1

Supstituisane k.k.

Značaj

� Sinteza� Aminokiseline

� Biodegradabilni polimeri

� Peptidi

� Industrijska primena� Aminokiseline

� Stočarstvo

� Hiralni katalizatori

� Hidroksikiseline� Kozmetička industrija - kreme

� Biološki značajna jedinjenja� peptidi (belančevine)

2

Podela

� Halogensupstituisane kiseline

� Hidroksi (oksi) kiseline

� Keto (okso) kiseline

� Aminokiseline

Halogensupstituisane kiseline

Br

RCHCOOH

Br

CH3CH

2CHCOOH

Br

R'CHCH2COOH

α-halogensupst. k. β-halogensupst. k.

2-brombutanska k.(α-brombuterna k.)

3

Dobijanje halogensupst. k.

� Halogenovanje alifatičnih kiselina. Hell-Volhard-Zelinsky reakcija

� Adicija halogenovodoničnih k. na α,β-nezasićene k.

� Reakcija halogenovodonika sa hidroksikiselinama

Halogenovanje alifatičnih kiselina. Hell-Volhard-Zelinsky reakcija

� Slično aldehidima i ketonima, α-C–atom alkanskih (alifatičnih) k. može se halogenovati pomoću X2 (Cl2, Br2) u prisustvu kat. količine elementarnog (crvenog) fosfora:

R CH COOH

H

R CH COOH

X

+ X2

P+ HX

2-halogenkarboksilna k.(α-halogensupstituisana k.)

Mogu se zameniti svi α-H–atomi!

4

Halogenovanje alifatičnih kiselina. Hell-Volhard-Zelinsky reakcija

Cl Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

CH3COOH

Cl2, P

CH2COOHCl2, P

CHCOOHCl2, P

CCOOH

Br Br

Br

CH3CH

2COOH CH

3CHCOOH CH

3CCOOH

Br2, P Br2, P

Br2, P

nema reakcije

Adicija halogenovodoničnih k. na α,β-nezasićene k.

� Ovo je zapravo 1,4–adicija nukleofilnog reagensa H–Bna α,β-nezasićeni karbonilni sistem:

RCH=CHCOOH RCHCH2COOH

X

HXX2=Cl2, Br2

C

O

C OHCH B C

B

C

C

O H

OH

C

B

C

H

C

O

OH

δ+

δ_

+1,4-adicija αβ

β α

enol-oblik

izomerizacija

αβ

Čini se da je došlo do 1,2-adicije NuH na dvostruku vezu C-C!!!

5

Adicija halogenovodoničnih k. naα,β-nezasićene k.

� Iz α,β-nezasićenih k. konjugovanom adicijom može nastati čitav niz sistema.

RCH CHCOOH

OH

X

NH3

CN

H /H2O

NH3

+

3-hidroksikarboksilna k.

(β-hidroksikiselina)

HX

HCN

RCHCH2COOH

RCHCH2COOH

RCHCH2COO

+

-

RCHCH2COOH

3-halogenkarboksilna k.

(β-halogenkiselina)

3-aminokarboksilna k.

(β-aminokiselina)

3-cijanokarboksilna k.

(β-cijanokiselina)

Reakcija halogenovodonika sa hidroksikiselinama

RCHCH2COOH

OH

RCHCH2COOH

X

HX

X2=Cl2, Br2

6

Reakcije halogensupstituisanih k.

� Kiselost

� Prevoñenje u cijanokiseline

� Prevoñenje u nitrokiseline

� Prevoñenje u oksikiseline

� Prevoñenje u aminokiseline

� Prevoñenje u nezasićene kiseline

Kiselost

CH3

CH2

CH2

COOH

CH3

CH2

CH COOH

Cl

CH3

CH CH2

COOH

Cl

CH2

CH2

CH2

COOH

Cl

Povećana u odnosu na nesupstituisane k.!

1

2

3

4

7

Prevoñenje u druge supst. k.

X

R'CH2CHCOOH

R'CH=CHCOOH

CN

NO2

OH

NH3

R'CH2CHCOOH

R'CH2CHCOOH

R'CH2CHCOOH

R'CH2CHCOO

+

2. CN-

NO2

-

1. OH , H2O-

2. H3O+

2. H3O+

1. KOH (alk.)

NH3, H2O _

1. Na2CO3

2. H3O+

α-cijanokiselina

α-aminokiselina

α-nitrokiselina

α-hidroksikiselina

α,β-nezasićena k.

Hidroksi (oksi) kiseline

OH

RCHCOOH

OH

CH3CH

2CHCOOH

OH

R'CHCH2COOH

α-oksi k. β-oksi k.

2-hidroksibutanska k.(α-hidroksibuterna k.)

8

Dobijanje α-oksikiselina

� Hidroliza α-halogensupstituisanih k.

� Hidroliza cijanhidrina

� Redukcija α-ketokiselina

Hidroliza α-halogen-supstituisanih k.

RCHCOOH

X

RCHCOO

OH

RCHCOOH

OH

OH , H2O-

∆

-H3O

+

9

Hidroliza cijanhidrina

RCCN

OH

H

RCCOOH

OH

H

∆

H3O+

(R') (R')

Redukcija α-ketokiselina

RCCOOH

O

RCHCOOH

OH

H2/Ni

10

Dobijanje β-oksikiselina

� Hidratacija α, β-nezasićenih kiselina

Hidratacija α, β-nezasićenih kiselina

RCH=CHCOOH CH2COOHCR

H

OHH3O

+

11

Reakcije oksikiselina

� Kiselost

� Dehidratacija

� Intramolekulska esterifikacija

Kiselost

CH3

CH2

CH2

COOH

CH3

CH2

CH COOH

OH

CH3

CH CH2

COOH

OH

CH2

CH2

CH2

COOH

OH

Povećana u odnosu na nesupstituisane k.!

1

2

3

4

12

Dehidratacija

R CH CH2

COOH

OH

RCH=CHCOOH ∆

Intramolekulska esterifikacija kod hidroksi supst.k. - lakton

RCHCH2CH

2COO

OH

O

O

R

Na- +

H+

OH -

αβγ

γ-lakton

RCHCH2CH

2CH

2COO

OH

O

O

R

Na- +H+

OH -

αβγδ

δ-lakton

13

Keto (okso) kiseline

O

RCCOOH

O

CH3CH

2CCOOH

O

R'CCH2COOH

α-keto k. β-keto k.-nestabilne (dekarboksilacija)

2-oksobutanska k.(α-ketobuterna k.)

Dobijanje α-ketokiselina

� Hidroliza α,α-dihalogensupstituisanih kiselina

� Hidroliza acilcijanida

� Oksidacija α-oksikiselina

� Piroliza vinske k.

14

Hidroliza α,α-dihalogensupstituisanih kiselina

RCCOOH

X

RCCOO

O

RCCOOH

O

X

OH , H2O-

- H3O+

Hidroliza acilcijanida

R C

Cl

O

R C

O

CN

R C

O

COOH

HCN H3O+

15

Oksidacija α-oksikiselina

R C

OH

COOH

H

R C

O

COOH

CrO3

Piroliza vinske k.

CH3C COOH

O

CH OH

CH OH

COOH

COOH

∆+ H2O + CO2

2-oksopropanska k.(α-ketopropionska k.)

(pirogrožñana k.)

16

Reakcije keto kiselina

� Stvaranje oksima i fenilhidrazona

� Dekarboksilacija

Stvaranje oksima i fenilhidrazona

R

C

CH2

COOH

O

R

C

CH2

COOH

N R'H2N-R'

R’= OH, NH-C6H5

17

Dekarboksilacija

R C

CH2

C

O O

O

H

R C

CH2

OH

R C

CH3

O

+ CO2

Aminokiseline

NH2

RCHCOOH

NH2

CH3CH

2CHCOOH

NH2

R'CHCH2COOH

α-amino k. β-amino k.

2-aminobutanska k.(α-aminobuterna k.)

18

Aminokiseline kao dipol-joni

� Za razliku od amina i k.k., aminokiseline su neisparljive kristalne supstance koje se tope uz razgradnju pri visokim temperaturama

� Nerastvorne su u nepolarnim rastvaračima (petroletar, benzen, etar), a rastvorne u vodi

� Konstantne kiselosti i baznosti su male za –COOH i –NH2 grupe

NH3

RCHCOO-

+

cviter jon

(dipolarni-jon)

Dobijanje α-aminokiselina

� Direktna amonoliza

� Gabriel-ova sinteza

� Strecker-ova sinteza

19

Direktna amonoliza

Br

CH3CH

2COOH CH

3CHCOOH CH

3CHCOO

NH3

Br2, P NH3, višak

+

-

prinos 70%

alanin

Gabriel-ova sinteza

Cl CH2COOC

2H

5

CH2COOH

NH3

N

O

O

N

O

O

CH2COOC

2H

5

+-

ukupan prinos 89%

glicin-hidrohlorid

K- +

kalijum-ftalimid

+

HCl, H2O

Cl

etil-hloracetat

+ ftalna kiselina

:

SN2

20

Gabriel-ova sinteza

N

O

O

Br

COOC2H

5

COOC2H

5

H C

COOC2H

5

COOC2H

5

HN

O

O

C

COOC2H

5

COOC2H

5

N

O

O

C

COOC2H

5

COOC2H

5

N

O

O

RCH3N R

H

COOH

C

COO

COO

NH2

R

K

_+

+_

+

:

_

_

SN2

R-BrSN2

NaOH, H2O1. H , H2O+

2. ∆ ∆

NaOC2H5

+natrijum-ftalat

:

Strecker-ova sinteza

CH3CH

O

CH3CH

NH

CH3

C

NH2

H

CN CH3

C

NH3

H

COO

+

prinos 55%

∆

H+, H2ONH3

-H2O

HCN -

imin 2-aminopropanonitril

21

� Adicija NH3 na α,β-nezasićene kiseline

Dobijanje β-aminokiselina

Adicija NH3 na α,β-nezasićene k.

RCH=CHCOOH RCHCH2COO

NH3

NH3

+

-

22

Reakcije aminokiselina

� Kiselost i baznost aminokiselina. Grañenje soli

� Esterifikacija

� Acilovanje

� Stvaranje diketopiperazina

� Stvaranje laktama

Kiselost i baznost aminokiselina

NH3

RCHCOO

NH2

RCHCOO-

+

+ H2O- ++ H3O

kiselina

Ka=

[H3O+][H2NCHRCOO ]

-

[+H3NCHRCOO ]-

kiselostkiselost amonijumamonijum--jonajona

23

Kiselost i baznost aminokiselina

NH3

RCHCOO

NH3

RCHCOOH-

+

+ H2O-

+

+ OH

baza

Kb=

[OH ][+H3NCHRCOOH]-

[+H3NCHRCOO ]-

baznostbaznost karboksilatnogkarboksilatnog jonajona

Kiselost i baznost aminokiselina

� U vodenom rastvoru kiselost i baznost kiseline i njene konjugovane baze su povezane izrazom:� Ka x Kb = 10-14

� Ka = 1,6 x 10-10 za –NH3+ za glicin (pKa=9,8)

� → Kb = 6,3 x 10-5 za –NH2 → pKb=4,2

� Kb = 2,5 x 10-12 za –COO- za glicin (pKb=11,6)� → Ka = 4 x 10-3 za –COOH (k.k. sa jakom elektron-

akceptorskom grupom –NH3+) → pKa=2,4

24

Kiselost i baznost aminokiselina

NH3

RCHCOO

NH2

RCHCOO-

+

+ H2O-

+ OH-

NH3

RCHCOO

NH3

RCHCOOH-

+

+ H3O

+

+ H2O+

jača kiselina jača baza slabija baza slabija kiselina

jača baza jača kiselina slabija kiselina slabija baza

Povećanjem baznosti rastvora a.k.:

Povećanjem kiselosti rastvora a.k.:

Izoelektrična tačka

� pH vrednost na kojoj je količina protonovane a.k. jednaka količini deprotonovane zove se izoelektrična tačka

� pri ovoj pH a.k. se ne kreću ni prema anodi ni prema katodi

� pri ovoj pH a.k. ima najmanju rastvorljivost – najveća koncentracija dipol-jona

NH3

RCHCOO

NH3

RCHCOOH

NH2

RCHCOO-

+

-

+

H+ H+

OH OH- -

I=(pKa-pKb+14)/2 → I za glicin = 6,1

25

Grañenje soli

NH3

RCHCOO

NH3

RCHCOOH

NH2

RCHCOO

-

+

+Cl

-

-Na

+

HCl

NaOH

Esterifikacija

NH3

RCHCOO

NH3

RCHCOOH

NH3

RCHCOOR'

NH2

RCHCOOR'

-

+

H3O

+

+ H2O

+

+ R'OH

OH-

+

26

Acilovanje

NH3

RCHCOO

NH2

RCHCOO

NH

COR'

RCHCOO

NH

COR'

RCHCOOH

-

+

-OH-

+ R'COX

- H3O+

Stvaranje diketopiperazina

NH3

RCHCOO NN

R O

RO

HH-

+

2∆

+ 2 H2O

ciklični diamid

27

γ-amino supst.k. grade γ-laktame

RCHCH2CH

2COOH

NH2

NH

O

R

∆αβγ

γ-laktam

RCHCH2CH

2CH

2COOH

NH2

N

O

R

αβγδ

δ-laktam

∆

δ-amino supst.k. grade δ-laktame