Tay-Sachsova bolest
Tay-Sachsova bolest
SADRAJUVOD2RIZINE SKUPINE I UESTALOST3TO JE TAY-SACHSOVA
BOLEST4GDJE SE HEXA GEN NALAZI10VRSTE TAY-SACHSOVE BOLESTI11KAKO SE
BOLEST NASLJEUJE12PREVENCIJA I LIJEENJE13GENSKA
TERAPIJA13LITERATURA:15
POPIS SLIKASlika 1: Waren Tay2Slika 2: Bernard Sachs2Slika 3:
Crvena pjega na mrenici2Slika 4: Geni sadre uputu za stvaranje
bjelanevina4Slika 5: Shematski prikaz patogeneze (postanak/nain
razvoja) TSD, promjena redosljeda u lancu5Slika 6: Aktivnost enzima
kod razliitih genotipova6Slika 7: Model lizozomskog metabolizma
GM27Slika 8: TSD lizosomi i GM2 gangliozid8Slika 9: Neuron8Slika
10: Graa neurona9Slika 11: ivana stanica kod zdravog djeteta i
djeteta oboljelog od TSD9Slika 12: Zdravi neuron i neuron zahvaen
TSD10Slika 13: Poloaj gena HEXA na kromosomu 1510Slika 14:
Ozbiljnost bolesti prema starosti11Slika 15: Vjerojatnost
obolijevanja od TSD12Slika 16: Amniocinteza13Slika 17: Genska
terapija14
POPIS TABLICATablica 1 Rizine skupine3Tablica 2: Vjerojatnost
oboljevanja od TSD12UVODTay-Sachova bolest spada u grupu
lizozomskih bolesti nakupljanja, koje ini skupina od vie od 45
nasljednih metabolikih bolesti, meu kojima su prema biokemijskom
karakteru najvanije tzv. sfingolipidoze. Nastaju kao posljedica
nemogunosti razgradnje razliitih makromolekula u lizosomima.
Prvi kliniki opis lizosomske bolesti nakupljanja poznat je ve od
1881. godine kada je britanski oftalmolog Waren Tay opisao djeaka
sa gangliozidozom. Opisao je crvenu pjegu na mrenici oka djeaka
koji je imao i drugih neurolokih problema, a kasnije je dao i
potpuni opis klinikih simptoma bolesti, te izvijestio da je jo
jedan lan iste obitelji patio od istih simptoma. Bernard Sachs,
ameriki neurolog, je 1887. godine dao opseniji opis bolesti i dao
prvi opis staninih promjena. Takoer je prepoznao obiteljsku prirodu
poremeaja, te promatranjem brojnih sluajeva istakao uestalost
pojavljivanja kod Akenazi idova iz istone Europe u to vrijeme.
Prema njima, bolest je dobila ime.
Slika 1: Waren Tay Slika 2: Bernard Sachs
Slika 3: Crvena pjega na mrenici
Istraivanja provedena u 20. stoljeu pokazala su da Tay-Sachsovu
bolest uzrokuje genska mutacija HEX A gena na kromosomu 15. Tako su
1969. godine dr Shintaro Okada i dr John O'Brien objavili otkrie
manjka heksosaminidaze A kod Tay-Sachsa. Gen koji uzrokuje
Tay-Sachs identificiran je tek u kanim 80-tim godinama prolog
stoljea.
RIZINE SKUPINE I UESTALOSTDanas se Tay-Sachs dogaa meu ljudima
iz svih sredina, meutim postoje odreene etnike skupine kod kojih je
pojava bolesti uestalija.
Registar oboljelih od bolesti iz skupine sfingolipidoza, u koje
spada i Tay-Sachsova bolest, slubeno je ustanovljen 1956. godine.
Iako oboljeti moe svatko, nositelji recesivnog gena Tay-Sachsove
bolesti (TSD) najei su kod Akenazi idova (1:27 1:30, a bolest se
pojavljuje na oko 1:3.500 roenih) i u nekim izoliranim
populacijama, poput neidovskog stanovnitva francuskog podrijetla u
Kanadi na podruju Quebeca, Kajuna stanovnitva francuskog podrijetla
u Louisiani i Pennsylvaniji (slian postotak kao kod Akenazi idova),
Iraca (1:50 1:150), kod marokanskih idova itd. Meutim, kod Eskima,
Roma ili mongolske populacije do sada nije prijavljen ni jedan
sluaj. U opoj populaciji, oko 1:300 ljudi je nositelj. U SAD je
preko 1.2 milijuna nositelja od kojih veina nikada nije ula za tu
bolest, a obolijeva oko 1:320.000 roenih. Mukarci i ene su
podjednako pogoeni boleu.
Tablica 1 Rizine skupinePopulacijaNositelji recesivnog gena
Europa i Amerika 1:300
Akenazi idovi 1:27
Amerikanci podrijetlom iz Irske 1:50
Neidovsko stanovnitvo u Kanadi podrijetlom iz Francuske 1:30
Kajuni (juna Louisiana) 1:30
TO JE TAY-SACHSOVA BOLESTTay-Sachova bolest je
autosomno-recesivna bolest. Potomci nasljeuju od roditelja kodiranu
informaciju u obliku nasljednih jedinica, gena.
Geni su osnovni element nasljeivanja i svaka osoba ima 20.000
25.000 razliitih gena. Geni mogu biti dominantni ili recesivni. Ako
se radi o dominantnom genu, dovoljna je jedna kopija, a ako je gen
recesivan, naslijeena osobina se moe oitovati samo ako osoba dobije
dvije kopije, po jednu od svakog roditelja. Ako je osoba nositelj
gena ne obolijeva, ali ga posjeduje i moe prenijeti na nasljednike.
Geni su graeni od molekula DNA. Molekula DNA dio je kromosoma i u
kromosomima se dijeli na gene, od kojih svaki kodira odreeni dio
genske informacije. Ako doe do promjene u slijedu DNA koja stvara
gen, govorimo o mutaciji, koja izaziva tetu na kromosomu.
Veina gena sadri uputu u obliku koda koji kontrolira kako e
tijelo proizvesti odreenu bjelanevinu. Neki kodovi kontroliraju
koliko bjelanevine treba proizvesti ili pomau na drugi nain u
stvaranju bjelanevina. Promjenom redoslijeda samo jedne karike u
lancu, nastat e nova bjelanevina, potpuno novih osobina.
Slika 4: Geni sadre uputu za stvaranje bjelanevina
Bjelanevine su najvaniji imbenik u rastu i razvoju svih
tjelesnih tkiva i sastavni su dio svake stanice. Svaka stanica u
tijelu ovisi o tisuama razliitih bjelanevina da bi pravilno
funkcionirala. Osim to su glavni graevni materijal stanica tijela,
potrebne su i za stvaranje enzima. Ako mutacija izazove da neka od
tih bjelanevina ne funkcionira pravilno, dolazi do genetskog
poremeaja.
Slika 5: Shematski prikaz patogeneze (postanak/nain razvoja)
TSD, promjena redosljeda u lancu
TDS se dogaa upravo zato to oteeni gen sprjeava stvaranje enzima
hexosaminidaze A.
Slika 6 na str. 6 pokazuje razliku u aktivnosti enzima za tri
mogua genotipa. Kod osoba koje su recesivni homozigoti nema gotovo
nikakve aktivnosti enzima. Kod dominantnih homozigota s dvije
kopije normalnih alela aktivnost enzima je 100%-tna, a osobe
nositelji heterozigota za normalan i mutirani alel imaju oko
50%-tnu normalnu aktivnost, ali fenotipski su normalni. Dakle,
50%-tna aktivnost enzima je dovoljna na molekularnoj razini za
normalni fenotip.
Slika 6: Aktivnost enzima kod razliitih genotipova
Da bi se razvio TSD, mutacija se mora dogoditi u najmanje jednom
od tri recesivna gena: HEXA, HEXB i GM2A, a koji su potrebni za
katabolizam (skup biokemijskih reakcija u kojima se sloeni kemijski
spojevi razgrauju u jednostavnije) GM2 gangliozida. Slubeni naziv
gena (nalazi se na kromosomu 15) odgovornog za nastanak TSD je
hexosaminidaze A (alfa polipeptid), a slubeni simbol HEXA. HEX A je
sloena molekula i ima strukturu alfa-beta. Alfa podjedinica je
kodirana genom HEXA na dijelu 15q23-P24, a beta podjedinica genom
HEXB na 5q13 dijelu. Gen HEXA daje upute za stvaranje jedne
podjedinice enzima pod nazivom beta-heksosaminidaze A.
Konkretno, bjelanevina proizvedena iz gena HEXA ini alfa
podjedinicu tog enzima. Jedna alfa podjedinica pridruuje se jednoj
beta podjedinici (proizvedenoj iz gena HEXB) i stvara funkcionalni
enzim. Enzim beta-heksosaminidaze A igra kljunu ulogu u mozgu i
lenoj modini (sredinji ivani sustav). Nalazi se u lizosomima, koji
razgrauju otrovne tvari i djeluju kao centar za recikliranje, te
ini dio kompleksa koji razgrauje masne tvari - GM2 gangliozid.
Nedostatna aktivnost enzima dovodi do nakupljanja unutar ivanih
lizosoma. Masna tvar, GM2 gangliozid, se nakuplja u stanicama mozga
i ivanim stanicama uzrokujui da stanice prestanu raditi normalno,
izaziva neurodegeneraciju i na kraju ih unitava.
Slika 7: Model lizozomskog metabolizma GM2
Objanjenje uz sliku 7: Pod normalnim uslovima
beta-hexosaminidaze radi u lizosomima ivanih stanica i unitava
neeljeni GM2, sastavni dio opne ivane stanice. Za to su potrebne
tri komponente: alfa podjedinica, beta podjedinica i aktivator. Kod
TSD, alfa podjedinica hexosaminidaze ne funkcionira pravilno to
vodi gomilanju otrovnog GM2 gangliozida u lizosomima.
Slika 8: TSD lizosomi i GM2 gangliozid
TSD karakterizira progresivno propadanje neurona.
Slika 9: Neuron
Neuron se smatra osnovnom jedinicom ivanog sustava i
najsloenijim u ljudskom organizmu. ivani sustav se sastoji od oko 6
milijardi meusobno povezanih neurona. Uloga neurona je prihvaanje,
obraivanje i odailjanje podataka. Neuroni su glavni tip stanica
koje tvore mozak. Graeni su od dendrita, tijela stanice i aksona.
Unutar stanice je jezgra koja kontrolira aktivnost stanice i sadri
stanini genetski materijal. Akson izgleda kao dugi rep i prenosi
poruku iz stanice, a dendrit kao grana stabla i prima informaciju
za stanicu. Neuroni komuniciraju meusobno aljui neurotransmitere
preko malenog prostora sinapse, izmeu aksona i dendrita susjednih
neurona. Prema funkciji neurone dijelimo na osjetilne koji prenose
informacije od organa osjeta do mozga, motorike koji kontroliraju
dobrovoljnu miinu aktivnost govor npr. i prenose poruku od stanice
mozga do miia, te sve ostale neurone interneurone. Unutar ove tri
vrste je 100 razliitih tipova, a svaki ima sposobnost prijenosa
posebne poruke. Kako oni komuniciraju izmeu sebe je ono to nas ini
jedinstvenima.
Slika 10: Graa neurona
U trenutku roenja, veina neurona je ve prisutna u mozgu. Raaju
se u podrujima mozga s velikom koncentracijom neuralnih
prekusorskih stanica koje generiraju razliite tipove neurona.
Jednom roeni neuron mora otputovati (migracija) do mjesta na kojem
e obavljati svoj posao. Migracija neurona od mjesta gdje nastaju do
krajnjeg odredita je kritini korak u formiranju strukture ivanog
sistema. Samo otprilike treina stigne na svoje mjesto. Neki neuroni
zavre tamo gdje ne bi trebali biti. Mutacija u genima koji
kontroliraju migraciju stvara prostore u kojima su smjeteni neuroni
kojima tu nije mjesto, a koji mogu uzrokovati poremeaje.
Slika 11: ivana stanica kod zdravog djeteta i djeteta oboljelog
od TSD
Slika 12: Zdravi neuron i neuron zahvaen TSD
GDJE SE HEXA GEN NALAZIGen HEXA nalazi se na kromosomu 15, na
poziciji 24.1.
Slika 13: Poloaj gena HEXA na kromosomu 15
Citogenetski kod mu je 15q24.1. Svaki kromosom graen je od dueg
i kraeg kraka kromatida, smjetenih na centromeri. Dogovoreno je da
krai kromatid ima oznaku p, a dui oznaku q. Kromosom prikazujemo
prepoznatljivim uzorkom svijetlo i tamno obojanim poljima. Pozicija
je obino opisana s dva broja, ponekad i s decimalnom tokom i
dodatnim brojem koji pokazuje podpodruje unutar svijetlog/tamnog
polja. Broj prikazuje udaljenost od centromere, pa je npr. 15q24
blii centromeri nego 15q25.Molekularna lokacija HEXA gena je od
72,343,436 do 72,376,178. Precizno opisuje lokaciju na kromosomu i
prikazuje veliinu gena. Omoguuje utvrivanje koliko je gen udaljen
od ostalih gena na kromosomu. HEXA gen smjeten je od baznog para
72,343,436 do baznog para 72,376,178.VRSTE TAY-SACHSOVE
BOLESTIRazlikujemo tri vrste bolesti. Najei oblik je infantilni
TSD, slijedi juvenilni TSD i TSD odrasle dobi.
Kod infantilnog TSD se beba pri roenju ini posve zdrava i obino
se normalno razvija tijekom prvih 6 mjeseci ivota. U dobi od 3-6
mjeseci razvoj usporava. Roditelji mogu primijetiti slabljenje vida
i da beba ne odgovara normalno na podraaje. U oku se moe pojaviti
crvena pjega. Dijete nazaduje i gubi motorike vjetine. Do dobi od
2-3 godine veina djece s TSD izgube funkciju miia, mentalne
funkcije i vid, prestaju reagirati na podraaje iz okoline i
umiru.
Juvenilni TSD je rijedak. Obino se pojavljuje u dobi od 2 do 5
godina, ali se moe pojaviti bilo kada tijekom djetinjstva..
Ukljuuje nedostatak koordinacije ili nespretnost, greve i slabost
miia, nerazgovijetnost i potekoe u govoru i kod gutanja. Oboljeli
postupno gube sposobnost hodanja, ne mogu samostalno jesti i
komunicirati. Skloni su respiratornim infekcijama. U veini
sluajeva, to se bolest prije primijeti to bre napreduje.
TSD odrasle dobi dogaa se u dobi od 20-30 godina, ali se isto
tako moe pojaviti kasnije u ivotu. Dijagnoza se vrlo esto pogreno
postavlja kao multipla skleroza. Uzrok je mutacija istog gena kao i
kod novoroenakog TSD, ali obzirom da tijelo oboljelog ipak ima neku
aktivnost enzima, bolest je manje ozbiljna iako i dalje vrlo teka.
Prvi simptomi koji se primjeuju su simptomi mentalnog zdravlja. Oko
40% pogoenih odraslih pati od bipolarnog poremeaja, psihotinih
napadaja ili nekih drugih mentalnih poremeaja. Veina zavri u
invalidskim kolicima, ima potekoe s govorom i gutanjem. Ovaj oblik
nije smrtonosan i dogaa se vrlo, vrlo rijetko.
Slika 14: Ozbiljnost bolesti prema starostiKAKO SE BOLEST
NASLJEUJEGenske mutacije pojavljuju se na dva naina mogu biti
naslijeene od roditelja, ili steene tijekom ivota. Svi geni u
tijelu dolaze u paru. TSD je vrlo rijetka autosomno-recesivna
bolest, to znai da je dijete moralo dobiti dvije kopije mutiranog
gena polovinu para od majke, a drugu polovinu od oca. Ako je dijete
dobilo samo jednu kopiju mutiranog gena, TSD se nee razviti. Ako su
oba roditelja nositelji TSD gena, 75%-tna je ansa da e dijete biti
zdravo, 50%-tna ansa da e i dijete biti nositelj i 25%-tna ansa da
e dijete oboljeti
Tablica 2: Vjerojatnost oboljevanja od TSD
Slika 15: Vjerojatnost obolijevanja od TSD
PREVENCIJA I LIJEENJENe postoji prevencija. Jednostavan test
krvi i/ili DNA analiza moe identificirati nositelja i oboljelog od
TSD. Amniocinteza u trudnoi moe utvrditi nekoliko stotina genetskih
poremeaja, pa i Tay-Sachsovu bolest.
Slika 16: Amniocinteza
Lijek ne postoji, a veina oboljele djece umre do etvrte godine
ivota, obino od upale plua. Lijekovima se samo umanjuje bol kod
oboljelih od TSD. Fizikalna terapija se primjenjuje da se sprijei
pogoranje neurolokih i motorikih funkcija. Problemi gutanja (i
hranjenja) rjeavaju se pomou sonde za hranjenje koja pomae da hrana
kroz nos i jednjak stigne do eluca. Postoje i posebne sonde koje se
umeu kirurkim putem.
GENSKA TERAPIJAIako lijek ne postoji, znanstvenici po prvi put
kau da ipak ima anse, iako je to daleko od sigurnog. Ako sve bude
ilo prema planu, istraivai s University of Massachusetts Medical
School, Massachusetts General Hospital krenut e u doglednoj
budunosti s ispitivanjem nove genske terapije lijeenja oboljelih od
TSD.
Iako su neke genske terapije u prolosti doivjele neuspjeh, nova
terapija se tijekom ispitivanja kod ivotinja pokazala uspjenom.
Ideja je da se upotrijebi viralni vektor koji bi kodirao normalnu
bjelanevinu, a koja bi se injektirala direktno u mozak. Uzima se
gen mutiran u TSD. Virus e inficirati neurone - ui u neurone i
unijeti eljeni genski materijal, te prenijeti neuronu informaciju
da pokrene stvaranje bjelanevina. Ne radi se o korekciji gena, ak
ni o zamjeni gena, samo o nadopuni gena stanice se nadopunju
normalnim genom, tako da naue kako stvoriti normalnu bjelanevinu.
Viralni vektor efikasno bi stanice u mozgu pretvorio u mini
tvornice enzima koji nedostaje kod oboljelih od TSD. Make oboljele
od majeg oblika TSD ugibaju u dobi od oko 4 mjeseca, uz ovu gensku
terapiju doivjele su 18 mjeseci.
Bolest je vrlo rijetka, pa e izbor pacijenata na kojima e
terapija biti testirana biti ogranien na 10 ili 12 osoba, koje bi
trebale biti paljivo odabrane i u to ranijoj fazi bolesti. Ako
rezultati budu dobri, postoji ansa da se slina tehnika upotrijebi i
kod eih bolesti, poput Alzheimerove bolesti.
Slika 17:Genska terapija - rekombinirani adenovirus vektor
(rAAV) unosi gen mutiran u TSD u neuron i nareuje stvaranje
normalnog enzima
LITERATURA:1. Fumi K, Bari I, Mrsi M, Maradin M. Lizosomske
bolesti nakupljanja - suvremena dijagnostika i nove metode
lijeenja. Paediatr Croat 2004; 48(Supl 1):160-8.2. National
Tay-Sachs & Allied Disease Association: http://www.ntsad.org3.
Wikipedia: http://en.wikipedia.org/wiki/Tay-Sachs disease4.
National Human Genome Research Institute, Learning About Tay-Sachs
Disease: http://www.genome.gov/100012205. NHS Choices, Tay Sachs
disease: http://www.nhs.uk/conditions/Tay-Sachs-disease6. Genetics
Home Reference, Tay-Sachs
disease:http://ghr.nlm.nih.gov/condition/tay-sachs-disease7. Center
for Jewish Genetics Tay-Sachs disease:
https://www.jewishgenetics.org/tay-sachs-disease8. OrphaNet,
Tay-Sachs disease : http://www.orpha.net/9. Medscape,GM2
Gangliosidoses:
http://emedicine.medscape.com/article/951943-overview10.
CommonHealth, Goldberg: First Human Gene Therapy Trial Plan For
Deadly Tay-Sachs Disease:
http://commonhealth.wbur.org/2011/11/tay-sachs-human-trial
1
