SATURN 研究 解读

杭州市第一人民医院 黄进宇

•    2011 年 11 月 15 日，美国 AHA 2011科学年会上， SATURN （采用血管内超声研究冠脉粥样硬化：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的疗效比较）研究结果在最新揭晓的临床研究专场公布，并同期在《新英格兰医学杂志》在线发表。

背 景

他汀治疗通过降低 LDL-C ，可预防心血管（ CV ）事件以及延缓冠状动脉粥样硬化进展。但尚无研究评估强化他汀治疗或最大剂量的不同他汀类药物逆转动脉粥样硬化斑块的疗效。

旋转式探头 正常冠状动脉解剖

图像来自克里夫兰临床血管内超声中心实验室

血管内超声（ IVUS ）冠状动脉成像技术

IVUS= 血管内超声（ intravascular ultrasound ）CV-1111-CR-0281

IVUS 检测出血管造影的“静息”粥样斑块

IVUS= 血管内超声（ intravascular ultrasound ）Nissen S, Yock P. Circulation 2001; 103: 604–616 Reprinted with permission from Wolters Kluwer.

血管造影图片

IVUS

接近远端部位：

极少有疾病的证据

接近近端部位：

大的新月形粥样硬化斑块

CV-1111-CR-0281

他汀治疗后 LDL-C 的改变VOYAGER患者个体数据荟萃分析结果

* p<0.001 rosuvastatin 10 mg vs atorvastatin 10 mg and 20 mg; †p<0.001 rosuvastatin 20 mg vs atorvastatin 20 mg and 40 mg; ‡p<0.001 rosuvastatin 40 mg vs atorvastatin 40 mg and 80 mg; #p<0.05 atorvastatin 20 mg vs rosuvastatin 5 mg; ##p<0.05

atorvastatin 80 mg vs rosuvastatin 5 mg and 10 mg Nicholls SJ et al. Am J Cardiol 2010; 105: 69–76.

剂量 ( 对数尺度 )5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg

-50##

(n=2072)

-55‡

(n=2983)

-50† (n=3554)

-44* (n=11690)

-39 (n=670)

-36 (n= 7837)

-41#

(n=3908)

-46(n=1324)

CV-1111-CR-0281

他汀治疗后 HDL-C 的变化 VOYAGER患者个体数据荟萃分析结果

剂量 ( 对数尺度 )

5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg

6.1(n=11,690)

7.9 (n=2983)

7.0 (n=3554)

5.5 (n=670)

4.5 (n=7837)

3.5 (n=3908)

2.4 (n=1324)

2.3 (n=2072)

HDL-C= 高密度脂蛋白胆固醇 (high-density lipoprotein cholesterol); LSM= 最小二乘均数 (least-squares mean)Barter PJ et al. J Lipid Res 2010; 51: 1546-1553

CV-1111-CR-0281

几项 IVUS 研究†中 LDL-C 水平和 PAV 变化的关系

ASTEROID3 瑞舒伐他汀

60 80 90 100 110

0.6

1.2

1.8

PAV* 变化的中位数 (%)

平均 LDL-C(mg/dL)

0

-1.2

-0.6

70 120

A-Plus2 安慰剂

CAMELOT4 安慰剂

REVERSAL5 普伐他汀

REVERSAL5 阿托伐他汀 进展

逆转

ACTIVATE1 安慰剂

††ASTEROID 和 REVERSAL 是关于他汀治疗的研究； A-PLUS 、 ACTIVATE 和 CAMELOT 是非他汀研究但是在安慰剂组有患者服用他汀比例分别为：62%, 80% 和 84).

* ASTEROID 和 REVERSAL 中 PAV 变化的中位数 ; A-PLUS 、 ACTIVATE 和 CAMELOT 中 PAV 变化的最小二乘均数1. Nissen S et al. N Engl J Med 2006; 354: 1253–1263. 2. Tardif J et al. Circulation 2004; 110: 3372–3377.

3. Nissen S et al. JAMA 2006; 295: 1556–1565. 4. Nissen S et al. JAMA 2004; 292: 2217–2225. 5. Nissen S et al. JAMA 2004; 291: 1071–1080.

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SATURN理论基础

• IVUS ，一项敏感的检测冠状动脉疾病进展的方法，是评估强化降脂治疗对于动脉粥样硬化进展 / 逆转的适当的方法 ,

• ASTEROID 研究的结果提示强化的血脂管理可逆转冠状动脉粥样硬化 1,

• 一项关于 4 个 IVUS 研究的事后分析发现当 LDL-C 被有效降低而且 HDL-C 被升高达 7.5% 时，可逆转冠状动脉粥样硬化2,

• 瑞舒伐他汀 40mg 和阿托伐他汀 80mg 均可有效降低 LDL-C ，瑞舒伐他汀剂量范围内可持续升高 HDL-C ，而阿托伐他汀升高 HDL-C 的效应随着剂量的增加而逐渐减小 3 ,

• SATURN 将更好的理解强化他汀治疗在降低 LDL-C外升高HDL-C 进而在冠状动脉粥样硬化进展上的作用 ,

1. Nissen SE et al. JAMA 2006; 295: 1556–1565; 2. Nicholls SJ et al. JAMA 2007; 297: 499–508; 3. Jones P et al. Am J Cardiol 2003; 92: 152–160.

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•   SATURN 研究是一项随机、双盲、平行分组的多中心研究，共纳入 215家中心 1389 例经冠脉造影确诊的冠脉疾病患者，采用血管内超声检查（ IVUS ）比较了 FDA 批准的最大剂量瑞舒伐他汀（ 40 mg/d ）和阿托伐他汀（ 80 mg/d ）对有冠脉造影适应证的高胆固醇血症患者的动脉粥样硬化进展的影响。主要终点是单支冠状动脉 >40 mm节段内以 IVUS 评估的斑块体积百分比（ PAV ）的变化。其他观察指标包括斑块总体积（ TAV ）变化、血脂和生化检测，以及 24 个月治疗期间的安全性和耐受性。

• 治疗 104 周的结果显示，强化他汀治疗，无论是瑞舒伐他汀 40 mg 还是阿托伐他汀80mg 均可使近 2/3 患者的斑块逆转。阿托伐他汀 80 mg 组和瑞舒伐他汀 40 mg 组在主要研究终点斑块体积变化百分比（ PAV ）方面无统计学差异（ -0.99% vs.-1.22% ， P=0.17 ），次要终点标准化的斑块总体积（ TAV ）上略有差异（ -4.42 mm3 vs. -6.39mm3 ， P=0.01 ）。

结果主要终点： PAV的变化

P=0.17

(n=520) (n=519)

Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874 CV-1111-CR-0281

结果TAV的变化

(n=519)(n=520)

P=0.01

Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874CV-1111-CR-0281

• 2011 年 ESC/EAS 血脂异常管理指南要求将极高危患者 LDL-C 降至 70 mg/dl 以下。在 SATURN 试验中，阿托伐他汀 80 mg达到 70.2 mg/dl ，而瑞舒伐他汀 40 mg 使LDL-C 降低达到 62.6 mg/dl ，同时显示出更强的逆转斑块作用。 SATURN 试验结果从影像学角度，也进一步支持了将 LDL-C水平降至 70 mg/dl 以下。

2011年 ESC/EAS 血脂异常治疗指南推荐：冠心病患者的血脂应控制在 70 mg/dL 以下

危险分层 推荐的 LDL-C 目标值推荐等级

证据级别

极高危：确诊的心血管疾病、2 型糖尿病、 1 型糖尿病伴靶器官损害、中重度 CKD 或SCORE 水平≥ 10%

LDL-C 目标值 <1.8mmol/L（ <~70mg/dL ）和 / 或不能达标时， LDL-C 降幅≥ 50%

I A

高危：单个危险因素明显提高， SCORE 水平≥ 5~10%

LDL-C 目标值 <2.5mmol/L（ <~100mg/dL ） IIa A

中危： SCORE 水平 >1~≤5%

LDL-C 目标值 <3.0mmol/L（ <~115mg/dL ） IIa C

European Heart Journal .2011;32:1769–1818 CV-1111-CR-0281

结果达到 LDL-C目标 70mg/dL 的患者

P<0.001

Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874CV-1111-CR-0281

总 结

瑞舒伐他汀（ 40mg ）相比阿托伐他汀（ 80mg ）治疗后达到的 LDL-C水平更低，分别为 62.6+1.0 mg/dL 和 70.2+1.0 mg/dL (P<0.01)

瑞舒伐他汀（ 40mg ）相比阿托伐他汀（ 80mg ）治疗后达到的 HDL-C 水平更高， 分别为 50.4+0.5 mg/dL 和 48.6+0.5 mg/dL (P=0.01)

两种治疗方案均产生显著的冠状动脉粥样硬化斑块自基线的逆转P<0.001)

在瑞舒伐他汀（ 40mg ）和阿托伐他汀（ 80mg ）两组间，主要终点 PAV 的改变没有发现显著差异，分别为 -1.22% (95%CI: -1.52,-1.90) 相比 -0.99% (95%CI: -1.19,-0.63) (P=0.17)

未出现差异的可能是由于 HDL-C 的组间差异小于预计

Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874CV-1111-CR-0281

结果停药情况

参数 , n(%) RSV 40mg

(n=691)

ATV 80mg

(n=689)

停药的患者数 145 (21.0) 142 (20.6)

停药原因 患者要求停药 54 (7.8) 53 (7.7)

不良事件 45 (6.5) 48 (7.0)

失访 20 (2.9) 9 (1.3)

依从性差 13 (1.9) 16 (2.3)

其他 13 (1.9) 16 (2.3)所有接受随机治疗的患者， n = 患者数 . RSV= 瑞舒伐他汀 , ATV= 阿托伐他汀 .

Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874CV-1111-CR-0281

结果实验室异常值

参数 ,

例数 / 总例数 (%)*

RSV 40mg ATV 80mg

天冬氨酸氨基转移酶 >3xULN 3/668 (0.4) 11/668 (1.6)

丙氨酸氨基转移酶 >3xULN 5/668 (0.7) 14/668 (2.0)

肌酸激酶 >5xULN 2/668 (0.3) 5/668 (0.7)

连续两次随访 >5xULN 0/668 (0) 0/654 (0)

>10xULN 1/668 (0.1) 4/668 (0.6)

发生蛋白尿‡ 25/652 (3.8) 11/654 (1.7)

肌酐 >ULN 22/668(3.3) 20/668 (3.0)所有接受随机治疗患者的结果。 ULN= 最大正常上限 , RSV= 瑞舒伐他汀 , ATV= 阿托伐他汀 . ‡ 蛋白尿定义为基线值蛋白尿为阴性或者是微量，在随访期间出现 2+以上蛋白尿* 44名患者的实验室数据缺失

Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874CV-1111-CR-0281

结果LDL-C水平与 PAV的变化 的关系

应用 IVUS 测量动脉粥样斑块负荷研究的总结。 A-PLUS, CAMELOT, ILLUSTRATE and STRADIVARIUS 是非他汀研究但是在安慰剂组有患者服用他汀比例分别为： 62%, 80% 、 84% 、 100% 和 82%). † ILLUSTRATE 研究中，阿托伐他汀在导入期以 10mg起始，剂量滴定至 80mg 以使 LDL-C 达到 100mg/dlL下 15mg/dL 。平均剂量 23mg 。其后患者在整个研究过程中保持该剂量。 CAMELOT 中 LDL-C 水平为基线值，而 A-PLUS 研究是通过自基线的变化计算得出， ASTEROID 和 REVERSAL 是关于他汀治疗的研究； * ASTEROID 、 REVERSAL 和 SATURN 中 PAV 变化的中位数 ; A-PLUS 、 CAMELOT 、 ILLUSTRATE 和 STRADIVARIUS 中 PAV 变化的最小二乘均数 1) Nissen S et al. JAMA 2004; 291: 1071–80; 2) Nissen S et al. JAMA 2004; 292: 2217–2225; 3) Tardif J et al. Circulation 2004; 110: 3372–77; 4) Nissen S et al. JAMA 2006; 295: 1556–1565; 5) Nissen S et al. N Engl J Med 2007; 356: 1304–16; 6) Nissen S et al. JAMA 2008; 299: 1547-1560; 7) Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874

进展逆转

REVERSAL1

普伐他汀 40mg

REVERSAL1

阿托伐他汀 80mg

ILLUSTRATE5

阿托伐他汀 +安慰剂ASTEROID4

瑞舒伐他汀 40mg

SATURN7 阿托伐他汀 80mg

SATURN7 瑞舒伐他汀 40mg

CAMELOT2 安慰剂

STRADIVARIUS6 安慰剂

A-PLUS3 安慰剂

CV-1111-CR-0281

SATURN 试验主要的科学意义• Saturn 试验提示我们，把 LDL-C 降得更低一些，斑块逆转

会更明显。 SATURN 是第一次观察到如此大比例患者实现斑块逆转的临床试验，对医生和患者都是令人振奋的消息。

• 意义之二是告诉我们，即使已经使用阿托伐他汀的极限剂量80 mg ，治疗还有改善的余地，如果使用瑞舒伐他汀 40 mg使 LDL-C 进一步下降，可以看到斑块逆转趋势以及 LDL-C水平和斑块负荷下降的线性关系进一步延续。

• 第三，瑞舒伐他汀 40 mg 使 LDL-C 降至目前最低的水平，仍有 1/3 的患者斑块仍然进展，还有很多未知数需要继续探索。

• 第四，对于他汀的安全性有进一步的理解，瑞舒伐他汀 40 mg 和阿托伐他汀 80 mg 不良反应的发生率均较低，转氨酶和肌酸激酶升高均较罕见。

• IVUS 可用于准确并重复获取冠脉内动脉粥样硬化斑块的连续检测结果。在临床试验中采用 IVUS 可以检查冠脉疾病过程中抗动脉粥样硬化治疗的效果，可帮助医生理解疾病的生物学以及治疗方法的生物效应，有一定的价值。 但 IVUS 检测结果仍然是一个替代终点，华盛顿大学的 Thomas R. Fleming 等指出，替代终点有时并不能预测某种治疗干预的真正临床疗效。研究中观察的数个斑块不能代表全身动脉粥样硬化的整体情况，心血管事件的发生并不完全取决于斑块的大小，导致急性冠脉综合征发生的斑块往往也不是体积最大的斑块。

• 应该强调的是 LDL-C 达标而非剂量达标，尤其对亚洲包括中国人群，需要继续探索最适宜的他汀剂量。

斑块逆转对人类是一个很大的激励， SATURN试验使我们认识到 AS 疾病可逆，从而增强我们控制 AS 病变的信心，鼓励患者长期持续用药。

• 低密度脂蛋白胆固醇（ LDL-C ）的降低是他汀稳定逆转斑块最主要机制。大量研究已经证实，他汀降低 LDL-C 与斑块的进展程度呈负相关。 SATURN 研究中，两组LDL-C 水平差异不明显造成主要研究终点PAV 在两组间无差异。研究者在讨论部分也客观地分析到，主要终点未能达到显著的差异，可能是由于两组间 LDL-C 的差异不够大。

• 研究发现：瑞舒伐他汀组 HDL-C 水平高于阿托伐他汀组，虽然有统计学意义，但绝对差值只有 2mg/dl,这提示，在他汀强化治疗降低 LDL-C 以后，如果能升高 HDL-C水平，可能对于斑块的逆转有一定的益处。

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