PINEAL GLAND

U prolosti, je funkcionalni znaaj pinealne lezde bio nejasan. Na primer, Rene Dekart (1596-1650) je zvao pinelanu lezdu seditem due. Tacka u kojoj se spajaju telo i dusa.

Pinealna lezda je i endokrini i cirkumventrikularni(organ modane komore) organ; nastaje iz elija vrha tree komore i lei iznad zadnjih komisura blizu nivoa habenularnog* kompleksa i sylvian akvadukta (kanal spaja treu i etvrtu modanu komoru). Pinealna lezda se sastoji iz dva tipa elija, pinealocita i intersticijskih elija (sline glijalnim elijama). Histoloke studije nagovetavaju da su elije pinealne lezde sekretorne po prirodi, i da je pinealna lezda glavni izvor melatonina kod sisara. Kao to je kasnije razmatrano, pinealna lezda integrie informaciju kodiranu u svetlosti u koordinisanu sekreciju koja podlee biolokoj ritminosti. [63] [64]

Pinealna lezda je epitalamina struktura i sastoji se od primordijalnih fotoreceptornih elija. Pinealna lezda zadrava svoju osetljivost na svetlost kod niih kimenjaka kao to su ribe i vodozemci ali joj nedostaje fotoosetljivosti kod sisara i evoluirala je kao strogo sekretorni organ kod viih kimenjaka. Ipak, neuroanatomske studije su ustanovile da se informacija kodirana u svetlosti oslanja na pinealnu lezdu preko polisinaptikih puteva. Ove serije sinapsi na kraju rezultuju u inervaciji lezde preko noradrenergikih simpatikih nervnih zavretaka koji su kritini regulatori produkcije i oslobaanja melatonina. Retina, pogotovo, obezbeuje direktnu inervaciju do SCN hipotalamusa preko retinohipotalamikog trakta.[65] SCN zauzvrat obezbeuju input do dorzalnih paravicelularnih PVH, kljune grupe elija u neuroendokrinoj i autonomnoj kontroli.

Ovaj input je obezbeen preko direktnih i indirektnih puteva pomou intrahipotalamikih projekcija. [66] [67] PVH zauzvrat obezbeuje direktnu inervaciju do simpatetikih preganglijskih neurona u intermediolateralnom elijskom stubu torakinih regiona kimene modine.[68] Simpatetiki preganglijski neuroni inerviu postganglijske neurone u viim cervikalnim ganglionim,[69] koji zauzvrat obezbeuju noradrenergiku inervaciju do pinealne lezde (videti Hipotalamiko-hipofiznu oblast). Ovaj kruni put predstavlja anatomski substrat za svetlost da regulie sekreciju melatonina. Vano je primetiti da u odsustvu svetlosnih inputa, ritmovi pinealne lezde opstaju ali nisu usklaeni sa spoljanjim ciklusom sveltosti i tame.

Pinealna lezda je izvor melatonina

Hormon koji je najvie sekretovan od strane pinealne lezde je melatonin. Pa ipak, pinelana lezda sadri i druge biogene amine, peptide i GABA. Melatonin poreklom iz pinealne lezde se sintetie iz triptofana, preko serotonina, sa najsporijim korakom katalisanim pomou enzima arilalkilamin N-acetiltransferaze (AANAT) ( Fig. 7-6 ). [70] [71] Hidroksiindol-O-metiltransferaza (HIOMT) katalie krajnju reakciju sinteze melatonina. Ovi enzimi su ekspresovani na pinelano-specifian nain; ipak, HIOMT je takoe eksprimirana u retini i crvenim krvnim elijama. Melatonin igra kljunu ulogu u regulisanju mnotva cirkadijskih ritmova, i osnovni princip cirkadijske biologije je da je sinteza melatonina izuzetno kontrolisana.[63] Ova kontrola se ispoljava na nekoliko naina. AANAT mRNA nivoi, AANAT aktivnost, i sinteza melatonina kao i njegovo

oslobaanje su regulisani na cirkadijski nain i usklaeni sa ciklusom svetlosti i tame, tako to se smatra da je tama najvaniji signal. [64] [70] [71] Na primer, melatonin i AANAT nivoi su najvii tokom mraka i osetno se smanjuju sa pojavom svetla. Melatonin se ne uva u znaajnijem stepenu tako to se oslobaa u krv ili CSF odmah nakon svoje biosinteze u skladu sa AANAT aktivnosti.

Figure 7-6 Biosinteza melatonina iz triptofana u pinelanoj lezdi. Korak 1 je katalisan pomou triptofan hidroksilaze, korak 2 pomou aromatine-1-aminokiselinske dekarboksilaze, korak 3 pomou arilalkilamin-N-acetiltransferaze, i korak 4 pomou hidroksiindol-O-metiltransferaze. (From Wurtman RJ, Axelrod J, Kelly DE, eds. Biochemistry of the pineal gland. In The Pineal. New York: Academic Press, 1968:47-75.)

CNS kontrola sekrecije melatonina tokom mraka je posredovana preko gore pomenutih neuroanatomskih puteva. Nedostatak svetlosti na kraju rezultuje u oslobaanju norepinefrina iz postganglijskih nervnih zavretaka koji deluju na -adrenergine receptore u pinelaocitima, to dovodi do skoka u aktivosti adenilil ciklaze i sintezi ciklinog adenozin monofosfata (cAMP) iz ATP.[70] Povean nivo intracelularnog cAMP aktivira signalnu transdukcionu kaskadu, ukljuujui aktivne nizvodne katalitike subjedinice protein kinaze A i fosforilaciju cAMP odgovornog elementa-vezujueg proteina. Primetno je da su cAMP odgovorni elementi identifikovani u promoteru AANAT. [70] [72] Na taj nain svetlost (ili njen nedostatak) deluje preko simpatikog nervnog sistema koji indukuje porast cAMP, predstavljajui tako osnovnog regulatora AANAT transkripcije i sinteze melatonina to na kraju rezultuje u dramtinoj promeni nivo melatonina tokom dana.

Fiziloka uloga melatonina

Jedna od najbolje opisanih uloga melatonina je regulacija reproduktivnih osa, ukljuujui sekreciju gonadotropina[73] i vreme i poetak puberteta (pogledati Gonadotropin-Oslobaajui hormon i kontrola reproduktivnih osa). Snana regulacija reproduktivnih osa od strane melatonina je ustanovljena kod glodara i domaih ivotinja kao to je ovca. Primeeno je tokom eksperimenata sa demonstracijama da uklanjanje pinealne lezde vodi do ranog puberteta i pogorava efekte stalne tame koji vode gonadnoj involuciji. ta vie, mujaci pacova koji su bili izlagani konstantnoj tami ili su oslepljeni uklanjanjem oka su pokazali testikularnu atrofiju i smanjene nivoe testosterona. Ovi dalekoseni efekti su se noramlizovali nakon uklanjanja pinealne lezde.[74] Fizioloki znaaj melatonina je verovatno najvaniji kod vrsta koje se sezonski pare. Uloga melatonina u regulisanju reproduktivnog kapaciteta kod vrsta kao to su ovce i konji je sada dokazana. Ovakav tip reproduktivne strategije je najverovatnije evoluirao do sinhronizacije duine dana sa gestationalnog periodom vrsta da bi se osiguralo raanje potomaka tokom povoljnih doba godine i produio ivoh mladih. Interesantno je da iako postoji jaka i snana veza izmeu promenjene sekrecije melatonina, duine dana i sezonskog parenja kod razliitih vrsta, zaklanjanje signala moe biti ili pozitivno ili negativno u zavisnosti od ekolokog okruenja za svaku vrstu.

Uprkos snanim efektima duine dana na reprodukciju ovih vrsta, taani mehanizmi melatoninske regulacije oslobaanja GnRH su jo nerazjanjeni. Ipak, melatonin inhibira oslobaanje LH iz pars tuberalis pacova.[73] Uloga pinealne lezde kod ljudi je jo manje shvaena.[75] Prijavljena rana pojava mestruacije kod slepih ena. Pad melatonina tokom puberteta je opisan u nekim ali ne i svim studijama.

Komparativne studije fizioloke funkcije melatonina meu vrstama moraju biti usklaene sa znanjem kljunih razlika u regulaciji melatonina kod glodara i ljudi. Znatno vie svetlosti, do 4 log jedinica, je potrebno kod ljudi da se proizvede ekvivalentnia nona supresija melatonina[76] i kontrola AANAT je preteno posttranskripciona pre nego transkripciona kod ljudi.[71]

Melatoninski receptori

Melatonin sprovodi svoje efekte tako to deluje na G protein-kuplovane receptore, koji su definisani farmakoloki, neuroanatomski i moleklarno. [63] [64] [71] Prvi lan ove familije, MT1 (Mel1a), je receptor vissokog afiniteta koji je orginalno izolovan iz Xenopus melanophores. Drugi, MT2 (Mel1b), je oko 60% homologan sa MT1. Trei receptor kod sisara, MT3, nije GPCR ali umesto vezivnog mesta visokog afiniteta na citosolskom enzimu hinon reduktazi 2 koji je ukljuen u elijsku detoksifikaciju i moe biti odgovoran za neke od melatoninovih efekata kao antioksidanta. [64] [71]

Mehanizmi melatoninovih efekata u regulisanju i usklaivanju cirkadijskih ritmova postaju sve interesantniji za razumevanje. Na primer, melatonin inhibira aktivnost neurona u SCN hipotalamusa, glavnog cirkadijskog pejsmejkera u mozgu sisara. [63] [77] [78] Melatonin moe sinhronizovati nekoliko cirkadijskih ritmova kod sisara, najverovatnije tako to inhibira neurone u SCN. Neuroanatomski dokaz sugerie da veina efekata melatonina na cirkadijske ritmove ukljuuje delovanje na MT1 receptore tako da se distibucija MT1 mRNA podudara sa raioaktivno obeleenim vezivnim mestima

melatonina u vanim regionima mozga. Ova mesta ukljuuju SCN, retinu, i pars tuberalis adenohipofize. MT2 receptor je takoe eksprimiran u retini i mozgu, pogotovo u SCN, ali u mnogo niim nivoima. [63] [71] [77]

Genetike studije na mievima su takoe pomogle da se rasvetle mogue uloge pojedinanih melatoninskih receptora u medijaciji efekata ovog hormona. Ciljano uklanjanje (knockout) MT1 ali ne i MT2 receptor spreilo je sposobnost melatonina da inhibira aktivnost neurona u SCN. [78] [79] Nekoliko studija sugerie da je inhibicija neurona u SCN od strane melatonina od velikog fiziolokog znaaja. Na primer, Reppert i kolege sugeriu da poveanje melatonina tokom noi moe smanjiti odgovornost SCN na stimuluse povezane sa aktivnou koji rezultuju u faznim promenama. Kao to je primeeno, svetlost snano inhibira sintezu i oslobaanje melatonina. Na taj nain melatonin moe podlei mehanizmu kojim svetlost uzrokuje fazne promene. Meutim, treba primetiti da nedostatak MT1 gena ne blokira sposobnost melatonina da indukuje fazne promene. Ovi neoekivani i donekle zbunjujui rezultati rezultuju u hipotezi da je MT2 ukljuen u melatoninovo indukovanje faznih promena, zato to je mogue da je ovaj receptor eksprimiran u SCN u mozgu ljudi.[71]

Terapija melatoninom kod ljudi

Predpostavlja se da melatonin ispoljava viestruke beneficijalne funkcije koje ukljuuju usporavanje ili preusmeravanja procesa starenja, prua zatitu protiv ishemikih oteenja nakon vaskularne reperfuzije, i pojaava imunu funkciju. [64] [71] Meutim, najvie izuavana uloga melatonina kod ljudi je promena faza i ponovno uspostavljanje crkadijskih ritmova. U ovom kontekstu, melatonin se koristi u tretmanu bolesti letenja kroz vremenske zone (eng. jatlag) i moe biti efikasan u tretmanu poremeaja u spavanju cirkadijskog porekla.[80] ta vie, uzimanje melatonina je pokazalo da regulie san kod ljudi. Melatonin iam hipnotiki efekat pri relativno malim dozama. Terapija melatoninom se predlae kao vid tretmana sezonskih afektivnih poremeaja. Meutim, dve nedavne metaanalize objavljenih izvetaja o melatoninu kao tretamu bilo primarnih ili sekundarnih poremeaja spavanja su zakljuile da postoji samo ogranieni dokaz za znaajniju kliniku efikasnost, ali je melatonin siguran tokom kratkorone terapije(3 meseca). [81] [82] Poto je melatonin sad dostupan u slobodnoj prodaji i bez recepta irom Sjedinjenih Drava, vano je da budue kontrolisane klinike studije budu izvoene u cilju procenjivanja punog terapeutskog potencijala i sigurnosti tokom dugotrajne upotrebe melatonina kod ljudi.