Dopamina

Se encuentra en varias regiones del sistema nervioso central. Est implicado en el control de

los movimientos, sistemas de recompensa y placer, regulacin de ciertas funciones

endocrinas, emociones. Fuera del sistema nervioso central es muy abundante en el cuerpo

carotdeo.

Sntesis de dopamina

La sntesis se puede realizar en

toda la neurona. El factor limitante

de la sntesis, en condiciones

basales, es la enzima

tirosinhidroxilasa. En condiciones

de mayor requerimiento de

dopamina, el factor limitante

puedes ser la biodisponibilidad del

precursor tirosina.

. La regulacin de la sntesis depende de varios factores:

1.- La tirosina hidroxilasa (TH) es el factor limitante de su sntesis. Es una enzima saturada:

2.- Inhibicin por producto final.

3.- La fosforilacin de la enzima la activa.

4.- La accin sobre autorreceptores la inhibe.

Almacenamiento de dopamina

El almacenamiento tiene lugar en

vesculas sinpticas

Las vesculas tienen un

mecanismo de captacin

dependiente de ATP.

Vesculas pequeas:

DA + ATP.

Vesculas grandes:

DA + colecistoquinina.

Liberacin de dopamina

La liberacin se realiza atravs de

una exocitosis dependiente de

calcio, similar a la descrita para la

acetilcolina

Receptores de dopamina

Dos familias de receptores metabotrpicos, ligados a protenas G:

D1: activan la adenilatociclasa favoreciendo la formacin de AMPc, activan canales de

Na+. Incluye a los receptores D1 y D5

D2: inhiben la adenilatociclasa disminuyendo la formacin de AMPc, activan canales de

K+ y reducen la entrada de Ca 2+ a travs de canales voltaje-dependientes. Incluye a los

receptores D2, D3 y D4

1.- Recaptacin neural:

Revesiculacin o degradacin por la MAO-A

MAO-A

Dopamina Dopac (cido dihidroxifenilactico)

(catecol-O-metiltransferasa) COMT

(cido homovanlico) HVA

2.- Captacin por astrocitos: Inactivacin

dentro de ellos por accin de la MAO

3.- Extracelularmente: mediante la COMT y la

MAO-A para ser transformada en HVA

Inactivacin de la dopamina

Recompensa y placer

Adicciones

Circuitos del refuerzo (ATV, Nac)

Memoria

(hipocampo)

Respuesta condicionada

(amgdala)

Circuitos del

refuerzo

Crtex prefrontal

Cingulado anterior

Corteza cingulada

Crtex prefrontal

Crtex orbitofrontal

Circuitos del refuerzo (ATV, Nac)

Control a la baja (crtex frontal)

ADICCIN

RETIRADA

PRDIDA DE

CONTROL

ABSTINENCIA (ESPECTACIN POR

LA DROGA)

REFUERZO DE LA DROGA

Adicciones: nicotina

Adicciones

Ephedra distachya

Adicciones: anfetaminas

Las dosis altas de anfetaminas modifican la

accin de la DA y NA en el cerebro.

En dosis altas, las anfetaminas aumentan la

concentracin de DA en la hendidura

sinptica de 4 formas:

(1) puede ligarse a la membrana

presinptica de las neuronas

dopaminrgicas e inducir la liberacin del

neurotransmisor;

(2) Las anfetaminas pueden interactuar con

las vesculas dopaminrgicas liberando la

dopamina en el botn terminal;

(3) las anfetaminas pueden ligarse a la

MAO e inhibir la inactivacin de la DA,

dejndola libre en el botn terminal; y

(4) las anfetaminas pueden ligarse con el

recaptador de DA para inhibir su

recaptacin y facilitar su transporte hacia la

hendidura sinptica.

Efectos similares se producen sobre las

sinapsis noradrenrgicas: pueden inducir la

liberacin de NA hacia la hendidura

sinptica e inhibir el mecanismo de

recaptacin

Adicciones: anfetaminas

Erythroxylum coca

Adicciones: cocana

Adicciones: cocana

Neurotransmisores y periodos crticos

DA

5-HT

Inductores de diferenciacin postsinptica

%A

MP

c

Control

Tratamiento

ENFERMEDAD DE

PARKINSON

Sndrome acintico

rgido con presencia

constante de acinesia y

rigidez

Temblor de reposo

Trastorno autonmico:

lentitud gastrointestinal,

problemas de control

urinario, trastornos

glandulares

Depresin, demencia

Factores ambientales en la enfermedad de Parkinson

Aunque no se han encontrado restos txicos en el cerebro de

parkinsonianos, algunos factores podran inducir el inicio de

la enfermedad:

-Exposicin a pesticidas, herbicidas, residuos industriales,

polvo de serrn.

-Toxinas exgenas: metales traza, cianuro, solventes

orgnicos, monxido de carbono, disulfito de carbono, lacas

voltiles

-Toxinas endgenas: radicales libres, tetrahidroquinolinas,

betacarbolinas

-MPTP (1,2,3,6 metilfeniltetrahidropiridina) (derivado sinttico

de la mepiridina)

Gentica de la enfermedad de Parkinson

- del 5-10% de los pacientes tiene EP de origen hereditario

*Cromosoma 4: Gen de la -sinuclena o gen PARK-1

se han encontrado dos mutaciones diferentes Italia,

Grecia, Alemania)

*Defecto en el complejo I mitocondrial alteracin gentica

de alguno de sus 41 subunidades. La heredabilidad de estos

cambios no est clara.

*Algunas modificaciones genticas de muy baja incidencia

afectan a genes de la SOD, tirosinahidroxilasa,MAO-A, MAO-B

Mesencfalo normal Mesencfalo en EP

DA

DA DA

DA

DA

L-tirosina

TH

L-DOPA

AADC

DA

DOPAC

MAO H2O2

COMT 3MT

MAO H2O2

Terminal dopaminrgica

Clula glial

Quinonas

Semiquinonas

O2 _

Metabolismo de la dopamina

Hacia LCR

Neuromelanina en la sustancia negra

Captacin y almacenamiento de hierro en las neuronas

Fe2+ Fe2+

Fe2+ Fe2+

Fe2+

Fe2+

FE

RR

ITIN

A

FERRITINA

Fe2+ Fe2+

Clula nerviosa

transferrina

Receptor de transferrina

H2O2 DOPAMINA MAO-B

autooxidacin

Fe2+

Fe3+ + melanina

Formacin de radical hidroxilo dependiente de hierro

OH .

Sustancia negra normal Sustancia negra en EP

Hierro y xido ntrico en la enfermedad de Parkinson

Neurona dopaminrgica

Microgla reactiva

L-arginina

Mitocondria

NO. + citrulina NO.

NO.

Ferritina

Fe2+ H2O2

OH.

Fe3+

.O2

ONOO. DAO OXIDATIVO

Interaccin entre el NO y la neuromelanina en la enfermedad de Parkinson. Las

neuronas que mueren en la sustancia negra liberan neuromelanina y, ms tarde,

inducen la activacin de clulas microgliales que liberan factores neurotxicos (TNF, IL-

6 y NO). Estos factores pueden daar a otras neuronas que liberan, al morir, ms

neuromelanina e inducirn ms activacin microglial; se establece as un crculo vicioso

de neuroinflamacin y neurodegeneracin crnica. La neuromelanina es una buena

candidata para explicar la degeneracin crnica en el PD porque es muy abundante en

la sustancia negra, tiene baja solubilidad y alto contenido en hierro.

Neurotxicos y

enfermedad de

Parkinson.

Representacin

esquemtica de las

relaciones temporales

entre la activacin de la

microgla, astrogla y la

degeneracin

dopaminrgica en varios

modelos animales de

enfermedad de Parkinson.

DA = dopamina

MPTP = 1-metil-4-fenil-

1,2,3,6-tetrahidropiridina

6-OHDA = 6-

hidroxidopamina

LPS = lipopolisacridos

MPTP y muerte neuronal

El MPTP,

metilfeniltetrahidropiri

dina, produce una

accin

extremadamente

txica en la sustancia

negra y en el rea

tegmental ventral.

Induce, de forma muy

rpida, la muerte de

las neuronas

dopaminrgicas en

estas zonas

mesenceflicas

Transformacin del MPTP

MPTP

MPTP MAO-B

MPP+

MPP+

MPP+

Fo

sfo

rila

ci

n o

xid

ati

va

alt

era

da

MPP+

Barrera hematoenceflica

DA

Radicales libres

ATP

Accin txica del MPTP

Terminal dopaminrgica

mitocondria

Vescula sinptica

Algunas toxinas

ambientales

podran ocasionar

daos en el

complejo I

mitocondrial con el

resultado de una

produccin

deficitaria de

energa y un

aumento de

oxirradicales de

origen

mitocondrial. La

oxidacin de la -sinuclena dar

lugar a la

formacin de los

cuerpos de Lewy

Formacin de cuerpos de Lewy

Enfermedad de Parkinson y -sinuclena

Tratamientos quirrgicos

Talamotoma

Pallidotoma

Estimulacin cerebral profunda

Implantes estriatales de tejido dopaminrgico fetal

Tratamientos farmacolgicos

L-dopa

Pergolide

Bromocriptina

Otros frmacos

Tratamientos para la enfermedad de Parkinson

El principio activo

del Parlodel es la

bromocriptina y el

del Permax, el

pergolide

PET en la que se

puede comparar la

activacin de un

cerebro normal y de

un paciente con

parkinson antes y

despus del

tratamiento con l-

dopa. Obsrvese la

activacin de los

ganglios basales y la

estimulacin adicional

que el frmaco causa

en las regiones

lmbicas

Efecto del pramipexol sobre la

muerte de neuronas

dopaminrgicas inducida por

MPTP. Microfotografas de

secciones de la sustancia negra y

del rea tegmental ventral en cuatro

tipos de ratones: (A) Veh-Veh, (B)

pramipexol -Veh, (C) Veh-MPTP (25

mg/kg sc., 4 times in 2 days at 8 h

intervals), (D) pramipexol-MPTP. El

pretratamiento con pramipexol

proporciona una proteccin

completa de la accin txica del

MPTP.

Estereotxico

Talamotoma

Imgenes pre- y postquirrgica mostrando la lesin producida por la talamotoma

realizada en el VML del tlamo, con Gamma Knife, para el control del temblor en la

enfermedad de parkinson.

Palidotoma izquierda, para el

tratamiento del temblor y de la

rigidez caractersticos de la

enfermedad de Parkinson

Enfermedad de Parkinson

Neurodegeneracin neuronas DA nigroestriatales.

Su incidencia aumenta con la edad.

Tres sntomas (triada del Parkinson): Hipocinesia, temblor y rigidez.

Tratamiento: L-Dopa, microelectrodos intracerebrales, trasplantes

Misma incidencia que la diabetes (1%) de la poblacin. Puede tener componentes hereditarios

Relacionada con trastornos de la neurotransmisin dopaminrgica en los lbulos frontales.

Tratamiento farmacolgico: Neurolpticos.

Dos tipos de sntomas:

Negativos: Temor y

retraccin social.

Positivos: Alucinaciones