod inhalatorne primene je negde oko 3h. Dovodi do bronhodilatacije, smanjuje

tonus parasimpatikusa koji u ovom sluĉaji deluje bronhokonstriktorno tako da daje mogućnost prevage

simpatikusa koji deluje bronhodilatatorno. S druge strane, kao i svi parasimpatolitici, dovodi do smanjenja

sekrecije pljuvaĉnih ţlezda. Njegova primena je kao pomoćna terapija uz β2 agoniste i steroide kada oni sami nisu

dovoljni u kontroli astme i HOBP (hronoĉnih opstruktivnih bolesti pluća). Ono što je za njega karakteristiĉno je da

su mnogo bolji bronhodilatatorski terapijski efekti postignuti kod hroniĉnog opstruktivnog bronhitisa pa je on u

tom sluĉaju ĉešće lek izbora.

To je zbog toga što je njegovo bronhodilatatorno dejstvo identiĉno sa inhalatornom primenom β2 agonista i zbog

toga se ĉesto u većim zemljama nalazi u prometu u fixnoj kombinaciji za ihnalaciju sa β2 agonistima. Na taj naĉin

se potenciranjem β2 bronhodilatatornog efekta i smanjenjem bronhokonstriktornog tonusa parasimpatikusa tj.

primene ipratropium bromida ostvaruje aditivno bronhodilatatorno delovanje a to je ĉešći sluĉaj kod hroniĉnog

opstruktivnog bronhitisa. On deluje sporije i zato uglavnom nije lek izbora u leĉenju napada bronhijalne astme gde

prednost imaju brzodelujući β2 agonisti. Berodual predstavlja kombinaciju ipratropium bromida i β2 agonista

(fenoterola). Daje se 3-4x dnevno, nema tolerancije, 1-2 udaha. Neţeljena dejstva su slabije izraţena, moţe doći

do smanjenja mukocilijalnog klirensa i do smanjenja salivacije usta.

Antagonisti leukotrijena

Jedna grupa lekova inhibiše lipooxigenazu (zileuton), odnosno inhibiše nastanak spazmogenih

leukotrijena.

Druga grupa lekova su blokatori leukotrijenskih receptora (montelukast i zafirlukast).

Ovi lekovi se primenjuju kao druga ili treća odbrana od bronhijalne astme koja ne reaguje na standardne

preparate.

Montelukast i zafirlukast su antagonisti leukotrijena koji kompetativno inhibišu cisteinil-leukotrijenske receptore.

Imaju umereno antiinflamatorno dejstvo, bronhodilatatorno dejstvo je aditivno sa β2 agonistima i uglavnom se

koriste kao dopunska terapija za umereno teške oblike astme i ono što je dobro kod primene ovih lekova je to da

nema razvoja tolerancije. Zileuton je inhibitor lipooxigenaze koji je glavni enzim u nastanku leukotrijena iz

arahidonske kiseline. Mehanizam dejstva se sastoji u inhibiciji sinteze spazmogenih leukotrijena i hemotoxina.

Spreĉava bronhospazam uslovljen alergenom i napadom. Ima nešto slabije izraţeno antiinflamatorno dejstvo.

Stabilizatori mastocita

Spreĉavaju oslobađanje medijatora inflamacije iz mastocita; neuropeptida, citokina i PAF. Osnovni predstavnik je

Na-kromoglinat (kromolin). Ovi lekovi se nalaze u obliku praška i unose se inhalatorom. Njihova terapiska primena


75

tokom dana zahteva primenu na 6h, daje se samo u prevenciji bronhijalne astme i nema efekta u napadu

bronhijalne astme. Daje se i u vidu kapsule koja se razloţi u mikropraškastu supstancu i unosi inhalatorno.

Njihovo mesto je danas potisnuto uvođenjem inhalatornih glukokortikoida. Od neţeljenih dejstava mogu se javiti

iritacija sluzokoţe ţdrela, kašalj, suva usta i retko mogu da isprovociraju napad bronhijalne astme. Iz ove grupe

izdvaja se i nedokromil, koji kod nas nikad nije zaţiveo. Ima isti farmakoterapijski profil i sliĉnu farmakogenetiku

samo što ima 5-10x veću aktivnost nego kromolin. Postoji još jedan preparat koji nije stabilizator mastocita, više

se ubraja u oralne H1 antihistaminike a to je ketotifen. To je lek koji se unosi peroralno u vidu tableta ili sirupa

naroĉito kod atopijske astme, a dozira se 2x2 mg. Od neţeljenih dejstava mogu se javiti: sedacija, suva usta,

vrtoglavica, povećanje telesne mase kod duţe primene.

Imamo i kortikosteroide koji su lekovi prvog izbora u prevenciji bronhijalne astme. Postoji nekoliko preparata, a

osnovni je beklometazon u obliku spreja za inhalatornu primenu. Postoji nekoliko naĉina i obiĉno se u prevenciji

bronhijalne astme poĉinje sa glukokortikoidom (inhalatornim) koji je manje dozno opasan, zatim se doze

postepeno povećavaju. Osim beklometazona, danas se sve više koriste flutikazon i budesonid od inhalatornih

lekova.

Oralni glukokortikoidi takođe imaju svoje mesto u terapiji bronhijalne astme, ali danas samo u leĉenju teţih oblika

koji ne reaguju na inhalatornu primenu tj. koriste se u pogoršanju stanja bronhijalne astme. Ĉim se pacijent

stabilizuje ponovo se prevodi na inhalatorne glukokortikoide. Oralni glukokortikoid je prednizolon, a injekcioni su

metilprednizolon i dexametazon. Inhalatorna primena glukokortikoida se koristi kada se astme moţe kontrolisati

β2 agonistima, 1x dnevno. Karakteristiĉno je njihovo izraţeno antiinflamatorno dejstvo a definišući bronhijalnu

astmu kao hroniĉnu inflamatornu bolest, primena glukokortikoida je postala stub u leĉenju odnosno u profilaxi

bronhijalne astme. Međutim dejstvo se sastoji u inhibiciji metabolizma arahidonske kiseline i nastanka

bronhospazmogenih leukotrijena, prostaglandina, faktora aktivacije trombocita, citokina... Primena

glukokortikoida moţe da smanji toleranciju na β2 agoniste ali glikokortikoidi ne deluju bronhodilatatorno i zato se

ne daju u napadu bronhijalne astme.

Njihovo osnovno mesto je u prevenciji bronhijalne astme, a ĉesto se danas u prometu nalaze u fixnoj kombinaciji

sa β2 agonistima, pre svega β2 dugodelujućim agonistima npr. sa salbutamolom kod pacijenata ĉija se astma ne

moţe dobro kontrolisati primenom samo nekog od ova dva leka, pa fixna kombinacija znaĉajno poboljšava

efikasnost prevencije i komplijansu (poštovanje propisane terapije i uputstava). Kada je u pitanju oralna i

parenteralna primena, lekovi izbora su metilprednizolon i prednizon. Neţeljena dejstva su kod inhalatorne

primene glukokortikoida izuzetno retka. Gotovo sva neţeljena dejstva su posledica sistemske primene ali izuzetno

retko su zabeleţena blaţa neţeljena dejstva kada su primenjivane maximalne inhalatorne doze glikokortikoida.

Lokalna neţeljena dejstva su prisutna i kod inhalatorne primene i ona su karakteristiĉna za inhalatornu primenu a

to su: promuklost, suva usta, orofaringealna kandidijaza (gljiviĉna infekcija usta i grla). U sistemska neţeljena

dejstva spadaju adrenalna supresija, usporen rast (pre puberteta), povećan katabolizam kostiju, gojaznost,

hipertenzija, dijabetes – retko kod znaĉajno visokih inhalacionih doza.

Lekovi za dugotrajnu prevenciju astme:

inhalatorni kortikosteroidi

kromoglikat

nedokromil

R-teofilin

inhalatorni dugodelujući β2 agonisti

ketotifen

Lekovi za otklanjanje simptoma astme:

kratkodelujući inhalatorni β2 agonisti

kortikosteroidi (i.v.)

antiholinergici

aminofilin (i.v.)


76

LEKOVI PROTIV KAŠLJA (ANTITUSICI)

Leĉi se samo neproduktivni nadraţajni kašalj koji remeti dnevne aktivnosti i oteţava spavanje. Deci do 1 godine

ne treba davati ove lekove zbog neravijenog reflexa za kašalj. U terapiji bolesti respiratornog trakta postoje dve

grupe lekova:

jedna grupa suprimira taj kašalj koji je suv i neproduktivan

druga grupa se koristi u sluĉaju postojanja produktivnog kašlja, oni ne suprimiraju taj produktivni kašalj

nego olakšavaju iskašljavanje (odbrambeni reflex).

Antitusici se prema mahanizmu dejstva dele na:

1. centralne – deluju na centar za kašalj u CNS-u

2. periferne – smanjuju nadraţaj za kašalj i blokiraju receptore za kašalj u respiratornom traktu.

Centralni antitusici

Sa opijatnim delovanjem su morfin, kodein, metazon i drugi polusintetski derivati.

Sintetski centralni antitusici butamirat, fedrilat, klofedanol, pipazetat su sintetisani da bi se neka dejstva kod

preimene opijatnih izbegla, pre svega zavisnost.

Kodein je alkaloid iz opijuma, antitusik i analgetik ali slabiji od morfina. Kodein ne oteţava expektoraciju.

Indikacije za njegovu primenu su akutni i hroniĉni neproduktivni kašalj. SPD je 30 mg, max PD je 100 mg a max

DD je 300 mg. Kontraindikacija je postojeća depresija disanja. Neţeljeni efekti su: zavisnost, bronhospazam,

opstipacija, vrtoglavica, pospanost i depresija disanja. Kod dece su moguće i konvulzije.

Dextrometorfan ima antitusiĉko delovanje slabije od kodeina. Ima blago analgetiĉko dejstvo, ĉesto je u obliku

antitusiĉko – analgetiĉkih kombinacija više lekova. Ne izaziva zavisnost, SPD je 15 mg.

Folkodin je derivat morfina, suzbija kašalj 2-3x jaĉe od morfina i kodeina. Nema analgetiĉko dejstvo, ne povećava

tonus glatkih mišića u GIT-u i ne dovodi do opstipacije. Ne prouzrokuje zavisnost. Indikacije: nadraţajni i

neproduktivni kašalj (infekcija respiratornog trakta, alergija, tumori). Kontraindikacije: teška depresija disanja.

Neţeljena dejstva: muka, smanjenje paţnje i pospanost

Noskapin je prirodni alkaloid iz opijuma, efikasan antitusik kao i kodein. Ne prouzrokuje euforiju, toleranciju,

zavisnost, sedaciju niti deprimira disanje. Neţeljena dejstva: pospanost, glavobolja, vrtoglavica i ospe po koţi.

Deci do jedne godine ne treba davati antitusike zbog nerazvijenog refleksnog kašlja.

Butamirat ima antitusiĉko delovanje kao i kodein ali ne dovodi do pospanosti i zavisnosti. Ima i spazmolitiĉko i

sekretorno delovanje. Neţeljena dejstva: tegobe u GIT-u, muka i proliv, vrtoglavica, urtikarija.

Periferni antitusici

Najvaţniji je pentoxiverin i sluzave droge (Radix althaeae, Folium althaeae). Sluzave droge se primenjuju kada

kašalj potiĉe sa regije iznad nivoa larinxa, u suprotnom se primenjuju inhalacije vodene pare uz eventualni

dodatak droga sa etarskim uljima (npr. nana).

Mukokinetici (expektoransi)

Razvodnjavaju mukoviskozni sekret u bronhijama kod pacijenata koji imaju jako gustu sluz. Koriste se: voda,

ipekakuana i jodidi (eliminišu se i preko sluznica bronhija, vezuju vodu i razvodnjavaju sekret). Istim mehanizmom,

ali slabije, deluju bromhexin i saponinske droge.

Bromhexin je sintetski mukolitik, razvodnjava bronhijalnu sluz i olakšava expektoraciju. Indikacije: traheobronhitis,

HOBP (hroniĉne opstruktivne bolesti pluća) i pneumokonioze. Neţeljena dejstva: GIT-tegobe i povišenje serumskih

transaminaza. Kao kontraindikacija javlja se ulkus ţeluca.

Saponinske droge – Radix Saponariae (koren sapunjaĉe), Radix Primulae (koren jagorĉevine). Aktivni principi u

ovim drogama su saponini (reflexno preko n.vagusa povećavaju sekreciju ţlezda).

Mukolitici


77

Kidaju disulfidne veze (depolimerizacija sluzi) i tako smanjuju viskozitet mukusa i olakšavaju iskašljavanje. Sadrţe

u svom molekulu sulfhidrilne grupe (tiolne – SH2). Tu spadaju: karboxicistein i acetilcistein.

Karboxicistein kida disulfidne veze u mukopolisaharidima, omekšava mukus i olakšava njegovo kretanje.

Mukolitiĉko dejstvo na svim sekretima koji sadrţe mukoproteine (respiratorni, GIT, ţenski genitalni trakt, uvo).

Indikacije: oboljenja respiratornog trakta u kojima postoji obilan viskozni mukus u bronhijama. Kontrainikacije:

ulkusna bolest, ulcerativna oboljenja GIT-a, akutni glomerulonefritis i cistitis. Neţeljena dejstva: tegobe GIT-a

(muka, anorexija, dijareja, krvarenje), glavobolja, palpitacije, alergijske reakcije.

Acetilcistein – deluje mukolitiĉki kao i karboksicistein. Moţe se primeniti i parenteralno kod pripreme bolesnika za

bronhoskopiju i bronhografiju, zatim kao antidot u trovanju paracetamolom. Neţeljena dejstva: bronhospazam,

stomatitis, muka, rinoreja i nadraţaj sluznice GIT-a.

LEKOVI U TERAPIJI OBOLJENJA DIGESTIVNOG TRAKTA

Terapija peptiĉkog ulkusa

Gastro–ezofagealni reflux je vraćanje sadrţaja ţeluca zbog

neadekvatne funkcije donjeg sfinktera jednjaka (mišića

stezaĉa) tako da taj vraćen sadrţaj dovodi do pojave ulceracije

u donjoj trećini jednjaka (stvaranje ĉira). Najveći broj lekova koji

se koristi u terapiji peptiĉkog ulkusa je usmeren protiv

delovanja HCl-a i pepsina.

Neurohormonalni mehanizam luĉenja HCl-a

Na bazolateralnoj strani parijetalnih ćelija ţeluca se nalaze tri

tipa receptora:

M3 muskarinski receptori

holecistohiminski receptori tip B

histaminski H2 receptori

Na njih kao agonisti deluju :

acetilholin kao agonista M3 receptora

gastrin kao agonista holecistohiminskih receptora tipa B

histamin kao agonista histaminskih receptora

Nakon vezivanja acetilholina i gastrina dolazi do

povećanja koncentracije Ca2+ u parijetalnim ćelijama,

dok nakon vezivanja histamina za H2 receptore dolazi

do kaskade metaboliĉkih reakcija u parijetalnim

ĉelijama. Aktivacija H2 receptora dovodi do aktivacije

adenil ciklaze i do porasta koncentracije cAMP-a u

parijetalnim ćelijama. Rezultat toga je porast sinteze

sekretornih kanalića parijetalne ćelije i povećenja

sinteze vodonik-kalijum-ATP-aze na membrani tj.

protonske pumpe koja sintetiše HCl. Pored materija

koje stimulišu taj proces postoje i materije koje ga

inhibišu. Ako dođe do pada pH ţeluca ispod 2 dolazi

do stimulacije luĉenja lokalnih hormona. Jedni od

najznaĉajnijih inhibitora leĉenja HCl-a su:

1. somatostatin – produkuje se u endokrinom pankreasu i hipotalamusu

2. prostaglandin E2 takođe inhibiše luĉenje HCl-a kao i epidermalnih faktora rasta a svi oni deluju tako što

inhibišu adenil-ciklazu, a potom inhibišu i fosforilaciju proteina koji su odgovorni za sintezu protonske

pumpe.

Najznaĉajniji zaštitni faktor, kada je u pitanju peptiĉki ulkus je postojanje alkalnog mikrosloja koga ĉine sluz i

bikarbonati. Najznaĉajniji efekat prostaglandina na nivu sluznice duodenuma i ţeluca je upravo stimulacija

produkcije sluzi i bikarbonata. Ako dođe do poremćaja ravnoteţe ovih faktora, doći će do pojave ulceracija. U

etiologiji nastanka duodenalnog ali i ţeludaĉnog ulkusa, glavnu ulogu igra infekcija sa Helicobacter pylori. Ova

bakterija naseljava alkalni mikrosloj i dovodi do stimulacije T i B limfocita, tako da i hemoralnim i celularnim


78

imunitetom dolazi do oštećenja sluznice u toku ove infekcije. Zbog toga terapija peptiĉkog ulkusa podrazumeva

eradikaciju H.pylori (potpuno uništenje uzroĉnika bolesti).

Lekovi koji neutrališu već izluĉenu HCl su antacidi, zatim koriste se i dve grupe lekova koji blokiraju luĉenje HCl-a,

to su: blokatori H2 histaminskih receptora i inhibitori protonske pumpe.

Sledeću grupu ĉine lekovi koji deluju protektivno na sluznicu duodenuma i ţeluca, a pre svega deluju na

poremećeni deo sluznice tj. na postojanje erozija. Ĉetvrta grupa su lekovi koji uništavaju H.pylori tj. antimikrobni

lekovi. Petu grupu ĉine lekovi koji nisu direktno namenjeni za leĉenje peptiĉkog ulkusa koje oznaĉavamo kao

prokinetike. Pošto dovode do normalizacije motiliteta GIT-a, prokinetici obezbeđuju ili olakšavaju delovanje

predhodnih lekova ili znaĉajno mogu da doprinesu poboljšanju kliniĉke slike kod ovih pacijenata. Ukoliko uspemo

da nekim od ovih grupa lekova povećamo pH u ţelucu i duodenumu iznad 3, i da se to odrţava duţe od 18 sati

tokom dana, do zarastanja ulklusa dolazi za 4 nedelje. Dakle, cilj svih grupa lekova je odrţati pH u ţelucu ili

duodenumu iznad 3 i to odrţavati duţe od 18 sati.

Antacidi

Ove lekove ne moţemo oznaĉiti kao lekove prvog izbora u leĉenju peptiĉkog ulkusa jer su to lekoviprvog izbora u

leĉenju gorušice ili neprijatnog osećaja peĉenja u stomaku kod dispepsije. Dispepsija podrazumeva razliĉite

poremećaje nakon uzimanja hrane ili neprijatan osećaj kada nema hrane u stomaku. Antacidi se od drugih lekova

za leĉenje ulkusa razlikuju po tome što spadaju u tzv. OTC grupu preparata što znaĉi da se mogu kupiti bez

lekarskog recepta. Svi antacidi se sisaju, a dele se u dve grupe:

a) oni koji se resorbuju

b) oni koji se ne resorbuju

Međutim, ova podela je uslovna i zavisi od doze primenjenog antacida. Najznaĉajniji predstavnik antacida koji se

ne resorbuje je Al2O3. Npr, ako aluminijum hidroksid primenimo u većim dozama, manji deo leka bi se resorbovao i

mogao bi dovesti do neţeljenih delovanja. Na-bikarbonat je antacid koji se resorbuje nakon oralne primene i on

najĉešće neutrališe HCl, međutim to je lek koji ne bi trebalo da se primenjuje jer ima kratkotrajno delovanje. Pošto

blokira HCl, dovodi do reaktivne hipergastrinemije, a po prestanku njegovog delovanja će produkcija HCl-a biti

pojaĉana. Ca-karbonat se takođe resorbuje, mada u manjem procentu od Na-bikarbonata.

Preparati Mg se takođe resorbuju nakon oralne primene. Oni stimulišu peristaltiku a preparati Al inhibišu

peristaltiku intestinalnog trakta tako da se danas ne koristi ni jedni od ovih preparata kao mono terapija nego se

kombinuju da bi se izbegla pojava dijareje i opstipacije.

Al(OH)3 inaktiviše i ţuĉne soli kao i proteaze i to je još jedan od dodatnih mehanizama njegovog terapijskog

dejstva. Takođe, on ometa i resorpciju fosfata iz GIT-a dovodi do hipofosfatemije i pojaĉane imobilizacije Ca i P iz

kostiju pa dovodi do osteoporoze. Ova njegova osobina je iskorišćena u terapiji renalne fosfatne kalkuloze.

Simetikon je materija koja se dodaje preparatima antacida da ne bi došlo do formiranja CO2 tj. da ne dođe do

pojave gasa u intestinalnom traktu koji moţe da iritira eroziju.

Na-bikarbonat je antacid koji u najvećoj meri dovodi do produkcije gasa (CO2) i to je još jedan od razloga zašto ne

bi trebali primenjivati ovaj lek za zaustavljanje aktivnosti HCl-a jer nagomilana koliĉina CO2 moţe da dovede do

rupture postojeće erozije. Indikacije za davanje antacida:

povećana kiselost ţeludaĉnog soka

dispepsija

gorušica

refluxni ezofagitis

Njihovo delovanje nastupa brzo, već unutar 15 min nakon primene, a duţina delovanja se razlikuje u zavisnosti od

preparata. Preparati Al imaju depresivan uticaj na motilitet intestivnog trakta. Mg ima suprotan efekat na motilitet

GIT-a. Ca2+ takođe utiĉe na motilitet daleko više u smislu izazivanja dijareje nego opstipacije. Pošto se resorbuju,

preparate Ca2+ ne treba primenjivati kod ljudi sa poremećenom bubreţnom funkcijom jer se tada Ca2+ nagomilava

tubulima bubrega što dovodi do renalne kalkuloze. Ukoliko ljudi pate od kardioloških oboljenja kao što je zastojna

(kongestivna) srĉana insuficijencija, tada ne moţemo primenjivati antacide koji sadrţe Na zato što on povećava

senzibilitet glatke muskulature na adrenalin i noradrenalin i vezuje za sebe vodu. Tako pogoršava kliniĉku sliku

ovih oboljenja te je primarni cilj u leĉenju kardioloških oboljenja eliminacija Na.


79

Kada je u pitanju primena antacida u trudnoći, oni pripadaju kategoriji B (ne postoje podaci o teratogenom

delovanju ovih lekova). Primena ovih lekova je ograniĉena jer još uvek nema dovoljno kliniĉkih studija koje bi

potvrdile da su antacidi u trudnoći zaista bezbedni. Uzimanje velikih doza preparata Al moţe dovesti do oštećenja

fetusa. Zbog toga neki lekari daju prednost preparatima koji sadrţe Ca2+. Pošto remete pH kako u ţelucu tako i

nakon njihove resorpcije, antacidi će u urinu izazvati interakcije koje se dele na direktne i indirektne.

Direktne interakcije su interakcije na nivou resorpcije u smislu da antacidi inhibišu resorpciju onih lekova koji se

bolje resorbuju u kiseloj sredini. To su, pre svega AC inhibitori, inhibitori konvertaze angiotenzina, zatim

antimikrobni lekovi hinoloni, aspirin, digoxin i tetraciklini. Mg 3-silikat je antacaid koji dodatno smanjuje resorpcij

preparata Fe i nitrofurantoina. Nitrofurantoin je uroantiseptik, znaĉajan za leĉenje urinarnih infekcija tokom

trudnoće pošto jedini pripada grupi B iz grupe uroantiseptika. Zbog toga što antacidi povećavaju pH u GIT-u, oni

povećavaju resorpciju levodope. To je slabobazna supstanca koja se primenjuje u terapiji Parkinsonove bolesti.

Kada se resorbuju, antacidi dovode do alkalizacije urina i pri tom smanjuju eliminaciju baznih materija, ali će isto

tako povećati eliminaciju slabo kiselih lekova. Doziramo ih tako što ih primenjujemo na prazan stomak zato što je

neophodno iskoristiti antacidnu sposobnost hrane, tako da ih dajemo 1 sat nakon obroka, tj. 4 puta dnevno, a

doze antacida bi trebalo da bude jednake onim dozama tih minerala koje inaĉe imamo u suplementarnim

preparatima.

Sledeća grupa antiulcerogenih lekova su blokatori histaminskih H2 receptora. Predstavnici su:

Cimetidin – nije najznaĉajniji predstavnik zbog svojih neţeljenih delovanja. On inhibiše citohrome i stupa u

kliniĉki znaĉajne interakcije na nivou metabolisanja lekova. Naime, cimetidin inhibiše citohrom 3A4 i podiţe

nivo lekova u krvi koji se metabolišu preko tog citohroma.

Ranitidin, famotidin i nizatidin su efikasni kao histaminski blokatori. Primenjujemo ih u terapiji duodenalnog i

ţeludaĉnog ciklusa, krvarećeg ciklusa i u prevenciji stres ciklusa. Pod stres ciklusnom terapijom

podrazumevaju se pacijenti koji su predviđeni na neku od hirurških procedura, npr ubog uplašenosti, zbog

povećane produkcije adrenalina koji takođe deluje kao preulcerogena materija tako da je te pacijente

neophodno zaštititi H2 antagonistima. H2 antagoniste primenjujemo kod ljudi koji hroniĉno koriste nesteroidne

antiinflamatorne lekove a u velikim dozama ih dajemo u terapiji multiplih ulceracija. i za eradikaciju H.pylori

infekcije.

H2 antagonisti nisu antiinfektivni lekovi ali ih primenjujemo u terapiji Hpylori infekcije zato što antiinfektivni lekovi

protiv H.pylori mogu biti efikasni u uslovima sniţenog pH. Da bi antimikrobna terapija bila efikasna neophodno je

povećati pH u GIT-u. Međutim blokatori H2 histaminskih receptora imaju pre svega uticaj na bazalnu sekreciju

HCL-a ili nanoćnu sekreciju ali imaju daleko manji, neznatni, uticaj na leĉenje HCL-a koje je indukovano hranom.

Cimetidin zbog neţeljenih delovanja, zbog stupanja u kliniĉki znaĉajne interakcije na nivou metabolisanja lekova,

danas se ne primenjuje. Ne primenjuje se i zbog njegove potencijalne hepatotoksiĉnosti jer dovodi do povećanja

transaminaza u krvi. Za sve blokatore H2 histaminskih receptora znaĉajno je da je jedno od neţeljenik delovanja i

nastanak konfuzije. To je zbog toga što prolaze hematoencefalnu barijeru jer imaju histaminske receptore u CNS-u

a to je naroĉito karakteristiĉno za cimetidin.

Cimetidin poseduje još i antiandrogeno delovanje tj blokira pretvaranje testosterona u dihidroksilni oblik, tako da

kod muškaraca dovodi do ginekomastije. Ovaj lek se primenjuje u pedijatriji kod dece mlađe od 16 god u dozi 20-

40mg/kg telesne teţine.

Ranitidin jaĉe blokira leĉenje HCL-a u odnosu na cimetidin. Ne postoji pozitivna korelacija između poluvremena

eliminacije i terapijskog efekta leka, tako da poluvreme eliminacije iznosi 3 sata a terapijski efekat 13 sati. Znaĉi,

ranitidin primenjujemo ili ujutru i uveĉe ili ĉitavu dozu dajemo uveĉe a to je zbog toga što ovi lekovi blokiraju

noćnu sekreciju i ĉesto se primenjuju pre spavanja.

Farmakokinetske odlike ovog leka su : polovina doze se uništi pre dolaskau sistematsku cirkulaciju, znaĉi da je

biološka raspoloţivost 50%, takođe, 50% unetog leka se eliminiše putem bubrega a 50% putem ţuĉi.

Ranitidin ne utiĉe znaĉajno na mikrozomalne enzime u jetri, ali ako ga uzimamo u nekim većim dozama tada je

smanjena eliminacija lekova male terapijske širine.

Ako dijabetiĉari koji piju ove oralne hipoglikemike, uzimaju i ranitidin, povećana je verovatnoća da će doći do

povećanja oralnih hipoglikemika u krvi i razvojahipoglikemije kao teškog neţeljenog dejstva ovih lekova. Prema

tome, pogotovo kod oštećenja funkcije bubrega,dozu ranitidina moramo korigovati. Ranitidin se moţe primenjivati


80

i u pedijatriji ali nešto ređe od cimetidina. Neţeljena delovanja H2 blokatora su blaga ali dovode do glavobolje i

gastroinfestinalnih poremećaja i uglavnom prolaze nakon izvesnog vremena.

Famotidin se najvećim afinitetom vezuje za histaminske H2 receptore zbog toga što u hemijskoj strukturi triazolski

prsten sa nekoliko nezasićenih dvostrukih veza. Biološka raspoloţivost famotidina je još manja u odnosu na

ranitidin, iznosi 45% a renalna eliminacija je povećana na 65%. Poluvreme eliminacije je duţe ali je terapijski

efekat kraći. Famotidin ne utiĉe na citohrome pa prema tome ne stupa u kliniĉki znaĉajne interakcije.

Od neţeljenih delovanja pored konfuzije koja je zajedniĉko neţeljeno delovanje, jablja se još i pospanost tokom

dana, gastrointestinalne tegobe, glavobolje. Primenjuje se u pedijatriji.

Nizotidin se razlikuje po farmakokinetici u odnosu na druge blokatore histaminskih H2 receptora po tome što ima

daleko veću biološku raspoloţivost i veliki procenat leka se eliminiše putem bubrega a to znaĉi a to znaĉi da kod

bubreţne insuficijencije nećemo davati nizotidin jer bi tada moglo doći do povećenja nivoa leka u krvi i

ispoljavanja neţeljenih delovanja.

Od neţeljenih delovanja nizotidina, u odonosu na druge lekove, javlja se još i anemija, zatim pojava alergijskih

reakcija a ono što takođe smanjuje terapijski efekat ovih lekova je ĉinjenica da dovode do povećanja broja

histaminskih receptora tj ushodne regulacije histaminskih H2 receptora i do pojave takifilaksije ili akutne

tolerancije. U trudnoći i tokom dojenja se primenjuju i spadaju u B kategoriju.

Grupa lekova koja se takođe koristi u leĉenju ulcerogenih oboljenja su inhibitori protonske pumpe. Mehanizam

njihovog delovanja se sastoji u tome što oni direktno blokiraju vodonik-kalijum ATP-azu i u odnosu na blokatore

histaminskih H2 receptora oni su daleko jaĉi inhibitori leĉenja HCL-a. Oni podjednako i snaţno inhibiraju leĉenje i

bazalne ali hranom indukovane HCL.

Glavni predstavnici su :

c) to je lek omeprazol, njegov derivat ( izomer ) S-omeprazol. S-omeprazol se razlikuje od omeprazola po

tome što ima sporiju farmakokinetiku i sporije se eliminiše, metaboliše i inaktiviše u odnosu na

omeprazol.

d) sledeći predstavnici su lansoprazol i pantoprazol

Kada poredimo inhibitore protonske pumpe sa blokatorima histaminskih H2 receptora, dolazimo do zakljuĉka da

inhibitori protonske pumpe tokom dve nedelje dovode do remisije gastoezofagealnog refluksa u 80% sluĉajeva a

blokatori H2 receptora u 60% sluĉajeva.

To znaĉi da treba da primenjujemo inhibitore protonske pumpe jer su oni efikasniji po pitanju remisije, međutim,

ono što ide u prilog blokatora H2 receptora je farmakoekonomika ( cena im je manja u odnosu na blokatore

protonse pumpe ). Zbog toga kod blagog oblika disperzije treba propisivati blokatore H2 receptora.

Farmakokinetske odlike lekova koji blokiraju protonsku pumpu

Omeprazol ima daleko manju biološku raspoloţivost u odnosu na njegov izomer S-omeprazol ĉija je biološka

raspoloţivost 90% i više.

Lansoprazol i pantoprazol takođe imaju visok procenat biološke raspoloţivosti. Metaboliše ih izoenzim citohroma

2C19. Svi se u velikom brojju vezuju za proteine plazme a to nije dobro jer će istiskivati lekove koji se istovremeno

primanjuju što znaĉi da mogu da stupaju u kliniĉki znaĉajne interakcije na nivo distribucije lekova.

Kada pratimo njihovu eliminaciju vidimo da se najmanje putem bubrega eliminiše lansoprazol i to će biti lek izbora

kod ljudi koji imaju renalnu insuficijenciju jer se u najmanjem procentu eliminiše bubrezima a većim procentom

putem ţuĉi što nije sluĉaj kod drugih predstavnika.

Indikacije za inhibitore protonske pumpe

e) ţeludaĉni i duodenalni ciklus

f) Zolinger Elisonov sindrom

g) gastroezofagealni refluks

h) znaĉajno smanjuju rizik tokom hroniĉne terapije aspirinom

i) antihelikobakter pilori terapija ( praktiĉno i nema ove terapije bez primene inhibitora protonske pumpe ).

Primenjujemo ih jer podiţu pH jer bez povišenog pH nema ni terapijske efikasnosti antimikrobnoih lekova.

Kada je u pitanju primena tokom trudnoće, poznato je da se mogu primenjivati jer spadaju u grupu B, osim

omeprazola koji pripada grupi C a to znaĉi da taj lek nije teratogen ali dovodi do oĉekivanih neţeljenih delovanja

od strane ploda.

U ATC klasifikaciji pored ovih lekova soji * sto znaĉi da su podaci od strane kliniĉkih studija ograniĉeni.

Neţeljena delovanja inhibitora protonske pumpe su podeljena na najĉešća i ređa.

Najĉešća su : gastrointestinalna neţeljena delovanja a ono što ih izdavaja od blokatora H2 receptora je pojava

abdominalnih bolova. Ređe se javlja hroniĉni atrofiĉni gastritis i zbog toga što ne dolazi do funkcije unutrašnjeg


81

faktora, poremećena je i resorpcija vitamina B12, tako da se u nekim sluĉajevima primena inhibitora protonske

pumpe dovodi u vezu sa _______ anemijom.

Predkliniĉkim ispitivanjima na nivou ţivotinja je dokazano da primena inhibitora protonske pumpe dovodi do

hiperplazije ţeludaĉnog epitela, moggućnosti pojave metolplazije i karcinoma. U sluĉaju renalne insufijencije dozu

je neophodno korigovati ili primenjivati one inhibitore protonske pumpe koji se ne eliminišu znaĉajno putem

bubrega a to je lansoprazol.

Kliniĉki znaĉajne interakcije ove grupe lekova :

Inhibišu resorpciju ampicilina, kotokonazola, Fe, digoksina...

Na nivou metabolizma inhibitori protonske pumpe daju najznaĉajnije interakcije sa diazepamom, lorezapamom i

triazolanom tj to su lekovi iz grupe beuzodijazepina ( lekovi za smirenj, san i kao antikouvulzivi ).

Međutim, kliniĉki je znaĉajno da jedino omeprazol daje znaĉajne interakcije sa beuzodijazepinima i zbog toga se

stiĉe utisak da je omeprazol lek koji ima najviše neţeljenih delovanja tokom svoje primene. Takođe, omeprazol

stupa u interakciju sa lekovima male terapijske širine kao što je antiepileptik fenitoin i varfarin.

Sledeća grupa lekova koja se primenjuje protiv ulkusne bolesti su lekovi koji deluju protektivno na stanja erozije a

to je pre svega sukralfat. To je komleks aluminijum hidroksida i disaharida koji se u uslovima sniţenog pH

polimerzije tako da je to materija koja deluje citoprotektivno, taj polimerezat pokazuje afinitet za podruĉije erozije i

na tom podruĉiju deluje tako što stimuliše sintezu epiduralnog faktora rasta a to je jedna od materija koja inhibiše

leĉenje HCL-a.

Primenjuje se tokom 8 nedelja. Sukralfat u odnosu na ostale grupe lekova ( inhibitore protonske pumpe i

blokatora H2 receptora ) je lek manje terapijske efikasnosti. Da bi se uopšte polimerizovao i ispoljio svoje

farmakološko delovanje treba ga primeniti na prazan stomak, daje se ili pre spavanja ili sat vremena pre obroka.

Pošto formira polimerizale, on inhibiše resorbovanje lekova tako da se ne preporuĉuje bilo kakva primena pre i

posle sukralfata u trajanju od 2 sata. Pripada kategoriji B i moţe se primenjivati u trudnoći ali se ne primenjuje u

pedijatriji zbog naĉina primene.

Sledeća grupa lekova koja se primenjuje u terapiji peptiĉnog ciklusa su analozi prostaglandina E. Deluju tako što

stimulišu sintezu prostaglandina, produkuju sluz i bikarbonate. Pored toga oni formiraju tzv mukoprotektivnu

barijeru zato što stimulišu vezivanje koagulisanih proteina sa podruĉija erozije. Stimulišu i ________.

Manje su efikasni u odnosu na H2 blokatore i inhibitore protonske pumpe a najznaĉajniji lek koji se primenjuje kao

analog postaglandina je dinoproston. Njegova glavna terapijska ikolinacija je spreĉavanje oštećenja sluznice

ţeluca i duoderma tokom hroniĉne primene nesteroidnih antiinflamatornih lekova.

Od neţeljenih delovanja pošto stimuliše sintezu prostaglandina koji deluju stimulativno na _____, moţe da se

pojavi abdominalni boll i dijareja. Pošto prostaglandini deluju stimulativno na glatku muskulaturu primena

dinoprostona je kontraindikovana tokom trudnoće jer dolazi do stimulacije glatke muskulature miometrijuma tako

da moţe doći do prevremenih kontrakcija i pobaĉaja i zbog toga pripada kategoriji X.

Preparati bizmuta ( bizmut subcitrat i bizmut subsalicilat ) imaju znaĉajnu primenu, kako kada je u pitanju zaštita

erozije, tako i kada je u pitanju iskorenjivanje H.pylori. Veţu se za proteine erozije, deluju mukoprotektivno. Na

mestu erozije povećavaju sintezu prostaglanolina tj indirektno povećavaju produkciju sluzi i bikarbonata, smanjuju

profeolitiĉko delovanje H.pylori i ĉesto se nalaze preparati koloidalnog bizmuta u sklopu antihelikobakteri terapije.

Neţeljena delovanja : tamna prebojenost jezika, opstipacija, a bizmut subsalicilat pošto sadrţi salicilnu kiselinu je

po hemijskoj strukturi kontraindikovan deĉijem uzrastu zbog mogućnosti izazivanja Rejeovog sindroma ( maligna

hepotoencefalopatija-oštećenje jetre i CNS-a, zato što jetra preuzima amonijak, od njega formira ureu, a ukoliko je

jetra oštećena onda se u krvi povećavanivo amonijaka koji deluje depresivno na CNS ). Rejev sindrom je

hepatoencefalopatija izazvana nagomilavanjem amonijaka u krvi a amonijak se nagomilava zbog oštećenja jetre

zbog ĉega je onemogućena ureogeneza.

U nekim zemljama se antagonista _____ receptora pirenzepin primenjuje u terapiji i prevenciji stres ciklusa,

međutim, njegova terapijska efikasnost zaostaje za blokatorima protonske pumpe i blokatorima H2 receptora,

tako da pored toga što inhibiše luĉenje HCL kod nas nije registrovan zbog male terapijske efikasnosti.

Lekovi za eradikaciju H.pylori

Najefikasnija je trojna terapija i procenat uništenje H.pylori nakon primene trojne terapije je do 100%. Ova terapija

obuhvata : primenu inhibitora protonske pumpe da bi se povećao pH intestinalnog trakta i da bi se omogućili

delovanje antimikrobnih lekova. Od antimikrobnih lekova se primenjuje kombinacija metronidazola i amoksicilina.

Ukoliko postoji alergija na amoksicilin ili preparate sliĉne penicilinu, amoksicilin menjamo klaritromicinom.

Tetraciklini takođe ispoljavaju antihelikobakter pilori delovanje, međutim, zbog lošeg podnošenja treba ih

izbegavati u sklopu trojne terapije.


82

Nekada trojna terapija sadrţi i preparate koloidnog bizmuta tako da bi primer za trojnu terapiju moga da bude

inhibitor protonske pumpe ( bizmut ) i neki od antimikrobnih lekova npr metronidazol ili tetraciklin.

Lekovi koji nemaju direktno antiulkusno delovanje ali mogu znaĉajno da pomognu pacijentima koji pate od

peptiĉkog ulkusa su lekovi koji stimulišu motilitet intestinalnog trakta tj prokinetici koji se primenjuju pre svega

gastroezofagealnog refluxa i u terapiji dispepsije.

Prokinetike kod gastroezofagealnog refluksa dajemo zbog toga što dovode do kontrakcije donjeg ezofagealnog

sfinktera a distalno stimulišu peristaltiku i tako popravljaju terapijsko-kliniĉku sliku i terapijsku efikasnost

anticiklusnih lekova.

TERAPIJA MUĈNINE I POVRAĆANJA

- Area postrema je hemoreceptorska okidaĉka zona ( HEB )

- 5HT3, D2, M1, OP

- nc. tractus soliteri (5HT3, D2, M1, H1, enkefalini )

- cerebelum H1, M1

Proemetici koji direktno deluju na HRZ : cisplatin, opijati, parasimpatomimetici, digoustin, bromokriptin,

apomorfin, supstanca P, emetin-ipekakuana.

Cisplatin je ujedno i citostatik koji ima najaĉe proematogeno delovanje. Pored toga, ematogeno delovanje, koje

izaziva citostatik moţe da bude akutno i odloţeno. Zbog toga je vaţno znati kako suprimirati akutno povraćanje u

toku primene cisplatina a kako hroniĉnu ili odloţenu muĉninu i povraćanje indukovanu ovim citostatikom.

Opijatni anelgetici su lekovi koji uobiĉajenim terapijskim dozamadovode do muĉnine i povraćanja što predstavlja

veliki terapijski problem. To su efikasni anelgetici ali njihova ograniĉavajuĉa je upravo to što u uobiĉajenim

dozama dovode do muke i povraćanja.

Parasimpatomimetici po mehanizmu delovanja dovode do muĉnine i povraćanja, takođe u terapijskim dozama, jer

stimulišu muskarinske receptore.

Lekovi koji se primenjuju u kardiologiji ( digoustin ) dovode do istih pojava. Digoustin je lek koji u nešto višim

terapijskim dozama dovodi do muĉnine i povraćanja. Pošto je ovo lek male terapijske širine onda i malo povećanje

njegove doze će se upravo manifestovatiproematogenim delovanjem. Muĉnina je zapravo prvi znak predoziranja

digoustinom.

Bromokriptin je proematogena materija zato što stimuliše dopaminske D2 receptore.

Emetin se ne primenjuje kao lek nego kao materija za izazivanje povraćanja i to je nespecifiĉna mera u leĉenju

trovanja. Emetin je alkaloid prisutan u biljci ______ .

Endogena materija koja ima najznaĉajniji proematogeni efekat je supstanca P. Dovodi do proematogenog

delovanja jer stimuliše neurokiminski tip I receptora tj deluje preko ___________ receptora. To je vaţno zato što se

danas u III fazi kliniĉkih ispitivanja nalaze lekovi koji blokiraju receptore supstance P a ti lekovi su jedini efikasni u

terapiji odloţenog povraćanja koje se javlja nakon primene citostatika.

Sve grupe lekova koje imamo na raspolaganju i koji spadaju u antiemetine ne mogu da utiĉu efikasno na odloţeno

povraćanje nakon primene citostatika. Jedina grupa lekova koja to moţe ( ali su i danas u III fazi ispitivanja ) su

antogenisti supstance P ili blokatori neurokiminskog receptora preko koga supstanca P deluje.

GLAVNE GRUPE ANTIMETIKA

blokatori serotoninskog receptora ( 5HT3 antagonisti ) – primarno se primenjuju kos povraćanja

indukovanog citostaticima.

blokatori dopaminskih D2 receptora se uglavnom primenjuju kod povraćanja indukovanog citostaticima

blokatori histaminski H1 receptora – bolesti putovanja ( leĉenje i prevancija )

blokatori muskarinskih receptora ( antiholinergetici ) su efikasni u prevenciji i terapiji povraćanja u sklopu

putovanja

blokatori neurokininskog receptora ( antiagonisti supstance P ) su efikasni u terapiji odloţenog

povraćanja – prilikom terapije citostaticima

U nekim zemljama je dozvoljena upotreba marihuane kao antiemetika kod pacijenata koji pate od terminalnog

stadijuma karcinoma. Agonista ili alkaloid koji je izolovan iz marihuane a koji se primenjuje kao lek je dronabilon.

To je agonista kombinovanog receptora i on je efikasan u terapiji povraćanja izazvanog citostaticima ali se zbog

pojave neţeljenog delovanja tj zavisnosti daje kod ljudi u terapiji terminalnog stadijuma karcinoma.

BLOKATORI SEROTAMINSKOG RECEPTORA ( 5HT3 ANTAGONISTI )

Predstavnici su :


83

- ondasetron

- granisetron

- tropisetron

- dolasetron

Primena citostatika ostvaruje znaĉajan efekat na enterokremafine ćelije tako što ih uništavaju i dovode do

oslobađanja velike koliĉine serotonina iz ovih ćelija koje će onda stimulisati nc. tractus solitari, areu postrmu i u.

vogus. Zbog toga će , nakon primene citostatika, najefikasniji lekovi biti upravo inhibitori efekta serotonima.

Ondasetron se metaboliše glukuroml-transperazom i sulfotransperazom tj metabolišu ga enzimi II faze

biotransformacije lekova. Zbog toga moramo redukovati dozu ondasetrona kada se primenjuje kod starijih

pacijenata.

Granisetron metaboliše CYP 3A4 tako da će inhibitori citohroma znatno povećati antiemetiĉko delovanje

ganisetrona ali i njegova neţeljena dejstva tj treba obratiti paţnju na moguće interakcije granisetrona i inhibitora

CYP 3A4.

Dolasetron je protein koga enzim karbonil reduktaza prevodi u aktivni oblik a to je hidroksi-dolasetron koji se

potom inaktiviše tj metabolišu ga dva enzima CYP 2D6 i 3A4.

Indikacije za primenu inhibitora ( antagonista ) serotoninskih receptora

- na prvom mestu to je povraćanje indukovano citostaticima

- hiperemesis granidarum – povraćanje tokom trudnoće

- postoperativno povraćanje – u Th postoperativnog povraćanja atagonisti serotoninskih receptora su

nedovoljno efikasni tako da ih tada ne primenjujemo

- u terapiji kinetoza ih uopšte ne primenjujemo jer su neefikasni

Primenjujemo ih oralno i peroralno ( P.O, I.V, I.M )

Kada je u pitanju njihova primena tokom trudnoće ograniĉeni su podaci kliniĉkih studija a poznaato je da

tropisetron pripada kategoriji D ( nije teratogen ali izaziva teška neţeljena delovanja od strane ploda ), tj ne daje

se u trudnoći. Njihova neţeljena delovanja se dobro podnose a neka redja neţeljena dejstva su GIT – tegobe i

glavobolja.

Sledeći lek koji se koristi u terapiji muĉnine i povraćanja metoklopramid. Metoklopremid ima dvojak mehanizam

delovanja. Antiemetiĉko delovanje ostvaruje zahvaljujući stimulaciji peristaltike. Stimuliše peristaltiku tako što

deluje stimulativno na transmisiju acetilakolina ( Acli ) a on povećava kontraktivnost glatke muskulature

intestinalnog trakta. Takođe stimuliše peristaltiku i blokadem perifernih _______ receptora. Ovaj lek deluje

antiematogeno zato što kontrakuje donji ezofagealni sfinkter.

Smatra se da je antimetiĉko delovanje metoklopramida prvenstvano posledica blokade centralnih dopaminskih

receptora prisutnih u hemioreceptornoj zoni u predelu areal pstreme i nc. tractus solitarisa.

FARMAKOKINETIKA METOKLOPRAMIDA

Nakon oralne primene, posle jednogb sata se postiţu maksimalne koncentracije ( C max ) leka u krvi. Terapijski

efekat nije u korelaciji sa poluvremenom izluĉivanja, on traje 1-2 sata a poluvreme izluĉivanja je duţe ( 4-6 sati ).

Metaboliše se sulfatacijom i ___________ i eliminiše se u obliku konjugata putem urina.

Primenjuje se efikasno u terapiji gastro-ezofagealnog refluksa, zatim u terapiji gastropareze ( usporeno praţnjenje

ţeluca i ĉesto se viđa kod dijabetiĉara ).

Metoklopramid se primenjuje i u toku dijagnostiĉkih procedura GIT-a da ne b i došlo do muĉnine i povraćanja npr,

kontrasna radiografija ili intestinalna intubacija. Nedovoljno je efikasan u terapiji postoperativnog paralitiĉkog

ileusa jer će u tom sluĉaju lekovi prvog izbora biti oni koji stimulišu acetilkolin.

Efikasan je u terapiji povraćanja koje je indikovano citostaticima i to je indikacija koja je na prvom mestu gde je

____ metoklopramid na drugom mestu u odnosu na blokatore serotominskog receptora. Odnosno, blokatori

serotominskog receptora su lekovi prvog izbora tj najjaĉi inhibitori povraćanja indukovanog citostaticima a

metoklopramid je lek drugog izbora.

Efikasan je i kod pacijenata koji imaju nekontrolisano štucanje. Primenjuje se oralno 3 puta dnevno pola sata pre

jela, ili se primenjuje pola pre kemioterapije intravenskom infuzijom gde moţemo da ponovimo tretman nakon 2-3

sata pošto terapijsko delovanje toliko i traje. Primenjuje se i u pedijatriji ( 0,1-0,2 mg/tt 30. min pre obroka i

spavanja )

NEŢELJENA DELOVANJA


84

Metoklopramid je lek koji prodire krvno-moţdanu barijeru, blokira dopaminske receptore u CNS-u. Njegova najteţa

neţeljana delovanja su uzrokovana blokadom doaminskih D2 receptora a to su : poremećaji motorike tj distalna

distonija skeletne muskulature;

sindrom sliĉan Parkinsonizmu ( zbog blokade D2 u CNS-u moţe da se javi sindrom sliĉan parkinsonizmu koga

karakteriše rigiditet, ukoĉenost muskulature i premor );

tradivna diskinezija ( kasni poremećaj koordinacije pokreta ) nastaje zbog blokade dopaminskih D2 receptora i

njihove uskodne regulacije. Uskodna regulacija D2 receptora je odgovor organizma na primenu autagonista;

Pošto blokira D2 receptore u CNS-u metoklopramid stimuliše luĉenje pralantina i dovodi do galaktoreje. Pralantin

se slabije luĉi ukoliko je aktivnost dopamine u CNS-u povećana i obrnuto, dopamine deluje inhibitorno na luĉenje

prolantina iz prednjeg reţnja hipofize;

Methemoglobinemija se moţe javiti nakon primene metoklopramida.

Domperidon je takođe antiemetic tj ima anti_______ i prokineiĉko delovanje. Prednost domperidona u odnosu na

metoklopramid se ogleda u tome što ne prodire kroz krvno-moţdanu barijeru ali njegovo _________ dejstvo je

manje izraţeno ali se efikasno primenjuje kao prokinetik.

Sledeća grupa autinetika su FENOTIJAZNI. To su lekovi koji se primarno primenjuju u leĉenju psihoza tj mamiĉko

depresivne psihoze, međutim jedno od njihovih sporednih dejstava je i antiemetiĉko dejstvo. Ono se zasniva na

blokadi dopeminskih D2 receptora, muskorinskih i H1 listaminskih receptora. Glavni predstavnici su Hlorpromazin i

Tietilpromazin.

Indikacije za primenu fenotijazina : glavna indikacija je preoperativno povraćanje. Ne primenjuje se kod

povraćanja koje je indukovano citostaticima.

H1 antihistaminici su preparati koji su izuzetno efikasni u spreĉavaanju i leĉenju povraćanja kod kinetoza ali

efikasna je I generacija antihistaminika ( postoje III generacije ).

I generacija je efikasna jer prodire hematoencefalnu barijeru i to je generacija koja u svom mehanizmu delovanja ,

pored blokade histaminskih, blokira i muskarinske receptore. Primenjuje se i kod postoperativnog povraćanja i u

terapiji muĉnine i povraćanja kod vestibularnih poremećaja tj kod vertigo i menierove bolesti-povraćanje koje

nastaje zbog poremećaja unutrašnjeg uha. U terapiji menierove bolesti su dakle najefikasniji H1 antihistaminici,

prvenstveno ciklizin. Inaĉe pored ciklizina postoje i prometazin i difenhidramin. Kada je u pitanju primena H1

antihistaminika u trudnoći prometazin pripada grupi C a difenhidramin kategoriji B. Prema tome, difenhidramin je

lek izbora kao antihemetik kada je u pitanju povraćanje tokom trudnoće.

Antiholinergici ( skopolamin butilbromid i hidrobromid ) su lekovi koji blokiraju musurinske receptore. To su lekovi

koji imaju kvatemerni azot u svojoj strukturi i ne prodiru hematoencefalnu barijeru. Velika je opasnost nakon

primene samog skoplamina ili atropine, zato što oni imaju travalentni azot u hemijskoj strukturi, prodiru krvno-

moţdanubarijeru i glavno neţeljeno dejstvo nakon primene samog skoplamina je pojava halucinacija i poremećaja

mišljenja.

Prema tome, kada govorimo o primeni antikolinergetika kao antiemetika i lekova u leĉenju kinetoza, onda treba

primenjivati one antiholinergetike koji imaju kvatemerni azot u svojoj strukturi jer oni ne prodiru krvno-moţdanu

barijeru i neće dovesti do pojave halucinacija i psihotiĉnog ponašanja.

Antihollinergetike, pored kinetoza, primenjujemo i u prevenciji preoperativnog povraćanja. Najbolji naĉin primene

je u vidu transdermalnog flastera, a mogu se primenjivati i oralno.

Dronabinol je supstanca ekstrakovana iz marihuana i to je ( δ-9-THC : delta 9 tetra hidro kanabinol ) zaštićeno ime

je marinol. Primenjuje se u terapiji povraćanja indukovanog citostaticima, zatim u terapiji anoreksije, kod ljudi koji

pate od AIDS-a i carcinoma. Doziranje je jako znaĉajno jer ne smemo da prekoraĉimo dozu od 5mg/m2 1-3 sata

pre kemioterapije.

Ono što ograniĉava terapijsku primenu dronabinola je ĉinjenica da deluje stimulativno na Sy i dovodi do

tahikardije, poremećaja ponašanja, poremećaja afekta što moţe da preraste u agresiju, dovodi do poremećaja

mišljenja.

Znaĉajne sui njegove interakcije jer se dronabinol u velikom procentu vezuje za protein plazme, tako da će stupiti

u interakciju sa lekovima koji će se takođe vezivati za protein plazme. Kontraindikovano je dati dronabinol ljudima

koji su vać zavisni od npr, opijata ili nikotina.

Kortikosteroidi nisu supstance koje imaju direktno antiemetiĉko delovanje, ali popravljaju antiemetiĉki efekat

antiemetiĉkih lekova. To je zbog toga što smanjuju zapaljenje u podruĉiju i oko tumora a to više tako što inhibiraju

sintezu prostaglandina. Znaĉi glavni mehanizam delovanja se zasniva na ĉinjenici da inhibišu sintezu

prostaglandina i tako smanjuju inflamaciju tj pomaţu antiemeticima.

Predstavnik je deksametazon. Primenjuje se u sluĉaju povraćanja kod disemikovanih carcinoma. Beuzodijazepimi

( lorazepam, alprazolam ) takođe nisu lekovi koji antiemetiĉko delovanje ali ispoljavanjem sedativnog dejstva oni


85

potenciraju antihematogeno delovanje antiemetika. Beuzodijazepimi koji se primenjuju kao antiemetici su

najĉešće lorazepam i alprazolam.

Znaĉajni su i antagonisti supatance P koji deluju tako što blokiraju NK 1 receptor tj neurdinirski receptor tipa 1.

Autagonisti supstance P su efikasni za povraćanje koje se javlja nekoliko dana nakon primene citostatika (

cisplatina ) tj jedino su efikasni na odloţenu muĉninu i povaraćanje.

Primer jedne kombinacije kod teškog oblika povraćanja indukovanog citostaticima :

1. deksametazon ( najjaĉi kortikosteroid ) u kombinaciji sa metoklopromidom, difenhidramin ( H1

antihistaminik ) i lorazepam ( beuzodijazepin )

2. deksametazon ( kortikosteroid ), ondasetron ( inhibitor serotoninskog receptora )

Kod umerenog oblika povraćanja indikovanog primenom citostatika primenjuje se, kao monoterapija, antagonisti

serotoninskih receptora tj, ondasteron, deksametazon, dronabinol ili fenotijazin.

ZNAĈAJNO POPRAVLJANJE ANTIEMETIĈKOG EFEKTA

Blokatorima serotaninskog receptora ( 5HT3 ) najznaĉajnije se antiemetiĉko delovanje popravlja dodavanjem

kortikosteroida, fenodijazina ili butiro fenona.

Butirofenoni su kao i fenotijazini antipsihotici, lekovi koji primarno blokiraju dopaminske D2 receptore. Terapijski

efekat metoklopramida se popravlja dodavanjem kortikosteroida ali sada dodabanjem i H1 antihistaminika.

Terapijski efekat dronabiola se popravlja dodavanjem kortikosteroida.

Blokatorima depaminskih receptora se se antiematogeno delovanje blokira kolikosteroidima a dejstvo

kolikosteroida se potencira primenom beuzodijazepina.

Neţeljena delovanja antiemetika se smanjuju tako što se metoklopramidu dodaju H1 antihistaminici,

kortikosteroidi i beuzodijazepini.

Blokatorima D2 histaminskih receptora se dodaju H1 antihistaminici a dronabinolu se dodaju fenolijazini.

Documents

osnovi farmakologije skripta 2