tema 11 Psicobiologia de La Depresión

8/19/2019 tema 11 Psicobiologia de La Depresión

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TEMA 11

PSICOBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN

1.- LA INTERACCIÓN PSICOBIOLÓGICA EN LA DEPRESIÓN

El enfoque biológico de la depresión data de los tiempos de Hipócrates que llegó a la conclusión deque la depresión se produce por un excesivo enfriamiento y acumulación de bilis negra. De ahí el término

“melancolía mele!negro" celos!bilis#$ que a%n sigue utili&'ndose. (iguieron a ésta muchas otrasespeculaciones de valor similar hasta que$ a mediados del siglo ))$ empe&aron a descubrirse las relacionesentre los efectos bioquímicos de ciertas sustancias y las modificaciones correspondientes del estado afectivo$con lo que se fue aclarando el verdadero papel del sistema nervioso en la depresión. *a tarea fue facilitada porel desarrollo casi simult'neo de técnicas de laboratorio capaces de identificar peque+ísimas cantidades decomponentes org'nicos$ lo cual permitió medir la presencia de los neurotransmisores cerebrales en sangre yotros fluidos org'nicos$ como orina$ líquido cefalorraquídeo y saliva.

,rente a todas las simplificaciones reduccionistas ha comen&ado a abrirse paso una nuevaconceptuali&ación integradora$ enunciada de la manera siguiente por uno de sus primeros y m's l%cidosproponentes- “*os estados depresivos son el resultado de la interacción de m%ltiples factores- genéticos$evolutivos$ bioquímicos e interpersonales$ cuyos efectos convergen en el sistema límbico y originan una

alteración funcional reversible de los mecanismos cerebrales de gratificación y refuer&o.

*os cambios hacia la depresión son m%ltiples y diversos$ pero una ve& que se establece el estadodepresivo es inevitable una cierta alteración de procesos neurobiológicos. /ncluso las inevitables variacionesde humor del su0eto sano normal se acompa+an de modificaciones en la din'mica cerebral y en la actividadneuroendocrina$ prontamente compensadas por mecanismos homeost'ticos que regulan la constancia delmedio interno y aseguran el normal funcionamiento del organismo. Es muy posible que muchas depresionessean abortadas antes de alcan&ar rango clínico por esos mecanismos de autorregulación. *a teoría de ladin'mica circular en la etiopatogenia de la depresión tiene en cuenta estos aspectos$ considerando una seriede factores depresógenos encadenados en un mecanismo de retroalimentación positiva que$ una ve&establecido$ tiende a automantenerse. De manera gr'fica$ este concepto se resume en el “círculo vicioso !l" !#r!si$%&. 1sí$ una situación crónica de estrés 1# puede acabar agotando los mecanismos de

neurotransmisión cerebral con el consiguiente déficit de catecolaminas y2o serotonina '#$ lo que conduce a unestado depresivo (#$ el des'nimo$ la indefensión y la desesperan&a )#$ propios de la depresión$ llevan a unestado de desinterés e inhibición generali&ada *#$ con la consiguiente inferioridad competitiva y2o aumento delriesgo de situaciones de pérdida$ tanto de personas queridas como de oportunidades$ refuer&os ygratificaciones +#. *as experiencias de pérdida$ aparte de estresantes en sí mismas$ aumentan lavulnerabilidad ante el estrés$ perpetu'ndose de esta manera el ciclo.

TÍSCAR MARTÍNEZ SÁNCHEZ 1



El !s,"o ! i%!!%si$% "#r!%i"$ inducido seg%n el procedimiento de (eligman$ se acompa+a dedepleción de norepinefrina cerebral y que$ inversamente$ la infusión de antagonistas alfa34adrenérgidos$ queimpiden la acción de la noradrenalina$ provoca un estado similar al inducido por técnicas de condicionamientoaversivo inescapable. 5or otra parte$ resulta sumamente difícil inducir la respuesta de indefensión en animalespretratados con antidepresivos$ que me0oran la eficiencia de la neurotransmisión noradrenérgica.

1ctualmente$ el déficit de neurotransmisión es relativamente f'cil de corregir$ existiendo en laactualidad muchos procedimientos farmacológicos eficaces. (in embargo$ es necesario complementarlos confrecuencia con otras intervenciones$ de manera simult'nea o secuencial. *os resultados de la farmacoterapia

han de aprovecharse para logar rupturas en otros elementos del círculo$ aplicando procedimientos tales comopsicoterapia de apoyo$ de grupo o rela0ación para aliviar la experiencia de soledad y estrés crónico" terapiacognitivo4conductual para corregir el desamparo$ la indefensión y la desesperan&a propios de su autoconceptonegativo" psicoterapia de orientación analítica para explorar su reacción patológica a las experiencias depérdida y su incapacidad para generar situaciones reparadoras y gratificantes$ etc. 6bviamente$ y de manerarecíproca$ la eficacia de estos procedimientos psicoterapéuticos se ve refor&ada por el tratamiento biológico$ra&ón por la cual los enfoques integrados o multidimensionales resultan muchos m's eficaces en eltratamiento de la depresión que las monoterpias aisladas.

'.- NEROANATOMÍA DE LA A/ECTI0IDAD

El cerebro en su con0unto tiene la misión de recibir$ almacenar e interpretar información sobre el mundoexterno y sobre el organismo$ y enviar las instrucciones adecuadas para hacer frente a la realidad externa ymantener el equilibrio del medio interno. Estas funciones se han ido perfeccionando a lo largo del procesoevolutivo$ adquiriendo los organismos vivos una capacidad cada ve& mayor para adaptarse al medio ymodificarlo en su proyecto$ cuyo m'ximo grado de expresión se alcan&a en los humanos.

'.1.- !r"r2ui3"ci$% Evolu,iv" D!l C!r!4ro

*a pie&a clave para comprender la supremacía de nuestra especie sobre el ambiente y los dem'sseres vivos ha de buscarse en la progresiva organi&ación 0er'rquica del sistema nervioso. (iguiendo a7ac*ean$ podemos distinguir tres niveles de organi&ación en el cerebro humano$ cada uno de ellos

representativo de etapas evolutivas anteriores.8. C!r!4ro r!#,íl!o o "r2uic$r,!56En los humanos comprende la formación reticular$ hipot'lamo y ganglios basales$ corresponde a laorgani&ación cerebral m's primitiva$ capa& de asegurar la supervivencia mediante la coordinación depautas estéreotipadas de conducta$ poco susceptibles de ser modificadas por la experiencia individual.*os instintos b'sicos$ los impulsos y las necesidades biológicas m's rudimentarias se hallanprogramados de manera innata en esta &ona de cerebro reptileano o arquicórtex.

3. C!r!4ro #"l!o7"7í!ro6En el hombre representa corte&a límbica$ constituye un importante paso evolutivo$ dotando a losmamíferos primitivos de la posibilidad de interpretar y correlacionar su estado interno con el delambiente. *a corte&a límbica constituye el sustrato neurológico de la emoción. 1 través de susimportantes conexiones con el hipot'lamo y la corte&a hemisférica$ 0uega un papel integrador esencial

de la experiencia interna y externa$ especialmente en su región hipoc'mpica. (ede de la experienciaemocional. *as vivencias adquieren todo su significado con respecto a la supervivencia del individuo yde la especie$ donde los impulsos instintivos han de doblegarse a las limitaciones de la realidad.

9. C!r!4ro %!o7"7í!ro6El neocórtex$ excepcionalmente desarrollado en los seres humanos$ permite una mayor capacidad deintegración y protección. 1parecen aquí las facultades intelectuales superiores$ tales como elpensamiento lógico ob0etivante y la construcción de representaciones imaginarias de estado posibles$de donde proviene nuestra capacidad para prever y preparar el futuro.

'.'.- Niv!l!s D! I%,!8r"ci$% C!r!4r"l

*os tres grandes niveles de integración se hallan conectados entre sí y est'n su0etos a una intensa

influencia mutua$ que puede en ocasiones ser conflictiva o contradictoria.



8. Cor,!3" C!r!4r"l*a información perceptual transmitida por los sentidos experimenta una primera integración en lacorte&a sensomotora$ de donde se difunde a las 'reas asociativas secundarias$ fundamentalmenteen los lóbulos temporal$ parietal y occipital. En estas estructuras tiene lugar una segundaintegración de los diversos modos de percepción$ permitiendo la elaboración de pensamientoabstracto y de conceptos simbólicos. El lóbulo frontal representa el %ltimo eslabón integrador de lacorte&a$ donde se determina el material que debe ser almacenado en la memoria$ se prevé eldesarrollo de sucesos futuros$ se programan las pautas de acción m's convenientes y se inhibenlas inapropiadas. El lóbulo frontal se halla en íntima conexión con el sistema límbico$ del que recibe

información sobre el medio interno y sobre el estado emocional. (e divide en dos hemisferios$anatómicamente idénticos$ pero con diferente desarrollo funcional. El hemisferio dominantenormalmente el i&quierdo# se especiali&a en un modo cognitivo de tipo lógico y secuencial$organi&ando entre otras cosas$ el lengua0e. El hemisferio no4dominante normalmente el derecho#elabora un modo cognitivo asindético y globali&ante$ encargado$ entre otras cosas$ de la orientaciónespacial$ pensamiento de im'genes. 1mbos hemisferios se encuentran estrechamente enla&ados através del cuerpo calloso$ lo cual permite entre ellos un intercambio continuo de información einfluencia. *as lesiones corticales en el hemisferio i&quierdo$ sobre todo en las 'reas temporales yprefrontales$ se asocian con gran frecuencia a depresión. /nversamente$ en muchos enfermos condepresión endógena crónica es posible encontrar alteraciones neurológicas sutiles$ indicativas delesiones corticocerebrales mínimas.

3. Sis,!7" lí74icoEn el sistema límbico en donde se almacenan las pautas innatas del comportamiento$especialmente las relacionadas con la delimitación del espacio vital y el establecimiento de la&osafectivos. :onstituye también el sustrato neuronal de la emoción$ y est' íntimamente ligado alhipot'lamo.(u situación es medial$ estando recubierto por corte&a y siendo claramente visible en un cortesagital. En sentido estricto$ el sistema límbico comprende el lóbulo cingular$ la formaciónhipoc'mpica$ la amígdala y los n%cleos tal'rmeos anterior y dorsomediano$ con todas susconexiones intermedias$ como el fórnix y el tracto mamilotal'mico. ;odo este con0unto de n%cleos ycentros nerviosos se dispone en forma circular alrededor del t'lamo y del hipot'lamo$ ocupando laporción interior de ambos hemisferios.

7ac*ean propuso a+adir la corte&a fronto4orbitaria$ los n%cleos amigdalinos$ el septum$ &onashipotal'micas y el n%cleo accumbens como parte del sistema límbico.6lds y 7ilner observaron que ratas estimuladas a través de electrodos implantados en &onasaleda+as al fascículo prosencef'lico mediano parecían desarrollar preferencia por el lugar de su 0aula donde se encontraban en el momento de la estimulación. En ve& de interpretar este halla&gocasual como un artefacto o un fenómeno sin importancia$ estos investigadores presumieron haberdescubierto la base neurológica de la recompensa. *os animales estimulados en el momento deefectuar una acción tendían a repetirla$ como si la estimulación fuera el premio que facilita elaprendi&a0e$ seg%n un típico paradigma s<inneriano. (i el paradigma de condicionamiento incluye laposibilidad de autoestimulación$ ofreciendo$ por e0emplo$ al animal una palanca cuyo movimientoproduce la descarga de una suave corriente eléctrica en los centros de recompensa$ el animalpronto aprende a mane0ar la palanca$ repitiendo incesantemente el mismo gesto. En ocasiones$ la

actividad autoestimuladora cerebral resulta preferida sobre pautas de comportamiento tanfundamentales como la satisfacción del hambre o de la sexualidad. Desde (tein se considera quelos neurotransmisores m's implicados en la fisiología del placer a estos niveles son lascatecolaminas$ principalmente la noradrenalina.Delgado$ traba0ando con una metodología an'loga$ ha demostrado la existencia de &onas en lasque parece residir el sustrato biológico del sufrimiento$ y que sirven de mediadoras para los efectosdel castigo. *a región periventricular$ el lemnisco medio y el n%cleo ventromedial del hipot'lamo sonlos puntos donde mayor es la respuesta aversiva a la estimulación$ existiendo numerosos otrospuntos de menor reactividad.*os mismos animales que aprenden tareas para conseguir estimulación cerebral se esfuer&an enevitarlas si la estimulación dura demasiado tiempo. =na explicación posible de este fenómeno est'en la propagación hacia los centros del castigo de la estimulación aplicada a los centros de

recompensa$ cuyas vías est'n muy próximas. *a neurotransmisión en los centros de castigo seefect%a principalmente mediante la >4hidroxitriptamina o serotonina. *a neurotransmisióncolinérgica 0uega un papel importante en el declive de la magnitud de las respuestas habituación#$que tiene lugar al repetir la presentación del estímulo condicionado después de un período de




entrenamiento. *a administración de bloqueadores colinérgicos facilita la adquisición de nuevasrespuestas$ pero$ sin embargo$ dificulta su repetición una ve& bien aprendidas.

9. Sis,!7" i!%c9"lo-:i#o,"l;7ico:onstituye el nivel de integración cerebral m's directamente imbricado con el mantenimiento de lahomeostasis$ e incluye entre sus funciones principales la regulación general neurovegativa y elcontrol neuroendocrino.(u estrecha conexión con la corte&a y el sistema límbico permite la influencia de las reaccionesemocionales en los procesos neurovegetativos$ e inversamente$ la actividad de estos centrosmodula los procesos cognitivos y afectivos.

*a segunda gran función del hipot'lamo es la regulación endocrina mediante los transductoresneuroendocrinos de ?urtman$ células mixtas que reciben conexiones nerviosas por su ladodendrítico$ pero se comportan como gl'ndulas de secreción interna por el polo axónico$ y viertensus productos directamente a la corriente sanguínea$ desde donde act%an principalmente en elcontrol de la hipófisis. Disfunciones a este nivel hipotal'mico est'n en el origen de las alteracionesendocrinas tan frecuentes en la depresión.

(.- NERO<ÍMICA DE LA DEPRESIÓN

Es muy antiguo el concepto de una alteración en la química org'nica en la depresión$ bien poracumulación de sustancias tóxicas$ bien por exceso o defecto de elementos normales$ bien por desequilibrioentre ellos. :on nuevos y m's científicos datos$ estos mismos conceptos b'sicos siguen operativos hoy día. 1unque el conocimiento no es ni con mucho definitivo$ sí parece$ cierto$ sin embargo$ que la disminución demonoaminas en el sistema nervioso central puede provocar depresión$ mientras que su incremento corrige lossíntomas en los enfermos afectos.

(.1.- L" Si%"#sis

*a transmisión de información y estímulos entre neuronas se efect%a a través de microscópicosespacios sin'pticos$ comprendidos entre la terminación del axón de la neurona presin'ptica y el comien&o dela dendrita de la posin'ptica. =na misma neurona puede conectar con cientos y probablemente miles de otras.

*a actividad sin'ptica viene protagoni&ada por sustancias segregadas por la terminación axónica$ los

neurotransmisores$ que al fi0arse en &onas receptores especiali&adas de la membrana dendrítica e0ercen suefecto excitante o inhibidor en la neurona posin'ptica. *os neurotransmisores son sinteti&ados en diversasestructuras del soma neuronal$ y emigran hacia la membrana protegidos por vesículas$ que los liberan porexocitosis en el espacio sin'ptico. =na ve& allí$ act%an sobre lugares específicos en la superficie externa de lamembrana neuronal posin'ptica$ los receptores$ a partir de los cuales se inician procesos que aumentan lapolari&ación de las neuronas$ inhibiendo así su excitación$ o al contrario$ las despolari&an hasta llegar aprovocar su descarga. 1lgunas sustancias$ denominadas neuromoduladores$ modifican de manerainespecífica la excitabilidad de las membranas neuronales$ potenciando o inhibiendo la acción de losneurotransmisores. ;odo el proceso est' sometido a un doble control- por un lado$ receptores en la membranade la propia neurona que los segrega$ denominados autorreceptores$ inhiben$ al ser estimulados$ la síntesisdel neurotransmisor$ y por lo tanto disminuyen su liberación en la sinapsis. 5or otra parte$ mecanismosmetabólicos de tipo en&im'tico act%an sobre el neurotransmisor$ produciendo su degradación y eliminación.

Durante mucho tiempo se pensó que las neuronas se especiali&aban en un solo tipo de neurotransmisor$ porlo que se hablaba de neuronas serotoninérgicas$ noradrenérgicas$ etc. 1ctualmente se sabe que la mismaneurona puede funcionar con distintos tipos de neurotransmisor$ de manera secuencial o incluso simult'nea.(e sabe que varios tipos de neurotransmisor pueden estar implicados en la patología depresiva$especialmente en la de tipo ciclotímico.

(.'.- N!uro,r"%s7isor!s

8. C",!col"7i%"sDos observaciones casi simult'neas lan&aron lo que se han llamado la :i#$,!sisc",!col"7i%9r8ic" ! l" !#r!si$%6

1. El descubrimiento de un alcaloide de la rau@olfina serpentina$ la reserpina$ antiguamente

ampliamente utili&ado en el tratamiento de hipertensión arterial por su efectoantiadrenérgico$ provocaba estados depresivos en el 8>A de los pacientes tratados.

'. El descubrimiento de la eficacia antidepresiva de f'rmacos que prolongan la acción de lanoradrenalina cerebral disminuyendo su catabolismo$ como la imipramina y los inhibidores



de la monoaminooxidasa. *as anfetaminas act%an incrementando la liberación denoradrenalina en el espacio sin'ptico$ y aunque su efecto elevador del humor esinicialmente intenso$ es poco duradero y produce estados depresivos cada ve& m'sprofundos por agotamiento progresivo de los almacenes de catecolaminas.

*a formación de catecolaminas se inicia en el organismo a partir de la fenilalanina$ que ha de serobtenida de la dieta$ puesto que se trata de un amino'cido esencial. De él$ y sus derivados ;irosina y;iramina# se produce por hidroxilación en&im'tica la D651. Este paso limitante porque la en&ima;irosin4hidroxilasa necesita la presencia de un ion ferroso$ oxígeno molecular y una coen&imapteridínica. El siguiente paso$ la descarboxilación de la D651 para obtener dopamina$ es mucho m's

f'cil$ porque la en&ima dopa4descarboxilasa no es tan específica como la torisin4hidroxilasa$ y seencuentra ampliamente distribuida en los te0idos. (in embargo$ se necesita como coen&ima BitaminaC 5iridoxina#$ que puede darse un déficit relativo cuando se produce un gasto excesivo porparticipación en otras vías metabólicas- mu0eres ba0o terapia anticonceptiva con estrógenos$ enalcohólicos y en grandes fumadores$ situación que se agrava si adem's se disminuye su ingesta pordeficiencias en la dieta.

*a dopamina ya es una catecolamina por derecho propio$ interrumpiéndose aquí el camino metabólicoen aquellas estructuras cerebrales que la utili&an como neurotransmisor. En las estructurasnoradrenérgicas se convierte en noradrenalina por hidroxilación mediante la acción de la en&imadopamin4beta4hidroxilasa$ requiere un ion de calcio$ oxígeno molecular y 'cido ascórbico. *assituaciones agudas de estrés aumentan inicialmente la actividad tanto de la tirosin4hidroxilasa como dela dopamin4beta4hidroxilasa$ acelerando así la síntesis de catecolaminas. (in embargo$ si el estrés seprolonga m's all' de cierto nivel de tolerancia la respuesta se revierte y disminuye la actividad de lasen&imas$ y con ellas la síntesis de catecolaminas. 1 partir de la noradrenalina se forma la adrenalina-muy importante para terminaciones nerviosas simp'ticas y en la médula de la gl'ndula suprarrenal$pero cuya intervención en la neurotransmisión cerebral es mínima.;anto la dopamina como la noradrenalina son degradas por la acción de las en&imas monaminooxidasa 716# y catecol4orto4metil4transferasa :67;#. El primero de ellos e0erce su acciónprincipalmente intracelular por lo que tienen que ser recaptadas y reintroducidas en el citoplasmaneuronal para permitir su efecto. El :67; e0erce su acción principalmente extracelularmente$ y aunquelos te0idos periféricos$ sobre todo el hígado y ri+ón$ puede actuar directamente en las catecolaminas$en el te0ido cerebral parece requerir la acción previa de la 716. El primer paso importante es la

formación de 9$$ dihidroxifenilglicol D65F#$ que el :67; transforma a continuación en 9$ metoxi4$hidroxifenilglicol 7H5F#. (e calcula que aproximadamente el GA del 7H5F presente en la orinatiene su origen en las catecolaminas cerebrales$ mientras que el resto procede de las de origenperiférico$ donde la vía catabólica termina preferentemente en normatenefrina y 'cido vanililmandélico.*a dopamina$ casi toda de origen cerebral$ se degrada primero a 9$ dihidroxifenilacético D51# ydespués$ por acción de :67; a 9$ metoxi4$hidroxifenilacético$ conocido también como 'cidohomovanílico HB1#.;odo esto ha permitido una clasificación bioquímica de las depresiones en cuatro grandes grupos$seg%n el déficit de neurotransmisión implicado noradrenérgicas$ serotoninérgicas$ dopaminérgicas y nobiológicas#. Es preciso$ sin embargo$ tener en cuenta que la disminución de síntesis o el exceso dedegradación son sólo dos de las diversas posibilidades$ y que un déficit funcional de la actividadneurotransmisora es posible sin que haya disminución de la cantidad de neurotransmisor$ que puede

estar incluso aumentando en valores absolutos.




3. I%ol"7i%"s*a serotonina$ o >4hidroxitriptamina$ es la principal indolamina$ y la %nica de interés en el estudio dela función cerebral. :omo las catecolaminas$ procede de un amino'cido esencial que debe serfor&osamente ingerido por la dieta$ el triptófano. *a en&ima triptófano4hidroxilasa convierte eltriptófano en >4hidroxitriptofano >46H4 ;riptófano# y éste por descarboxilación se convierte en(erotonina. En situaciones normales$ ambas en&imas son abundantes en el te0ido cerebral$ por loque el principal factor limitante de la síntesis de serotonina es precisamente la ingesta y ladisponibilidad biológica de triptófano. El derivado catabólico principal es el 'cido >4hidroxi4indol4acético >4H/11#$ cuya determinación en líquido cefalorraquídeo permite inferencias bastante

exactas sobre la actividad serotoninérgica cerebral. *as funciones de la serotonina en la regulaciónde la homeostasis son m%ltiples e importantes$ modulando en general la estimulación excesiva ye0erciendo un efecto inhibitorio sobre la conducta. Déficit de serotonina han sido asociados con laregulación de numerosos sistemas neurobiológicos$ incluyendo el sue+o$ el apetito$ la actividadsexual$ los ritmos circadianos y la función neuroendocrina$ por citar sólo unos pocos. (u papel en ladepresión se relaciona con la actividad catecolaminérgica a través de la “hipótesis permisiva de ladepresión$ seg%n la cual un déficit funcional de la neurotransmisión serotoninérgica predispone a laaparición de un trastorno afectivo$ present'ndose un estado depresivo si la neurotransmisióncatecolaminérgica est' también deficitaria$ mientras que si est' por el contrario aumentada$ lamanifestación clínica es de tipo hipertímico o maníaco.Estudios bioquímicos recientes tienden a confirmar que si bien el déficit de serotonina es com%n enlos enfermos depresivos$ su acción es predisponente o de aumento de vulnerabilidad$ siendonecesaria la alteración de otros neurotransmisores para que se presente clínicamente.Iemeroff$ Jnight$ ,ram<s y cols. Han encontrado inhibición de la capacidad de fi0ación de laserotonina a sus receptores en su0etos depresivos sensibles a los cambios estacionales$ lo cualexplica su predisposición a la depresión en invierno$ sin necesidad de una disminución real de laproducción de serotonina o de un aumento de su destrucción. (in embargo$ algunos tipos dedepresión asociados con tendencias suicidas parecen estar relacionadas con disminución real de laproducción de serotonina en los te0idos cerebrales$ mientras que en muchas otras depresiones ladisminución es sólo funcional en el espacio sin'ptico$ por recaptación excesiva.

9. Ac!,ilcoli%";eniendo en cuenta que la acetilcolina es un importante neurotransmisor en el sistema límbico$Kano@s<y propuso la llamada hipótesis colinérgica$ mediante la cual se ha podido poner en relievela importancia del equilibrio colinérgico2noradrenérgico en la depresión$ y$ sobre todo$ en la manía.

En los estados depresivos parece existir un predomino relativo de la actividad colinérgica frente a lanoradrenérgica$ mientras que en los estados maníacos la relación es inversa. El efectoanticolinérgico de la amitriptilina puede tener valor terapéutico asociado para algunos pacientes conexcesivo tono colinérgico$ mientras que algunos pacientes con depresiones postpsicóticas se



automedican con anticolinérgicos por experimentar con ellos un leve efecto eufori&ante$ aun apeque+as dosis. *a fisostigmina$ un inhibidor del catabolismo de la acetilcolina y estimulantecolinérgico en consecuencia$ produce una r'pida remisión de síntomas en los enfermos maníacos$que vuelven a ser evidentes tan pronto como pasa su efecto. 5or otra parte$ el uso de precursoresde la acetilcolina$ como la lecitina$ la colina y el deanol$ para prevenir y combatir trastornos de lamemoria se asocia con aumento de las tendencias depresivas$ que puede contrarrestarse conaumento concomitante de la ingesta de fenilalanina o tirosina.

(.(.- N!uro#9#,ios

*os neuropéptidos son sustancias de naturale&a peptídica producidas en el sistema nervioso y cuyaconcentración es particularmente elevada en el sistema límbico y en el hipot'lamo. *os neropéptidos sesinteti&an a partir de grandes moléculas peptídicas precursoras$ que por proteólisis se fragmentan en unidadesde distintos tama+os$ que son los neuropéptidos activos. 5ueden agruparse en tres familias principales-:or7o%"s :i#o,"l;7ic"s= :or7o%"s :i#ois"ri"s > o#i;c!os !%$8!%os. *a actividad m's relevante deestas sustancias es la neuromodulación$ definida como “la facilitación o inhibición de la acción sin'ptica de losneurotransmisores. 1lgunos neuropéptidos pueden ser segregados a la circulación general$ e0erciendo adistancia su acción de tipo hormonal$ mientras que en el cerebro act%an como moduladores de lascatecolaminas$ y por lo tanto como reguladores del estado afectivo.

1. P9#,ios :i#o,"l;7icos. *a eminencia media hipotal'mica es sumamente rica en células mixtasneuroendocrinas$ caracteri&adas por responder a la invervación cl'sica por neurotransmisión consecreción de neuropéptidos de acción hormonal$ que son vertidos a la circulación sanguínea. 1dem's de en el hipot'lamo$ estas células mixtas$ denominadas también “transductoresneuroendocrinos$ se hallan en la penal$ la neorohipófisis$ la médula suprarrenal y el ri+ón. Elsistema porta hipofisario$ asegura que la prioridad de su efecto e0er&a en la adenohipófisis donderegulan la producción de las hormonas hipofisarias$ que a su ve& controlan la actividad de losórganos endocrinos periféricos.

'. E%ori%"s. Hasta la fecha se han descrito tres familias de opioides endógenos$ cada una de ellascon varios miembros- l"s !%c!"li%"s= l"s 4!,"-!%ori%"s > l"s %!o!%ori%"s. *a hipótesisinicial m's sencilla atribuía una disminución de la actividad endorfínica en la depresión y unaumento en la manía. (in embargo$ aunque algunos enfermos maníacos responden al bloqueo de

la acción endorfínica con naloxona$ el efecto es inconsistente y parece limitado a una poblaciónmuy selectiva. *a administración de betaendorfina en la depresión$ en cambio$ produce resultadosespectaculares en depresiones endógenas con energía e inquietud psicomotri&$ aunquedesgraciadamente de corta duración. Estos efectos se prolongan si la administración se reali&a porinyección intratecal mediante punción lumbar$ llegando en algunos casos a desarrollarse estados deeuforia próximos a la manía.

).- ENDOCRINOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN

El interés por la psiconeuroendocrinología de la depresión tiene su origen en el descubrimiento deldoble papel central que 0uegan las monoaminas cerebrales en la regulación de la secreción endocrina y delcomportamiento. El establecimiento de correlaciones entre alteraciones psicológicas y par'metros endocrinos

permite inferir el estado funcional del sistema nervioso central$ responsable de ambos tipos demanifestaciones. (in embargo$ es preciso tener en cuenta que las alteraciones del equilibrio endocrino$ comomuchos otros trastornos médicos$ pueden desencadenar estados depresivos$ no pudiendo entonces hablarpropiamente de enfermedades psiqui'tricas primarias$ sino de síntomas psicológicas secundarios aenfermedad som'tica.

).1.- E?! @i#o,;l"7o-@i#$iso-Ar!%"l

*a cadena de control endocrino empie&a en la hormona hipotal'mica liberadora de la corticotropina:LH#$ que estimula la producción de la hormona corticotropa hipofisiaria 1:;H#$ la cual a su ve& act%a sobrela gl'ndula suprarrenal estimulando la secreción de hormonas glucocorticoides o corticoesteroides$ la principal

de las cuales es cortisol.

*os factores psicológicos pueden aumentar o disminuir el nivel de actividad del e0e hipot'lamo4hipófiso4adrenal$ con una marcada y r'pida elevación del :LH en situaciones de estrés agudo$ lo que explica lamarcada elevación de la secreción de corticoides durante el estrés.




*a neurotransmisión noradrenérgica e0erce un efecto inhibidor de la producción de :LH. En ladepresión$ al estar reducida la actividad catecolaminérgica$ aumenta la actividad de :LH y consecuentementeaumenta la secreción de 1:;H y cortisol. (in embargo$ la respuesta del 1:;H a la administración de :LH enlos depresivos es pere&osa y lenta$ posiblemente porque ya est' respondiendo al m'ximo nivel. En esto sediferencia la depresión de la enfermedad de :rushing$ trastorno endocrino con hipersecreción de cortisol yfrecuente asociación de síntomas depresivos$ en la cual la respuesta del 1:;H a la inyección de :LH est'aumentada.

Entre otras anormalidades de este sistema en la depresión-

1. Excesiva secreción de cortisol$ mantenida durante las 3 horas del día$ con pérdida de lascaracterísticas fluctuantes circadianas.

'. *a secreción anormalmente elevada de cortisol durante el sue+o$ con desaparición de la inhibición desecreción característica de las primeras horas de sue+o$ y numerosos pisos nocturnos dehipersecreción sin relación con la fase LE7 del sue+o.

(. 1tenuación o desaparición del efecto de la edad en la secreción de cortisol$ que disminuye en su0etosnormales a partir de los 9> a+os$ y no en los depresivos.

). Lespuesta inadecuada al “test de supresión de la dexametasona. ;est desarrollado para no evitarconfusiones con enfermedad de :ushing- ;rastorno endocrino con hipersecreción de cortisol yfrecuente asociación de síntomas depresivos. El fundamento de la prueba es el siguiente- *adexametasona$ un corticoide sintético de alta potencia$ inhibe la secreción de cortisol por unmecanismo de feedbac< negativo. En su0etos normales$ la administración nocturna de 3 mg dedexametasona es capa& de suprimir la secreción interna de cortisol durante 343M horas" en algunossu0etos depresivos se produce un escape temprano de la supresión$ con retorno de la secreción decortisol antes de las 3 horas. *a anormalidad del test de supresión de dexametasona en la depresiónindica una disfunción biológica$ con desinhibición del e0e hipot'lamo4hipófiso4adrenal. (in embargo$ sontantas las circunstancias que interfieren con este e0e que la prueba arro0a muchos falsos positivos yalgunos falsos negativos. *a desinhibición del e0e hipot'lamo4hipófiso4adrenal puede clasificarse encinco grados de intensidad-

Gr"o 16 Elevación diurna del cortisol$ con marginal elevación de la secreción nocturna.(upresión de dexametasona normal.Gr"o '6 Elevación diurna y nocturna de la secreción de cortisol. 5rueba normal hasta las 3horas después de la administración de la dexametasona.

Gr"o (6 :ortisol elevado. Escape de la supresión entre las 8 y las 3 horas tras laadministración de la dexametasona.Gr"o )6 Escape de la supresión entre las M y las 8 horas tras la dexametasona.Gr"o *6 Escape de la supresión en las M primeras horas del test.

).'.- E?! Tiroi!o

Desde hace tiempo se ha observado que los enfermos con hipotiroidismo son propensos a estadosdepresivos$ mientras que los hipertiroideos muestran hiperactividad que puede llegar a seme0ar estadospsicóticos de tipo maníaco. 5or otra parte$ la administración de hormonas tiroideas coadyuva al tratamiento dealgunas formas de depresión$ potenciando la acción de los f'rmacos antidepresivos.

).(.- @or7o%" D!l Cr!ci7i!%,o

*a secreción de hormona del crecimiento FH# en 3 horas en el su0eto normal muestra un piconocturno después del adormecimiento y antes de la aparición de la primera fase del sue+o LE7. El pico deFH est' generalmente asociado al sue+o delta. En los pacientes deprimidos se ha detectado unahipersecreción diurna de FH. 5or otra parte$ es interesante que ni+os que muestran un estado depresivosecundario por deprivación afectiva tienen un aplanamiento de esta hormona en la curva de secreción$ condisminución neta de su producción total. *a corrección del estado depresivo a través de ayuda psicosocialrestaura la secreción de FH a niveles normales.



TERMINOS CLA0EC",!col"7i%"s6 (ustancias derivadas de la finlalanina$ un amino'cido esencial que debe necesariamente seringerido por la diega$ y que intervienen en la neurotransmisión cerebral. *as m's importantes son lanoradrenalina y la dopamina. *a hipótesis catecolaminérgica postula el déficit de catecolaminas en ladepresión.Círculo vicioso ! l" !#r!si$%6 ,actores encadenados a través de un mecanismo de retroalimentaciónfeedbac<# positivo que$ una ve& establecido$ tienden a automantenerse. 1lgunos de los factores sonbiológicos$ como la deplección de neurotransmisores$ otros psicológicos$ como el desinterés$ el desavalimientoo la indefensión$ y otros psicosociales$ como pérdidas que originan duelo o estrés. :onstituye la base de la

hipótesis circular de la depresión.D!#r!si$%6 ;rastorno afectivo caracteri&ado por triste&a$ tendencia al llanto$ pérdida de energía$ desilusión$des'nimo$ sentimientos de desvalori&ación$ alteraciones del sue+o$ del apetito y del deseo sexual.D!5"7!,"so%" ,!s, ! su#r!si$%6 *a dexametaxona es un corticoesteroide sintético de alta potencia$ cuyaadministración normalmente inhibe la secreción de 1:;H por un mecanismo feddbac< negativo y$ enconsecunaic$ de cortisol. Este efecto supresor desaparece en ciertos enfermos depresivos con hiperactividaddel e0e hipot'lamo4hipófiso4adrenal$ por lo que se ha utili&ado como prueba diagnóstica.N!uro7oul"or6 (imilar al neurotransmisor$ pero no act%a directamente sobre receptores transmitiendoinformación interneuronal$ sino sensibili&ando éstos o modulando inhibiendo o potenciando# los efectos de losneurotransmisores. 7odifica de manera inespecífica la excitabilidad de las membranas neuronales$potenciando o inhibiendo la acción de los neurotransmisores.N!uro#9#,io6 (ustancias de naturale&a peptídica producidas en el sistema nervioso u cuya concentración esparticularmente elevada en el sistema límbico y en el hipot'lamo. (u acción fundamental es laneuromodulación.Ieurotransmisor- (ustancia producida por las neuronas y liberada en la sinapsis por la neurona presin'ptica$cuya unión al receptor de la neurona postsin'ptica modifica el estado de polari&ación de su membrana yproduce así su activación.Psico%!uro!%ocri%olo8í"6 Estudio de las correlaciones y repercusiones mutuas entre procesospsicosociales$ neuronales$ y endocrino. 5rocede de la neuroendocrinología$ originada por el descubrimientodel papel endocrino del hipot'lamo$ y la psicoendocrinología$ nacida al estudiar el efecto de las emociones enlas secreciones de las gl'ndulas internas.S!ro,o%i%"6 Es la >4hidroxi4triptamina >H;#$ una indolamina metaboli&ada a partir del triptófano$ unamino'cido esencial. Desempe+a un papel importante en la neurotransmisión cerebral. *a hipótesis permisiva

postula una deficiencia de serotonina en los trastornos afectivos$ que pueden ser de tipo depresivo si lascatecolaminas también est'n disimuladas$ o de tipo maníaco si est'n aumentadas.Si%"#sis6 Espacio microscópico de intercomunicación neuronal entre la terminación axónica de la neuronapresin'ptica y la dendrita de la neurona postsin'ptica. Existen también otras combinaciones$ tales comosinapsis axo4axónicas o dendrodendríticas.Sis,!7" lí74ico6 5arte medial del diencéfalo que constituye el sustrato de las pautas innatas decomportamiento relacionadas con la afectividad. ;ambién conocido como cerebro interno o cerebro visceral.Nntimamente ligado con el hipot'lamo. :omprende el lóbulo cingular$ la formación hipoc'mpica$ la amígdala$los cuerpos mamilares y los n%cleos tal'micos anterior y dorsomediano$ con todas sus conexiones intermediascomo el fornix y tracto omamilotal'mico.


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tema 11 Psicobiologia de La Depresión