BAB 1: PENDAHULUAN

Farmakologi merupakan ilmu pengetahuan yang mempelajari interaksi obat dengan unsur

pokok tubuh untuk menghasilkan efek terapi. Interaksi obat dengan tubuh dibagi menjadi dua

kelompok yaitu farmakokinetik dan farmakodinamik. Farmakokinetik merupakan pengaruh

tubuh terhadap obat, sedangkan kerja obat pada tubuh disebut farmakodinamik.

Stadium anestesi umum meliputi analgesia, amnesia, hilangnya kesadaran, terhambatnya

sensorik dan reflex otonom, dan relaksasi otot rangka. Untuk menimbulkan refleks ini, setiap

obat anestesi mempunyai variasi tersendiri bergantung pada jenis obat, dosis yang diberikan dan

keadaan secara klinis.

Anestesi yang ideal akan bekerja secara cepat dan dapat mengembalikan kesadaran

dengan segera setelah pemberian dihentikan serta mempunyai batas keamanan yang cukup besar

dan efek samping minimal. Hal ini tidak dapat dicapai bila diberikan secara tunggal. Oleh karena

itu perlu anestesi dalam bentuk kombinasi. Umumnya obat anestesi umum diberikan secara

intravena dan inhalasi.

Obat-obatan hipnotik sedative adalah istilah untuk obat-obatan yang mampu mendepresi

system saraf pusat. Sedative adalah susbstansi yang memiliki aktifitas moderate yang

memberikan efek menenangkan sementara hipnotik adalah substansi yang dapat memberikan

efek mengantuk serta dapat memberikan onset serta mempertahankan tidur.

Golongan benzodiazepine tergolong dalam hipnotik sedative yang sering digunakan pada

tindakan anestasi. Obat golongan benzodiazepine bekerja pada reseptor gamma- aminobutyric

acid. Efek farmakologi benzodiazepine merupakan akibat aksi gamma aminobutyric acid sebagai

neurotransmitter penghambat di otak. Benzodiazepine meningkatkan kepekaan reseptor gamma-

aminobutyric acid terhadap neurotransmitter penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan

terjadi hiperpolarisasi post sinaptik membrane sel dan mendorong post sinaptik membran sel

tidak dapat dieksitasi. Midazolam merupakan salah satu contoh preparat benzodiazepine. 1-4

1

BAB 2: ISI

STRUKTUR KIMIA 1

Midazolam merupakan benzodiazepine yang larut air dengan struktur cincin imidazole yang

stabil dalam larutan dan metabolisme yang cepat. Setiap mL mengandung midazolam

hidroklorida yang bersamaan dengan 1mg atau 5mg midazolam dengan 0.8% NaCl dan 0.01%

edetate disodium beserta 1% benzyl alcohol yang bertindak sebagai preservatif dan natrium

hiroksida atau asam hidroklorida yang bertindak sebagai penentu pH supaya pHnya antara 2.9

hingga 3.7. Secara kimia midazolam HCl adalah is 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4H-

imidazo[1,5-a] [1,4] benzodiazepine hydrochloride yang mempunyai formula molekul

C18H13ClFN3•HC dengan berat molekul 362.25. Obat ini memiliki potensi 2-3 kali lebih kuat

terhadap reseptor GABA dibandingkan diazepam. Efek amnesia pada obat ini lebih kuat

dibanding efek sedasi.

\

Gambar 1: Struktur Kimia Midazolam

FARMAKODINAMIK

Midazolam merupakan short-acting benzodiazepine yang bersifat depresan sistem saraf

pusat (SSP). Efek midazolam pada SSP tergantung pada dosis yang diberikan, rute pemberian,

dan ada atau tidak adanya obat lain. Onset waktu efek penenang (sedative) setelah pemberian IM

2

pada orang dewasa adalah 15 menit, dengan puncak sedasi terjadi 30 sampai 60 menit setelah

injeksi. Dalam satu penelitian dewasa, saat diuji pada hari berikutnya, 73% dari pasien yang

menerima midazolam intramuskular menunjukkan mereka tidak mempunyai memori tentang 30

menit setelah pemberian obat manakala 40% tidak mempunyai memori tentang 60 menit setelah

pemberian obat. Onset waktu efek penenang pada populasi anak dimulai dalam waktu 5 menit

dan mencapai puncak pada 15 sampai 30 menit tergantung pada dosis yang diberikan. 1,2

Sedasi pada pasien dewasa dan anak-anak dicapai dalam waktu 3 sampai 5 menit setelah

injeksi intravena (IV). Waktu onset dipengaruhi oleh dosis total diberikan dan administrasi

bersamaan premedikasi narkotika. Tujuh puluh satu persen dari pasien dalam penelitian

endoskopi tidak memiliki recall adanya pengenalan endoskopi dan 82% dari pasien tidak

memiliki recall adanya penarikan endoskopi. Dalam studi onkologi pediatrik, didapatkan 91%

dari pasien yang menerima midazolam amnesia dibandingkan dengan hanya 35% dari pasien

yang telah menerima fentanil saja. 1,2,3,4

Ketika midazolam diberikan IV sebagai agen induksi anestesi, induksi anestesi terjadi

pada sekitar 1,5 menit apabila adanya pemberian premedikasi narkotika dan dalam 2 sampai 2,5

menit tanpa premedikasi narkotika atau premedikasi sedatif lain. Penurunan memori dicatatkan

pada 90% pasien yang diteliti. Pada studi yang dilakukan, didapati pasien anak yang diberikan

premedikasi 1,0 mg / kg intramuskular (IM) meperidin, hanya 4 dari 6 pasien anak-anak yang

menerima 600 mcg / kg IV midazolam mengalami kehilangan kesadaran dengan penutupan mata

setelah 108 ± 140 detik. Kelompok ini dibandingkan dengan pasien anak-anak yang diberi

thiopental 5 mg / kg IV dan didapati 6 dari 6 menutup mata mereka pada 20 ± 3,2 detik. 1,2

Midazolam apabila digunakan sesuai petunjuk, tidak menunda pasien dari sadar setelah

dilakukan anestesi umum. Pemulihan yang terjadi setelah pasien sadar (orientasi, kemampuan

untuk berdiri dan berjalan, kesesuaian untuk keluar dari ruang pemulihan, kembali ke dasar

kompetensi Trieger) biasanya terjadi dalam waktu 2 jam, tetapi pemulihan bisa memakan waktu

hingga 6 jam dalam beberapa kasus. Bila dibandingkan dengan pasien yang menerima thiopental,

pasien yang menerima midazolam umumnya pulih sedikit lebih lambat. Pemulihan dari anestesi

atau sedasi pada pasien anak tergantung pada dosis midazolam yang diberikan serta adanya obat

lain yang menyebabkan depresi SSP. 1,2

3

Dalam studi hemodinamik jantung pada orang dewasa, induksi anestesi umum dengan

midazolam IV dikaitkan dengan penurunan tekanan arteri rata-rata, curah jantung, stroke volume

dan resistensi vaskular sistemik. Denyut jantung juga menjadi lambat (kurang dari 65/minute)

terutama pada pasien yang memakai propanolol untuk angina. Pada pasien anak-anak, anak yang

menerima midazolam IV (500 mcg / kg) mencatatkan penurunan 15% rata-rata tekanan darah

sistolik manakala pada anak dengan propofol (2,5 mg / kg) mencatatkan penurunan 25% rata-rata

tekanan darah sistolik. 1,2

FARMAKOKINETIK

Midazolam diserap cepat dari saluran cerna dan dengan cepat melalui sawar darah otak. Hanya

50% dari obat yang diserap yang akan masuk ke sirkulasi sistemik karena metabolisme porta

hepatik yang tinggi. Sebagian besar midazolam yang masuk plasma akan berikatan dengan

protein. Waktu durasi yang pendek dikarenakan kelarutan lemak yang tinggi mempercepat

distribusi dari otak ke jaringan yang tidak begitu aktif juga dengan klirens hepar yang cepat. 1-4

Waktu paruh midazolam adalah antara 1-4 jam, lebih pendek daripada waktu paruh diazepam.

Waktu paruh meningkat pada pasien tua dan gangguan fungsi hati. Pada pasien dengan obesitas,

klirens midazolam akan lebih lambat karena obat banyak berikatan dengan sel lemak. Akibat

eliminasi yang cepat dari midazolam, maka efek pada CNS akan lebih pendek dibanding

diazepam. 1

Awitan aksi :

IV 30 detik-1 menit

IM 15 menit

Intranasal < 5 menit

Efek Puncak

IV 3-5 menit

IM 15-30 menit

PO 30 menit

Intranasal 10 menit

Rektal 20-30 menit

Lama aksi

4

IV/IM 15-80 menit

PO/rectal 2-6 jam

Interaksi/toksisitas

Efek depresi SSP dan sirkulasi dipotensiasi oleh alkohol, narkotik, sedatif,

anestesik volatil, menurunkan MAC untuk anestesik volatil; efeknya diantagonis

oleh flumazenil.

Metabolisme

Biotransformasi midazolam dimediasi oleh cytochrome P-450 3A4. Sitokrom ini terdapat

di hepar dan traktus gastrointestinal. Metabolit utama yaitu 1-hidroksimidazolam mencakup 60-

70% manakala 4-hidroksimidazolam hanya sebanyak 5% atau kurang. Derivate dihidroksi turut

ditemukan tetapi kuantitinya sangat kecil. Metabolit ini dengan cepat dikonjugasi dengan asam

glukoronat menjadi 1-hidroksimidazolam glukoronat yang dieskresikan melalui ginjal.

Metabolisme midazolam akan diperlambat oleh obat-obatan penghambat enzim sitokrom

P-450 3A4 seperti simetidin, eritromisin, calsium channel blocker, obat anti jamur. Kecepatan

klirens hepatic midazolam lima kali lebih besar daripada lorazepam dan sepuluh kali lebih besar

daripada diazepam.

Farmakokinetik midazolam dapat berubah tergantung kepada interaksi obat dan variable

fisiologis. Pada pasien paediatrik, obesitas, gagal jantung kongestif, insuffisiensi hepar dan gagal

ginjal didapatkan waktu paruh midazolam lebih lama, klirens plasma berkurang manakala

volume distribusi meningkat berbanding kelompok orang biasa. 1,2

PENGGUNAAN 1

Dosis maximal : 10 mg/kgBB

Premedikasi

Sebagai premedikasi midazolam 0,25 mg/kg diberikan secara oral berupa sirup (2 mg/ml)

kepada anak-anak untuk memberiksan efek sedasi dan anxiolisis dengan efek pernapasan

5

yang sangat minimal. Pemberian 0,5 mg/kg IV 10 menit sebelum operasi dipercaya akan

memberikan keadaan amnesia retrograd yang cukup.

Sedasi intravena

Midazolam dosis 1-2,5 mg IV (onset 30-60 detik, waktu puncak 3-5 menit, durasi 15-80

menit) efektif sebagai sedasi selama regional anestesi. Efek samping yang ditakutkan dari

midazolam adalah adanya depresi napas apalagi bila diberikan bersama obat penekan

CNS lainnya.

Induksi anestesi

Induksi anestesi dapat diberikan midazolam 0,1-0,2 mg/kg IV selama 30-60 detik. Dosis

yang digunakan akan semakin kecil apabila sebelumnya diberikan obat penekan CNS lain

seperti golongan opioid. Pasien tua juga membutuhkan dosis lebih rendah dibanding

pasien muda.

Rumatan anestesi

Midazolam dapat diberikan sebagai tambahan opioid, propofol dan anestesi inhalasi

selama rumatan anestesi. Pemberian midazolam dapat menurunkan dosis anestesi inhalasi

yang dibutuhkan. Sadar dari post operasi dengan induksi midazolam akan lebih lama 1-

2,5 kali dibanding penggunaan thiopental sebagai induksi.

Sedasi post operasi

Pemberian jangka panjang midazolam secara intravena (dosis awal 0,5-4 mg IV dan dosis

rumatan 1-7 mg/jam IV) akan mengakibatkan klirens midazolam dari sirkulasi sistemik

lebih bergantung pada metabolisme hepatik. Efek farmakologis dari metabolit akan

terakumulasi dan berlangsung lebih lama setelah pemberian intravena dihentikan

sehingga waktu bangun pasien menjadi lebih lama. Penggunaan opioid dapat mengurangi

dosis midazolam yang dibutuhkan sehingga waktu pulih lebih cepat. Waktu pulih akan

lebih lama pada pasien tua, obese dan gangguan fungsi hati berat.

6

Gerakan pita suara paradox

Gerakan pita suara paradoks adalah penyebab nonorganik obstruksi saluran napas atas

dan stridor sebagai manifestasi post operasi. Midazolam 0,5-1 mg IV mungkin efektif

untuk mengatasinya.

KONTRAINDIKASI 1,2

Sensitif terhadap benzodiazepine

Sensitivitas silang terjadi dengan benzodiazepin lainnya

insufisiensi pernapasan akut

Glaukoma sudut sempit

EFEK SAMPING 1,2

Fluktuasi tanda-tanda vital adalah temuan yang paling sering terlihat setelah pemberian

parenteral dari midazolam pada orang dewasa. Selain itu ada juga penurunan volume tidal dan /

atau penurunan tingkat pernapasan dan apnea, serta variasi tekanan darah dan denyut nadi.

Sebagian besar efek samping yang serius, terutama yang berhubungan dengan oksigenasi dan

ventilasi dilaporkan terjadi apabila midazolam diberikan dengan obat lain yang mampu menekan

sistem saraf pusat. Kejadian peristiwa tersebut lebih tinggi pada pasien yang menjalani prosedur

yang melibatkan jalan napas tanpa perlindungan dari suatu endotrakeal tube (misalnya

endoskopi dan prosedur gigi).

Pada Dewasa

Pada pemberian intramuscular terjadinya reaksi efek samping berikut:

Efek sistemik: Sakit kepala

Efek local pada tempat injeksi

Nyeri

Indurasi

7

Kemerahan

Kekakuan otot

Pemberian midazolam IM pada pasien yang sudah berusia dan pada pasien dengan operasi yang

berisiko tinggi jarang mencatatkan kematian walaupun sering ditemukan depresi kardiorespirasi.

Pada pemberian midazolam IV sebagai agen sedatif, ansiolitik, dan amnesia ditemukan efek

samping berikut:

Efek sistemik

Hiccoughs

Nausea

Vomitus

Oversedasi

Nyeri kepala

Drowsiness

Efek local pada tempat injeksi

Nyeri di tempat injeksi

Nyeri sewaktu injeksi

Kemerahan

Indurasi

Phlebitis

Pada Pediatrik

Efek samping berikut yang berhubungan dengan penggunaan midazolam IV pada pasien anak

dilaporkan dalam literatur medis yaitu desaturati 4,6%, 2,8% apnea, hipotensi 2,7%, reaksi

paradoks 2,0%, 1,2% sesak, kelihatan seperti kejang 1.1% dan nystagmus 1,1%. Mayoritas

peristiwa yang berhubungan gangguan saluran napas terjadi pada pasien yang menerima obat

lain yang menekan SSP dan pada pasien dimana midazolam tidak digunakan sebagai agen

tunggal penenang.

8

Antara efek samping lain yang dapat timbul terutama pada injeksi IV sebagai agen penenang,

anxiolytic atau amnesia tunggal pada pasien dewasa dan anak-anak, adalah sebagai berikut:

Pernapasan: spasme laring, bronkospasme, dyspnea, hiperventilasi, mengi, pernapasan

dangkal, obstruksi jalan napas, takipnea.

Kardiovaskular: kontraksi ventrikel prematur, episode vasovagal, bradikardia, takikardia,

irama nodal.

Gastrointestinal: Rasa asam, air liur berlebihan, muntah-muntah.

SSP/neuromuskular: amnesia retrograd, euforia, halusinasi, kebingungan, argumentatif,

gugup, gelisah, kepeningan, delirium atau agitasi, efek anestesi lambat hilang, gangguan

tidur, insomnia, mimpi buruk, ataksia, pusing, dysphoria, berbicara tidak jelas, disfonia,

paresthesia.

Deria: Penglihatan kabur, diplopia, nystagmus, pinpoint pupil, gerakan siklik dari

kelopak mata, gangguan visual, kesulitan fokus mata, pendengaran terganggu, kehilangan

keseimbangan, pusing.

Integumen: Bengkak atau rasa terbakar, kehangatan atau dingin di tempat suntikan.

Hipersensitivitas: Reaksi alergi termasuk reaksi anafilaktik, ruam, pruritus.

Miscellaneous: Menguap, lesu, menggigil, kelemahan, sakit gigi, perasaan samar,

hematoma.

INTERAKSI OBAT 1,2

Efek sedasi midazolam intravena ditekan oleh setiap obat yang diberikan serentak yang

turut menekan sistem saraf pusat, terutama narkotika (misalnya, morfin, meperidin dan fentanil)

dan juga secobarbital dan droperidol. Akibatnya, dosis midazolam harus disesuaikan dengan

jenis dan jumlah obat yang diberi bersamaan dan respon klinis yang diinginkan.

Perhatian harus diberikan bila midazolam diberikan bersamaan dengan obat yang

menghambat sistem enzim P450 3A4 seperti cimetidine (kecuali ranitidin), eritromisin,

diltiazem, verapamil, ketoconazole dan itraconazole. Interaksi obat ini dapat menyebabkan

sedasi berkepanjangan akibat penurunan klirens plasma midazolam.

9

Pemberian intravena midazolam menurunkan konsentrasi minimum alveolar (MAC) dari

halotan untuk anestesi umum. Penurunan ini berkorelasi dengan dosis midazolam yang

diberikan. Dosis thiopental untuk induksi juga lebih rendah apabila digunakan midazolam secara

IM sebagai premedikasi.

Tidak ada interaksi yang merugikan dengan premedikasi yang umum digunakan atau

obat-obatan yang digunakan selama anestesi dan operasi (termasuk atropin, skopolamin,

glycopyrrolate, diazepam, hidroksizin, d-tubocurarine, succinylcholine dan relaksan otot

nondepolarizing) atau anestesi lokal topikal (termasuk lidokain, dyclonine HCl dan benzokain)

telah diamati pada orang dewasa atau pasien anak. Pada neonatus, bagaimanapun, hipotensi berat

telah dilaporkan dengan administrasi dengan fentanyl.

PERINGATAN DAN TINDAKAN PENCEGAHAN 1,2

Midazolam harus digunakan dengan hati-hati terutama bila digunakan dengan obat lain yang

mampu menyebabkan depresi sistem saraf pusat. Sebelum pemberian intravena harus

diperhatikan:

Ketersediaan segera oksigen

Obat resusitasi

Peralatan tas / katup / mask ventilasi dan intubasi yang sesuai usia dan ukuran.

Karena intravena midazolam menekan respirasi dan karena agonis opioid dan obat

penenang lainnya dapat menambah depresi ini, midazolam harus diberikan sebagai agen

induksi hanya oleh orang yang terlatih dalam anestesi umum

Tenaga terampil untuk pemeliharaan jalan napas paten dan dukungan dari ventilasi.

Pasien harus terus dipantau dengan cara deteksi tanda-tanda awal hipoventilasi, obstruksi

jalan napas, atau apnea. Hipoventilasi, obstruksi jalan napas, dan apnea dapat

menyebabkan hipoksia dan / atau serangan jantung kecuali penanggulangan yang efektif

diambil segera.

Ketersediaan segera agen pembalikan tertentu (flumazenil) sangat dianjurkan. Tanda-

tanda vital harus terus dipantau selama periode pemulihan.

10

Ketika digunakan untuk sedasi / anxiolysis / amnesia, midazolam harus selalu dititrasi

perlahan-lahan pada pasien dewasa atau anak.

Midazolam IV tidak boleh diberikan kepada pasien dewasa atau anak shock atau koma,

atau intoksikasi alkohol akut dengan depresi tanda-tanda vital. Perhatian khusus harus

dilakukan dalam penggunaan midazolam intravena pada pasien dewasa atau anak dengan

penyakit akut terkompensasi, seperti dehidrasi berat atau gangguan elektrolit.

Injeksi yang cepat harus dihindari pada populasi neonatal. Midazolam yang diberikan

cepat sebagai injeksi intravena (kurang dari 2 menit) telah dikaitkan dengan hipotensi

berat pada neonatus, terutama ketika pasien juga telah menerima fentanil.

Midazolam diekskresikan dalam air susu manusia. Perhatian harus dilakukan ketika

midazolam diberikan kepada wanita menyusui.

Dosis intravena midazolam harus diturunkan untuk orang tua dan pasien lemah.

BAB 3: PENUTUP

Midazolam merupakan short-acting benzodiazepine yang bersifat depresan sistem saraf

pusat (SSP). Efek midazolam pada SSP tergantung pada dosis yang diberikan, rute pemberian,

dan ada atau tidak adanya obat lain. Midazolam merupakan benzodiazepine yang larut air dengan

struktur cincin imidazole yang stabil dalam larutan dan metabolisme yang cepat. Obat ini

memiliki potensi 2-3 kali lebih kuat terhadap reseptor GABA dibandingkan diazepam. Efek

amnesia pada obat ini lebih kuat dibanding efek sedasi. Biotransformasi midazolam dimediasi

oleh cytochrome P-450 3A4 yang terdapat di hepar dan traktus gastrointestinal. Metabolit utama

yaitu 1-hidroksimidazolam dan metabolit ini dengan cepat dikonjugasi dengan asam glukoronat

menjadi 1-hidroksimidazolam glukoronat yang dieskresikan melalui ginjal. Efek sedasi

midazolam intravena ditekan oleh setiap obat yang diberikan serentak yang turut menekan sistem

saraf pusat, Akibatnya, dosis midazolam harus disesuaikan dengan jenis dan jumlah obat yang

diberi bersamaan dan respon klinis yang diinginkan.

11

DAFTAR PUSTAKA

1. Midazolam Injection. Last reviewed 14/2/2008 diunduh dari

http://www.rxlist.com/midazolam-injection-drug/side-effects-interactions.htm pada

17/3/2013

2. Midazolam Injection. Last reviewed 3/2/2005 diunduh dari

http://www.medicinenet.com/midazolam-injection/article.htm pada 17/3/2013

3. Sedacum injection. Diunduh dari http://www.farmasiku.com/index.php?

target=products&product_id=36018 pada 17/3/2013

4. Latief A. Said, dkk. Petunjuk Praktis Anestesiologi edisi ke 2. Bagian

Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Indonesia. 2001.

12

PRESENTASI REFERAT

MIDAZOLAM

Pembimbing : dr. Hari Krisdiyanto,Sp An

Disusun oleh : Nurhanani Binti Ridzuan ( 11 – 2011 – 146 )

KEPANITERAAN KLINIK ANESTASI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS KRISTEN KRIDA WACANA

RUMAH SAKIT MARDI RAHAYU KUDUS

2013

13