Strutture base degli antibiotici b-lattamici

Penam

(4-Tia-1-azabiciclo[3.2.0]eptan-7-one)

Cefem

(5-Tia-1-azabiciclo[4.2.0]ott-2-en-8-one)

Carbapenem

(1-Azabiciclo[3.2.0]ept-2-en-7-one) PENICILLINE CEFALOSPORINE

MONOBATTAMI

CARBAPENEMI

Cefalosporine Cenni storici

1948 Isolata ad Oxford da ceppi del fungo

Cephalosporium acremonium (ora

rinominato Acremonium chrysogenum)

la cefosporina C

1961 Venne definita la struttura attraverso

l’analisi ai raggi X

Struttura della cefalosporina C

1 2 3

4 5

La struttura biciclica è denominata cefem

Biosintesi delle cefalosporine

Proprietà della cefalosporina C

Rispetto alla penicillina G:

spettro d’azione più ampio che include anche diversi

Gram– oltre a Gram +

più stabile in soluzioni acquose acide

resistente all’azione idrolitica delle penicillinasi

minore rischio di reazioni allergiche

scarsa potenza

scarsa biodisponibilità orale perché eccessivamente idrofila

emivita molto breve per secrezione attiva tubulare

Maggiore stabilità delle cefalosporine rispetto alle

penicilline in soluzione acquosa acida

Meccanismo d’azione delle cefalosporine

SAR

Essenziale l’anello b–lattamico

Essenziale il sistema biciclico

Essenziale la stereochimica al C6 e C7

La riduzione del doppio legame tra le posizioni 2 e 3 o il suo

spostamento nelle posizioni 3 e 4 abolisce l’attività

Essenziale il carbossile in 2 e una catena laterale acilamminica

in 7

Modificabili:

La catena laterale in posizione 7

La catena laterale acetossimetilica in posizione 3

Sostituzioni aggiuntive al C 7

2 3

Sintesi delle cefalosporine con differenti

catene laterali in posizione 7

Impossibile ottenere altre cefalosporine

antibatteriche per fermentazione

Impossibile ottenere l’acido 7-

amminocefalosporanico (7-ACA) per

fermentazione e la prima idrolisi enzimatica

descritta nel 2006

Preparazione del 7-ACA per idrolisi chimica

dalla cefalosporina C

Acido a-aminoadipico

Classificazione delle Cefalosporine Cefalosporine di 1a generazione:

cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefadroxil.

Cefalosporine di 2a generazione:

cefoxitina, cefuroxima, cefamandolo, cefacloro, cefonicid.

Cefalosporine di 3a generazione:

cefotaxima,ceftazidima, ceftriaxone, cefixima, cefoperazone,

cefpodoxima.

Cefalosporine di 4a generazione:

cefepima.

Cefalosporine di 5a generazione:

ceftarolina fosamil e ceftobiprolo medocaril

Attive sui cocchi Gram + (streptococchi e stafilococchi), su alcuni Gram – (Neisseria

gonorrheae, N. meningitis, Escherichia coli, Klebsiella pneumonie, Salmonella,

Shigella, Proteus mirabilis) e su spirochete (Treponema pallidum)

Resistenti alle penicillinasi ma sensibili alle cefalosporinasi e alle b–lattamasi

aspecifiche

Cefalotina e cefazolina somministrabili solo per via iniettiva, cefalexina e cefadroxil

per via orale perché esistono prevalentemente come zwitterioni a pH fisiologico

Cefalosporine di 1a generazione:

Metabolismo della cefalotina

Sostituzioni al C3:

• Esteri non idrolizzabili dalle esterasi come esteri dell’acido carbammico

• Sostituenti privi della funzione esterea:

- CH3 (sfavorevole per l’attività ma migliora l’assorbimento orale)

- sostituenti ingombranti e prevalentemente dissociati a pH fisiologico

aumentano l’emivita

• CH3COO – è un buon gruppo uscente

• 3-acetossimetile idrolizzabile dalle esterasi

Cefalosporine di 2a generazione: cefoxitina, cefuroxima, cefamandolo, cefacloro,

cefonicid.

Sviluppate a metà degli anni settanta

Conservano l’attività nei confronti dei Gram +

Spettro d’azione ulteriormente allargato nei

confronti dei Gram – ad includere Haemophylus

influenzae e il Citrobacter alcune attive su Proteus

vulgaris e Bacteroides fragilis

Resistenti alle b–lattamasi , cefaclor, cefamandolo e

cefonicid solo alle penicillinasi

Cefuroxima axetile e cefacloro somministrabili per

via orale, le altre solo per via iniettiva

Cefalosporine di 2a generazione:

Attacco delle PBP sul Cefacloro

Cefamicine

Cefoxitina

a-metossile sul C-7:

Conferisce resistenza alle b-lattamasi

Conferisce la capacità di attraversare bene le porine

Aumenta l’affinità per le transpeptidasi

Presenza di un carbammato al posto di un etere in catena sul C3:

Conferisce stabilità metabolica alle esterasi

Gruppo a-alcossiminico nella catena in 7:

Conferisce resistenza alle b-lattamasi

Emivita delle cefalosporine

Le cefalosporine a breve emivita (< 2 ore) sono eliminate prevalentemente

per via renale, attraverso la secrezione attiva ad opera del carrier degli anioni

organici. Quelle a media emivita (tra 2 e 4 ore) e lunga emivita (oltre le 4

ore) hanno scarsa affinità per questo carrier

Le cefalosporine a lunga emivita presentano un sostituente ingombrante al C3

e prevalentemente anionico a pH fisiologico che diminuisce l’affinità per il

carrier

emivita breve (< di 2 ore) emivita lunga (4,4 ore)

2-metil-1,2-diidro-

1,2,4-triazin-5,6-

dione

Effetti indesiderati delle cefalosporine

Possono provocare reazioni allergiche con minore frequenza

rispetto alle penicilline. Allergia crociata fra penicilline e

cefalosporine si riscontra in circa 1% dei casi

La presenza dell’anello tetrazolico nel sostituente al C3

(cefamandolo, cefonecid e cefoperazone) sembra responsabile

di effetti indesiderati quali:

• Intolleranza all’etanolo perché deboli inibitori dell’aldeide

deidrogenasi

• Potenziamento dell’effetto degli anticoagulanti perché

interferiscono con la sintesi dei fattori della coagulazione

Cefalosporine di 3a generazione:

cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxone, cefixima,

cefoperazone, cefpodoxima proxetil

Sviluppate da metà degli anni settanta a metà degli anni ottanta

Spettro d’azione: conservano l’attività sugli streptococchi ma sono meno

attive sugli stafilococchi, attive su particolari Gram – come Serratia,

Enterobacter cloacae e Enterobacter aerogenes e tutte le specie di

Proteus, più attive su Salmonella e Shigella alcune attive su Pseudomonas

aeruginosa (cefoperazone e ceftazidima)

Resistenti alle b–lattamasi , cefoperazone solo alle penicillinasi

Cefpodoxima proxetil e cefixima somministrabili per via orale, le altre

solo per via iniettiva

Cefixima e cefoperazone emivita media (t/2 = 3,1 e 2,2 ore), ceftriaxone

lunga emivita (t/2 = 8 ore)

Cefalosporine di 3a generazione:

Cefpodoxima proxetil

= -0,4

-0,4

clogP = 0,4

Attualmente solo

uso veterinario

La sostituzione dell’anello furanico con uno 2-aminotiazolico

migliora la capacità di attraversare la membrana esterna dei Gram-

La contemporanea presenza del gruppo a-alcossiminico rende queste

cefalosporine resiste alle lattamasi

Analogie steriche tra le catene laterali

Cefalosporine di 4a generazione:

cefepima

Sviluppata a metà degli anni novanta

Spettro d’azione simile a quello delle cefalosporine di III generazione,

include Pseudomonas aeruginosa, è allargato a Acinobacter baumanii

Penetra facilmente la membrana esterna dei Gram- in forma zwitterionica

Resistenti alle b–lattamasi

Somministrabile solo per via iniettiva

Emivita breve

Cefalosporine di 5a generazione:

Ceftobiprolo Ceftarolina fosamil

Mabelio, ev (10 flac 798 €) Zinforo, ev (10 flac 813€)

CLASSE H

medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente

ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblico.

Medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di

nuove informazioni sulla sicurezza.

efficaci anche contro MRSA (Staphylococcus aureus resistente alla meticillina)

Approvato dalla FDA nel 2010 e dall’EMA

Disponibile in Italia dal 2014 (uso ospedaliero) Autorizzato dall’EMA nel 2014

Ceftobiprolo medocaril

Ceftarolina fosamil

Spettro d’azione:

Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA), Streptococcus

pneumoniae non sensibile alle penicilline (PNSP). Indicazioni terapeutiche:

•Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

•Polmonite acquisita in comunità

Posologia: 600mg per lenta infusione (circa 1 ora) ogni 12 ore per 5-14 giorni

(dipende dalla gravità e dal decorso dell’infezione)

Effetti collaterali: diarrea, nausea, rush

Caratteristiche farmacocinetiche:

Profarmaco attivato da una fosfatasi nel plasma a ceftarolina

Legame alle proteine 20%

Principalmente eliminato con le urine (circa il 64% immodificato, 2% come

ceftarolina M-1 inattiva) e 6% nelle feci

t/2 = 2.7 ore

Non è substrato dei CYP.

Ceftobiprolo medocaril

Spettro d’azione:

Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) e resistente alla vancomicina,

Streptococcus pneumoniae non sensibile alle penicilline (PNSP).

Indicazioni terapeutiche:

•Polmonite acquisita in ospedale (HAP) esclusa la polmonite associata a ventilazione

meccanica (ventilator-associated pneumonia, VAP)

•Polmonite acquisita in comunità (CAP).

Posologia: 500mg per lenta infusione (circa 2 ore) ogni 8 ore

Effetti collaterali: diarrea, nausea, rush

Caratteristiche farmacocinetiche:

Profarmaco attivato da esterasinel plasma a ceftobiprolo

Legame alle proteine 16%

Principalmente eliminato con le urine

t/2 = 3.3 ore

Non è substrato dei CYP.

Ceftobiprolo medocaril

Ceftobiprolo

Caratteristiche generali delle Cefalosporine

• Sono bene assorbite per via orale solamente: cefalexina, cefacloro,

cefixima ed i profarmaci cefuroxima axetile e cefpodoxima proxetile

• Hanno un’ampia distribuzione nell’organismo

• Raggiungono concentrazioni terapeutiche nei fluidi pleurico,

sinoviale, nella bile e (generazioni più recenti) nei fluidi oculare e

cerebrospinale

• Hanno una suscettibilità variabile verso le b-lattamasi

• Sono eliminate primariamente nelle urine (cefoperazone e

ceftarolina anche con la bile)

• Cefalotina e cefotaxima sono deacetilate in vivo

• Gli effetti collaterali più frequenti sono reazioni di ipersensibilità

(eruzioni cutanee, anafilassi), possono dare intolleranza all’alcool e

ipoprotrombinemia

•Il carbossile è essenziale per l’attività

•può essere usato per preparare profarmaci con

migliori caratteristiche farmacocinetiche

R1 influenza:

•Sensibilità alle

b–lattamasi

• Proprietà

farmacocinetiche

•Spettro

antibatterico

R2 = -OCH3 (cefamicine)

Aumenta fortemente la stabilità alle b-lattamasi

R3 influenza:

• Metabolismo

•Proprietà

farmacocinetiche

•Attività

antibatterica

• Tossicità