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Pharmacologie Clinique des Anti-
inflammatoires: effets secondaires P.L. TOUTAIN
Ecole Nationale Vétérinaire de
Toulouse
UMR181 de de Physiopathologie et
Toxicologie Expérimentales
31076 TOULOUSE cedex
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
Update: mars 2009
Les effets des AINS sur le tube digestif : les sources d’informations
• Pharmacovigilance : (-)
• Enquête épidémiologique : (+++)
• Données expérimentales (tolérance)
Les effets secondaires
des AINS sur le tube
digestif
Les effets des AINS sur le tube digestif
• Chien : essentiellement données expérimentales
• Cheval : données expérimentales et épidémiologiques
- Nausée / vomissement : posologie à maîtriser: ex Aspirine
- Dyspepsie
- Erosion et ulcération de la muqueuse gastrique
- Possibilité d'érosion au niveau intestinal
- Troubles fonctionnels (diarrhée avec les Fénamates)
Tolérance digestive des AINS
Ulcère gastriqueUlcère gastiqueNormal
Adapted from Atlas of Clinical Gastroenterology ed. Mislewcz et al
Tolérance digestive des AINS
• Tous les AINS classiques provoquent des troubles gastro-intestinaux – (chez l'homme: 20-40% des patients)
1ère cause de mortalité iatrogène
LeukaemiaAIDS
NSAID toxicity
Multiple myelomaAsthma
Cervical cancer
Hodgkin’s disease
Les AINS sont une cause majeure de mortalité chez l’homme
0
5,000
10,000
15,000
20,000
25,000
Mortalité aux USA pour différentes causes en 1997
Wolfe et al 1999
Cause of death
Effets digestifs des AINS:l’hypothèse COX-2
• Les effets digestifs sont liés à l’inhibition de COX-1
Hypothèse:
• Les COX-2 sélectifs seront dénués d’effet digestif (approuvés à partir de 1998 chez l’homme)
Délai d’apparition des ulcères:Célécoxib vs. Ibuprofène & Diclofenac
Ibuprofen DiclofenacCelecoxib
Différences non significatives
Effets ulcérigènes des COX-2: Célécoxib
• Après un an d’utilisation, aucune différence significative dans l’incidence de PUS (perforation, ulcération, saignement) par le célécoxib vs. Ibuprofène et diclofenac
• Les COX-2 inhibent (comme les autres AINS) la cicatrisation des ulcères (qui peuvent survenir pour d’autres raisons que le traitement avec l’AINS) ce qui rend inéluctable l’occurrence d’ulcères sur du long terme
Impacts en santé publique d’un effet d’annonce:Prévalence de l’usage des AINS et le taux d’hospitalisation
pour hémorragies digestives chez les sujets âgés en Ontario
Mamdini et al. BMJ, 2004, 328: 1415-1416
Use of NSAIDs
hemorrhage
• Endoscopie
• Recherche de sang occulte
Diagnostic des ulcères
- Lésions essentiellement gastriques (problème de terminologie)
- Rapidité de l'installation : premières pétéchies en 30 min - 1 h
- Cicatrisation naturelle et échappement
Données endoscopiques
Erosions et ulcérationsdu tube digestif
Gastrite
GastritisNormal
Adapted from Atlas of Clinical Gastroenterology ed. Mislewcz et al
- Méléna : 100 - 200 ml de sang
- Test de recherche de sang occulte : 1 - 2 ml (activité peroxydasique de l'Hb)
- Possibilité d'interférence de la nourriture : viande (bœuf, mouton) légumes (chou fleur, navet) parasitisme
- Changement de la nourriture 3 jours avant le test
Recherche du sang occulte
Mécanismes des effets ulcérigènes: action locale vs. systémique avec un rôle
central de l’acidité gastrique
AINSAction locale
Facteurs de Facteurs de protectionprotection
Couche de mucus
Couche de Bicarbonate
Prostaglandines
Cellules épitheliales
Irrigation sanguine
PepsineAcide
gastrique
Facteurs d’agressionFacteurs d’agression
Production de prostaglandines Production
de Bicarbonate
Production de Mucus
Environnement acide
Neutral environment
L’acidité gastrique joue un rôle central dans l’occurrence des ulcères aux AINS
AINSAction systémique
- Variable selon le PA corrélation entre solubilité à pH 2 et ulcère (l'aspirine est peu soluble) accumulation locale ischémie sous-muqueuse
- Variable selon l'état digestif à jeun : l'estomac est la première cible en post-prandial : duodénum/jéjunum (CEH, bile)
Mécanismes des effets ulcérigènes: action locale
- Interférence avec les processus physiologiques de protection de la muqueuse gastrique par inhibition de la synthèse des PG ° sécrétion du mucus gastrique (200 µm, gel impénétrable par la pepsine) ° sécrétion du bicarbonate ° multiplication des cellules de remplacement ° accumulation des leucotriènes pro-inflammatoires
Mécanismes des effets ulcérigènes: effets systémiques
• Les ulcères de l'estomac dus aux AINS sont silencieux
car la synthèse des PgE (impliquée dans la
sensibilisation des fibres C) est diminuée
Retarde le diagnostic
AINS et douleur ulcèreuse
Prophylaxie et traitement des ulcères
Mesures générales
• Information et précaution
• Donner l’AINS avec les repas
• Respect du schéma posologique
• Choix de l’AINS
• Prophylaxie
Prophylaxie des ulcères
Mesures générales
H2-antagonistes
Inhibiteurs de pompes à protons
Misoprostol
++ ++++
+ 0 +
+ + +
- + +
Symptômes Ulcèresgastriques
Ulcères duodénaux
Traitement des ulcères chez le chien
• Prostaglandine de substitution–Misoprostol (200 µg/j)
» Efficace mais mal toléré
• Blocage de la sécrétion acide– Oméprazole (20 mg/j)
» Au moins aussi efficace que le misoprostol mais mieux toléré
» plus efficace que la ranitidine
– les Anti-H2
– dose usuelle : inefficace
Prévention et traitement de l'ulcère aux AINS
Les ulcères chez le cheval
• Grande fréquence des ulcères chez le cheval
• Non liée à l’usage correct des AINS
Ulcères chez le cheval : données épidémiologiques
• Étude rétrospective de 3715 cas d’ulcères (Sandin et al, Equine Vet. J. 2000, 32: 36-42)
• Pas de relation entre ulcération et traitement aux AINS (PBZ, flunixine, métamizole) (p=0.45)
–66% avec ulcères
–80% si on considère les chevaux à l'entraînement
Ulcération gastrique: étude post-mortem de 195 PSA
(Hammond et al 1986)
Ulcération chez le cheval:Localisation
AINS Ulcères
Spontanés
Zone glandulaire
+++ -
Zone non glandulaire
+ +++
Les zones muqueuses
M. oesophagienne: non glandulaire
M. Cardiale & Ligne suturale (Margo plicatus)
M. antrale
M. Fundique ou peptique
Physiopathologie des ulcères
(A M Merrit)• Ulcères spontanés
– Les lésions de la zone squameuse sont le résultat d’une augmentation de l’exposition à l’ acidité gastrique
• Ulcères des AINS– Les lésions de la zone glandulaire sont le
résultat d’un déficit des mécanismes de protection de la muqueuse
Facteurs de risque pour l’ulcère chez le cheval
• Maladie• Exercice • Comportement alimentaire
– En général, pas ou peu d’ulcères sur un cheval entretenu sur une pâture
– Diminution de l’acidité gastrique lorsque du foin est disponible
– Les régimes concentrés augmentent l’acidité gastrique– La privation intermittente de nourriture favorise
l’occurrence d’ulcères
Traitement des ulcères chez le cheval
• Le seul traitement ayant démontré ses effets est l’ oméprazole (freedom of information)
• Pas d’effet démontré pour les anti-H2
• Huile de maïs & autres: intérêt non démontré (hypothèse PGE2) – (AJVR 2005 pp 2006-2011)
Action des AINS sur la perméabilité intestinale en cas d’ischémie-
reperfusion du grêle
•En cas d’ischémie (chirurgie, coliques.) de l’intestin grêle, on observe une rupture de la fonction de barrière de l’intestin
•COX-1 serait nécessaire à cette fonction de barrière
•Les AINS inhibant COX-1 ont des effets néfastes sur ce phénomène
Influence de la flunixine (FM) et du firocoxib (FIRO) sur la perméabilité intestinale aux endotoxines en cas d’ischémie reperfusion en comparaison avec du NaCL
(S) sur un intestin témoin (C) ou ayant subit une ischémie in vivo de 2h
•La flunixine augmente la perméabilité intestinale aux endotoxines en cas d’ischémie (I) du grêle• COX-1 favorise la fermeture des passages paracellulaires (effets protecteur de COX-1)
Action des AINS sur le rein
Les effets secondaires des AINS sur le rein
• Réduction du débit sanguin (cortex)
• Hématurie
• Nécrose papillaire
• Rétention sodique (medulla)
• Hyperkaliémie
• Interactions médicamenteuses
Populations à risque
•Déshydratation
• Pathologie rénale sous jacente
• Insuffisance cardiaque
• Insuffisance hépatique avec ascite
• Sujet âgé
• gestation
Pathologie rénaleCirrhosenéphrose
insuffisance cardiaquediurétique
Débit sanguin rénal Angiotensine II
AVP catécholamine
Angiotensine II AVP
catécholamine
PGE2 et PGI2 au niveau du rein
(glomérule / artériole)
vasoconstriction rénalefiltration glomérulaire modulation
AINS et circulation rénale
AINS et circulation rénale
• Si le volume circulant est inadéquat (ex: hémorragie), stimulation du système Rénine-Angiotensine et du S.N. sympathique
• Angiotensine II stimule la production des PG qui réduisent la résistance vasculaire rénale
Action des AINS sur le rein
Inhibition de la synthèse des prostaglandines
• Cortex– PG contrôle la sécrétion de rénine
– PGE2, PGI2 sont impliquées dans les vasodilatations compensatrices, mais elles n'interviennent pas dans les conditions basales
– Risque si le système est déjà perturbé
» hémorragie
» Déshydratation
AINS et circulation rénale
• Les néphropathies aux AINS sont souvent réversibles mais des hypoperfusions rénales prolongées conduisent à des nécroses corticales et des défaillances rénales irréversibles
Action des AINS sur le rein Niveau médullaire
Inhibition de la synthèse des prostaglandines
–PG inhibition de la résorption Na+, H2O
–AINS risque d'œdème
Interactions médicamenteuses
• Les AINS peuvent s’opposer à l’action – des diurétiques (furosémide, Thiazidiques, spironolactone)
– Des IEC
– Bêta-bloquants
• Les AINS augmentent les risques de néphrotoxicité des aminoglycosides
• Les AINS ont leur action ulcérigène potentialisée par les corticostéroïdes
• Interaction avec les anticoagulants (Héparine)
• Pas de risque avérés liés à la forte fixation aux protéines plasmatiques (déplacement)
Effets cardiovasculaire des COX-2
• Problème majeur chez l’homme
• Rien d’équivalent en médecine vétérinaire car pas d’infarctus du myocarde chez les carnivores
• Voir l’opinion de l’Emea sur ce sujet