FAKULTET ZDRAVSTVENIH STUDIJSKI PROGRAM

LABORATORIJSKO MEDICINSKI INŽENJERING I SANITARNI

INŽENJERING

SEMINARSKI RAD

Primarna bilijarna ciroza

Mentor: Studenti: Doc.dr.Nurija Bilalovic Savka Petric Kristine Misic Bijeljina,2011.godine

SADRŽAJ

UVOD............................................................................................................................3

1. Primarna bilijarna ciroza............................................................................................4

1.1 Dijagnoza primarne bilijarne ciroze.....................................................................6

1.2. Tok bolesti i prognoza.........................................................................................7

1.3.Patološki nalaz......................................................................................................8

1.4. Etiopatogeneza.....................................................................................................9

1.5.Liječenje..............................................................................................................11

2.Primarna bilijarna ciroza i kardiovaskularna oboljenja..............................................12

3.ZAKLJUČAK............................................................................................................13

LITERATURA.............................................................................................................15

2

1. Uvod

Jetra je najveca zlijezda i drugi organ po velicini u ljudskom

organizmu, tezi otprilike 1,5kg, a smjestena je u desnom

gornjem dijelu abdomena. Ona je glavni metabolicki organ u

organizm, a ujedno i jedini untrasnji organ koji se moze

regenerirati

3

1. Primarna bilijarna ciroza

Primarna bilijarna ciroza predstavlja sporo progresivno autoimuno oboljenje

jetre od koga pre svega oboljevaju žene. Najviša incidenca je u petoj deceniji života, i

neuobičejno je da se javi pre 25 godine života. Histopatološki, primarna bilijarna

ciroza se karaketriše portnom inflamacijom i imunološki posredovanom destrukcijom

intrahepatičnih žučnih puteva. Promjene se javljaju u različitoj mjeri i sa različitim

stepenom težine kod različitih pacijenata. Nestajanje žučnih vodova vodi smanjenoj

sekreciji žuči i retenciji toksičnih supstanci u jetri, dovodeći do oštećenja jetre, fibroze,

ciroze i insufijcijencije jetre. Serološki, primarna bilijarna ciroza se karakteriše

prisustvom antimitohondrijalnih antitela, koja su prisutna u 90-95% pacijenata, i često

se mogu detektovati godinama prije pojave kliničkih znakova. Zagonetna

karakteristika primarne bilijarne ciroze, kao i kod drugih autoimunih bolesti, jeste da

imunološka povreda je predominantno organ-specifična, iako se mitohondrijalni

autoantigeni nalaze u svim nuklearnim ćelijama. Ovi mitohondrijalni antigeni su

glavni focus istraživanja primarne bilijarne ciroze, što je dovelo do njihove precizne

identifikacije.

Primarna bilijarna ciroza se sada dijagnostikuje u ranijem uzrastu nego ranije, i

50-60% pacijenata je asimptomatsko u trenutku postavljanja dijagnoze. Malaksalost i

svrab su najuobičajeni simptomi, koji se javljaju u 21% i 19% pacijenata prema većini

studija. Jasni simptomi se javljaju u toku 2 do 4 godine kod većine asimptomatskih

pacijenata, mada jedna trećina pacijenata ostaje bez simptoma više godine.

Malaksalost se javlja kod 78% pacijenata i može prouzrokovati značajnu

nesposobnost. Stepen težine malaksalosti je nazavistan od stepena težine oboljenja

jetre i ne postoji terapija za liječenje. Svrab se javlja kod 20-70% pacijenata i može biti

najuznemiravajući simptom. Početak svraba obično predhodi pojavi žutice mjesecima i

godinama. Svrab može biti lokalizovan ili difuzan. Obično je izraženiji noću i

pogoršava se sa nošenjem vunenih stvari, kao i pri toploti. Uzrok je nepoznat, ali

endogeni opioidi mogu imati ulogu.

Drugi uobičajeni nalaz u primarnoj bilijarnoj cirozi uključuje hiperlipidemiju,

hipotiroidizam, osteopeniju, druge autoimune bolesti, uključujući Sjogrenov sindrom i

sklerodermiju.

Portna hipertenzija se javlja tek kod odmakle bolesti.Rijetko, prva

manifestacija bolesti je ascites, hepatična encefalopatija i varicealno krvarenje.

4

Incidenca hepatocelularnog karcinoma je povišena kod ovih bolesnika naročito kod

histološki odmakle bolesti.

Druge bolesti udružene sa primarnom bilijarnom cirozom uključuju

intersticijelnu pneumoniju, celijakiju, sarkoidozu, renalnu tubularnu acidozu,

hemolitičku anemiju i autoimunu trombocitopeniju.

Fizikalni pregled je često normalan kod asimptomatskih bolesnika, ali

melalninske pigmentacije kože, spajder nevusi, ekskorijacije usled svraba se mogu

naći kod odmakle bolesti.Hepatomegalija se nalazi u aproksimativno 70% bolesnika.

Splenomegalija je rijetka manifestacija bolesti, ali se razvija sa progresijom bolesti.

Žutica je takođe kasna manifestacija. Mišićna atrofija, ascites i otoci nastaju u kasnijim

fazama bolesti i ukazuju na insuficijenciju jetre.

5

1.1.Dijagnoza primarne bilijarne ciroze

Dijagnoz

a primarne bilijarne ciroze je bazirana na tri kriterijuma:

I. Prisustvo detektabilnih antimitohondrijalnih antitela u serumu

II. Elevacija enzima jetre (najčešće alkalne fosfataze, duže od šest meseci)

III. Histološki nalazi kompatibilni za primarnu bilijarnu cirozu

Vjerovatna dijagnoza podrazumijeva dva od tri navedena kriterijuma, a za definitivnu

je potrebno da su ispunjena sva tri. Neki hepatolozi smatraju da biopsija jetre nije

neophodna. Međutim, histologija omogućava adekvatnu procjenu stadijuma bolesti i

daje osnovu za evaluaciju uspjeha liječenja. Takođe, 5-10% nema detektabilna

antimitohondrijalna antitijela, a klinički se bolest javlja identično kao kod bolesnika

kod kojih su nađena pozitivna antimitohondrijalna antitijela.

6

1.2. Tok bolesti i prognoza

U savremeno doba, bolest se dijagnostikuje češće kada su pacijenti još uvijek

bez simptoma, tako da i liječenje započinje ranije. Kao rezultat liječenja u ranijim

stadijumima oboljenja, prognoza je značajno bolja nego što je bila ranije. Podaci o

preživljavanju koji sugerišu na lošu prognozu potiču od pacijenata kojima je ranije

bolest dijagnostikovana u kasnijim stadijumima i kada nije bilo adekvatnog tretmana.

Većina bolesnika sa sada leči ursodeoksiholnom kiselinom, a koriste se i drugi efikasni

lijekovi. Kod najmanje 25-30% pacijenata sa primarnom bilijarnom cirozom koji se

liječe ursodeoksiholnom kiselinom dobija se kompletan odgovor,koji se karakteriše

normalizacijom laboratorijskih nalaza i stabilizacijom ili poboljšanjem histoloških

promjena. Kod najmanje 20% liječenih pacijenata ne uočava se histološka progresija

oko 4 godine, a neki neće imati progresiju bolesti decenijama.Međutim, svim

bolesnicima se ne dijagnostikuje bolest u ranim stadijumima, a svi nemaju adekvatan

odgovor na terapiju. Faktori koji skraćuju preživljavanje je žutica, ireverzibilni gubitak

bilijarnih duktusa, ciroza i prisustvo druge autoimune bolesti. Prema rezultatima

istraživanja, prosečno vrijeme progresije iz stadijuma I i II u cirozu kod pacijenata bez

terapije iznosi 4 do 6 godina.

Kod pacijenata sa cirozom, serumske vrednosti bilirubina prelaze 35,5μmol/L

nakon aproksimativno 5 godina. Ni prisustvo, ni titar antimitohondrijalnih antitijela ne

utiče na brzinu progresije, preživljavanje ili odgovor na terapiju.

7

1.3. Patološki nalaz

Primarna bilijarna ciroza se dijeli u četiri histološka stadijuma. Kako jetra nije

ravnomerno zahvaćena oboljenjem, jedna biopsija može imate znakove sva 4

stadijuma istovremeno. Konvencijom, bolest se označava prema najvećem histološkom

stadijumu koji je prisutan. Karakteristična lezija za primarnu blijarnu cirozu je

asimetrična destrukcija žučnih puteva u portnoj trijadi. Stadijum I se difiniše kao

lokalizovana inflamacija u pornoj trijadi. U II stadijumu se identifikuje redukcija

žučnih kanala i inflamacija koja zahvata i okolni parenhim. U III stadijumu nalaze se

fibrozna septa između portnih trijada. Stadijum IV se karakteriše cirozom sa

regenerativnim nodusima.

a. b.

Slika . Patohistološki izgled granuloma u primarnoj bilijarnoj cirozi (a. HE bojenje, b. bojenje srebrom)

8

1.4. Etiopatogeneza

Etipatogeneza bolesti nije u potpunosti razjašnjena. Integralna hipoteza morala

bi objasniti kliničke karakteristike oboljenja, uključujući udruženost sa drugim

autoimunim bolestima, prisutnost antimitohondrijalnih antitijela, činjenicu da je velika

većina bolesnika ženskog pola, nepojavljivanje oboljenja u detinjstvu, recidiv bolesti

nakon transplantacije jetre, porodičnu udruženost i činjenicu da su zahvaćeni samo

žučni putevi do srednje veličine. Danas se smatra da oba procesa dovode do oštećenja

jetre i karakterističnih kliničkih simptoma i znakova. Prvi je process hronična

destrukcija žučnih vodova, najverovatnije posredovana aktiviranim citotoksičnim T

limfocitima. Drugi je process hemijsko oštećenje hepatocita u područjima jetre sa

smanjenim brojem ili nestalim žučnim vodovima i time smanjenom drenažom žuči.

Nastaje retencija žučnih kiselina, bilirubina, bakra, te klinička slika hronične holestaze.

Destrukcija žučnih vodova dovodi do inflamacije u portalnoj trijadi, fibroze, ciroze i

na kraju insuficijencije jetre.

Primarna bilijarna ciroza ima brojne karakteristike koje ukazuju da je u pitanju

autoimuno oboljenje. Histološki se nalazi infiltracija bilijarnog epitela limfocitima,

pretežno CD4+ tipa, iako se ponekad mogu naći i CD8+ limfociti i plazma ćelije.

Pažnja je usmjerena prema humoralnom imunitetu, naročito prema

identifikaciji antigena koji prepoznaju antimitohondrijalna antitijela.

Mehanizam razvoja antimitohondrijalnih antitela na taj antigen nije poznat. Nejasno je

zašto su lezije primarne bilijarne ciroze ograničene na male intrahepatične žučne

puteve, kada se antigeni na mitohondrijalnoj membrani nalaze u svim tkivima. Čini se

da dijele zajednički epitop sa antigenima citoplazmatske regije ćelija bilijarnog epitela.

9

Slika. Antimitohondrijalna antitela

Niz infektivnih agenasa je okrivljeno za trigerovanje primarne bilijarne ciroze, prije

svega E.coli i Mycobacterium gordonae. Bolesnici sa primarnom bilijarnom cirozom

imaju rekurentne bakterijurije, a oni sa infekcijom E.coli često detekstabilna

antimitohondrijalna antitijela u niskom titru. Neki su autori našli nukleinske kiseline

mikobakterija u hepatocitima. Stoga je moguće da je molekularna mimirija uzrok

razvoja primarne bilijarne ciroze. Nađeni su i virusne partikule u bilijarnom epitelu

bolesnika sa primarnom bilijarnom cirozom, ali nisu razjašnjeni ni njihova priroda niti

relevantnost za patogenezu bolesti. Lijekovi poput hlorpromazina implicirani su u

patogenezi primarne bilijarne ciroze, ali nije jasno da li lijek uzrokuje bolest, trigeruje

li imuni odgovor koji dovodi do razvoja bolesti ili demaskira već postojeću bolest .

10

1.5.Liječenje

Liječenje primarne bilijarne ciroze je usmereno sa jedne strane na komplikacije

hronične holestaze, a sa druge strane na specifičnu terapiju same bolesti.

Centralno mjesto zauzima ursodeoksiholna kiselina, koja snižava koncentraciju

endogenih žučnih kiselina, stabilizuje membranu hepatocita izloženih toksičnim

koncentracijama žučnih kiselina (citoprotektivni efekat) i ima niz

imunomodulatornih efekata (pad IgM, redukcija

ili nestanak AMA, normalizacija eozinofilije, redukcija

serumskog ICAM-1, redukcija u ekspresiji HLA klase I i II na hepatocitima i HLA

klase II na bilijarnom epitelu). Najeefikasniji je u lečenju ranih stadijuma bolesti, a

efekat terapije se uočava već posle 2-3 meseca.

11

2. Primarna bilijarna ciroza i kardiovaskularna oboljenja

Primarna bilijarna ciroza kao holestatsko oboljenje dovodi do povišenja

serumske koncentracije holesterola. Ranije objavljene studije su pokazale povišene

vrijednosti ukupnog holesterola i niže vrednosti HDL frakcije u kasnijim stadijumima,

u odnosu na vrednosti kod bolesnika sa ranim stadijumima bolesti. Druge studije

sugerišu da smanjena hepatična sinteza i intestinalna apsorpcija u terminalnim

stadijumima primarne bilijarne ciroze dovode do smanjenja ukupne koncentracije

holesterola čime se poništava efekat porasta holesterola usled smanjene bilijarne

sekrecije.

U opštoj populaciji hiperholesterolemija je udružena sa povećanim

morbiditetom i mortalitetom od kardiovaskularnih oboljenja, pogotovo kod

sredovečnih i starijih osoba. Kako se primarna bilijarna ciroza obično dijagnostikuje u

petoj i šestoj deceniji života, očekivano je da primarna bilijarna ciroza dovodi do

povećanog rizika za razvoj kardiovaskularnih oboljenja. Ovo je proučavano u nekoliko

studija, međutim povećani mortalitet nije uočen, a jasno objašnjenje ovog fenomena

još nije nađeno.

12

3.Zakljcak

Prim

arna bilijarna ciroza je bolest koja se sa podjednakom učestalošću javlja u svim rasama

i uzrokuje 2% smrti od ciroze jetre. Više od 90% bolesnika su žene starije srednje

životne dobi, a prosječna starost dijagnostikovanja je 50 godina. Bolest se rijetko

dijagnostikuje prije 25 godine života. Zene predominantno oboljevanju. Ovaj odnos 9-

10: 1 je u korist žena. Procenjena prevalence je 1:1000 žena uzrasta preko 40 godina.

U dostupnoj literaturi pronašli smo samo jedno istraživanje koje se bavilo

analizom body mass index-a (BMI) kod bolesnika sa autoimunim hepatitisima i

primarnom bilijarnom cirozom. Utvrđeno je da su prosječna težina i BMI kod

pacijenata sa primarnom biliarnom cirozom iznosili 51,6±10,4 kg i 22,0 ± 2,6kg/m2.

Interesantno je da su pacijenti sa autoimunim hepatitisom imali statistički značnjno

veću tjelesnu težinu i BMI. Povišen BMI nije uticao na progresiju fibroze jetre. U

poređenju sa pacijentima koji nisu bili gojazni (BMI<25 kg/m2), gojazni pacijenti su

češće bili asimptomatski, odnosno ređe su imali svrab i mučninu (p=0,027). Stoga su

autori zaključili da pri razmatranju uzroka poremećaja hepatograma kod gojaznih

pacijenata u svakom slučaju za diferencijalnu dijagnozu treba razmotriti i primaranu

bilijarnu cirozu, a ne samo nealkoholni steatohepatitis.

Jedan od laboratorijskih karakteristika primarne bilijarne ciroze je i povišenje

serumskih lipida, odnosno prije svega holesterola.

U kliničkoj praksi se ne primenjuje medikamentozno lečenje hiperholesterolemije.

Utvrđeno je da je povišenje holesterola prevashodno prouzrokovano prisustvo

lipoproteina X-Lp X. Lp X je abdnormalna lipidna partikula koja je karakterisična za

holestatske bolesti jetre i koja se direktno nastaje iz bilijarnih lipida i vraća se u krv.

Shodno tome, povišeni holesterol u primarnoj bilijarnoj cirozi nije udružen sa

povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti. Sa druge strane, odmakla primarna

bilijarna ciroza je udružena sa pojavom ksantoma i ksantelazmi.

Takođe se smatra da uticaja ima i ranije prepoznavanje hiperholesterolemije kod ovih

pacijenata i time i ranije lečenje radi adekvatne prevencije. Analiziranje vrednosti

holesterolemije utvrđeno je da je rizik za kardiovaskularna oboljenja kod osoba sa

umerenim porastom holesterola (od 5,2-6,6mmol/L) u odnosu na pacijente sa višim

vrijednostima. Ovi rezultati su sugerisali da kod pacijenata sa primarnom bilijarnom

cirozom postoje dvije subgrupe: grupa pacijenata sa hiperholesterolemijom usled

hronične holestaze i grupa pacijenata sa nasleđenom hiperholesterolemiji.

13

Jedan od ključnih elemenata metaboličnog sindroma jeste insulinska rezistencija koja

predstavlja parametar smanjene mogućnosti insulina da ispoljava svoje biološke efekte

na ciljnim oranima-masnom tkivnu, mišićima i jetri. Biohemijski se karaketriše

neadekvatno visokom koncentracijom insulina pri visokoj glikemiji. Bitno je

napomenuti i poremećenu senzitivnost insulina u ovoj situaciji, koja je kod pojedinih

osoba smanjena, a kod drugih snižena, npr. kod gojaznih osoba sa insulin nezavisnim

dijabetesom. Stoga je teško definisati cut off vrednosti za insulinske rezistencije.

Uobičajeno, insulinska rezistencija je udružena sa povećanim obimom struka

(visceralna gojaznost), hipertenzijom, hiperglikemijom i dislipidemijom sa smanjenim

HDL holesterolom i predominacijom LDL i VLDL. Svi parametri metaboličkog

sindroma su udruženi sa povećanim rizikom za razvoj kardiovaskularnih oboljenja i

šećerne bolesti. Iako postoji dokazana povezanost gojaznosti i insulinske rezistencije,

ista se može javiti i kod osoba koje nisu gojazne i nemaju šećernu bolest kao npr. kod

policistične bolesti jajnika. Postoje brojne studije koje su pokazale jasnu povezanost

insulinske rezistencije sa oboljenjima jetre kao što je nealkoholni steatohepatitis, i

hepatitis C virusni hepatitis, ali nisu rađena istraživanja kod pacijenata sa primarnom

bilijarnom cirozom, gde je pokazana displipidemija.

LITERATURA

14

1.dr.Aleksandra Vasiljeva,Bolesti jetre, Viskovo 2002 2. American College of Endocrinology Task Force on the Insulin Resistance Syndrome. Endocr Pract 20033. Kaplan MM. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 19964.Internet stranica http//:wikipedia.org/wik

15