1

TERAPIJA POREMEĆAJA KOAGULACIJE I ANEMIJE

Radica Stepanović-Petrović

Antiagregacioni (antitrombocitni) lekovi sprečavaju aktivaciju i agregacijutrombocita, ključne momente u nastanku intravaskularne tromboze.

Klini čki, ova terapija je značajna za pacijenate sa:

- koronarnom,

- cerebrovaskularnom i

- perifernom patologijom.

2

3

Antiagregacioni lekovi su posebno efikasni u slučaju intraarterijskih trombova koji su bogati u trombocitima.

Sa druge strane u okludiranim arterijama sa usporenim protokom trombi se dominantno sastoje od eritrocita u fibrinskoj mreži sa malim sadržajem trombocita. U ovakvim situacijama antitrombocitni lekovi nisu dovoljni, i potrebni su antikoagulatni lekovi uključujući heparine i direktne inhbitore trombina (lepirudin, bivalirudin).

4

ANTIAGREGACIONI LEKOVI

• Aspirin (Cardiopirin)

• Klopidogrel (Plavix)• Tiklopidin (Tiklodix)

• Abciksimab (ReoPro)

• Eptifibatid• Tirofiban (Aggrastat)

• Dipiridamol + acetilsalicilna kis (Aggrenox)

Aspirin

DoziranjeNiske doze aspirina (75 – 100 mg dnevno) obezbeñuju maksimalnu

hroničnu inhibiciju trombocita. Pri ovoj dozi potrebno je nekoliko dana za postizanje terapijske inhibicije trombocita.

Zato se u akutnom koronarnom sindromu mora primeniti veća doza (300-325 mg) kako bi se postigla brza i kompletna inhibicija trombocita. Potrebno je aspirin sažvakati, pri čemu se ne koriste „enteric“ forme aspirina predviñene za resorbciju u alkalnoj sredini tankog creva.

U našoj zemlji su registrovani preparati od 100 mg - sažvakati 3 do 4 tablete aspirina. U slučaju da nije moguće dati lek oralnim putem, preporučuje se i.v. bolus od 250 – 500 mg u slučaju primarne PCI, odnosno 250 mg u slučaju fibrinolitičke terapije.

5

Interakcije aspirina

- Aspirin + varfarin = opasnost od (potencijalno fatalnog) krvarenja.

- Aspirin + urikozurici (probenecid) = smanjeno dejstvo urikozurika. Aspirin i sam smanjuje sekreciju urata, pa ga ne bi trebalo koristiti u gihtu.

- Rezistencija na aspirinkreće se izmeñu 5% i 20%.

Najvažnije kardiovaskularne indikacije za primenu aspirina su:

- Akutni koronarni sindromi sa ST elevacijom i bez ST elevacije- Akutni tromobtični cerebrovaskularni insult- Sekundarna prevencija posle infarkta miokarda- Sekundarna prevencija posle koronarnog by passa (započeti 48 časova po

hirurgiji)- Sekundarna prevencija u stabilnoj angini pektoris- Sekundarna prevencija posle cerebrovaskularnog insulta- Priprema za PCI- Doživotna terapija posle PCI- Primarna prevencija u dijabetičara sa jednim ili više udruženih faktora rizika- Primarna prevencija u bolesnika sa umerenim do visokim rizikom nastanka

kardiovaskularnog dogañaja (desetogodišnji rizik > 10%)- Prevencija insulta u bolesnika sa atrijalnom fibrilacijom ukoliko je

kontraindikovana oralna antikoagulantna terapija- Dodatak oralnoj antikoagulantnoj terapiji u pacijenata sa ugrañenim mehaničkim

valvulama u slučaju visokog rizika od tromboembolijskih komplikacija.

6

Klopidogrel

Idikacije za primenu klopidogrela su:- Akutni koronarni sindromi, bez i sa ST elevacijom - Sekundarna prevencija u pacijenata posle cerebrovaskularnog insulta, infarkta miokarda ili dokumentovane periferne ishemijske bolesti- Kao zamena za aspirin u pacijenta koji ne tolerišu aspirin, ili kod kojih postoji rezistenca na terapiju aspirinom

Doziranje -300- 600 mg neposredno pred PCI-doza održavanja je 75 mg/dan

Po prestanku uzimanja klopidogrela potrebno je u proseku 5 dana za prestanak efekta na inhibiciju trombocita. Stoga, u slučaju planiranih hirurških intervencija treba prestati sa upotrebom klopidogrela 5 dana pre operacije!

Prasugrel - niviji predstavnik tienopiridina registrovan u Engleskoj i SAD.

Inhibitori GP IIb/IIIa receptoraU upotrebi su samo preparati za i.v. primenu, koji su pokazali efikasnost u kliničkim studijama. Oralni inhibitori trombocitnih GP IIb/IIIareceptora su napušteni jer su se u randomizovanim studijama pokazali neefikasnim, odnosno štetnim.

- Abciximab (ReoPro),

- Tirofiban (Aggrastat)

- Eptifibatid

Poluvreme eliminacije tirofibana i eptifibatida je relativno kratko (2, odnosno 2,5 sata), tako da se i funkcija trombocita vraća na normalu već posle nekoliko sati od prestanka infuzije.

Abciximab (i pored kratkog poluživota u plazmi od 30 minuta) se ireverzibilno vezuje za trombocitne receptore i efekat traje nekoliko dana.

Rezultati studija sa primenom abciximaba ne ukazuju na njegovu korist u aktunimkoronarnim sindromima ako se pacijenti ne upućuju na ranu revaskularizaciju.

7

U akutnim koronarnim sindromima (nestabilna angina pektoris, odnosno infarkt miokarda bez ST elevacije) GP IIb/IIIa inhibitori sa malim molekulima: tirofiban i eptifibatid pokazali su efikasnost bez obzira da li je u lečenju primenjen invazivni ili konzervativni pristup.

Stari antiagregacioni lek – dipiridamolIndikacije

- Retard forma dipiridamola 200 mg se može kombinovati sa aspirinom 25 mg u sekundarnoj prevenciji posle cereberovaskularnihinsulta i TI

- kod veštačkih valvula zajedno sa varfarinom.

Antikoagulantna terapija

Tromboza predstavlja „prekomernu hemostazu napogrešnom mestu”.

Cilj primene antikoagulantnih lekova je sprečavanjestvaranja tromba, a ukoliko je tromb već stvorenonemogućavanje njegovog širenja i smanjenjemogućnosti embolizacije.

Antikoagulantni lekovi se primenjuju:

- parenteralno

- oralno

8

Parenteralno:

- nefrakcionirani heparin (NFH)

-heparini male molekulske težine (HMMT),

-inhibitori trombina

oralno – oralni antikoagulantni lekovi (OAKL).

NFH

Antikoagulantni efekat NFH se kontroliše aktiviranimtromboplastinskim vremenom (aPTT). Terapijski efekat je postignut kada je aPTT bolesnika 1.5-2.5 veći od srednjeglaboratorijskog. Meñutim, antikoagulantni odgovor veomavarira od bolesnika do bolesnika. Zbog toga dozu trebaindividualno podešavati.

Klinička primena- venski tromboembolizam: duboke venske tromboze, plućna embolija- arterijski tromboembolizam: nestabilna angina pektoris, infarkt

miokarda, akutna periferna arterijska okluzija- profilaksa u ortopedskoj, opštoj i ginekološkoj hirurgiji- trudnoća sa posebnim rizikom od tromboze- prevencija koagulacije u ekstrakorporalnoj cirkulaciji, hemodijaliza- antikoagulacija krvnih uzoraka i tokom transfuzije, ispiranje katetera

i kanila

Heparin se primenjuje samo parenteralno. Zbog kratkog poluvremenaeliminacije, primenjuje se u oblikuiv infuzije, ili sc injekcije nasvakih 12 h.

Pošto deluje neposredno posle intravenske primene NFH je lek izborakada se želi brzi antikoagulantni efekat.

9

Kada se daje u kontinuiranoj infuziji početna bolus doza heparina je 5000 i.j. (nekad 10000i.j.), a doza održavanja je 15-20i.j./kg/h (1000-2000 i.j./h) u fiziološkom rastvoru ili rastvoru 5% glukoze.

Intramuskularna primena je kontraindikovana jer dovodi do stvaranja intramuskulartnih hematoma. Subkutano se heparinnajčešće primenjuje u profilaktičke svrhe u dozi od 5000-10000 i.j. na 8-12h.

Da bi se proverilo da li primenjena doza heparina postižezadovoljavajući antikoagulantni efekat, odreñuje se aktivnoparcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT). Pacijenti na punojdozi heparina treba svakodnevno da se kontrolišu, i treba daimaju aPTT 1,5-2,5 puta veće od kontrolne vrednosti.

NFH ne poseduje sposobnost razgradnje tromba, ali se tromb može smanjiti tokomnjegove primene, jer sperečava dalji rast tromba (sprečavanjem delovanja trombina), a deo tromba se može razložiti delovanjem prirodnih fibrinolitičkih enzima.

Komplikacije terapije NFHNajčešću komplikaciju predstavlja krvarenje.Najšešća krvarenja su hematomi, gastrointestinalna, retroperitonealna, subduralna ili inracerebralna, posebno pri istovremenoj primeni aspirina. U tom slučaju treba obustaviti primenu leka i primeniti protamin sulfat (1mg neutrališe 100 i.j. heparina).

Reñe komplikacije predstavljaju:-osteoporoza (pri dužoj primeni), - alopecija, - lokalna nekroza kože i- hipersenzitivne reakcije. Heparinom izazvana trombocitopenija (HIT) se javljaretko tokom ili posle 5 dana primene NFH. Posle primene HMMT incidenca je manja. Za antagonizovanje ovog neželjenog dejstva koriste se antagonisti trombina –hirudini.

Za smanjivanje rizika od HIT-a važeće preporuke predlažu da i.v. heparin ne treba davati duže od 48h.

10

Heparini male molekulske težineRandomizirane kontrolisane studije su pokazale prednost HMMT u odnosu na placebo

i NFH u prevenciji venskih tromboza dubokih ekstremiteta u opštoj i ortopedskoj hirurgiji bez povećanja rizika od krvarenja.

Niskomolekularni hepariniPredstavnici:• Dalteparin (Fragmin)• Enoksaparin (Clexane)• Nadroparin (Fraxiparine)• Reviparin (Clivarin)

Imaju nekoliko važnih prednosti u odnosu na nefrakcionisani heparin: - predvidiv odgovor na antikoagulantnu dozu (nije neophodan monitoring u većine pacijenata)- bolju bioraspoloživost i duže poluvreme eliminacije posle scprimene (može se davati

jednom/dva puta dnevno za profilaksu i lečenje) - klirens nezavisan od doze (jednostavno doziranje)- manji broj slu čajeva trombocitopenije (bezbediji od heparana pri kratkotrajnoj i dugotrajnoj

primeni)- manji rizik za nastanak osteoporoze (bezbedniji od heparina za dugotrajnu primenu).

VENSKA TROMBOEMBOLIJA (VTE)

Najčešći tip venske tromboze je tromboza dubokih vena nogu(DVT), koja se posebnočesto javlja kod imobilnosti u postoperativnom periodu. Pacijenti sa DVT mogu imati otok, osećati toplotu i bol u listu zahvaćenenoge, često sa cijanozom. Spoljne vene mogu biti proširene, i može se osetiti opipljiv čvor u zahvaćenoj nozi. Meñutim, kod oko polovinepacijenata nema nikakvih simptoma. U svakom slučaju potrebna je potvrda dijagnoze objektivnim testiranjima.

Najozbiljnija i najčešća komplikacija DVT je plućna embolija., Zavisno odzahvaćenosti plućnih krvnih sudova, bolest ima različit klini čki tok – odvrlo naglog, praćenog izraženim simptomima (sinkopa, pad krvnogpritiska, anginozni bol, cijanoza), koji se može završiti smrću nekolikominuta ili sati od pojave prvih simptoma, do oblika sa blažimsimptomima (bol u plućima, hemoptizija (iskašljavanje krvi), dispneja, tahikardija i povišena telesna temperatura)), ili bez ikakvih simptoma.

11

Lečenje VTE

Standardni pristup je da se započne terapija heparinom ili LMWH, i nastavi varfarinom, kao terapijom održavanja.

LMWH – u prednosti su nad heparinom, zbog boljeg farmakokinetičkogprofila i manjom potrebom za monitoringom. LMWH se dajuscu fiksnim

dozama (enoksaparin 100 ij/kg sc) 1-2 puta dnevno, ambulantno, kodhemodinamski stabilnih pacijenata u trajanju od najmanje5 dana. Mogu se obustaviti kada se u dva uzastopna merenja INR, sa razmakom od 24 h, izmeri INR >2. Hemodinamski nestabilni pacijenti se hospitalizuju i leče ivheparinom.

INR - International Normalized Ratio

INR = PV bolesnika/PV kontrole korigovan stepenom senzitivnosti tromboplastina koji naznačava proizvoñač.

PV- protrombinsko vreme.

Varfarin – je veoma efikasan u dugotrajnom lečenju VTE i trebaga uvesti u terapiju istovremeno sa parenteralnimantikoagulansima. Početna doza varfarina je 5-10 mg, a dozaodržavanja je obično 3-9 mg/dan uzeta uvek u isto veme! svakog dana.Preporučena dužina primene oralneantikoagulantne terapije kod prve epizode DVT je:

- 3 meseca, za pacijente kod kojih je DVT uzrokovana prolaznim(reverzibilnim) faktorom rizika (npr. duža imobilnost, operativni zahvat, primena oralnih kontraceptiva)

- 6-12 meseci kod idiopatske DVT ili embolije pluća- 12 meseci ili duže kod DVT ili embolije pluća kod pacijenata sa

dokumentovanom trombofilijom (uroñena sklonost ka trombozama).

Nakon druge epizode DVT, oralni antikoagulansi se dajunajmanje 12 meseci.

12

Oralni antikoagulantni lekovi (OAKL)

Varfarin je indikovan za:- profilaksu embolije u reumatskom oboljenju srca i

atrijalnoj fibrilaciji- profilaksu kod veštačkh srčanih zalistaka

(mehaničkim - trajno, a biološkim bez faktora rizika samo u prva tri meseca posle operacije)

- profilaksu i lečenje tromboze dubokih vena i plućne embolije

- kod tranzitornog ishemijskih udara.

Interakcije:povećan antikoagulantni efekat: antiaritmici

(amjodaron, propafenon), aspirin i NSAIL,antibiotici širokog spektra - eliminacijom normalne bakterijske flore.

Povećano unošenje vitamina K dovoljno da smanji efekat OAKL javlja se kod bolesnika koji jedu veće količine zelenog povrća.

Smanjen unos vitamina K u ishrani potencira efekat OAKL kod bolesnika sa malapsorpcijom masti, opstrukcije žučnih puteva ili hroničnih dijareja.

13

Da bi se ispoljio antikoagulantni efekat varfarina, potrebnoje 2-3 dana, tokom kojih se degradiraju postojeći, većkarboksilirani, faktori koagulacije. Kada se želi trenutnodejstvo, kombinuje se istovremeno sa heparinom; kada se želi brzi efekat uobičajena početna doza varfarina je 5-10 mg, da bi se nastavilo sa dozom održavanja prema protrombinskom vremenu.

Najviše se koristi varfarin, dok se acenokumarol reñe

primenjuje.

Specifična klinička stanja i OAKLOAKL i trudnoćaOAKL su teratogeni (u 6,4% slučajeva) i ne bi trebalo da se primenjuju u

prvom trimestru trudnoće. Ovi lekovi prolaze kroz placentu i postoji rizik od kongenitalnih malformacija (nazalna hipoplazija,i tačkaste epifize i CNS nenormalnosti) i hemoragija fetusa i novoroñenog deteta. Zato bi trebalo izbegavati ove lekove, ako je moguće, posebno tokom prvog i trećeg trimestra trudnoće. U izvesnim situacijama (trudnice sa veštačkim valvulama, atrijalnom fibrilacijom, rekurentnim tromboembolizmom ili plućnom embolijom) klinačar mora doneti tešku odluku o primeni ovih lekova.

Prema preporukama Evropskog udruženja kardiologa za lečenje trudnica sa valvularnim srčanim manama ionih sa mehaničkim veštačkim srčanim valvulama antagonisti vitamina K se mogu primeniti u drugom i trećem trimestru trudnoće do 36 nedelje kada se zamenjuju NFH. U prvom trimestru izbor zavisi od želje pacijentkinje i mogućnosti primene HMMT, s tim što je primena varfarina najsigurnija za majku. Varfarin se može davati do 36 nedelje ukoliko je doza ≤5mg dnevno. Heparin se prekida kad poroñaj započne i ponovo nastavlja 4-6 sati po završenom poroñaju. OAKL se dalje nastavljaju posle 24 sata. Ako poroñaj započne prevremeno, a pacijentkinja još uvek prima OAKL, preporučuje se završetak poroñaja carskim rezom, s tim što se prethodno INR dovede na vrednosti ispod 2,0.

14

Specifična klinička stanja i OAKL

Kancer i tromboza

"Trombogeni" kanceri su karcinom pankreasa, adenokarcinomi gastrointestinalnog trakta, karcinomi pluća, ovarijuma, uterusa i dojke, i mijeloproliferativne bolesti.

Klini čki značajne tromboembolijske komplikacije javljaju se kod ~15% bolesnika sa kancerom, a znatno su češće ponavljane DVT i plućne embolije. Iz tih razloga se kod bolesnika sa venskim tromboembolizmom i aktivnim malignitetom preporučuje produženo (≥12 meseci) antikoagulantno lečenje HMMT.

ANEMIJE

Simptomi anemije: najčešći su umor, letargija, pospanost, poremećaj kognitivnih funkcija, anoreksija, kratak dah, glavobolja, tahikardija, palpitacije i bledilo kože, hipertrofija sr čanogmišića, mukoznih membrana i konjuktiva. Kodmnogih pacijenata, anemija je asimptomatska.

15

I Hipoproliferativne anemije

A. Anemija usled nedostatka gvožña (sideropenička anemija)

U stanju ravnoteže, 1-2 mg gvožña ulazi u organizam i napušta gasvakoga dana.

Gvožñe vezano za hem (koječini samo oko 6% od prosečnog dnevnogunosa), se daleko bolje resorbuje. Ostatak dijetarnog gvožña (preostalihoko 94%) nije u sastavu hema, i njegova resorpcija je generalno slaba.

Najveći deo gvožña (85-90%) u organizmu nalazi se u hemoglobinu - u eritroidnim prekursorima i zrelim eritrocitima. Oko 10-15% prisutno je u mišićnim vlaknima (u sastavu mioglobina) i drugim tkivima (u sastavuenzima i citohroma). Gvožñe je uskladišteno u obliku feritina u ćelijamajetre i u retikuloendotelnim makrofagama.

Deficijencija gvožña (sem u slučaju velikog krvarenja) nastajepostepeno. Prvo se javlja negativni bilans gvožña u organizmu (latentni nedostatak gvožña), kada su smanjeniserumski feritin (<20 µg/l), a TIBC (ukupni kapacitet vezivanja gvožña) je na gornjoj granici, dok su ostaliparametri gvožña još uvek normalni, kao i koncentracijahemoglobina . Ovo je stanje kada rezerve gvožña u organizmu još uvek mogu da održe normalnu hematopoezu, ali se one polako prazne. Kada se isprazne depoi, nastajemanifestan nedostatak gvožña, ugrožena je eritropoeza, nastaje anemija, a svi parametri gvožña su sniženi (Tabela 1).

Osnovni terapijski pristup je nadoknada gvožña oralnim iliparenteralnim preparatima gvožña. Transfuzija krvi daje se samo pri akutnom krvarenju.

16

Oralni preparati gvožña

Primena gvožña je terapija prvog izbora kod anemija usled nedostatkagvožña. Soli dvovalentnog gvožña (fero fumarat, fero sulfat) su u prednosti, jer se dvovalentno gvožñe bolje resorbuje od trovalentnog, madasu digestivni problemi manji pri primeni trovalentnog gvožña.

Doziranje je takvo da obezbedi 100-200 mg elementarnog gvožña dnevno, a cilj je povećanje koncentracije hemoglobina za 1 g/l dnevno, odnosno 20 g/l svake 3 nedelje. U cilju povećanja resorpcije preporučuje se uzimanjegvožña na prazan stomak. Postoje preparati gvožña sa modifikovanimoslobañanjem, u cilju bolje resorpcije gvožña, ali klinički nije pokazano dazaista povećavaju stepen resorpcije. Kada se hemoglobin normalizuje, terapiju treba nastaviti još oko 3 meseca, da bi se popunili depoi gvožña u organizmu.

Gvožñe se profilakti čki primenjuje u trudnoći, stanjima malapsorpcije, kodmenoragije, nakon gastrektomije i kod prevremeno roñenih beba.

17

B. Anemija usled hronične bolesti

Ove anemije posledica su hronične inflamacije/infekcije, bolesti bubrega i endokrinih deficijencija (npr. hipotireoidizam).

U ovim stanjima neadekvatno je endogeno stvaranje eritropoetina (EPO), a kao posledica toga, nedovoljna je stimulacija eritropoeze u koštanoj srži.

C. Anemije usled oštećenja koštane srži

II POREME ĆAJI SAZREVANJA ERITROCITA

- deficita vitamina B12 ili folne kiseline –megaloblastičneanemije

Kod perniciozne anemije i drugih makrocitnih anemijasa nedostatkom vitamina B12 bez neurološkihsimptoma, daje se 2,5 mg hidroksokobalamina 3x nedeljno, tokom 2 nedelje, a zatim se prelazi naterapiju održavanja sa 2,5 mg svaka 3 meseca. Hematološki odgovor na terapiju je veoma brz, sapoboljšanjem svih parametra i simptoma u roku od48 h od započinjanja terapije. Potrebne su veće doze i više vremena za lečenje neuroloških abnormalnosti, koje ponekad ostaju trajne.

18

Profilaktička primena vitamina B12potrebna je kodperniciozne anemije, kao i nakon totalnegastrektomije ili resekcije ileuma, jer su defekti u resorpciji trajni. Tada se ovaj vitamin mora davatidoživotno da se preveniraju rekurentne anemije. Tipično se daje 1,25 mg hidoksokobalamina svaka 2-3 meseca. Kod osobačija ishrana ne obezbeñujedovoljne količine vitamina B12, deficijencija se može prevenirati oralnom suplemetacijom(preporučen dnevni unos je 150 µg).

Anemija usled nedostatka folne kiseline

Deficijencija folata može nastati usled neadekvatne ishrane ili u sindromimamalapsorpcije (npr. celijačna bolest); povećane potrebe (npr. u trudnoći ili kodhemolitičkih sindroma); kod povećanog gubitka urinom ili putem hemodijalize; u alkoholizmu; kao neželjeno dejstvo primene nekih lekova (npr. antiepileptika).

Za razliku od deficijencije kobalamina, kod deficita folata ne javljaju se teškeneuropatije, ali se deficijencija razvija mnogo brže. Deficijencija folata u trudnoćimože dovesti do defekata nervne cevi ploda (spina bifidai dr. poremećaji).

Kada se pouzdano ustanovi da je anemija uzrokovana nedostatkom folne kiseline, započinje se oralnaterapija sa 5 mg folne kiseline dnevno, tokom 4 meseca. Kao i kod anemije uzokovane nedostatkom vitamina B12, terapijski efekat nastajebrzo. U stanjima malapsorpcije, potrebne su veće dnevne doze (do 15 mg).

Kod trudnica, daje se 5 mg folne kiseline dnevno tokom prvih 12 nedelja.

III HEMOLITI ČKE ANEMIJE I ANEMIJE ZBOG VELIKOG GUBITKA KRVI

Kod anemije usled akutne hemoragije, potrebno je zaustaviti krvarenje i, u većini slučajeva nadoknaditi krv. Kod hronične anemije, prioritet je nalaženje i otklanjanje uzroka krvarenja.