SAZETAK КARAKTERISTIКA LЕКА

l.IMELEКA

Sutent® 12,5 mg, kapsule, tvrde Sutent® 25 mg, kapsule, tvrde Sutent<i! 50 mg, kapsule, tvrde

INN: sunitiniЬ

2. KVALITATIVNI 1 KV ANTITATIVNI SASTA V

Slttent, 12,5 mg, kapsula, tvrda: Jedna kapsula sadrzi 12,5 mg sunitiniЬa (u oЫiku sunitiniЬ-malata).

Sutent, 25 mg, kapsula, tvrda: Jedna kapsula sadrzi 25 mg sunitiniЬa (u oЫiku sunitinib-malata).

Sutent, 50 mg, kapsula, tvrda: Jedna kapsula sadrzi 50 mg sunitiniЬa (u oЬliku sunitiniЬ-malata).

Za listu svih pomocnih supstanci, videti odeljak 6.1 .

3. FARМACEUTSIO OBLIK

Kapsula, tvrda.

Sutent 12.5 m~ Tvrde neprovidne zelatinske kapsule N°4, na1-andfustog tela i kapice, oznacene belim mastilom sa ,,Pfizer" па kapici i "SТN 12,5 mg" na telu kapsule. Kapsule su punjene granulama zute do narandzaste Ьоје.

Sutent 25 тц

Tvrde neprovidne zelatinske kapsule N°3 , narandZastog tela i kapice Ьоје karamele, oznacene belim mastilom sa "Pfizer" na kapici i "SТN 25 mg" na telu kapsule. Kapsule su punjene granulama .Zute do narandZ<lste Ьоје.

Sutent 50 тц Tv1·de neprovidne zelatinske kapsule N°2, tela i kapice Ьоје karamele, oznacene belim mastilom sa "Pfizer" na kapici i "SТN 50 mg" па telu kapsule. Kapsule su punjene granulama fute do narandzaste Ьоје.

4. КLINICIO PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Gastrointestinalni tumori strome, tj. gastrointestinalni stromalni tumori (GIST)

Lek Sutent је indikovan za Jecenje neoperaЬilnih i/ili metastatskih ma!ignЉ gastrointestinalnih tumora strome (GIST) kod odraslih pacijenata posle njihovog neuspesnog lecenja imatiniЬom, usled rezistencije ili intolerancije na njega.

Metastatski karcinomi bubreznih celija (МRСС)

Lek Sutent је indikovan za Jecenje uznapredovalog i/ ili metastatskog karcinoma bubreZпih celija (МRСС) kod odraslih pacijenata.

1od29

_1'" ' (, 1'

"~," ~~ . ;? ~

·r? Neuroendo}<~ori pankreasa (pNET)

Lek Suterit-~idikovan za leeenje neoperaЬilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET) kod odraslih pacijenata sa progresijom bolesti.

4.2. Doziranje i nacin primene

Terapiju lekom Sutent treba da zapocne lekar koji ima iskustva и primeni citotoksicnih lekova.

Doziranie

Preporucena doza leka Sutent za lecenje GIST i MRCC је pojedinacna oralna doza od 50 mg dnevno, tokom cetiri uzastopne nedelje, nakon cega sledi dvonedeljni period odmorЋ (rezim 4/2), da bi se postigao kompletni ciklus od 6 nedelja.

Preporucena doza leka Sutent za lecenje pNET је oralna doza od 37,5 mg dnevno, bez planiranog perioda odmora.

Podesavanje doza

Bezbednost i podnoSljivost

Za lecenje GIST i МRСС prilagodavanje doziranja se moze postici dozama od ро 12,5 mg na osnovu individualne bezbednosti i podnosljivosti. Dnevna doza ne treba biti veca od 75 mg, niti manja od 25 mg.

Za lecenje pNET, prilagodavanje doziranja se moze postiCi dozama od ро 12,5mg na osnovu individualne bezbednosti i podnosljivosti. Najveca doza primenjena и pNET studiji faze 3 iznosilaje 50 mg dnevno.

Uzimajuci и obzir individualnu bezbednost i podnosljivost moguci su prekidi doziranja.

Inhibltori/induktori СУРЗА4

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniЬa sa snaZnim induktorima СУРЗА4 kao sto је rifampicin (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguce, moze biti potrebno da se doza sunitiniЬa povecava postepeno u dozama od ро 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za Jecenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za lecenje pNET) na osnovu pazljivog pracenja podnosljivosti leka.

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniЬa sa sna:lnim inhiЬitorima СУРЗА4, kao sto је ketokonazol (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguce, moze Ьiti potrebno da se doza stшitiniЬa smanji na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za lecenje GIST i MRCC ili 25 mg dnevno za lecenje pNET na osnovu pazlj ivog pracenja podnosljivosti leka.

Treba razmotriti izbor drugog leka za istovremenu primenu koji је bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju ili inhiЫciju СУРЗА4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Sutent kod pacijenata uzrasta do 18 godina nije utvrdena. Trenutno dostupni ograniceni podaci su opisani и odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, medutim nije n1oguce dati preporuku о doziranjtt.

Stariji

PriЫizno jedna trecina ukupnog broja pacijenata u klinickim studijama koji su leceni stшitiniЬom Ьila је u dobi 65 godina ili stariji. Nije zapazena znacajna razlika и bezbednosti i efikasnosti leka izmedu mladih i starijih pacijenata.

2 od29

f

·~ .. i

Ne prepot'Ucuje se prilagodavaпje pocetne doze sunitiniba kod pacijenata sa Ьlagim ili umerenim ostecenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa А i В). SunitiпiЬ nije ispitivan kod osoba sa teskim ostecenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa С), ра se iz tog razloga njegova primena kod tih pacijenata пе preporucuje (videti odeljak 5 .2).

Ostecenje funkcije bubrega

Nije potrebпo podesavanje росеtпе doze sunitiniba kod pacijenata sa ostecenjem fuпkcije bubrega (od Ыagog do teskog), ili kod pacijenata u termiпalnoj fazi bubrezпe bolesti (engl. End-Stage Renal Disease, ESRD) koji su па hemodijalizi. Dalje prilagodavanje doze treba da se bazira па individualnoj bezbednosti i podпos\jivosti (videti odeljak 5.2).

Naciп orimene

Sutentje lek za oralnu upotrebu. Lek Sutent se moz.e uzeti sa hraпom ili bez пје.

Ukoliko se propusti јеdпа doza, pacijeпt ne treba da uzme dodatпu dozu leka. Pacijent treba da uzme uoЬicajeпu, propisanu dozu sledeceg dапа.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost па aktivnu supstancu ili па bilo koju od pomocnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mer·e opreza pri upotrebl Ieka

Istovremenu primenu sa snaznim induktorima СУРЗА4 treba izbegavati, zato sto mogu sпiziti konceпtraciju sunitiniЬa u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

lstovremenu primeпu sa sna2nim inhiЫtorima СУРЗА4 treba izbegavati, zato sto mogu povisiti koncentraciju sunitiniЬa u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Poremecaji koze i tki.Ya

Pacijente treba upozoriti da depigmeпtacija kose ili koze moze nastati tokom lecenja sunitiпiЬom. Drugi moguci dermatoloski efekti mogu Ьiti suvoca koze, zadebUanje ili pukotiпe koze, plikovi ili osip na dlanovima i tabanima.

Gore navedeпe reakcije пisu kumulativпe, оЬiспо su reverziЬilпe i generalno se zbog njih ne obustavlja \ecenje. Prijavljivaпi su slucajevi gaпgrenozпe piodermije koji su uglavпom reverziЬilпi nakoп prekida terapije sunitiпiЬom. Prijavljene su i teske ko:lne reakcije, ukljucujuci slucajeve eritema multiforme (ЕМ), slucajeve koji ukazuju па Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksicпu epidermalnu nekrolizu (TEN), od kojih su пеkе Ьile sa fatalпim ishodom. Ukoliko su prisutni makovi i simptomi SJS, TEN ili ЕМ (kao sto је progresivni kofui osip sa plikovima ili lezije mukoze), terapiju sunitiniЬom treba obustaviti. Ukoliko se potvrdi dijagnoza SJS ili TEN, terapija suпitiniЬom se пе sme ponovo zapoCinjati. U nekim slucajevima t1

kojima se sumnjalo па ЕМ, pacijeni su podnosili ponovo uvodenje sunitiniЬa и terapiju u niroj dozi nakoп povlacenja reakcije; neki od ovih pacijeпata su istovremeпo primali terapiju kortikosteroidima ili aпtihistamiпicima (videti odeljak 4.8).

Hemoragija i krvarenje tumora

Hemoragijski dogadaji, od kojih su neki Ыli fatalni, zabelezeni u klinickim studijama i tokom postmarketinskog pracenja, ukljucili su hemoragije gastroiпtestinalnog, respiratomog i uriпarnog trakta, kao i cerebralпe hemoragije (videti odeljak 4.8).

3 od29

.~~ Rutinska proc~hemoragijskih dogadaja treba da ukljuci kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled.

Epistaksaje najcesca hemoragijska nezeljena reakcija usled primene leka, а opisanaje kod otprilike polovine pacUenata sa solidnim tumorima koji su imali hemoragijske dogadaje. Neki od ovih s\ucajeva su Ьili teski, ali veoma retko fatalni.

Zabelezebni su i slucajevi krvarenja tumora, ponekad povezani sa nekrozom tumora; neki od ovih hemoragijskih dogadaja su Ьili fatalni.

HemoragUe tumora mogu nastati iznenada, а kada su и pitanju tumori pluca, mogu se manifestovati kao teska i ро zivot ugrozavajuca hemoptizija ili plucna hemoragija. Sluёajevi hemoragije pluca, od kojih su neki imali fatalni ishod, zabelezeni su и klinickim ispitivanjima i prijavljeni tokom postmarketinskog pracenja kod pacijenata koji su leceni sunitiniЬom za MRCC, GIST i karcinom pluca. Lek Sutent nije odobren za primenu kod pacijenata sa karcinomom pluca.

Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antikoagulansima (npr. varfarin, acenokumarol) treba periodicno odredivati kompletnu krvnu sliku (trombocite), faktore koagu\acije (PT/INR) i izvrsiti fizikalni pregled.

Gastrointestinalni poremecaji

DUareja, nauzeja/povracanje, abdominalni Ьо\, dispepsija i stomatitisЉol u ustima su najcesce prijavljivane nezeljene gastrointestinalne reakcije; takode је prijavljena pojava ezofagitisa (videti odeljak 4.8).

Suportivna terapija gastrointestinalnih nezeljenih reakcija koje zahtevaju lecenje obuhvata primenu lekova antiemetickog dejstva, antidijaroike ili antacide.

OzbЩne, ponekad fatalne gastrointestinalne komplikacije ukljuёujuci gast1·ointestinalnu perforaciju zabelezene su kod pacijenata sa intraabdominalnim malignitetima, koji su uzimali sunitiniЬ.

Hipertenzija

Tokom terapije sunitiniЬom prijavljena је hipertenzija, ukljuёujuci tesku hipertenziju (>200 mm Hg za sistolni ili 11 О mm Hg za dijastolni pritisak). Pacijente treba ispitati, а ako se hipertenzija potvrdi, treba ih leciti na odgovarajuci nacin. Preporucuje se privremeno obustavljanje leka kod pacUenata sa teskom hipertenzijom koja se ne moze kontrolisati lekovima. Lecenje se ponovo zapocinje onda kada је postignuta odgovarajuca kontrola hipertenzije (videti odeljak 4.8).

Hematoloski poremecaji

P1·ijavljeno је smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje apsolutnog broja trombocita povezano sa primenom sunitiniЬa (videti odeljak 4.8). Gore navedeni dogadaji nisu Ьili kumttlativni, oЬicno su Ьili

reve1·ziЬilni, а generalno nisu doveli do obustavljanja primene leka. Nijedan od ovih dogadaja u studijama faze 3 nije Ьiо fatalan, ali retki hematoloski dogadaji sa smrtnim ishodom, ukljucujuci krvaтenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije uzrokovane neutropenijom, zabelezeni su tokom postmarketinskog pracenja leka.

Pojava anemije је uocena kako u ranoj tako i u kasnoj fazi lecenja sunitiniЬom.

Kompletna krvna slika treba da se uradi na pocetku svakog cik\usa Jecenja kod pacijenata koji pпmaJu sunitiniЬ (videti odeljak 4.8).

Kardiovaskularni dogadaji, ukljucujuci srcanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, smanjenje ejekcione frakcije leve komore ispod donje granice normalnih vrednosti, miokarditis, ishemiju i infarkt miokarda, od kojih su neki slucajevi imali fatalni ishod, zabelezeni kod pacijenata na terapiji sunitiniЬom. Ovi podaci ukazuju da sunitiniЬ povecava rizik od kardiomiopatije. Nisu identifikovani dodatni faktori rizika za pojavu SllnitiniЬom izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na te1-apiji ovim lekom, osim efekta specificnog za sam lek. SunitiniЬ treba primenjivati sa oprezom kod pac~enata koji imaju rizik za razvoj ovih dogadaja ili koji imaju navedene dogadaje u anamnezi (videti odeljak 4.8).

4 od29

r

Pacijenti koji su imal}ф,~e dogadaje u toku 12 meseci pre zapocinjanja terapije sunitiniЬom, kao sto su infarkt miokarda, \.\~t'\.~~ucujuCi tesku/nestaЬilnu anginu pektoris), bypass graftove koronarnih arterija/perifemi~~, simptomatsku kongestivnu srcanu insuficijenciju, cerebrovaskularne dogadaje ili prolazni ishemijskFn;pad, i1i plucnu emboliju, Ьili su iskljuceni iz svih klinickih studija sa sunitiniЬom. Nije poznato da li pacijenti koji imaju neke od ovih poremecaja и toku primene sunitiniЬa, mogu imati veci rizik od razvoja disfunkcije leve komore povezane sa lekom.

Lekarima se preporucuje da procene rizik u odnosu na potencijalnu korist od primene leka. Pacijente treba pazljivo pratiti da Ьi se otkrili klinicki znakovi i simptomi kongestivne srcane insuficijencije tokom terapije sunitiniЬom, posebno kod pacijenata sa kardioloskim faktorima rizika i/ili pacijentima sa bolescu koronarnih arterija u anamnezi. Procena bazalne LVEF, kao i njeno povremeno merenje treba uzeti u obzir kod pacijenata koji uzimaju sunitiniЬ. Kod pacijenata bez kardioloskih faktora rizika, merenje bazalne ejekcione frakcije treba razmotriti.

Ako postoji klinicki manifestna kongestivna srcana insuficijencija, preporucuje se prekid terapije sunitiniЬom. Dozu leka treba smanjiti i/ili obustaviti primenu leka kod pacijenata bez klinicki manifestne kongestivne srcane insuficijencije, ali kod kojihje ejekciona frakcija promenjena (<50% i >20% u odnosu na bazalne vrednosti).

Prodнzenje ОТ intervala

Produzenje QT intervala i Torsades de pointes zabelezeni su kod pacUenata koji su Ьili izlozeni sunitiniЬu. Produzenje QT intervala moze dovesti do povecanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija ukljucujuci Torsades de pointes.

SunitiniЬ treba pazljivo primenjivati kod pacijenata sa produzenjem QT intervala и anamnezi, kod pacijenata koji se !есе antiaritmicima ili lekovima koji produZavaju QT interval, ili kod pacijenata sa relevantnim prethodno-postojecim oboljenjima srca, bradikardijom ili disbalansom elektrolita. lstovremenu primenu sunitiniЬa i snaznih inhiЬitora СУРЗА4 koji mogu povisiti koncentracije sunitiniЬa и plazmi treba ograniciti (videti odeljke 4.2, 4.5 i 4.8).

Vc.<л.ski tLomQ.Qembolijski dogadaji

Venski tromboembolijski dogadaji povezani sa terapijom sunitinЉom zabelezeni su kod pacijenata koji su primali sunitiniЬ, ukljucujuci trombozu dubokih vena i plucnu emboliju (videti odelajk 4.8). Slucajevi plucne embolije sa smrtnim ishodom zabelezeni su tokom postmarketinskog pracenja.

Arterijski tromboembolijski dogadaji

Slucajevi arterijskih tromboembolijskih dogadaja (ATD), ponekad sa fatalnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata lecenih sunitiniЬom. Dogadaji koji su se javljali sa najvecom ucestaloscu obuhvatali su: cerebrovaskulame dogadaje, prolazni ishemijski napad i cerebralni infarkt. Faktori rizika povezani sa ATD, uz osnovno maligno oboljenje i starost ~65 godina, ukljucili su 11ipertenziju, dijabetes melitus i prethodno tromboembolijsko oboljenje.

Tromboticka mikroangiopatija (ТМА)

U slucaju pojave hemoliticke anemije, trombocitopenije. zamora, fluktuirajucih neuroloskih manifestacija, ostecenja bubrega i groznice treba uzeti u obzir dijagnozu ТМА, ukljucujuCi tromboticku trombocitopenijsku purpuru (ТТР) i hemoliticki uremijski sindrom (НUS), koji ponekad dovodi do bubrezne insuficijencije ili smrtnog ishoda. Kod pacijenata kod kojih se razvije ТМА primenu sunitiniЬa treba obustaviti i hitno zapoceti terapUu. Nakon obustave primene sunitiniЬa zabelezeno је povlacenje simptoma ТМА (videti odeljak 4.8).

Tireoidna disfunkcija

Laboratorijsko merenje bazalnih vrednosti tireoidne funkcije se preporucuje kod svih pacijenata. Pacijenti sa postojecim hipotireoidizmom ili hipertireoidizmom treba da se !есе prema vaZecim medicinskim standardima kao i pre primene leka Sutent. Tokom terapije sunitiniЬom potrebno је rutinsko pracenje

5 od 29

... tireoidne funkcijS ~~1vaka 3 rneseca. Dodatno, pacijente treba pazljivo pratiti па znake i simptome tireoidne disfunkcije сtоь sџ.;na terapiji sunitiniЬom, а kod pacijenata kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju па tirciЭltliш disfuпkciju treba izvrsiti laboratorijske analize tireoidne funkcije ukoliko је klinicki indikovaпo. Pacijeпte kod kojih se jave zпaci i/ili simptomi koji ukazuju па tireoidпu disfunkciju treba leciti prema vazecim medicinskim staпdardima.

ZaЬelezeno је da se hipotireoidizam javlja kako u ranijoj fazi, tako i kasnije u toku terapije suпitiпiЬom (videti odeljak 4.8).

Pankreatitis

Povisenje aktivnosti serumskih lipaza i amilaza zapazeпo је kod pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su Ыli па terapiji suпitiniЬom. Povisenje aktivnosti lipaze Ыlо је prolazno i nije generalno bilo praceno znacima i simptomima pankreatitisa kod osoba sa raznim tipovima solidnih tumora (videti odeljak 4.8). Zabelezeni su i slucajevi ozЫ!jnih pankreaticnih dogadaja, od kojih neki sa fatalnim ishodom.

Ako su simptomi pankreatitisa prisutni, pacijentima treba obustaviti davanje sunitiniЬa i pruziti odgovarajucu suportivnu terapiju.

J.:!epatotoksicnost

Hepatotoksicnost је zabelel.ena kod pacijenata lecenih sunitiniЬom. Slucajevi insuficijencije jetre, neki sa fatalnim ishodom, zabele.Zeni su kod <l % pacijenata sa solidnim tumorima koji su leceni sunitiпiЬom. Potrebno је рrасепје funkcioпalnih testova jetre (alaпin transaminaza [ALT], aspartat transaminaza [AST], nivo ЫliruЫna) pre zapocinjanja terapije, tokom svakog terapijskog ciklнsa i опdа kada је kliпicki

indikovaпo. Ukoliko su prisнtni znaci ili simptomi iпsuficijencije jetre, potrebno је prekinuti terapiju sunitiпiЬom i preduzeti odgovarajuce potpome mere (videti odeljak 4.8).

Bubrezna funkcija

Prijavljeni su slucajevi ostecenja bubrega, smanjene funkcije i/ili akutпe insuficijencije bubrega, u пekim slucajevima sa fatalnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Faktori rizika povezani sa smanjenom funkcijom/iпsuficijeпcijom bubrega, kod pacijenata па terapiji sunitiniЬom, ukljucivali su, uz postojeci karcinom bubrel.nih celija, stariju dob; diabetes me11itus; postojece bџbre:lno ostecenje; srcanu insuficijenciju; hipertenzijн; sepsu; dehidrataciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.

Bezbednost koпtinuirane primene suпitiniЬa kod pacijenata sa umerenom i1i teskom proteinurijom nije sistematski ispitivana.

PrijavUeni su slucajevi proteinurije i retki s!ucajevi пefrotskog sindroma. Preporucџje se Jaboratorijska aпaliza urina pre zapociпjanja terapije, а pacijeпte treba pratiti da ne Ьi dos lo do razvoja ili pogorsanja proteinurije. Treba prekiпuti p1·imenu suпiti11iЬa kod pacijenata sa пefrotskim sindromom.

Fistula

Ukoliko dode do stvaranja fistule terapiju sunitiпiЬom treba prekiпuti. Postoje ogranicene inЉrmacije о nastavku upotrebe suпitiпiЬa kod pacijenata sa fistulama (videti odeljak 4.8).

Usnoreпo zarastanje rana

Tokom terapije sunitiniЬom prijavljeпi su slucajevi usporeпog zarastanja rana.

Nisu sprovedeпa formalпa kliпicka ispitivanja uticaja sunitiniЬa па zarastanje rana. Privremeni prekid terapije sunitiлiЬom preporucuje se kao mera predostroznosti kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurskim zahvatima. Postoji ograпiceпo kliпicko iskustvo u pogledu vremena potrebnog za ponovno uvodenje terapije nakon velikih hirurskih interveпcija. Zato, odluka о nastavku terapije suпitiniЬom nakon velikih hirurskih intervencija treba da bude zasnovana па kliпickoj proceni oporavka nakon operacije.

6 od 29

Osteonekroza vilice

Kod pacijenata Jecenih . l~kom Sutent prUavljeni su slucajevi osteonekroze vilice. Vecina s]ucajeva zabelezeпa је kod pNCijenata koji su prethodno ili istov1·emeno primali terapiju Ьisfosfonatima intravenskim putem, za ciju primenu је osteonekroza poznat rizik. Iz tog razloga, lek Sutent i bisfosfonate (intravenski) treba primenjivati sa oprezom, Ьilo da se primenjuju istovremeno ilijedan za drugim.

Invazivne stomatoloske procedure takode su identifikovane kao faktor rizika. Pre terapije lekom Sutent treba sprovesti stomatoloski pregled i odgovarajuce preventivne stomatoloske mere. Ukoliko је moguce, invanzivne stomatoloske procedure treba izbegavati kod pacijenata koji su nedavno primali i1i primajti blsfosfonate intravenskim putem (videti odeljak 4.8).

Preosetl ј ivost/anцioedem

Ukoliko zbog preosetljivosti dode do pojave angioedema treba prekinuti terapiju sunitiniЬom pruziti standardnu medicinsku negu (videti odeljak 4.8).

Konvulzije

U klinickim studijama sunitiniЬa, kao i tokom postmarketinskog pracenja, zabelezena је pojava konvulzija. Pacijenti sa konvulzUama i znacima/simptomima koji odgovaraju posteriornom reverziЬilnom sindromu leukoencefalopatije (RPSL), kao sto su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promenjene mentalne funkcije i gubltak vida, ukljucujuci i kortikalno slepilo, treba da se kontroliSu lekovima, ukJjucujuci i Jecenje hipertenzije. Preporucuje se privremeno obustavljanje terapije; posle poprav\janja stanja, terapija moze ponovo poceti na osnovu misUenja lekara (videti odeljak 4.8).

Sindroш lize tumora

Slucajevi sindroma lize tumora, ponekad sa fatalnim ishodom, retko su opisani и klinickim ispitivanjima i zabelezeni su tokom postmarketinskog pracenja kod pacijenata koji su leceni sunitiniЬom. Faktori rizika za sindrom lize tumora obuhvataju veliku rasprostranjenost tumora, postojecu hronicnu bнbreznu

iлsuficijenciju, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiselu reakciju urina. Ove pacijente treba paz1jivo pratiti i leciti ukoliko је klinicki iпdikovano, а treba razmotriti i profilakticku hidrataciju.

Infekcije

Zabelezene stt ozbЩne infekcUe, sa ili bez neutropenije, ukJjucujuci i slucajeve sa fatalnim ishodom. Zabelezeni su povremeni slucajevi nekrotizirajuceg fasciitisa, ukljucujuci perineum, od kojih neki mogu imati fatalni ishod (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata kod kojih se javi nekrotizirajuci fasciitis, treba prekinuti sa primenom leka Sutent i primeniti odgovarajucu terapiju.

Hipoglikemija

Tokom lecenja sunitiniЬom prijavljeno је snizenje nivoa glti.koze и krvi koje је и nekim slucajevima Ьilo klinicki simptomatsko i zahtevalo hospitalizacUu usled gubltka svesti. U s!ucaju simptomatske hipoglikemije, potrebno је privremeno prekinuti primenu sunitiniЬa. Nivoe glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom potrebno је redovno proveravati kako Ьi se procenilo da li је potrebno podesiti doziranje lekova protiv dijabetesa da Ьi se rizik od hipoglikemije sveo na minimum (videti odeljak 4.8).

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Studije interakcija sa drugim lekovima sprovedene su samo na odraslim pacUentima.

Lekovi koji mogu povisiti koncentracije sunitiniЬa и plazmi

7 od 29

Istovremena primena pojedinacne doze sunitiniЬa kod zdravih dobrovoUaca, sa snaznim inhiЬitorom

СУРЗА4, ketokonazolom, dovodi do povecanja maksimalne koncentracUe leka u krvi (Стах) za kompleks [sunitiniЬ + primarni metabolit] za 49%, dok је vrednost povrsine ispod krive (PIK0 • .,,) povecana za 51 %.

Primena sunitiniЬa sa snaznim inhiЬitorima СУРЗА4 (npr. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, kiaritromicin, sok od grejpfruta) moze dovesti do povecanja koncentracije sunitiniЬa и plazmi.

Prema tome, istovremenu prirnenu sa snaznim inhiЬitorima СУРЗА4 treba izbegavati, ili treba razmotriti primenu drugih lekova bez ili sa minimalnim potencijalom za inhibiciju СУРЗА4.

Ako to nije moguee, dozu leka Sutent treba smanjiti na minimainu dozu od 37,5 mg dnevno za lecenje GIST i МRСС ili па 25 mg dnevno za lecenje pNET, bazirano na pa:lUivom pracenju podnosljivosti (videti odeUak 4.2).

Efekti inhibltora proteina rezistencije karcinoma dojke /engl. Breast Cancer Resistance Protein - BCf1El

Кliлicki podaci о interakciji sunitiniЬa i inhiЬitora BCRP su ograniceni i mogucnost ove interakcije se пе moze iskljuciti (videti odeljak 5.2).

Lekovi koji moцu sniziti koncentracije sunitiniЬa u plazmi

Efekti СУРЗА4 induktora

lstovremena primeнa jedne doze sunitiniЬa kod zdravih dobrovoljaca, sa induktorom СУРЗА4,

rifampicinom, dovodi do smanjenja vrednosti Сшах za kompleks [sunitiniЬ + primarni metabolit] za 23%, dok је PIK0-<.0 vrednost smanjena za 46%.

Primena sunitiniЬa sa snaznim induktorima СУРЗА4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepi11, rifampicin, fenobarЬiton, ili biljni preparati koji sad1·ze kantarion (Hypericum perforatum) moze dovesti do snizenja koncentracije sunitiniЬa u plazmi. Stoga, istovremenu primenu sa СУРЗА4 induktorima treba izbegavati ili treba razmotriti primenu drugih lekova bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju СУРЗА4.

Ako to nije moguce, dozu leka Sutent trebalo Ьi povecati и dozama od ро 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za lecenje GIST i МRСС Ш 62,5 mg dnevno za pNET), bazirano na pazljivom pracenju podnosljivosti (videti odeljak 4.2.).

4.6. Plodnost, trudnoca i dojenje

Kontracepcija za mt1skarce i zene

Reprodt1ktivno sposobne zene treba savetovati da koriste efektivne mere kontracepcije i da пе zatt11dne tokom prirnene leka Sutent.

Trudnocl!

Ne postoje studije о primeni sunitiлiЬa kod trudnica. Studije na zivotinjama pokazale su da lek poseduje reproduktivnu toksicnost, ukljucujuci izazivanje fetalnih malformacija (videti odeljak 5.3). Sutent ne treba primenjivati tokom trudnoce, kao ni kod zena koje ne koriste odgovarajuce mere kontracepcije, ukoliko potencijalna korist od primene leka ne prevazilazi potencUalni rizik za fetus. Ako se lek Sutent primeni tokom trudnoce ili ako pacijentkinja zatrudni tokom primene leka, treba је upozoriti na potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

SunitiniЬ i/ili njegovi metaboliti izlucuju se miekom zenki pacova. Ne zna se da li se sunitiniЬ ili njegov aktivni metabolit izlucuju н mleko dojilja. Posto se lekovi oЬicno izlнcuju и mleko dojilja, kao i zbog potencijala leka da izazove ozbiljna nezeljena dejstva kod odojcadi, zene koje su па terapUi Iekom Sutent treba da prekinu dojenje.

8 od29

' !~ ":~

-~;·~~ NPlщinost d k ~~k'N l. ·xk'h . . . . d . . . ·ь v d . d v • •

а osnovu ро ata а 1z pret 1ш~ 1 isp1t1vanJa, smatra se а pпmena suшt1ш а moze ovest1 о ostecenJa plodnosti kod muskaгaca i zena Cvideti odeUak s.з).

4.7. Uticaj leka па sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja masinama

Lek Sutent ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja masinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da imaju vrtoglavicu tokom lecenja sunitiniЬom.

4.8. Nezeljena dejstva

Sazetak bezbednosnog пrofila

Najozblljnije nezeljene reakcije povezane sa primenom sunitiniЬa, od kojih neke mogu imati fatalni ishod, su bubrezna inusficijencija, srcana insuficijencija, plucna еmЬоЩа, perforacija zeluca i creva i hemoragija (npr. respiratornog sistema, gastrointestinalna, hemoragija tumora, urinamog trakta i mozga). Najcesce nezeljene reakcije Ьilo kog gradusa (javile su se kod pacijenata u RCC, GIST i pNET registracionim ispitivanjima) ukljucuju smanjen apetit, poremecaj cula ukusa, hipertenziju, zamor, gastтointestinalne tegobe (npr. p1·oliv, mucnina, stomatitis, dispepsija i povracanje), promenu Ьоје koze i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi se mogu smanjiti sa nastavkom terapije. Tokom Jecenja se moze razviti hipotireoidizam. Hematoloski poremecaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija) su ubrajaju medu najcesce nezeljene reakcUe.

U fatalne dogadaje, uz one koji su navedeni prethodno u odeljku 4.4 ili dalje u odeljku 4.8, za koje se smatтa da mogu Ьiti povezani sa sunitiniЬom spadaju: multisistemsko otkazivanje organa, diseminovana intravaskulama koagulacija, peritonealna hemoragija, insuficijencija nadbubrega, pneumotoraks, sok i iznenadna smrt.

Tabelarni prikaz nezeljenih reakcija

Nezeljene reakcije koje su zabelezene u skupnim podacima od 7115 pacijenata sa GIST, MRCC i pNET, navedene su dalje и tekstu, prema klasi organskih sistema, ucestalosti i gradust1 (NCI-CTCAE). Takode su obuhvacene i nezeUene reakcije koje su zapa.Zene u klinickim studijama nakon stavljanja leka u promet. U svakoj grupi ucestalosti, nezeljeni efekti navedeni su prema opadajucoj ozЬiljnosti.

Ucestalost ispoljavanja nezeljenih reakcija definisana је na sledeci nacin: veoma cesto (?: 111 О), cesto (2:: 1/1 ОО do <l/10), povremeno (2::1/1000 do <11100), retko (2::1/ 10000 do <1/ 1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne moze se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 - Nezelie11e reakcije zabelezene u kЉlickim ispitivaniima

Klasa sistema Veoma cesto 1 Cesto Povremeno Retko ori:ana Infekcije i Virusne infekcijea Nekrotizirajuci infestacije Respiratome infekcijeь• fasciitis •

Apsces0• Bakterijske

Gljivicne infekcijed infekcije8

lnfekcije urinamog trakta Infekcije ko1e0

Sepsaf* Poremecaji krvi i Neutropenija Limfopenija Pancitopenija Tromboticka limfnog sistema Trombocitopeл ija mikroangiopatijah, •

Anemija Leukopeniia

Poremecaji Preosetlj i vost Angioedem imunskoir sistema Endokrini Hipotireoidizam Нipertireoidizam Tireoiditis poremecaji

9 od 29

". -Veo~~ ... 1 to Cesto 1 Retko Klasa sistema Povremeno

or11:ana Poremecaji s,r~ apetit' Dehidratacija Sindrom lize tumora" metabolizma i Hipoglikemija ishrane 1 Psihijatrijski Nesanica Depresija 1111remecaji Poremecaji Vrtoglavica Perifema neuropatija Cerebralna Sindrom reverziЬilne nervnog sistema Glavobolja Parestezija hemoragija * posteriome

Poremecaj cula Hipoestezija Cerebrovaskulami encefalopatije* ukusa! Нiperestezija dogadaj*

Prolazni ishemijski na ad

' Poremecaji oka Periorbltalni edem Edem ocnih kapaka Povecanalakrimacua

-Kardioloski Ishemija miokarda~·· Kongestivna srcana Insuficijencija leve poremecaji Smanjena ejekciona insuficijencija komore·

fi-akcija1 Infarkt miokardam, • Torsade de pointes Srcana insuficijencija • Kardiomiopatija • Perikardijalna efuzij a Produzenje QT intervala na EKG-u -

Vaskularni Нipertenzija Tromboza dubokih vena Hemoragija tumora· poremecaji Naleti vrucine

Crvenilo 1

Respiratorni, Dispneja Plucna embolija· Plucna hemoragija· torakalni i Epistaksa Pleura\na efuzija • Respiratoma medijastinalni Kasalj Hemoptiza insuficijencija' poremecaji Dispneja u naporu

Orofaringealni bol" Nazalna kongestija Suvoca nazalnol! predela

Gastrointestinalni Stomatitis0 Gastro-ezofagealna Gastrointestinalna poremecaji Abdominalni Ьо\Р refluksna bolest perforacijaq· •

Povracanje Disfagija Pankreatitis Dijareja Gastrointestinalna Analna fistula Dispepsija hemoragija' Mucnina Ezofagitis' Konstipacija Distenzija и stomaku

Nelagodnost и stomaku Hemoragija и rektumu Кrvarenje iz desni Ulceracije u ustima Proktalgija Zapaljenje usana Hemoroidi Glosodinija Bol и ustima Suvoca usta Flatulencija Nelagodnost u ustima Podri~ivanie

10 od 29

Klasa sistema Veom~- ~~to 1 Cesto Povremeno Retko oreana ,\\ ~ - ~~ Hepatobllijarni Insuficijencij а jetre Hepatitis poremecaji Holecistitis '· •

Poremecaj funkc1je jetre

Poremecaji koze i Promena Ьоје Eksfolijacija ko~e Eritema muliforme potkoznog tkiva koze' Kofue reakcijeu Stevens-Johnson-ov

Sindrom Ekcem sindrom .

palmamo- Plikovi Gangrenozna plantame Eritema pioderrnija eritrodizestezij е Alopecija Toksitna epidermalna

nekroliza• Osip1 Akne Promena Ьоје Pruritus kose Нiperpigmenatcija koze Suvoca koze КоZпе lezije

Hiperkeratoze Dermatitis Oboljenja noktav

Poremecaji Bol u Bol u mШcima i kostima Osteonekroza vilice Rabdomioliza mШcno-ko~tanog ekstrem itetima Spazam mШса Fistula· Miopatija sistema i vezivnog Artralgija Mialgija tkiva Bol u ledima S1abost mi~ica

Poremecaji Bubrefua insuficijencija Кrvarenje u Neftotski sindrom bubrega i Akutna bubreZпa urinarпom traktu urinarnog sistema insuficij encij а•

Hromaturija Proteinurija --

Op~ti poremecaji i Inflamacija Во! u grudima Usporeno zarastanje reakcije na mestu mukoze Bol primene Zamorw Bolest sli~na gripu

Edemx Jeza Pireksija

Jspitivanja Smanjenje telesne mase Povecanje kreatinin Smanjenje broja belih fosfokinaze u krvi krvn ih zmaca Povecanje Povecanje lipaze tireostimulirajuceg Smanjenje trombocita hormona Smanjenje hemogloЬina Povecanje amilazeY Povecanje aspartat am inotransferaze Povecanje alanin aminotransferaze Povecanje kreatinina u krvi Povecanje krvnog pritiska Povecanje mokracne kiseline u krvi

KomЬinovani su sledeci termini:

Nazofaringitis i oralni herpes. ь Bronhitis, infekcija donjeg respiratomog trakta, pneumonija i infekcija respiratomog trakta.

Apsces, apsces ekstremiteta, analni apsces, apsces desni, apsces jetre, apsces pankreasa, perinealni apsces, perirektalni apsces, rektalni apsces, subkutani apsces i apsces zuba.

Ezofagealna i oralna kandidijaza.

Celulitis i iпfekcije koze.

11 od 29

-

·t• Sepsa i septicki sok. . ~],~

g Abdominalni apsces, abd!P.fu~}tfa sepsa, divertikulitis i osteomijelitis.

Tromboticka mikroangi~ija, tromboticka trombocitopenijska purpura i hemoliticki uremijski sindrom.

Anoreksija i oslaЫjeni apetit.

Disgeuzija, ageuzija i poremecaj cula ukusa.

Akutni koronami sindrom, angina pektoris, nestaЬilna angina, okluzija koronamiћ arterija i isћemija miokarda.

Smanjena/izmenjena ejekciona frakcija.

m Akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda i "tihi" infarkt miokarda.

Orofaringealni i faringolaringealni bol.

Stomatitis i aftozni stomatitis. р Abdominalni bol, bol u donjem delu abdomena i bol u gomjem delu aЬdomena.

Gastrointestinalna perforacija i intestinalna perforacija.

Holecistitis i akalkulozni holecistitis.

Zuta prebojenost koze, diskoloracija koze i poremecaj pigmenta.

Psorijaznoformni dermatitis, eksfolijativni osip, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulo-papulami osip, papulami osip i osip sa svrabom.

Ko:lne reakcije i poremecaji koze. v Oboljenje nokta i diskoloracija.

w Zamor i astenija.

х Edem lica, edem i perifemi edem.

У Povisena amilaza. *Ukljucujuci dogadaje sa smrtnim ishodima

Qr.is odabranЉ nezeЏenih reakcija

Jnfekcije i infestacije

Prijavljivani su slucajevi ozblljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), ukljucujuci s lucajeve sa fatalnim ishodom. Slucajevi nekrotizirajuceg fasciitisa (ukljucujuci perineum) su takode zabelezeni, neki sa fatalnim ishodom (videti takode odeljak 4.4).

Poremecaji krvi i limfnog sistema

Prijavljeno је smanjenje apsolutnog broja neutrofila gradusa 3 i gradusa 4 kod 10% odnosno 1, 7% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 16% odnosno 1,6% pacijenata u MRCC studiji faze 3 i kod 13% odnosno 2,4% pacijenata u pNET studiji faze 3. Smanjenje broja trombocita gradusa 3 i gradusa 4 zabelezeno је kod 3,7% odnosno 0,4% pacijenata и GIST studiji faze 3, kod 8,2% odnosno 1, 1 % pacijenata и MRCC studiji faze 3, kao i kod 3,7% odnosno 1,2% pacijenata и pNET studiji faze 3 (videti odeljak 4.4).

Hemoragijski dogadaji su zabelezeni kod 18% pacijenata koji su primali sunitinЉ u GIST studiji faze 3, u poredenju sa 17% pacijenata lecenih placebom. Kod pacijenata koji su primali sunitinЉ za lecenje do tada nelecenog (tzv. "naive") MRCC, 39% је imalo krvarenje и poredenju sa 11 % pacijenata koji su leceni interferonom-a (INF-a). Sedamnaest (4,5%) pacijenata koji su Ыli leceni sunitiniЬom prema 5 (1,7%) pacijenata koji su Ьili na INF-a su imali krvarenj a gradusa 3 ili veceg. Od pacijenata koji su primali sunitiniЬ za lecenje MRCC refraktornog na citokine, 26% imalo је krvarenja. Hemoragijski dogadaji, iskljucujuci epistaksu, javili su se kod 21, 7% pacijenata koji su primali sunitiniЬ u pNET studiji faze 3, и poredenju sa 9,85% pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.4).

U klinickim studijama, hemoragije tumorajavljale su se kod priЫizno 2% pacijenata sa GIST.

Poremecaji imunskog sistema

Prijavljivani su s lucajevi reakcija preosetljivosti, ukUucujuci angioedem (v ideti odeljak 4.4).

12 od 29

Endokrini poremecaji Ј Hipotireoidizam је zabelezen kao nezeljena reakcija kod 7 pacijenata (4%) koji st1 primali sunitiniЬ u dve studije sa MRCC refraktomim na citokine; kod 61 pacijenta (16%) koji su uzimali sunitiniЬ i kod 3 pacijenta (<1%) leeenih INF-a u studiji do tada nelecenog (tzv. "naive'') MRCC.

Dodatno, elevacija TSH opisana је kod 4 pacijenta sa МRСС refraktornim па citokine (2%). Ukupno, 7% pacijenata u MRCC populaciji imalo је bilo klinicke Ьilo laboratorijske dokaze о hipotireoidizmu koji је 11astao kao posledica terapije. Steceпi hipotireoidizam је zabelezen kod 6,2% GIST pacijenata koji su leceвi suвitiniЬom, u poredenju sa 1 % pacijenata koji su primali placebo. U pNET studiji faze 3 hipotireoidizam је zabelezeп kod 6 pacijenata (7,2%) koji su primali sunitiniЬ i kod 1 pacijenta (1,2%) kojije primao placebo.

Тireoidna funkcija prospektivno је p.-acena u dve studije kod pacijenata sa karcinomom dojke; lek Sutent nije odobren za lecenje karcinoma dojke. U jednoj studiji hipotireoidizam је zabelel.en kod 15 (13,6%) pacijenata na terapiji sunitiniЬom i 3 (2,9%) pacijenata na standardnoj terapiji. Povecanje nivoa TSH u krvi је zabelezeno kod 1 (0,9%) pacijenta na terapiji sunitiniЬom i ni kod jednog pacijenta na standardnoj terapiji. Hipertireoidizam nije zabelezen kod pacijenata na terapiji sunitiniЬom, а zabelezen је kod 1 (1,0%) pacijenata na standardnoj terapiji. U drugoj studiji hipotireoidizam је zabeleze11 kod ukupno 31 (13%) pacijenata na terapiji sunitiniЬom i 2 (0,8%) ispitanika na terapiji kapecitablnom. Povecanje nivoa TSH и krvi је zabelezeno kod 12 (5,0%) pacijeвata na terapUi sunitiniЬom, а ni kod jednog pacijenta па terapiji kapecitablnom. Hipertireoidizamje zabelezen kod 4 (1 ,7%) pacijenata na terapiji sunitiniЬom i ni kodjednog pacijenta па terapiji kapecitabinom. Snizenje nivoa TSH u krvi је zabelezeпo kod 3 (1,3%) pacijenta па terapiji sunitiniЬom, а ni kod jednog pacijenta па terapiji kapecitablnom. Povecanje nivoa Т4 је zabelezeno kod 2 (0,8%) pacijenta па terapiji sunitiniЬom i kod 1 (0,4%) pacijenta па terapiji kapecitaЬinom. Povecanje nivoa ТЗ је zabelezeno kod l (0,8%) pacUenta na terapiji sunitiniЬom, а ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitaЬinom. Svi dogadaji povezani sa tireoideom su Ьili gradusa 1-2 (videti odeljak 4.4).

Poremecaji metabolizma i ishrane

Prijavljeпa је veca stopa incidencije hipoglikemijskih dogadaja kod pacijenata sa pNET u poredenju sa pacijeпtima sa MRRC i GIST. Uprkos tome, smatra se da vecina tih nezeljenih dogadaja u klinickim stttdijama nije povezana sa ispitivanim leceпjem (videti odeljak 4.4).

Poremecaji nervnog sistema

U klinickim studijama sunitiniЬa, kao i tokom postmarketinskog praenja, zabelereno је nekoliko slucajeva (< 1 %), od kojih su neki blli sa fatalnim ishodom, ispitanika koji su imali konvulzije i radioloske dokaze sindroma reverzibllпe posteriome encefalopatije (RPLS). Konvulzije su zabelezene kod pacijenata sa ili bez radioloskih dokaza о metastazama u mozgu (videti odeljak 4.4).

Kardioloski poremecaji

U klinickim studijama, smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF) od 2:20% i ispod donje granice normalnih vrednosti, zabelezeno је kod priЫizno 2% pacijenata sa GIST koji su primali sunitiniЬ, kod 4% pacijenata sa MRCC refraktomim па citokine i kod 2% pacijenata sa GIST koji su primali placebo. Та smaпjenja LVEF izgleda da nisu Ьila progresivna i cesto se stanje popravljalo tokom daljeg lесепја. U studiji kod do tada nelecenog (tzv. "naive'1 MRCC, 27% pacijenata koji su primali sunitiniЬ i 15% pacijenata koji su leceni INF-a imalo је vrednosti LVEF ispod donje granice пormalnih vrednosti tog parametra. Kod dva pacijenta (<1 %) koji su primali sunitiniЬ postavljenaje dijagnoza kongenstivne srcane insuficijencije.

Kod pacijenata sa GIST, 'srcana insuficijencija', 'kongenstivna srcana insuficijencija' ili 'insuficijencija leve komore', prijavljeni su kod 1,2% pacijenata koji su leceni sunitiniЬom i kod 1% pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnoj GIST studiji faze 3 (N=З 12) fatalni srcani dogadaji povezani sa terapijom zabelereni su kod 1 % pacijenata u оЬе terapijske grupe (suпitiniЬ i placebo grupa). U studiji faze 2 kod pacijenata sa MRCC refraktomim па citokine, kod 0,9% pacijeпata doslo је do pojave fatalnog infarkta miokarda kao posledice lecenja. U studiji faze 3 kod do tada nelecenog (tzv. "naive") MRCC, 0,6% pacijeпata koji su leceni INF-a i 0% pacijenata koji su primali sunitiniЬ su imali fatalne srcane dogadaje. U pNET studiji faze 3 jedan (1 %) pacijent koji је primao sunitiniЬ imao је fatalпu insuficijenctiu srca povezanu sa terapijom.

13 od 29

Vaskularni poremecaji

Hipertenzija Нipertenzija је Ьila vrlo cesta nezeljena reakcija koja је prijavljena и klinickim studijama. Doze sunitiniЬa blle su smanjene ili је uzimanje leka Ьilo privremeno prekinuto kod priЫizno 2, 7% pacijenata sa hipertenzijom. Terapija sunitiniЬom nije trajno prekinuta ni kod jednog od tih pacijenata. Teska hipertenzija (>200 mm Hg za sistolni ili 11 О mm Hg za dijastolni pritisak) zabelezena је kod 4, 7% pacijenata sa solidnim tumorima. Нipertenzija је zabelezena kod priЫizno 33,9% pacijenata koji su uzimali sunitiniЬ za lecenje do tada nelecenog (tzv. "naive") MRCC и poredenju sa 3,6% pacijenata lecenih sa INF-a. Teska hipertenzija zabelezenaje kod 12% prethodno nelecenih pacijenata koji su primali sunitiniЬ i kod <1% pacijenata lecenih INF-a. Hipertenzija је prijavljena kod 26,5% pacijenata koji su primali sunitiniЬ и pNET studiji faze 3, u poredenju sa 4,9% pacijenata koji su primali placebo. Teska hipertenzijaje zabelezena kod 10% pacijenata sa pNET koji su primali sunitiniЬ i kod 3% pacijenata koji su primali placebo.

Venski tromboembolij ski dogadwi Venski tromboembolijski dogadaji povezani sa terapijom sunitiniЬom zabelezeni su kod priЫizno 1,0% pacijenata sa solidnim tumorima koji su primali sunitiniЬ tokom klinickih studija, ukljucujuci GIST i RCC.

Sedam pacijenata (3%) koji su primali sunitiniЬ (i ni jedan pacijent koji је lecen placebom) u toku GIST studije faze 3 imalo је venske tromboembol~ske dogadaje; 5 od 7 pacijenata imalo је trombozu dubokih vena gradusa 3, а 2 su imala gradus 1 ili 2. Cetiri od tih 7 GIST pacijenata prekinulo је lecenje pos\e prve opservacije tromboze dubokih vena.

Trinaest pacUenata (3%) koji su prima!i sunitiniЬ u studiji faze 3 sa do tada nelecenim (tzv. "naive") MRCC i 4 pacijenta (2%) и 2 studije sa MRCC refraktomim na citokine, imalo је venske tromboembolijske dogadaj e. Devet od tih pacijenata imalo је plucnu emboliju, 1 gradusa 2, а 8 gradusa 4. Osam pacijenata је imalo trombozu dubokih vena: 1 pacijent gradusa 1, 2 pacij enta gradusa 2, 4 pacijenta gradusa 3 i 1 pacijent gradusa 4. U studiji sa MRCC koji је Ьiо refraktoran па citokine, 1 pacijent koji је imao plucnu emboliju morao је da prekine lecenje.

Tokom lecenja do tada nelecenog (tzv. "naive") MRCC, 6 pacijenata (2%) koji su leceni INF-a imalo је trombozu dubokih vena: 1 pacijent (< 1 %) imao је trombozu dubokih vena gradusa 3, а 5 pacijenata (1 %) imalo је plucnu emboliju, svi gradusa 4.

U pNET studiji faze 3, venski tromboembolijski dogadaji prijavljeni su kod 1 pacijenta (1,2%) и grupi koja је primala sunitiniЬ i kod 5 pacijenata (6,1 %) и grupi kojaje primala placebo. Dva pacijenta и grupi kojaje lecena placebom imalo је trombozu dubokih vena, jedan gradusa 2, а drugi gradusa 3.

Nije prijavljen nijedan slucaj sa smrtnim ishodom и GIST, MRCC i pNET registracionim studijama. Slucajevi sa smrtnim ishodom zabelezeni su tokom postmarketinskog pracenja.

Slucajevi plucne embolije zabelezeni su kod priЫizno 3, 1 % pacijenata sa GIST i kod priЫizno 1,2% pacijenata sa MRCC, koji su primali sunitiniЬ u klinickim studijama faze 3. Kod pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u studiji faze 3, nije zabelezena embolija pluca. Retki slucajevi sa fatalnim ishodom zabelezeni su tokom postmarketinskog pracenja.

Pacijenti koji su imali plucnu emboliju и prethodnih 12 meseci Ыli su iskljuceni iz klinickih studija sa sunitiniЬom .

Plucni dogadaji (npr. dispneja, pleuralna efuzija, plucna embolija Ш plucni edem) opisani su kod priЫi:lno 17,8% pacijenata sa GIST, kod priЫizno 26,7% pacijenata sa MRCC i kod 12% pacijenata sa pNET koji su primali sunitiniЬ и toku klinickih registracionih studija faze 3.

Plucni dogadaji opisani su kod priЫi:lno 22,2% pacijenata sa solidnim tumorima, ukljucujuci GIST i MRCC, koji su primali sunitiniЬ u toku klinickih studija .

14 od 29

(;\ ~ \

Gastrointestina]11i j c remecaj i ; ,.<-~

Pankreatitis 4~\ifpisan povremeno (<1 %) kod pacijenata koji su primali sunitiniЬ za GIST ili MRCC. PankreatitiфQvezan sa primenom Jeka nije zaЬelezen и pNET studUi faze 3 (videti odeljak 4.4). ~

Fatalno gastrointestinalno krvarenje zabelezeno је kod 0,98% pacijenata koji su primali placebo и GIST studiji 3 faze.

Hepatohilijarni poremecaji

Prijavljena је disfunkcija jetre, koja moze ukljucivati p01·emecaj funkcionalnih testova jetre, hepatitis ili insuficijenciju jetre (videti odeljak 4.4).

Pm·emecaji koie i potkoinog tkiva

Prijavljivani su slucajevi gangrenozne piodeпnije, koji se obicno povlace nakon prekida terapije sunitiniЬom (videti takode odeljak 4.4).

Poremecaji misicno-kostanog sistema i vezivnog tkiva

PrijavUivani su slucajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad sa pridruzenom akutnom insuficijencijom bubrega. Pacijenti sa znacima i simptomima misicne toksicnosti trebalo Ьi da budu leceni standardnom medicinskom terapijom za ovakva stanja (videti odeljak 4.4).

Prijavljivani su slucajevi foпniranja fistule, ponekad praceni nekrozom i regresijom tumora, и nekim slucajevima sa fatalnim ishodom (videti odeljak 4.4).

Slucajevi osteonekroze vilice prijavUeni su kod pacijenata lecenih lekom Sutent, а vecina njih se javila kod pacijenata koji su imali identifikovane faktore rizika za pojavu osteonekroze vilice, narocito izlozenost intravenskim Ыsfosfonatima i/ ili stomatolosko oboljenje и anamnezi koje је zahtevalo invazivne stomatoloske procedure (takode videti odeljak 4.4).

lspitivanja

Podaci iz pretklinickih (in vitro i in vivo) studija, sa dozama vecim od preporucenih za humanu upott·ebu, ukazuju da sunitiniЬ ima potencijal da inhiЫra proces repolarizacije srcanog akcionog potencijala (npr. pюduzenje QT intervala).

Produzenje QTc intervala prelto 500 msec zabelezeno је kod 0,5% pacijenata, а promene и odnosu na pocetne vrednosti vece od 60 msec zabelezene su kod 1, 1 % od 450 pacijenata sa solidnim tumorima. ОЬа ova parametra prepoznata su kao potencijalno znacajne promene. U koncentracijama otprilike dva puta veCim od terapijskih pokazano је da sunitiniЬ produZava interval QTcF (Fridericia corrected QT interval).

Pt'oduzenje QTc intet'Vala ispitivano је и klinickoj studUi na 24 pacijenta, starosti 20-87 godina, koji su imali uznapredovalu malignu bolest. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da је sunitiniЬ imao dejstvo na QTc interval (definisanog kao srednja promena podesena za placebo >10 msec sa gomjom granicom 90% intervala pouzdanosti >15 msec) pri terapijskim koncentracijama (3. dana) koriscenjem metode korekcije osnovne vrednosti istog dana, i pri koncentracijama vecim od terapijskih (9. dana) koriscenjem оЬе metode korekcije osnovnih vrednosti. Nijedan pacijent nije imao vrednosti QTc intervala > 500 msec. Iako је dejstvo na QTcF interval zabelezeno 3. dana 24 casa ро davanju doze (tj. pri terapijskim koncentracijama и plazmi koje se ocekuju posle preporucene pocetne doze od 50 mg) sa metodom korekcije osnovne vrednosti istog dana, klinicki znacaj ovog nalaza nije jasan.

Koriscenjem sveobuhvatnih serijskih EKG procena u vremenskim momentima koj i odgovaraju izlozenosti terapijskim dozama ili dozama koje su vece od terapijskih, ni kod jednog od pacijenata и analiziranoj populaciji i populaciji koja је trebalo da se leci (engl. intent to treat - !ТЈ) nije doslo do produzenja QTc intervala koje Ы se smatralo "teskim" (tj. gradusa 3 ili vecem ро verziji 3.0 vodica Zajednickih kriterijuma za terminologiju nezeljenih reakcija (engl. Соттоп Terminology Criteriafor Adverse Events, СТСАЕ).

Pri terapijskim koncentracijama и plazmi, maksimalna s1·ednja promena QTcF intervala (Frederica's correction) и odnosu na pocetne vrednostije Ьila 9 msec (90% CI: 15,1 msec). Pri koncentracijama otprilike

15 od 29

. ~

dva puta vecim od terap\J.skih, maksimalna promena QTcF intervala и odnosu na росеtпе vrednosti iznosi!a је 15,4 msec (90% CI: 22,4\ msec ). Moksifloksacin ( 400 mg) koji је koriscen kao pozitivna kontrola, pokazao је maksimalnu srednjJl p,romenu QTcF iпtervala od 5,6 msec и odnosu па pocetne vrednosti. Nijedan ispitanik nije iskusJo veci uticaj па QTc interval od definisanog gradusom 2 (verzija 3.0 vodica СТСАЕ) (videti odeljakMJl_

рш:юrосnа bezbednost kod MRCC

Dugorocna bezbednost primene sunitiniЬa kod pacijenata sa MRCC aлalizirana је па osnovu podataka iz 9 zavrsenih k!inickih studija sprovedenih na 5739 pacijentata refraktornih па terapiju bevacizumabom i citokinima gde је suпitiпiЬ primenjivan kao prva linija terapUe, od kojih је 807 (14%) leceno и periodu 2: 2 godine do 6 godina. Kod 807 pacijenata koji su primali dugorocпu terapiju sunitiniЬom, vecina nezeljenih reakcija povezanih sa terapijom inicijalno se javila tokom prvih 6 meseci - godinu dапа, а zatim se njihova ucestalost odrzavala ili smanjivala, sa izuzetkom hipotireoidizma koji se postepeno pojacavao tokom vremena, sa novim slucajevima zabelezenim tokom perioda od 6 godina. Produzena primena sunitiniЬa nUe se mogla povezati sa novim tipovima nezeljenih reakcija prouzrokovanih terapijom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje povecanja doze faze 1 za oralni oЫik sunitiniЬa sprovedeno је па 35 pedUatrijskih i mladih odraslih pacijenata (uzrasta 2-21 godine) sa refraktornim solidnim tumorima, od kojihje vecina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Svi ucesnici u ispitivanju su imali nezeljene reakcije na lek i kod pacijenata koji su prethodno blli izlozeni antraciklinima ili zracenju srca vecina ovih nezeUenih reakcija је bila teska (gradus toksicnosti 2:3) i ukljucivala је kardiolosku toksicnost. Rizik od kardioloskih nezeUenih reakcija је Ьiо veci kod pedijatrijskih pacijenata koj i su prethodno Ыli izlozeni zracenju srca i antraciklinima u poredeпju sa pedijatrijskim pacijentima bez prethodne izlozenosti. Maksimalna podnosljiva doza sunitiniЬa u ovoj populaciji pacijenata nije odredena zbog toksicnosti koja ogranicava dozu (videti odeljak 5.1 ). Kod pedijatrijskih pacijenata bez prethodne izlozenosti antraciklinima ili zracenju srca najcesce nezeljene reakcije bile su gastrointestinalna toksicnost, neutropenija, zamor i povecanje ALT.

Na osnovн populacione faпnakokinetike (РК) i fannakokineticke-farmakodinamicke (РК/РD) analize, predvida se da sunitiniЬ pri dozama od 25 mg/m2/dan ро rezimu 4/2 kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta: 6-11 i 12-17 godina) sa GIST moze dati uporedive vrednosti izlozenosti sunitiniЬa u plazmi i posledicno bezbednosne i profile efikasnosti sa onima kod odraslih pacijenata sa GIST koji su leceni dozom od 50 mg/dan ро rezimu 4/2.

Prija~ljivanje nezeljenih reakciia

Prijavljivanje sumnji na nezeljene reakcije posle doЫjanja dozvole za lek је vaino. Time se omogucava kontinuirano pracenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da pi-ijave svaku sumnju na nezeljene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva SrЬije (ALIМS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrЫje Nacionalni centar za faпnakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beog:i·ad RepuЫika Sl'Ьija

fax: +381 (0)113951 131 website: www.alims.gov.rs e-mail: nezel jene.reakciie ll alims.gov.rs

4.9. Predoziranje

Nema specificnog antidota za lecenje predoziranja ovim lekom: lecenje treba da se sastoji od opstih suportivnih mera. Ako је indikovano, eliminacija neresorbovanog leka moze se postici indukcijom

16 od 29

•

povracanja ili lava.Zof.1''~eluca. Prijavljeni su slucajevi predoziranja; neki slucajevi Ьili su povezani sa nezeljenim reakcij~ma:koje su и skladu sa poznatim bezbednosnim profilom sunitiniЬa.

/ . ~ •' .,, /_··

5. F ARМAJ)<iё§$~ioDACI ~" 5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibltori protein kinaze

АТС sifra: L01XE04

Mehanizam dejstva

SunitiniЬ inhiЬira multiple receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su ukljuceni и rast tumora, patolosku angiogenezu i metastatsku progresiju karcinoma. SunitiniЬ је identifikovan kao inhiЬitor receptora za faktor rasta poreklom od trombocita (PDGFRa. i PDGFRf)), receptora za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VGFR3), receptora za faktor rasta maticnih celija (КIТ), Fms-slicne tirozinske kinaze-3 (FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-lR) i receptora neurotrofnog fakto1·a dobijenog iz glija celija (RЕТ). Primarni metabolit ima slicnu potencUu kao i sam sunitiniЬ, sto је pokazano Ьiohemijskim i celijskim testovima.

К1inicka efikasnost i bezbednost

Кlinicka bezbednost i efikasnost sunitiniЬa ispitivana је и Јесепјu pacijenata sa malignim GIST koji su ЬiJi rezistentni na imatiniЬ (tj. koji su imali progresiju bolesti tokom ili nakon lecenja imatiniЬom) ili koji nisu podnosili imatiniЬ (tj. kod kojih је imatiniЬ ispoljio znacajnu toksicnost sto је iskljucilo njegovu daUu primenu), kod pacijenata sa MRCC i kod pacijenata obolelih od neoperabllnih pNET.

Efikasnost se zasnivala na vremenu do progresije tumora (engl. Тiте То Tumour Progression, ТТР) i produzenju prezivljavanja (engl. lncrease in Survival) kod GIST pacijenata, na prezivljavanjн bez progresije bolesti (engl. Progression Р,·ее Survival, PFS) i stopi objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR) kod pacijenata sa do tada nelecenim (tzv. "naive') MRCC i kod pacijenata sa MRCC refraktomim па citokine, kao i па pPFS kod pNET.

Gastroinestinalni tumori strome

Inicijalna, otvorena studUa, sa eskalacijom doze sprovedena је kod GIST pacijenata posle neuspeha lecenja imatiniЬom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg) usled rezistencije ili netolerancije. Devedest i sedam (97) pacijenata ukljнceno је \1 stнdiju sa primenom raznih doza i rezima doziranja; 55 pacijenata primilo је 50 mg tokom preporucenog rezima lecenja и trajanju od 4 nedelje/2 nedelje pauze bez leka (rezim 4/2).

U ovoj studiji medijana ТТР Ьi!о је 34,0 sedmica (95% CI = 22,0;46,О).

Randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko-slepa studija faze 3, sprovedena је kod GIST pacijenata koj i nisu tolerisali imatiniЬ, iJi su imali progresiju bolesti tokom i posle lecenja imatiniЬom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata podvrgnuto је randomizaciji (2: 1 ); sunitiniЬ 50 mg i1i placebo, oralno, jedanput dnevno ро rezimu 4/2 do progresije bolesti iii iskljucenja iz studije usled nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo је na terapiji sunitiniЬom, dok је 105 pacijenata leceno p\acebom). Primami cilj efikasnosti studije Ьiо је ТТР, definisan kao vreme od randomizacije do prve objektivne potvrde progresije tumora. U vreme unapred definisane privremene interim analize (meduanalize) medijana ТТР kod pacijenata na terapiji sunitiniЬom iznosila је 28,9 nedelja (95% CI = 21,3;34, 1 ), kako је procenjeno od strane istrazivaca, i 27 ,3 nedelja (95% CI = 16,0;32, 1 ), kako је procenjeno od strane nezavisne recenzije, i Ьila је statisticki znacajno duza nego ТТР kod pacijenata koj i su primali placebo i kod kojih је iznosila 5,1 nede\ju (95% CI = 4,4;10,1), procenjeno od strane istra:Zivaca, i 6,4 nedelje (95% CI = 4,4;10,0), procenjeno od strane nezavisпe recenzije. Razlika и нkupnom prezivljavanju (engl. Overall Survival, OS) bila је statisticki povoljna za sunitiniЬ [hazard ratio (НR): 0,491 (95% CI = 0,290;0,831 )]; rizik od smrti је Ьiо dvaput veci kod pacijenata Jecenih placebom u poredenjll sa pacijentima na terapiji sun itiniЬom.

17 od 29

Nakon izvrsene interim analize efikasnosti i bezbednosti, ро preporuci nezavisnog komiteta za pracenje bezbednosti i podataka (engl. independent Data and Safety Monitoring Board, DSMB) studija је postala otvorena i~,.i]e,џt:ima koji su bili na placebu је omoguceno da primaju sunitiniЬ.

Ukupno 255 pacijenata је primilo sunitiniЬ u otvorenom delu studije, ukljucujuci 99 pacijenata koji su и pocetku primali р\асеЬо.

Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva u toku otvorene faze studije su potvrdile rezultate doЬijene interim analizom, kao sto је prikazano u tabeli 2:

Tabela 2 - Kratak pregled krajnjih ciljeva koje se odnose па efikasnost kod GIST (ITT populacija)

Krajnji cilj

Primarni: ТТР (nedelje)

meduanaliza finalna analiza

Sekundarni PFS (nede\je) с

meduanaliza finalna ana/iza

ORR (%) d

meduanaliza fina/na ana/iza

os (nedelje) е meduanaliza finalna ana/iza

Dvostruko sle Medijana {95% СЈ)

Sutent

27,3 (16,0; 32, 1) 26,6 (16,0; 32,1)

24,1 (11,1; 28,3) 22,9 ( 10,9; 28,0)

6,8 (3,7; 11,1) 6,6 (3,8; 10,5)

72,7 (61,3; 83,0)

Placebo

6,4 (4,4; 10,0) 6,4 (4,4; 10,0)

6,0 (4,4; 9,9) 6,0 (4,4; 9,7)

о(-)

о(-)

64,9 45,7; 96,0

Н azard ratio (HR)

(95% CI)

0,329 (0,233; 0,466) 0,339 (0,244; 0,472)

0,3 33 (0,23 8; 0,467) 0,34 7 (0,253; 0,4 75)

nema podataka nema podataka

0,491 (0,290; 0,831) 0,876 (0,679; 1,129)

p-vrednost

<0,001 <0,001

<0,001 <0,001

0,006 0,004

0,007 0,306

Terapija u grupi koja је nakon placeba primala Sutent ь

10,4 СЦ 22,О)

10,1 (5,0; 17,8)

Skracenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ПТ= planirana populacija koja је trebalo da prima terapiju ( eng!. intent-to-treat); ORR=stopa objektivnog odgovora ( engl. objective response rate); OS=ukupno prezivljavanje (engl. overa!l survival); PFS=prezivljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); TTP=vreme do progresije tumora (engl. time-to-tumour progression).

а Rezultati dvostruko slepe terapije su iz ПТ populacije i dobijeni su primenom centralnog radioloskog merenja, kako је odgovarajuce.

ь Rezultati efikasnosti za 99 ispitanika koji su presli sa terapije placebom na terapiju lekom Sutent nakon zavrsetka slepe faze studije. Tacka prelaska na terapiju lekom Sutent је uzeta kao polazna tacka i analize efikasnosti su zasnovane na proceni istrazivaca.

с Vrednosti PFS koriscene и meduanalizi su azurirane u skadu sa ponovo izracunatim originalnim podacima.

d Rezultati za ORR su prikazani kao procenat ispitanika sa potvrdenim odgovorom sa 95% intervalom pouzdanosti.

е Medijana nije postignuta zato sto podaci jos nisu upotpunjeni.

Medijana OS и IТТ populaciji је iznosila, redom, 72,7 nedelja i 64,9 nedelja (НR 0,876; 95% CI = 0,679; 1, 129; р=О,306) za pacijente koji su primali sunitiniЬ i one koji su primali placebo. U ovoj analizi, grupa koja је primala placebo ukljucivala је i one pacijente koji su randomizovani da primaju placebo, а koji su nakon toga primali terapijtt sunitiniЬom u otvorenom delu ispitivanja.

18 od 29

•

Lecenje "naive" metastatskog karcinoma huhreznih celija

Multicentricna, intemacionalna, randomizovana studija faze 3 ispitivala је efikasnost i bezbednost sunitiniЬa и poredenju sa terapijom INF-a kod pacijenata sa do tada nelecenim (tzv. "naive") МRСС. Sedam stotina i pedeset paieijenata randomizovano је и odnosu 1: 1; oni su leceni Ш sunitiniЬom и ponovljenim ciklusima od 6 nedelja: ciklus se sastojao od 4 nedelje terapije sa 50 mg leka oralno, jedanput dnevno, а zatim је nastupila pauza od 2 nedelje (rezim 4/2) ili INF-a, koji је primenjivan s.c. u dozi od 3 miliona jedinica tokom prve nedelje, 6 miliona jedinica tokom druge nedelje i 9 miliona jedinica trece nedelje i nadalje, tokom 3 neuzastopna dana svake nedelje.

Medijana trajanja terapije iznosila је 11, 1 mesec (raspon: 0,4; 46, 1) za terapiju sunitiniЬom i 4, 1 mesec (raspon: О , 1; 45,6) za terapiju sa IFN-a. OzЬiljni nezeljeni dogadaji povezani sa terapijom (TRSAEs -Treatment-related saious adverse events) prijavljeni su kod 23,7% pacijenata koji su primali sunitiniЬ i kod 6,9% pacijenata koji su primali IFN-a. Medutim, procenat prekida terapije zbog nezeljenih dogadaja iznosio је 20% za sunitiniЬ i 23% za IFN-a. Prekidi doziranja javili su se kod 202 pacijenta (54%) koji su primali stmitiniЬ i kod 141 pacijenta (39%) koji su p1·imali IFN-a. Doze su smanjene kod 194 pacijenta (52%) koji su primali sunitinib i kod 98 pacijenata (27%) koji su primali IFN-a. Pacijenti su dobijali terapiju do progresije bolesti ili do povlacenja iz ispitivanja. Primami сЩ efikasnosti Ьilo је prezivljavanje bez progresije bolesti (PFS). Planirana meduanaliza и toku ispitivanja pokazala је statisticki znacajnu prednost sunitiniЬa и odnosu na IFN-a. U ovoj studiji, medijana PFS za grupu pacijenata lecenih sunitiniЬom Ьila је 47,3 nedelje prema 22,0 nedelje kod pacijenata lecenih INF-a; hazard ratio bio је 0,415 (95% СЈ = 0,320-0,539, р <0,001). Drugi ciljevi efikasnosti ukljucivali su stopu objektivпog odgovora ( engl. Objective Response Rate, ORR), ukupno prezivljavanje (engl. Overall Survival, OS) i bezbednost. К!јuспа radiolo~ka procena (engl. core radiology assessment) prekinuta је nakon postizanja primarnog cilja efikasnosti. Prilikom konacne analize, ORR utvrden na osnovu procene istraiivaca iznosio је 46% (95% CI : 41 %; 51 %) za grupu koja је primala sunitiniЬ i 12,0% (95% CI: 9%; 16%) za grupu kojaje primala IFN-a (р<О,001).

TerapUa sunitiniЬom povezana је sa duzim prezivljavanjem tt poredenju sa JFN-a. Medijana OS iznosila је 114,6 nedelja za grupu koja је primala sunitinib (95% Cl : 1ОО,1 ; 142,9) i 94,9 nede lja za grupu koja је primala IFN-a (95% СЈ : 77,7; 117,0), gde је hazard ratio iznosio 0,821 (95% СЈ : 0,673 - 1,001; р=О,051 О,

za nestratifikovani log-rank test).

Ukupni PFS i OS, zabelezeni и ПТ populaciji, utvrdeni pomocu kljucne radioloske laboratorijske procene, su sazeto jz)ozeni и tabeli 3:

Tabela 3 - Pregled krajnjih ciljeva za efikasnost kod "naive ,, mRCC (ITT populacija)

Pregled prezivljavanja bez progresije bolesti

Ispitanici kod kojih nije doslo do progresije bolesti ili smтti [n (%)] Ispitanici kod kojih је doslo do progresije bolesti ili smrti [n (%)] PFS (nedelje) Kva1'til (95% CI) 25% 50% 75%

Nestratifikovana analiza

sunitiniЬ

(N==375) 161 (42,9) 214 (57,1)

22,7 (18,0; 34,0) 48,3 (46,4; 58,3) 84,3 (72,9; 95,1)

IFN-cx. (1"=375) 176 (46,9) 199 (53,1)

10,0 (7,3; 10,3) 22,1(17,1;24,О) 58, 1 ( 45,6; 82, l)

Hazard rRatio (sunitiniЬ prema IFN-a) 0,5268 95% СЈ za Hazш·d ratio (0,4316; 0,6430) ~e_dn_o_s_t• _ _ ______________________ _ <_O~O_O_O_l ______ ~

а lz dvostranog. log-rank testa. Pregled ukupnog prezivljavanja sunitiniЬ IFN-cx.

- ----- ____________ (~N-==_3_7~5)'--___ (_N = 375) Ispitanici za koje nije poznato da su umrli [n (%)] 185 (49,3) 175 (46,7) lspitanici za koje је zabelezeno da su umrli [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3) OS (nedelje) Kvartil (95% СЈ)

25%

19 od 29

56,6 (48,7; 68,4) 41 ,7 (32,6; 51,6)

•

d'~, 50% t:7.\ ,, .\\ l 75°/о . ..i~~ -~' ,~~- ~.

Nestтat1fikqyaga ~al1za ~1' -i-"~,r

114,6 (100,1; 142,9) NA(NA;NA)

94,9 (77,7; 117,0) NA(NA; NA)

Hazard w,Ш? $s~1;,1~~~iЬ prema IFN-a) 0,8209 95% СЈ 7@. Rp~~lf.ratio (0,6730; 1,0013) p-vre~sta·~- 0,0510

Skracenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); INF-a=interferon-alfa; IТT=populacija koja је trebalo da prima terapiju (engl. intent-to-treat); N=broj pacijenata; NA=nije primenljivo (engl. not applicaЬ!e); OS=ukupno prezivljavanje (engl. overal/ survival); PFS=prezivljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival).

а Iz dvostranog log-rank testa.

Metastatski karcinom bubrega (MRCC) refraktoran па citokine

Studija faze 2 sa sunitiniЬom sprovedena је na pacijentima koji nisu reagovali na prethodnu terapiju citokinima interleukinom-2 ili IFN-a. Sezdeset tri pacijenta primalo је pocetnu dozu od 50 mg sunitiniЬa oralno, jednom dnevno tokom 4 uzastopne nedelje, а zatimje terapija obustavljena naredne 2 nedelje da Ы se zavrsio ciklus od 6 nedelja (rezim 4/2). Primami cilj efikasnosti u ovoj studiji Ьila је stopa objektivnog odgovora (ORR), zasnovana na RECIST kriterijumima za procenu odgovora solidnih tumora (RECIST -Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).

U ovoj studiji stopa objektivnog odgovora (ORR) iznosila је 36,5% (95% CI = 24,7%;49,6%) i medijana ТТР iznosilaje 37,7 nedelja (95% CI = 24,0; 46,4).

Potvrdna, otvorena, multicentricna studija sa ispitanicima u jednoj grupi, koja је ispitivala efikasnost i bezbednost sunitiniЬa, sprovedena је kod pacijenata sa MRCC refraktomim na citokine. Sto sest ( 106) pacijenata primalo је najmanje jednu dozu leka od 50 mg prema rezimu 4/2.

Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji Ьiо је ORR. Sekundarni cilj ukljucio је ТТР, trajanje odgovora (engl. Duration ој Response, DR) i OS.

U ovoj studiji, ORRje iznosio 35,8% (95% CI = 26,8%; 47,5%). Medijana DR i OS jos nije Ыlа postignuta.

Neuroendokrini tumori pankreasa

Otvorena, multicentricna studija faze 2 procenjivala је efikasnost i bezbednost sunitiniЬa, primenjenog kao monoterapija и dozi od 50 mg dnevno prema rezimu 4/2 kod pacijenata sa neoperabllnim pNET. U kohorti sa 66 pacijenata sa tumorom ostrvskih celija pankreasa, stopa primamog odgovora iznosila је 17%.

Pivotalna, multicentricna, intemacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija faze 3 sprovedena је kod pacijenata sa neoperabllnim pNET primenom sunitiniЬa и monoterapiji.

Pacijenti su mora li da imaju dokumentovane podatke о progresiji bolesti, na osnovu RECIST kriterijuma, и okviru proteklih 12 meseci, i randomizovani su (1:1) tako da primaju i1i 37,5 mg sunitiniЬajednom dnevno bez planiranog perioda odmora (N=86) ili da primaju placebo (N=85).

Primami cilj Ьiо је poredenje PFS kod pacijenata koji su primali sunitiniЬ и odnosu па pacijente koji su primali placebo. Ostali ciljevi ukljucivali su OS, ORR, ishode prijavljene od strane pacijenata (engl. Patient­reported Outcomes, PRO) i bezbednost.

Demografski podaci izmedu grupa pacijenata koji su primali sunitiniЬ и odnosu na pacijente koji su primali placebo Ьili su slicni. Dodatno, 49% pacijenata koji su primali sunitiniЬ imali su nefunkcionalne tumore u odnosu na 52% pacijenata koji su primali placebo, а 92% pacijenata u оЬе grupe imalo је metastaze najetri.

Tokom ispitivanja Ыlаје dozvoljena primena analoga somatostatina.

Ukupno 66% pacijenata koji su primali sunitiniЬ prethodno su primali sistemsku terapiju, u poredenju sa 72% pacijenata koji su primali р!асеЬо. Dodatno, 24% pacijenata koji su primali sunitiniЬ su primali analoge somatostatina, и poredenju sa 22% pacijenata koji su primali placebo.

Zabelezena је klinicki znacajna prednost sunitiniЬa и poredenju sa placebom и PFS procenjenog od strane istraZivaca. Medij ana PFS iznosila је 11 ,4 meseca za grupu koja је primala sun itiniЬ u poredenju sa 5,5

20 od 29

<, meseci za grup1/ kojaje primala placebo [hazard ratio: 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662), p-vrednost =0,0001]; slicni rezultati su zabelezeni kada su za utvrdivanje progresije bolesti koriscene izvedeпe рrосепе odgovora tumora, zasпovane па primeni RECIST kriterijuma na merenja tumora od strane istrazivaca, kao sto је pokazan9r. ,и , Tabeli 4. Hazard ratio (stopa rizika) и korist sunitiniЬa zabelezen је и svim podgrupama proceп~y.i'nih osnovnih karakteristika, ukljucujuci analizu prema broju prethodnih sistemskih terapija. Ukupno 29 pacijenata и grupi koja је primala suпitiпiЬ i 24 pacijenta u grupi koja је primala placebo nije prethodno primalo sistemsku terapiju; medu ovim pacijentima hazard ratio za PFS iznosio је 0,365 (95% CI О, I 56; 0,857), р=О,О 156. Kod ukupno 57 pacijenata u grupi koja је primala sunitiniЬ (ukljucujuci 28 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 29 sa dve ili vise prethodnih sistemskih terapija), kao i kod 61 pacijenta u grupi koja је primala placebo (ukljucujuci 25 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 36 sa dve ili vise prethodnih sistemskih terapija), hazard ratio za PFS izпosio је 0,456 (95% CI: 0,264; 0,787), р=О,0036.

Aпaliza osetljivosti PFS sprovedeпa је tamo gde је progresija zasпovana па merenjima tumora koja је zabelezio istraZivac i gde su svi ispitanici pregledani iz razloga koji nemaju veze sa prekidom ispitivanja tretirani kao PFS dogadaji. Ova analiza pruzila је koпzervativпu proceпu terapijskog efekta sunitiniЬa i podrzala је primarnu analizu, pokazujuci hazard ratio od 0,507 (95% CI: 0,350; 0,733), р=О,000193. Pivotalпa pNET studija prevremeno је prekiпuta ро preporuci nezavisne Komisije za рrасепје leka, а primarni cilj је zasnovan na proceпi istrazivaca, i оЬа su mogla da uticu na procenu terapijskog efekta.

Da Ьi se iskljucila pristrasnost и proceni PFS od strane istra.zivaca, sprovedeп је slep, nezavisan, centralni pregled snimaka. Тај pregled је podrzao procene istrazivaca, kao sto је prikazano u Tabeli 4.

Tabela 4 - Rezultati u pogledu efikasnosti iz pNET studije faze 3

Parametar efikasnosti Sutent

1 Placebo Hazard Ratio p-vrednost

(N=86) (N=85) (95% CI) - -PrezivUavanje bez progresije bolesti

11,4 5,5 0,418 [medijana, meseci (95% CI)] na osnovu (7,4; 19,8) (3,6; 7,4) (0,263; 0,662)

0,0001· procene od strane istrazivaca

-· Prezivljavanje bez progresije bolesti [medijana, meseci (95% CI)] na osnovu

12,6 5,4 0,401 izvedene procene odgovora tumora 0,000066" zasnovane na primeni RECIST na merenja

(7,4; 16,9) (3,5; 6,0) (0,252; 0,640)

tumora od strane istrazivaca

Prezivljavanje bez progresije bolesti [medijana, meseci (95% CI)] na osnovu 12,б 5,8 0,315 0,000015. slepog, nezavisnog, centralnog pregleda (11,1; 20,6) (3 ,8; 7,2) (О, 181; 0,546) procene tumora

Ukupno pre.Zivljavanje [nakon 5 godina 38,6 29,1 0,730 0,0940 а pracenja] (medijana, meseci (95% CI)] (25 ,6; 56,4) (16,4; 36,8) (0,504; 1 ,057)

Stopa objektivnog odgovora 9,3 о 1 NA О,0066ь

[%, (95% CI)] (3,2, 15,4) 1

Skracenice: CI= interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj pacijenata; NA=nije primenljivo (engl. not applicaЫe); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours); RECIST= kriterijumima za procenu odgovora solidnih tumora (RECIST- (engl. resp onse evaluation criteria in solid tumours).

dvostraпi nestratifikovaпi log-rank test ь Fiserov test

2 1 od 29

" ". " ~/~-~ \~ -•. ~

~):

' Slika 1- Kaplan-Majerova kriva PFS u nNET studiji faze 3

~

~ ~ QJ

'{јј' 1 оо 11) "- 90 ОЈ о '-Cl. 80 N (1) .о 70 ro 'С' 60 ro > ('1Ј 50 =

" .,, , "'-\

' ---=i ~

SUTENT (N=86) Medijan а ј 1.4 meseci

Placebo (N=85) Medijan а 5.5 meseci

> ;N 40 QJ "'--~ '-Cl. ('1Ј 30 ,u о

20 с ..... ro HR = 0.42 > о '-QJ

>

10

о

95% CI (0.26 - 0.66) р = 0.0001

о 3

Broj padjenat1:1 Sl:I rizik om SUTENT 86 52 Placebo 85 42

6

34 20

' " ... _" '--"

'-t. ... ____________ n

9 12 Vreme (meseci)

20 15 9 2

15

4 2

18

2 2

21

Skracenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj pacijenata; PFS=prezivljavanje bez progresije bolesti ( engl. progression-free surviva!); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa ( engl. pancreatic neuroendocrine tumours)

Podaci о OS nisu Ьili potpuni и trenutku zatvaranja studije [20,6 meseci (95% CI: 20,6; nije postignuto) u grupi koja је primala sunitiniЬ u poredenju sa "nije postignuto" (95% CI: 15,5; nije postignuto) и grupi koja је primala р\асеЬо, hazard ratio: 0,4Q9 (95% CI: 0,187; 0,894), p-vrednost = 0,0204]. Bilo је 9 smrtnih ishoda u grupi koja је primala sunitiniЬ i 21 smrtni ishod и grupi koja је primala р\асеЬо.

Nakon progresije bolesti, pacijenti su saznali koju su terapiju primali i pacijentima koji su primali р\асеЬо ponudeno је otvoreno lecenje sunitiniЬom u odvojenoj produzenoj studiji. Као rezultat ranog zatvaranja ispitivanja, preostali pacijenti su saznali koju su terapiju primali i ponudeno im је otvoreno \ecenje sunitiniЬom u produzenoj studiji. Ukupno 59 od 85 pacijenata (69,4%) iz grupe koja је primala placebo prebaceno је na otvoreno lecenje sunitinЉom nakon progresije bolesti odnosno nakon otvaranja sifre na zavrsetku studije. Hazard ratio za ukupno prezivljavanje nakon 5 godina pracenja u produzenoj studiji iznosio је О, 730 (95% CI: 0,504; 1,057).

Rezultati Upitnika о kvalitetu zivota Evropske organizacije za istrazivanje i lecenje karcinoma (engl. European Organization jor Research and Treatment ој Cancer Quality ој Life Questionnaire, EORTC QLQC-30) pokazali su da sveukupni g\obalni kvalitet zivota u vezi sa zdravljem i 5 zivotnih aspekata (fizicki, funkcionalni, kognitivni, emotivni i socijalni) odrzani kod pacijenata koji su primali terapiju sunitiniЬom u poredenju sa placebom, uz ogranicene nezeljene simptomatske efekte.

Multinacionalna, multicentricna, otvorena studija faze 4 sa jednom grupom, koja је procenjivala efikasnost i bezbednost sunitшiЬa, sprovedena је kod pacijenata sa progresivnim, uznapredovalim/metastatskim, dobro diferenciranim, neoperabilnim pNET.

Sto sest pacijenata (od kojih 61 u kohorti prethodno nelecenih pacijenata i 45 и kohorti sa vise linija terapije) doЬijali su terapiju sunitiniЬom oralno, u dozi od 37,5 mg jednom dnevno, u vidu kontinuiranog dnevnog rezima doziranja.

Medijana PFS procenjena od strane istrazivaca iznosila је 13,2 meseca, kako u ukupnoj populaciji (95% CI: 10,9; 16, 7), tako i и kohorti prethodno nelecenih pacijenata (95% CI: 7,4; 16,8).

22 od 29

Pedijatrijska l(Opu/acija

lskustvo sa P'r:i~enom sunitiniЬa kod pedijatrijskih pacijenataje ograniceno (videti odeljak 4.2).

~ Ispitivanje povecanja doze faze 1 za oralni oЫik sunitiniЬa sprovedeno је na pedijatrijskim i mladim odraslim pacijentima (uzrasta 2-21 godine) sa refraktornim so1idnim tumorima, od koj ih је vecina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Kardioloska toksicnost koja ogranicava dozu је uocena u prvoj polovini ispitivanja koje је iz tog razloga izmenjeno kako Ьi se isk\jucili pacijenti koji su prethodno Ьili izlozeni potencijalno kardiotoksicnim terapijama (ukljucujuci antracikline) ili zracenju srca. U drugom delu ispitivanja koje је uk1jucivalo pacijente sa prethodnom antikancerskom terapijom, ali bez rizika za pojavu kardioloske toksicnosti, sunitiniЬ је uglavnom Ьiо podnosljiv i klinicki se mogao primenjivati и dozi od 15 mg/m2/dan ро rezimu 4/2. Nijedan od ispitanika nije postigao potpuni odgovor i1i delimicni odgovor. StaЫlna bolestje uoeena kod 6 pacijenata (17%). Jedan pacijent sa GIST је ukljucen u ispitivanje sa dozom 15 mg/m2 bez dokaza о koristi. Uocene nezeUene reakcije sveukupno su Ьile slicne onima koje su zabelezene kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Populaciona РК i PK/PD analiza је sprovedena sa ciljem da se ekstrapolira РК i kljucne krajnje tacke za bezbednost i efikasnost sunitiniЬa kod pedijatrUskih pacijenata sa GIST (uzrasta 6-17 godina). Ova analizaje zasnovana na podacima koji su prikupljeni od odraslih osoba sa GIST ili solidnim tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Na osnovu modeling analize, mladi uzrast i manja telesna velicina nisu negativno uticali na bezbednost i efikasnost izlozenosti sunitiniЬu и plazmi. Na odnos koristi/rizika za sunitiniЬ nije negativno uticao mladi uzrast ili manja telesna velicina i uglavnom је zavisio od izlozenosti leka u plazmi.

Na osnovu simulacije ispitivanja РК, bezbednosti i efikasnosti predvida se da се doza od 25 mg/m2/dan ро rezimu 4/2 kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST ( uzrasta: 6-11 godina i 12- 17 godina) dati uporedive izlozenosti sunitiniЬu u plazmi, а pos1edicno i bezbednost i efikasnost kao kod odraslih pacijenata sa GIST koji su leceni dozom 50 mg/dnevno ро rezimu 4/2.

Evropska agencija za lekove izuzela је od obaveze podnosenje rezultata ispitivanja leka Sutent и GIST terapiji kod jedne ili vise podgrupa pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.2).

Evropska agencija za lekove odloZila је obavezu predaje rezultata ispitivanja leka Sutent kod svih podgrupa pedijatrijske populacije и terapiji karcinoma bubrega i bubrezne karlice (izuzev nefroЫastoma,

nefroЫastomatoze, "clear се/Г' sarkoma, mezoЫasticnog nefroma, renalnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega) (videti odeljak 4.2).

Evropska agencija za lekove odlozila је obavezu predaje rezultata ispitivanja leka Sutent kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji gastroenteropankreasnih neuroendokrinih tumora (izuzev neuroЫastoma, neuroganglioЫastoma, feohromocitoma) (videti odeljak 4.2).

5.2. Farmakokineticki podaci

Farmakokinetika sunitiniЬa ispitana је kod 135 zdravih dobrovoljaca i 266 pacijenata sa solidnim tumorima. Fannakokineticki parametri Ыli su slicni kod ispitivanih pacijenata sa svirn tipovima solidnih tumora i zdravil1 dobrovoljaca.

U opsegu doza sunitiniЬa od 25 do 1 ОО mg, vrednosti РIК i Cmax rastu proporcionalno primenjenoj dozi. Posle ponovljenih dnevnih doza, sunitiniЬ se akumuliSe 3-4 puta, а njegov primarni aktivni metabolit 7-10 puta. Koncentrac~e u ravnotezпom stanju sunitiniЬa i njegovog primamog aktivnog metabolita postizu se za 10 do 14 dana. Cetmaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniЬa i njegovog aktivnog metabolita и plazmi su 62,9-101 ng/mL: to su ciljne koncentracije, predvidene na osnovu pretklinickih podataka, koje inhiЬiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze tumora/redukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primarni aktivni metabolit otpada 23% do 37% ukupne izlozenosti leku. Nisu opisane znacajne promene и farmakokinetici sunitiniЬa ili primamog, aktivnog metabolita pos\e ponovljene dnevne primene leka i\i posle ponovljenih ciklusa и testiranim doznim rezimima.

23 od 29

"

Resorpcija

Posle oralne primene sunitiniЬa, vreme do postizanja maksimalne koncentracije (Cmax) generalno iznosi 6 do 12 sati (tmax) posle primene doze.

Hrana nema uticaja na Ьiolosku raspolozivost sunitiniЬa.

DistriЬuci ja

Vezivanje sunitiniЬa i njegovog primarnog aktivnog metabolita za proteine humane plazme и in vitro testovima Ьilo је 95% za sunitiniЬ, odnosno 90% za njegov primarni aktivni metabolit: vezivanje nije Ьilo zavisno od koncentracije. Prividni volumen distriЬucije (V d) za sunitiniЬ Ьiо је veliki - 2230 litara, sto ukazuje na njegovu distriЬuciju и tkiva.

Metabolicke interakci je

Preracunate in vitro vrednosti Кi za sve testirane citohrom Р450 (СУР) izoforme (СУР1А2, СУР2А6, СУР2Б6, СУР2С8, СУР2С9, СУР2С19, CYP2D6, CYP2El, СУРЗА4/5 i СУР4А9/11) ukazuju daje malo verovatno da sunitiniЬ i njegov primarni aktivni metabolit indukuju metabolizam, и Ьilo kom klinicki relevantnom stepenu, drugih aktivnih supstanci koje se metabolisu pomocu ovih nabrojanih izoenzima.

Biotransformacija

SunitiniЬ se primamo metabolise pomocu СУРЗА4 (izoforme enzima citohrom Р450) i tош prilikom se stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetil-sunitiniЬ, koji se dalje metabolise pomocu istog izoenzima.

Istovremenu primenu sunitiniЬa sa snafuim induktorima ili inhiЬitorima СУРЗА4 treba izbegavati zato sto koncentracija sunitiniЬa и plazmi moze Ьiti izmenjena (videti odeljke 4.4 i 4.5).

EJlш.inacjja

lzlucivanje је primamo fecesoш ( 61 % ), dok је renalno iz lucivanje nepromenjenog leka i njegovih metabolita 16% od primenjene doze. SunitiniЬ i njegov primarni aktivni metabolit Ьili su glavne supstance identifikovane и plazmi, urinu i fecesu. Radioaktivnost otkrivena и pulovanim (pooled) uzorcima plazme iznosilaje 91,5%, dokje и urinu Ьila 86,4%, а и fecesu 73,8%. Sporedni metaboliti identifikovani su и urinu i fecesu, ali generalno uzevsi, nisu otkriveni и plazmi. Totalni oralni klirens Ьiо је 34-62 L/h. Posle oralne primene kod zdravih dobrovoljaca, poluvreme eliminacije sunitiniЬa i njegovog primarnog aktivnog dezetil metabolita,je priЫizno 40-60 sati za sunitiniЬ i 80-110 sati za priшarni aktivni metabolit.

Istovremena primena sa lekovima koii su inhiЬitori BCRP Јп vitro, sunitiniЬ је supstrat BCRP efluks transportera. U studiji А6181038 istovremena primena gefitiniЬa, inhiЬitora БСRР, nije dovela do klinicki znacajnog efekta na Стах i РIК sunitiniЬa ili ukupnog leka (sunitiniЬ + metabolit) (videti odeljak 4.5). Ova otvorena, multicentricna studija faze 1/2 је ispitivala bezbednost/podnosljivost, maksimalnu podnosljivu dozu i antitumorsku aktivnost sunitiniЬa и komЬinaciji sa gefitiniЬom kod ispitanika sa MRCC. Farmakokinetika gefitiniЬa (250 mg dnevno) i sunitiniЬa (37,5 mg [Kohort 1, n=4] ili 50 mg [Kohort 2, n=7] dnevno tokom 4 nedelje, praceno dvonedeljnim prekidom terapije) kada se istovremeno primenjuju procenjivana је kao sekundami cilj terapije. Promene farmakokinetickih parametara sunitiniЬa nisu Ьi\е klinicki znacajne i nisu ukazivale na lek-lek interakcije. Medutim, kako је broj ispitanika Ьiо relativno mali (npr. N=4+7), а varijaЫlnost farmakokinetickih parametara medu pacijentima umereno velika, potreban је oprez kada se interpretiraju farmakokineticke lek-lek interakcije iz ove studije.

Posebne populacije

Ostecenje funkcije jetre SunitiniЬ i njegov primami metabolit se uglavnom metaboliSu и jetri. Sistemska izlozenost posle jedne doze sunitiniЬa Ьila је slicna kod osoba sa Ыаgо do umereno izrazenim ostecenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa А i В) и poredenju sa osobama koji su imale normalnu funkciju jetre. SunitiniЬ nije ispitivan kod osoba sa tesko ostecenom funkcijomjetre (Child-Pugh klasa С).

24 od 29

t· U ispitivanja paci/enata sa kancerom nisu Ьili ukljuceni pacijenti kod kojih su vrednosti ALT ili AST Ьile >2,5 х od gornjih granica normalnih vrednosti (engl. Upper Limit ој Normal, ULN), ili zbog metastaza ujetri >5,Ох ULN.

0Stecenjefunkcije bubrega

Populacioпa farmakokineticka analiza ukazuje da se prividпi klireпs (CL/F) suпitiniЬa ne menja sa klirensom kreatiпina u procenjenom opsegu (42-347 mL/min). Sistemska izlozenost nakon pojedinacne doze sunitiniЬa bila је slicna kod pacijenata sa teskom insuficijencijom bubrega (CLcr <30 mL/min) u poredenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (CLc,>80 mL/min). Iako se sunitiniЬ i njegov primarni metabolit пе eliminisu hemodijalizom kod pacijeпata u terminalпoj fazi bubrezпe bolesti (ESRD), ukupna sistemska izlozenost Ьila је smanjena za 47% za sunitiniЬ, odnosno 31 % za njegov primarni metabolit, u poredeпju sa pacijentima sa nonnalnom bubreznom funkcijom.

Telesna masa, performans skor

Populaciona farmakokineticka ana\iza demografskih podataka ukazuje da nije potrebno prilagodavanje doze па osnovu telesпe mase ili performans ECOG skora (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).

Ро/

Dostupni podaci pokazuju da zепе mogu imati otprilike 30% nizi klirens (CL/F) suпitiniЬa od muskaraca: ova razlika ne zahteva prilagodavanje doze.

Pedijatrijska populacija Iskustvo о upotreЬi sunitiniЬa kod pedijatrijske populacije је ograniceno (videti odeljak 4.2). Zavrsene su populaciona РК analiza za pulovaпe (pooled) podatke kod odraslih pacijenata sa GIST i solidnim tumorima i pedijatrijske pacijenate sa solidnim tumorima. Izvrsena је postepena modeling analiza varijaЫi kako Ьi se pгocenio znacaj uzrasta i velicine tela (ukupпa telesпa masa ili povrsina tela) kao i ostaiih varijaЬii za vazne РК paramet1·e sunitiniЬa i njegovЉ aktivnih metabolita. Od ispitivanih varijaЫi povezaпiћ sa uzrastom i ve1icinom tela, uzrast је bio zпасајпiја varijabla za prividпi klireпs suпitiniЬa (sto је mladi uzrast pedijatrijskЉ pacijeпata пizi је prividпi klirens). Slicno, povrsiпa tela је Ьila zпacajna varUaЫa za prividni klirens aktivпog metabolita (sto је manja povrsiпa tela пizi је prividni klirens). Na osпovu finalпil1 гezultata ispitivanja simulacije РК пюdеlа, uzimajuci u obzir efekte svih varijaЫi, predvida se da се doza od 25 mg/m2/dan kod pedijatrUskih pacijeпata sa GIST (uzrasta od 6-11 i 12-17 godiпa) postici uporedne vrednosti izlozenosti sunitiпiЬu и plazmi naspram vrednosti kod odraslih bolesnika sa GIST koji su leceпi sa 50 mg/daп ро rezimu 4/2.

5.3. Pretklinicki podaci о bezbednosti leka

Kod studija toksicnosti sa ponovljenim dozama leka па pacovima i majmunima u trajanju do 9 meseci, kao primami ciljni organ za dejstvo leka identifikovani su gastrointestinalni trakt (povracaпje i pгoliv kod majmuпa), nadbubrezne zlezde (kongestija korteksa i/ili hemoragija kod pacova i majmuna, sa nekrozom i posledicnom fibrozom samo kod pacova), hematolimfopoetski sistem (hipocelularnost kostane srzi i limfoidna deplecija timusa, slezine i Iimfnih cvorova), egzokrini pankreas (degranulacija aciпusnih celija sa nekrozom pojedinacпih celija), pljuvacne zlezde (acinusпa hipertrofija), zglobovi (zadeЫjanje ploce rastenja), uterus (atrofija) i jajnici (smanjen razvoj folikula). Sve promene odigrale su se pri klinicki relevantnim koncentracijama sunitiniЬa u plazmi. Dodatni efekti, opisani u drugim studijama su produzeпje QTc intervala, smanjenje LVEF, atrofija tubula testisa, povecanje mezengijalnih celija u bubrezima, hemoragija и GIТ i oralnoj mukozi, kao i hipertrofija celija prednjeg reZпja hipofize. Za promene uterusa (atrofija endometrijuma) i zglobova (zadeЫjanje fize ili displazija hrskavice) smatra se da su u vezi, tj. da su posledica fannakoloskog dejstva leka. NajveCi broj ovih promena Ьiо је reverziЬilan tokom 2 do 6 nedelja bez terapije.

25 od 29

Genotoksicnost

Genotoksicпi pot~ч:cija;l. sunitiniЬa ispitivan је u uslovima in vitro i in vivo. SunitiпiЬ nije Ьiо mutagen u bakterijskim t~i3\,iW,-a·'sa metabolickom aktivacijom uz pomoc jetre pacova. Takode, sunitiniЬ nije izazivao struktume ahtiac4jii( hromozoma па humanim limfocitima perifeme krvi и uslovima in vitro. Poliploidija (numericke aberacije hromozoma) opisana је na humanim limfocitima dobljenim iz perifeme krvi u uslovima in vitro, kako u prisustvu, tako i u odsustvu metabolicke aktivacije. Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na kostanoj srzi pacova u uslovima in vivo. Nije ispitana geпotoksicnost glavnog aktivnog metabolita.

Karcinof!eпost

U jednomesecпoj studiji odredivanja doze (О, 1 О, 25, 75 ili 200 mg/kgldnevno) koпtinuiranom dnevnom doziranju putem gastricne sonde kod rasH2 transgenih miseva zabelezeпi su karciпom i hiperplazija Bruпerovih zlezda duodeпuma pri primeni najvise doze (200 mglkgldпevпo ).

Sestomesecna studija kancerogeпosti (О, 8, 25, 75 [smапјепо na 50] mg/kgldпevпo) sprovedeпa је svakodnevnom primenom putem gastricпe sonde kod rasH2 transgenih miseva. Gastroduodenalni karcinomi, povecana incidenca prateceg hemangiosarkoma i/ili hiperplazija gastricne mukoze zabelezeni su pri dozama od ~ 25 mglkgldnevno паkоп jednomesecnog Ш sestomesecnog trajanja terapije (~ 7,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporuceпu dпevпu dozu).

U dvogodisпjoj studiji kancerogenosti sprovedenoj па pacovima (О; 0,33; 1 i1i 3 mg/kgldnevno), primena sunitiniЬa и ciklusima od 28 dana nakon cega је sledio sedmodnevni period bez primene leka dovela је do роvесапја incideпce feohromocitoma ј hiperplazije srzi пadbubrega kod muzjaka pacova koji su primali 3 mg/kg/daп nakoп > 1 godine primene (~7,8 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporuceпu dпevnu dozu). Karciпom Bruпerovih zlezda duodenuma javljao se pri dozama ~1 mglkg/dan kod zenki i dozama 3 mg/kgldnevno kod muzjaka, dok је hiperplazija mukoznih celija Ьila uocljiva и zlezdama zeluca pri dozama od 3 mg/kgldnevno kod muzjaka. Ove promene javljale su se pri vredпosti РIК koj i је Ьiо ~ 0,9; 7,8 i 7,8 puta veci od опоg kod pacijeпata koji su primali preporucenu dnevnu dozu, redom. Nije jasna relevantnost nalaza о пeoplasticпim promeпama kod rasH2 transgenih miseva i pacova u studijama kancerogenosti za humanu populaciju.

Reproduktivпa toksicпost i toksicпost пa_J')Joces_razvQja

Nisu opisaпi efekti па fertilitet muzjaka i zeпki u studijama reproduktivпe toksicпosti па eksperimeпtalпim zivotinjama. Ipak, и studijama toksicnosti sa ponovljenim dozama izvedeпim па pacovima i majmunima, bili su zapazeni efekti па fertilitet zeпki и oЫiku folikulame atrezije, degeneracije corpora lutea, promena eпdometrijuma i smanjenja tezine uterusa i jajnika pri nivoima klinicki relevantne ekspozicije. Efekti па fertilitet muzjaka kod pacova opisaпi su kao tubulama atrofija testisa, redukcija speлnatozoida u epididimisima, kao i koloidпa deplecija и prostati i semenim vezikulama. Ovi efekti su opisani pri plazmatskoj ekspozicij i leka koja је Ьila 25 puta veca od sistemske izlozenosti kod ljudi.

Kod pacova, embriofetalni moratlitet Ьiо је manifestovaп kao znacajпo smanjeпje broja zivih fetusa, povecanje broja resorpcija, povecanje broja postimplantacionih gubltaka, kao i ukupni broj gubltaka potomaka kod 8 od 28 skotnih zeпki pri ekspoziciji koja је Ьi\а 5,5 puta veca od sistemske izlozeпosti kod ljudi. Kod kunica, smanjeпje teziпe gravidпog uterusa i broja zivih fet usa Ьilo је pos\edica povecanja broja resorpcija, роvесапја postimplantacionog guЬitka i ukupnog broja izguЬljenih potomaka kod 4 od 6 skotnih zenki pri plazmatskoj ekspoziciji koja је Ьila 3 puta veca od sistemske izlozeпosti kod ljudi. Primena sunitiпiЬa u dozama ~ 5 mglkgldnevпo kod pacova tokom organogeneze izaziva defekte u razvoju koji se maпifestuju kao povecanje incideпce ma\formacija fetalnog skeleta, predimiпantno kao usporeпa osifikacija torakalnih/lumbalnih prsljeпova i odigrava se pri plazmatskoj ekspoziciji koja је Ьila 5,5 puta veca od sistemske izlozenosti kod ljudi. Kod kunica, defekti u razvoju manifestovali su se kao povecana incidenca rascepa usne pri plazmatskoj ekspoziciji koja је Ьila 2, 7 puta veca od sistemske izlozeпosti kod ljudi.

Primeпa suпitiпiЬa (0,3; 1,0; 3,0 mg/kgldпevno) ispitivaпa је и studijama pre i post-natalnog razvoja kod skotnih zenki pacova. Povecanje telesne mase majke Ьilo је smanjeпo tokom perioda gestacije i laktacije pri dozama ~1 mglkgldпevпo ali пiје uocena reproduktivna toksicnost ро majku pri dozama do 3 mglkg/ dnevno

26 od 29

' ...,

(ocekivana izlozenost 2: 2,3 puta РТК kod pacijenata koji su primali preporucenu dnevnu dozu). Smanjena telesna masa novorodencadi primecena је u periodu pre i pos\e prestanka dojenja pri dozama od 3 mg/kg/dnevno. Nije uocena toksicnost na proces razvoja pri dozama od 1 mg/kg/ dnevno (priЫizna izlozenost ~6~ puta PIK kod pacijenata koji su primali preporucenu dnevnu dozu).

~

6. FARМACEUTSКI PODACI

6.1. Lista pomocnih supstanci

Sutent 12.5 ml! kapsula. tvrda

Sastav pomocnih supstanci и kapsuli: manitol; kroskarmeloza-natrijum; povidon К25; magnezijum-stearat.

Sastav kapsule: zelatin; titan-dioksid (Е 17 l ); gvoZde(IП)-oksid,

crveni (El 72).

Sastav belog rnastila za starnpu па kapsuli: selak; propilenglikol; povidon; natrijum-h idroksid; titan-dioksid (El 71).

Sutent 25 mg kapsula. tvrda

Sastav pomocnih supstanci и kapsuli: manitol; kroskarme loza-natrijum; povidon К25; magnezijum-stearat.

Sastav kapsu/e: zelatin; titan-dioksid (Е 1 71 ); zuti gvoZde(IП)-oksid (El 72); gvoZde(ПI)-oksid, crveni (El 72); gvoZde(IIl)-oksid, cmi (Е 172).

Sastav belog mastila za stampu па kapsuli: selak; propilenglikol; povidon; natrij um-hidroks id; titan-dioksid (Е171).

Sutent 50 mg kans1.1la, tvrda

Sastav pomocnih supstanci и kapsuli:

27 od 29

manitol: kroskanneloza-natrijum; povidon К25; magne?ijum-stearat.

Sast«Y k.f1p.дџle: zelatin; titan-dioksid (El 71); futi gvoZde(III)-oksid (El 72); gvozae(ПI)-oksid, crveni (El 72); gvoZde(III)-oksid, cmi (ЕЈ 72).

Sastav belog mastila za stampu па kapsuli: selak; propilenglikol; povidon; natrijum-hidroksid; titan-dioksid (ЕЈ 71).

6.2. Inkompatibllnost

Nije poznata.

6.3. Rok upotrebe

Tri (3) godine.

6.4. Posebne mere upozorenja pri cuvanju

Lek ne zahteva posebne uslove cuvanja.

6.5. Priroda i sadriaj kontaktne ambalaie

Unutrasnje pakovanje: Aclar/PVC providni perforirani Ыister deljiv па pojedinacne doze sa aluminijumskom folijom.

Spoljasnje pakovanje: SloZiva kartonska kutija и kojoj se nalaze 4 Ыistera deUiva na pojedinacne doze sa ро 7 kapsula, tvrdihjacine 12,5 mg, 25 mg ili 50 mg (ukupno 28 х 1 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskoriscenu kolicinu leka i1i otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa v<tZecim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

PFIZER SRB D.0.0. Tresnjinog cveta lNI, Beograd - Novi Beograd

8. BROJEVI DOZVOLA ZA ST А VLJANJE LЕКА U PROMET

Sutent kapsula, tvrda; Ыister; 28 х 12,5 mg: 515-01-00376-18-002 Sutent kapsula, tvrda; Ыister; 28 х 25 mg: 515-01-00377-18-002 Sutent kapsula, tvrda; Ыister; 28 х 50 mg: 515-01-00378-18-002

9. DATUМ PRVE DOZVOLE 1 DATUМ OBNOVE DOZVOLE ZA STA VLJANJE LЕКА U РRОМЕТ

28 od29

Datum prve dozvole: 14.07.2009.

Datum poslednje obnove dozvole: 09.11 .2018.

10 .. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Novembar, 2018.

29 od 29