Nouvelle classification des myopathies inflammatoires, implications pour le pneumologue

Dr Y. AllenbachAP-HP Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière Paris

Département de Médecine Interne, Centre de référence Myosite

Dr AllenbachDépartement de Médecine Interne et Immunologique Clinique

Centre de Référence myopathiesGroupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, Paris

Myopathies

GénétiquesAcquises

Toxiques

Endocriniennes

Infectieuses

Myosites idiopathiques

1. Déficit musculaire bilatéral et symétrique2. Elévation des enzymes musculaire (CK, Transaminases, LDH)3. EMG (Myogène)4. Anomalie à la biopsie musculaire (Nécrose/régénération, inflammation)5. Erythéme typique

Myopathies auto-immunes Des maladies très hétérogènes

• Femme 42 ans• Toux sèche – fébrile : 3,5 s• Dyspnée : 2 s• Hospitalisée en médecine : 1s• Réanimation : 3 j

PaO2/Fio2 = 55% - DV - TDM DAD

• 38,2 °C• CRP 56 mg• Cholestase• CK normale

DM MDA5+

• F 21 ans Martiniquaise• Dyspnée + Toux 3 mois• NYHA II• Crépitants aux bases• PaO2 69 mmHg – PaCO2• TVR – DLCO 72%

• Myalgies – CK 800• Arthralgies• Raynaud mains de Méca

SAS – Jo-1

• H 32 ans• tétraparésie (plusieurs mois)• CK - 5000• Dégradation sous traitement• TVR1/5

• Dyspnée repos• PaO2 75 – PaCO2 56 – Ph 7,36• IOT - trachéotomisé

MNAI – SRP+

• H 61 ans• adénocarcinome T3N0M0 au LSD

DM – NXP2 +CANCER

• Tétraparésie 2/5• Fausse route• CK 5000• Oedème des 4 Membres

• H 68 ans• Déficit moteur progressif• Asymétrique• Proximal et distal• CK 500 sIBM

• Dyspnée lentement évolutive III• Céphalées matinales• PaO2 71 – PCO 49 – Ph 7.39• TVR

• H 29 ans• PINS • Myosite OJ+• AZA + CT• Dégradation clinico-morpho• EDX 2 cures = Amélioration• Nouvelle dégradation clinico-M

VRS+

1- Myopathies auto-immunes Des maladies très hétérogènes

M1-3 M12 3 ans 4 ans

sIBMMNAI

DMMNAISAS

Benveniste et al. 2011Allenbach et al. 2015

DM

MNAI - sIBM

DM

SAS

Eleni Tiniakou et al. 2017Pinal-Fernandez et al 2017

Mariampillai et al. 2018

Mariampillai et al. 2018

DM

Allenbach et al. 2011

200 4 0002 000400 1 000

sIBM

DM

MNAI

SAS

CK

Stanciu et al 2012Allenbach et al. 2017

Eleni Tiniakou et al. 2017Pinal-Fernandez et al 2017

Mariampillai et al. 2018

Manifestations extra-musculaires

25-30%20%

20-40%

4-50%10-20%

Lilleker JB et al. ARD 2018

M1-3

M6 1 an 2- 4 ans

2 – 3 cause de mortalité

Myopathies auto-immunes : enjeux pneumlogiques- Atteintes fréquentes- Atteintes variées : - spécifiques - non spécifiques - Maladies pulmonaires ‘compliqées’ de myosites - potentiellement graves

QUESTIONS:- Quelles sont les pathologies pulmonaires associées aux Myosites ?- Evolution ?- Comment faire le diagnostic ; imputabilité ?

Spectres des manifestations respiratoires aux des myosites ?

DIAGNOSTIC ET CLASSIFICATION DES MYOSITES

2- Myopathies auto-immunes Les variables de classifications - Musculaires

- Expertise- Lésions élémentaires ?

- Fibres- Vaisseaux- Conjonctif

- Répartition ?

1- CLINIQUE : topographie du déficit EMG – IRM2- BIOPSIE MUSCULAIRE

2- Classification des Myopathies auto-immunes Les variables de classifications - Musculaires - Extra-musculaires

Manifestations extra-musculaires

25-30%20%

20-40%

4-50%10-20%

1976 1980-83

anti-Jo1anti-MI2

1984

anti-PL7

1986

anti-PL12

anti-SRP

2011

anti-HMGCR

1991

Classification Love

2005

ClassificationSérologique

Trojanov

2016

KitDosage

anti-MDA5

2007

anti-SAE

2009

anti-NXP2

2008

anti-TIF1γ

1990

anti-OJanti-EJ

1999

anti-KS

anti-Zo

anti-HA

ClassificationClinico-histologique

ENMC

Anti-cN1A

2013

MSA & DMMSA & SASMSA & MNAIMSA & IBM

2- Classification des Myopathies auto-immunes Variables de classificationNouvelle classification

Amérique NN=17

Amérique S N=1

EuropeN=23

AsieN=6

93 variables/observation

MAI N=976 CTRL N=624

1) a sum-of-items model 2) a probability-score model3) a classification tree

1.3 1.5

2.1 2.2

0.7 0.7

0.8 0.5

1.9 1.6

0.9 1.2

3.1 3.2

2.1 2.7

3.3 3.7

0.7 0.6

3.9 3.8

1.3 1.4

1.7

1.2

1.9

3.1 www.imm.ki.se/biostatistics/calculators/iim

With Muscle BiopsyWithout Muscle Biopsy

7,5 8,7

90% 90%

55% 55%

Probability score

Classification des myopathies inflammatoires:CRITERES ACR/EULAR

Amérique NN=17

Amérique S N=1

EuropeN=23

AsieN=6

MAI CTRL

PM IBM MNAI ADM DM

Classification tree

PMDM (am/j/a) IBM

PM

SAS MNAI

DM PM Unspemyo sIBMNAM

Hoogendjick et al. 2003

PM

SAS MNAI

2- Classification des Myopathies auto-immunes Variables de classificationNouvelle classification

- ACR/EULAR - sérologique

IIM registry of the myositis center (Paris)N= 1150

MSA panel evaluation performed period 2003-2014

N=507

Patient’s files included for pre-analytical phase (step 1)N= 361 (708 variables)

Myositis defined according to historical classificationsN= 445

Patient’s files for the new classification (MCA, HCA and CART)N=260 (47 variables)

Patient’s files included for analytical phase (step 2·1)N=361 (47 variables)

Patient’s files with missing data (at least one, step 2·2, n=101)

Dot myositis not done (n= 643)

Files not available or lack of relevant data (n=84)

Bohan&Peter &Griggs criteria not satisfied (n=62)

K. Mariampillay et al. JAMA Neuro 2018

708 Variables

47 Variables

Myosite à Inclusions

MNAI

DM

SAS

Myosite à Inclusions

MNAI

DM

SAS

anti-C1NA

anti-Mi2anti-NXP2anti-SAE2anti-TIF1g2anti-MDA5

anti-Jo1anti-PL7anti-PL12anti-OJanti-EJanti-ZOanti-KSanti-HA

anti-HMGCRanti-SRP

DM

PM

1975

DM

PM

1975

DM

PM

2019

sIBM

DM

PM

1975

DM

SAS

2019

sIBM

MNAI

1975 2017

1976 1980-83

anti-Jo1anti-MI2

1984

anti-PL7

1986

anti-PL12

anti-SRP

2011

anti-HMGCR

1991

Classification Love

2005

ClassificationSérologique

Trojanov

2016

KitDosage

anti-MDA5

2007

anti-SAE

2009

anti-NXP2

2008

anti-TIF1γ

1990

anti-OJanti-EJ

1999

anti-KS

anti-Zo

anti-HA

ClassificationClinico-histologique

ENMC

Anti-cN1A

2013

MSA & DMMSA & SASMSA & MNAIMSA & IBM

ClassificationACR/EULAR

3- Un Ac un phénotype

anti-Jo1

anti-MI2

anti-PL7anti-PL12

anti-SRP

anti-HMGCR

anti-MDA5

anti-SAE

anti-NXP2

anti-TIF1γ

Anti-cN1A

MAIMusculaire

MAISystémique

1-Myosite à Inclusions

Anti-cN1A

Phénotype musculaire

Tbs de la deglutition 40% des casAllenbach et al. NMD 2015

Onset

Diagnosis=

Walk support Wheelchair Death

5 y. 9 y.

61 y. 66 y. 75 y. 80 y.

Benveniste et al. Brain

CD8 CD68

HLA I

P62

Myosites à Inclusions : Ac spécifiques

Van Engelen Ann. Neuro 2013Greenberg Ann. Neuro 2013

Greenberg Muscle and Nerve 2014TE. Lloyd Arthritis Ther res2015

5’-Nucléotidase

30-40% IBM

5’-Nucléotidase

13.5% SLE (n=96) 22.7% SS (n=10)jDM 30%

sIBM et Poumon

TVR – VNI en fin d’évolution

2-Myopathies Nécrosantes

Allenbach, Benveniste et al. 2016

Tiniakou et al. 2015

Pinal-Fernandes et al. 2016

strength recovery over time in SRP+ patients HMGCR+ patients

0.1 1 10 100

MSA-

HMGCR+

SRP+

SIR

Christopher-Stine ARD 2016

SRP HMGCR Jo1 DM

NAM Ac anti SRP et HMGCR: histologie

Allenbach et al. soumis

IMNM suspicion

aAb test

anti-SRP+ anti-HMGCR+ aAb-

lifethreatening complications ?

anti-SRP+ IMNM

anti-HMGCR+IMNM

aAb- IMNM

necrotisingmyopathy

muscle biopsy

non immune necrotizing myopathies ?

MNAI et Poumon

• TVR – VNI - IOT parfois précoce• HMCGR+: PAS ILD• SRP+: ILD Non sévère

Targoff Miller Kao Hengstman Suzuki Takada Wang Basnayake Suzuki Pinal - Fernandez Picard Benveniste

1990 2002 2004 2006 2008 2009 2014 2014 2015 2016 2016 2016

USA USA USA Europe Asia Asia Asia Australia Asia USA Europe Europe Total SD

n 13 7 19 23 8 23 16 5 100 37 36 147 434ILD 10 NA 19 22 38 24 19 0 13 NA 19 37 20,1 11,

2-Dermatomyosite

anti-Jo1

anti-MI2

anti-PL7anti-PL12

anti-SRP

anti-HMGCR

anti-MDA5

anti-SAE

anti-NXP2anti-TIF1γ

Anti-cN1A

MAIMusculaire

MAISystémique

Typ

iqu

e D

M

Fiorentino et al. 2015

Typ

iqu

e D

M

Ac anti-Tif1-g

Fiorentino et al. 2015

Typ

iqu

e D

M

Ac anti-NXP2

Fiorentino et al. 2012

Typ

iqu

e D

MFiorentino et al. 2015

Ac anti-MDA5

DMSAE

TIF1 g

MDA5

NXP2

MI2

W. Stenzel et al. 2016

DM

MI2

MDA5SAE NXP-2

> 40 ans

TIF1-γ

Camille Rasmussen et al.DM NXP2+ n = 30ILD=0

DM

MI2

MDA5SAE NXP-2

TIF1-γ

ILD et RPILD et Décés MDA5+POC - DAD

4-Syndrome des anti-synthétases

anti-Jo1

anti-MI2

anti-PL7anti-PL12

anti-SRP

anti-HMGCR

anti-MDA5

anti-SAE

anti-NXP2anti-TIF1γ

Anti-cN1A

MAIMusculaire

MAISystémique

Syndromes des Anti-synthétases Jo-1+

H et E 10 xJo-1 Allenbach et al. Brain 2017

Hervier et al Hervier et al. 2015

Aggrawal ARD 2014Hervier Autoimmunity Reviews, 2012

Syndromes des Anti-synthétases Jo-1-Signes extra-musculaires

Syndromes des Anti-synthétases Jo-1+ Signes extra-Musculaires

Aggrawl 2014 ARDStanciu R J Rheum 2012

À 3ans 71% des SAS nécessitent intensification thérapeutiques

Hervier et al. 2015

DM

Jo1PL12

Pl7

ILD FréquentePronostic PL7-12 > Jo-1

3- Myosite – cancer et poumon

CAM

DMPM

MI2

MDA5

SAE

NXP-2TIF1-γ

> 40 ans

Fardet et al. Medicine 2009

20 %

Zahr et al. 2009

CAM

DMPM

MI2

MDA5

SAE

NXP-2TIF1-γ

> 40 ans

Fardet et al. Medicine 2009Hamaguchi et al. 2010Fiorentino et al. 2014

CAM

DMPM

MI2

MDA5

SAE

NXP-2TIF1-γ

> 40 ans

Fardet et al. Medicine 2009

Jo1

SRP HMCR

MSA -

CAM

DMPM

MI2

MDA5

SAE

NXP-2TIF1-γ

> 40 ans

Jo1

SRP HMCR

MSA -

Allenbach et al. 2016

0 20 40 60 80 100 1200

50

100

Months

Perc

ent

surv

ival

Cancer +Cancer -

Touat et al. 2018 Neurology

Touat et al. 2018 Neurology

MHC-I

CD8+CD3+CD68+

Associated irAEs n/N (%)

 Myasthenia gravis-like disorder 28/180 (15.6)

 Myocarditis 29/180 (16.1)

 Other irAE 25/180 (13.9)

Anquetil et al. 2018 Circulation

10

17

4

32

Fatal outcomes (n=36)

Outcome n/N (%)

Severe complications 84/170 (49.4)

Death 36/170 (21.2)

Anquetil et al. 2018 CirculationDobloug et al 2016 ARD

Anquetil et al. 2018 Circulation

N=198/258

Délais ICI – Myosite - 18 j [14.5-23.5] décès- 34 j [21-65] survie

male

age

bithérapie

cardiaque

progr. tumor.

sIBM DM SAS MNAI Myo - IrAE

C1Na MDA5 SAE MI2 NXP2 TIF1G JO1 PL7 PL12 SRP HMGCR - Thorax + +++ + + - - +++ +++ +++ + - +

Sévérité +/++ +++ + - - - +/++ ++ ++ - - +/++TVR pur + - - +/- +/- - - - - ++ ++ +/++

ILD - +++ PO + PINS/PO PINS - - PINS PINS PINS PINS - -Cancer - - - - ++ ++ - - - - + ++++Rash - DM-Palm-U DM DM DM-Calci DM Raynaud/HK Raynaud/HK Raynaud/HK - - -

Deficit ++ +/- + ++ ++ +/++ ++/+++ +/- +/- +++ +++ +/++CK +/- +/- + ++ ++ +/++ ++/+++ +/- +/- +++ +++ +/++

CONCLUSION• MAI hétérogène : 4 sous groupes et 15 Ac• Poumon Pronostic• Spécfique ou non