Teorijski i eksperimentalni modeli starenja

  • View
    66

  • Download
    1

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Teorijski i eksperimentalni modeli starenja. Goran imi Poslijediplomski kolegij Neurobiologija starenja 28. oujak 2011. Medicinski fakultet Sveuilita u Zagrebu. Starenje. 1. Evolucijske teorije 2. Teorije sistemskog starenja 3. Eksperimentalni pristupi - PowerPoint PPT Presentation

Transcript

  • Teorijski i eksperimentalni modeli starenjaGoran imi

    Poslijediplomski kolegijNeurobiologija starenja28. oujak 2011.

    Medicinski fakultetSveuilita u Zagrebu

  • Starenje 1. Evolucijske teorije 2. Teorije sistemskog starenja 3. Eksperimentalni pristupi 4. Mehanizmi u stanica koje se dijele 5. Mehanizmi u stanica koje se ne dijele 6. Histoloke promjene mozga 7. Smjernice za daljnja istraivanja

  • 1. Evolucijske teorije starenja 1. Programirana smrt organizama uslijed ogranienog broja diobi somatskih stanica (Weismann, 1889)

    2. Akumuliranje mutacija (Medawar, 1952)

    3. Antagonistika pleiotropija (Williams, 1957)

    4. Neinvestiranje u somatske stanice (Kirkwood i Holliday, 1979)

  • 1.1. Programirana smrt organizama Nastaje uslijed ogranienog broja diobi somatskih stanica (tzv. Weismann-Swim-Hayflickov limit), a da bi se oslobodio prostor i resursi za mlae generacije Odbaena zbog 3 glavna razloga: 1. Postojanja velikih razlika u duljini ivota u prirodnoj i zatienoj okolini (npr. medijan duljine ivota impanzi u zatoenitvu je 23 g. za mujake i 30 g. za enke, a u prirodi oko 8 godina) 2. Glatkoe Gompertz-Makehamove krivulje 3. Kad bi mehanizam samounitenja bio oteen kakvom mutacijom ove bi jedinke brzo nadvladale preostale (dajui vie potomstva ili pruajui dulju roditeljsku skrb)

  • 1.2. Akumuliranje mutacija Ne postoji selekcijski tlak za dugovjenost jer smo programirani samo da doivimo toliko dugo da bi smo se reproducirali: tetne mutacije to se izraavaju u mlaoj dobi podlone su jakom probiru (npr. Hutchinson-Guilford), a one koje poprimaju patoloke razmjere tek u postreprod. dobi imaju malu mogunost odstranjivanja (npr. AD), pa se takvi geni kumuliraju i prenose, a uestalost genetskih bolesti raste s porastom godina ivota dovodei do sve veeg stupnja mortaliteta Pomou genealokih tablica potvrena je pretpostavka teorije da je ovisnost duljine ivota potomaka poveana u onih potomaka iji roditelji dulje ive (imprinting?) Pretpostavlja da u starenju uestvuje veina gena (70%)

  • 1.3. Antagonistika pleiotropija Zbog sukoba interesa pleiotropnih gena (koji imaju uinak na vie svojstava organizma) probir daje prednost mutaciji koja daje prednost u razdoblju reprodukcije (npr. gen to ugrauje kalcij u kost: bez frakture u mladosti / prekomjerna kalcifikacija u starosti) Objanjava i samoubilake ivotne cikluse (npr. bambusa i pacifikog lososa) Predvia da e uspjean odabir za produljeni ivot dovesti do smanjene reprodukt. sposobnosti u mlaoj dobi

  • Eksperiment odabira za produljeni ivot 1976. Michael Rose (Univ. of Sussex): u nekoliko boca mlijeka smjestio 200 vinskih muica i nakon 5 tjedana, kad su muice dole pred kraj reproduktivnog razdoblja, pokupio jajaca, uzgojio ih i ponovio isti postupak nadajui se da e ivjeti neto due nego prethodna generacijaM.R. Rose. 2003. Can Human Aging Be Postponed? E-Book, Scientific American.

  • Rezultat: maksimalni ivotni vijek muica se poveava Od poetnih 200 sada ima vie od milijun muica, a eksperiment svakodnevno nastavlja vei broj asistenata na Univ. of Irvine, CA: dananji potomci prvotnih muica ive prosjeno dvostruko dulje (oko 120 dana), to bi kod ovjeka odgovaralo dobi od oko 150 godina, te i dalje ive sve dulje i dulje

    Naeni porast dugovjenosti razmjeran je smanjenoj fertilnosti u ranoj odrasloj dobi i produljenom razdoblju razvitka do odrasle jedinke

  • Zakljuci eksperimenta Geni igraju vanu ulogu u starenju (muicama nije poboljana kvaliteta ivota i time oekivano trajanje ivota, ve maksimalni ivotni vijek)

    Postoji vei broj gena ukljuenih u starenje, jer da ih je malo, oni bi bili probrani ve nakon samo nekoliko generacija

    Nedostatci ekperimenta: 1. Smjer probira je umjetno nametnut, 2. Ne moe odijeliti uinak odabira kasne reprodukcije na dugovjenost od direktnog odabira za dugovjenost

  • Dokaz o utjecaju gena na starenje ovjekaU istraivanju 2872 danskih blizanaca roenih 1870-1880. g. (J Gerontol 1994) naeno je da je razlika u dobi kad su umrli jednojajani blizanci bila znaajno manja od razlike u dobi kad su umrli dvojajani blizanciUtjecaj naslijea na varijabilnost u doivljenoj dobi relativno malen: 26% za mukarce, te 23% za ene A Twin Study of the Genetic Contribution to Age-Related Functional Impairment. Gurland et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2004; 59: 859-863.2721 par blizanaca (USA): 22% : 78%

  • Nedostatci teorije antagonistike pleiotropije Predvia da bi bri razvitak do reprod. zrelosti trebao korelirati s brim starenjem, rezultati to ne potvruju Predvia da je veina dugovjenih ljudi imala oteenu reproduktivnu sposobnost, rezultati to ne potvruju Dugoivue mutante npr. C. elegans pokazuju prednost u tekim prirodnim uvjetima nad divljim sojem, suprotno oekivanju prema ovoj teoriji

  • 1.4. Neinvestiranje u somatske stanice Na tragu ideje da su organizmi samo mediji (survival machines) Sebinog gena (Dawkins, 1976): Prirodni odabir favorizira manje investiranje organizama u popravak i odravanje somatskih stanica nego to je to neophodno za neogranieno preivljenje spolnih stanica (iji je stupanj preciznosti odravanja visok, jer bi inae bile eliminirane) Kroz odabir se mijenja investiranje u odravanje temeljnih staninih sustava u odnosu na stupanj izvanjske opasnosti: ako je mortalitet uslijed okolinih initelja vei, to manje treba investirati u somatske stanice (a vie u reprodukciju), npr. tvrdi oklop u dugovjenih kornjaa ili nalaz da oposumi ive dulje ako im je stanite na otocima bez prirodnih neprijatelja

  • Kritika evolucijskih teorija starenja Tvrde da je starenje nespecifian proces, te da je u njega ukljuen ogroman broj gena; no, otkria mutanti pojedinanih gena to dovode do znaajnog produljenja maksimalnog ivotnog vijeka ukazuju da mehanizmi starenja mogu ukljuivati samo manji broj gena i biti vrlo specifini

    AGE-1 (1988, C. elegans) CLK-1 (1996, C. elegans) DAF-1 (1997, C. elegans) MTH (1998, D. melanogaster) P66SHC (1999, Mammalia) MORF4 (1998/99), MRG15 (2001) (Mammalia) kombinacijama se moe postii aditivni uinak

  • 2. Teorije sistemskog starenja Do sada predloeno >300 teorija Imunoloke (Walford, 1962: smanjena sposobnost razlikovanja tuih od vlastitih antigena; Burnet, 1970: iscrpljenje klonova i smanjenje imunoloke obrane) Greke u sintezi (protein error theory, Orgel, 1963) i odravanju strukture proteina (chaperon theory, Miyaishi, 1995) Teorija stresa: troenje adaptivne energije (Selye, 1970); tijesno povezana s drugim endokrinolokim teorijama sistemskog starenja

  • Endokrinoloke teorije starenja Temelje se na uoenim smanjenim konc. cirkulirajuih humoralnih initelja, poglavito hormona: estrogena (u menopauzi) i testosterona (u andropauzi), DHEA (dihidroepiandrosteron) i DHEAS (sulfat) (u adrenopauzi), te hormona rasta i IGF-1 (u somatopauzi)

    Supstitucijska terapija npr. estrogenom u ena smanjuje mortalitet i za 10 godina (+poboljava kogn. sposobnosti), ali ne poveava maks. ivotni vijek (to takoer nije dokazano ni za jedan drugi hormon)

  • DHEA (dehidroepiandrosteron) i hormon rastaBaltimore Longitudinal Study of AgingTraje od 1958. g., prati 1500 ljudi;2002 pokazala da je povean ivotnivijek povezan s:1. Manjom tjelesnom temp.2. Manjom prosj. konc. inzulina3. Veom konc. DHEASDHEA je univezalni prekursor za nastanak androgenih i estrogenih steroida u perifernim tkivima; ima najveu konc. u dobi od 20-25 g., a zatim se postupno smanjuje do na oko 10-20% vrijednosti u dobi od 80 godina

  • 3. Eksperimentalni pristupi 1. Progerije

    2. Kalorijska restrikcija

    3. Eksperimentalni modeli

  • 3.1. Progerije 1. Wernerov sindrom 2. Hutchinson-Guilfordov sindrom 3. Down sindrom 4. Cockayne sindrom 5. Ataxia teleangiectasia

  • 3.1.1. Wernerov sindrom14. g.48. g. 1903/4. kao student medicine syprvi opisao Otto Werner, a zatim Oppenheimer i Kugel 1935.

    Oekivana dob ivota 44-48 g.

    Simptomi: arterioskleroza, ulceracije, maligniteti, dijabetes, osteoporoza, katarakta, itd. (mozaiko starenje)

    1996. Shellenberg GD i Martin GM otkrili WRN gen na 8. kromosomu to kodira jednu DNA helikazu (vri despiralizaciju prije popravka DNA)

    Lamin A/CChen L et al. LMNA mutationsin atypical Werners syndrome.Lancet 2003;362:440-5.Oshima J et al. Homozygous andcompound heterozygous mutationsat the Werner syndrome locus. Hum Mol Genet. 1996;5:1909-13.

  • 3.1.2. Hutchinson- Guilford 1886. Jonathan Hutchinson, 1904. Hastings Guilford Oekivana dob ivota 15-20 g. Simptomi i znakovi: brzo boranje koe, generalizirana alopecia, mali rast, distrofini nokti, usporeno spolno sazrijevanje, poveana ekskrecija hijaluronske kiseline?, smanjena mitotika aktivnost veine tkiva (mozaiko starenje) Od 6300 pretraenih gena dosad naeno 76 mutiranih (15 od njih su ukljueni u kontrolu staninog ciklusa pri mitozi, dezmoplakin I to se vee za kolagene, gen za galaktozil-transferazu, itd.)

  • 3.1.3. Down sindrom Uslijed jedne prekobrojne kopije gena za APP na 21. krom.razvijaju patoloke promjene karakteristine za AD (SP i NFT)

  • 3.1.4. Cockayne sindrom Multisistemski AR poremeaj popravka DNA, mikrocefalija, mentalna retardacija, atrofija retine, demijelinizacija, intrakran. kalcifikacije, u neuropatolokom nalazu jo i NFT i bizarni astrociti

    CSA protein (krom. 5), CSB protein, uestvuju u transkripciji i popravku DNA; tip I kasni, tip II rani

    Ostali simptomi: fotosenzitivni dermatitis, osjetljivost na ionizirajue zraenje, itd.

  • 3.1.5. Ataxia teleangiectasia Nasljedni nedostatak popravka puknua oba lanca DNA (karcinogeneza, naroito leukemije u djece i rak dojke, 100x vea uestalost) uslijed mutacije ATM gena

    ATM gen na 11. kromosomu kloniran 1995.g. kodira jednu fosfatidil-inozitol 3 kinazu to ima vanu ulogu u zaustavljanju staninog cikl