1

Ulasan ini merangkum data terkini tentang pathomechanisms dan aspek klinis trombositosis primer dan sekunder di masa kecil. Trombositosis primer sangat jarang terjadi pada masa kanak-kanak, sebagian besar didiagnosis pada awal kedua dekade kehidupan. Seperti pada orang dewasa, kriteria Polisitemia Vera Kelompok sesuai untuk mendiagnosa trombositosis primer. Para pathomechansims non-familial bentuk sangat kompleks dan mencakup pembentukan secara spontan nenek moyang megakaryopoietic dan sensitivitas meningkat menjadi thrombopoietin (TPO). Bentuk keluarga dapat disebabkan oleh mutasi pada TPO atau TPO reseptor (c-MPL) gen. Ini mutasi mengakibatkan ekspresi yang berlebih dari TPO, sinyal intraseluler berkelanjutan atau terganggu regulasi peredaran TPO. Pengobatan trombositosis primer tidak dianjurkan jika jumlah trombosit adalah <1500/nl dan perdarahan atau trombosis tidak terjadi dalam sejarah pasien. Pada kasus berat, keputusan pengobatan harus mempertimbangkan potensi risikopilihan pengobatan (HU, anagrelide) terhadap manfaat yang diharapkan untuk mencegah trombosis atau perdarahan. Trombositosis sekunder sering terjadi pada anak-anak, khususnya pada dekade pertama kehidupan. Hati TPO produksi dirangsang sebagai reaksi respon akut untuk berbagai gangguan. Profilaksis trombosis tidak diperlukan, bahkan pada jumlah trombosit> 1000/nl, kecuali untuk kasus dengan tambahan faktor risiko protrombotik.

Sementara trombositosis primer jarang terjadi di masa kecil, trombositosis sekunder sering terjadi. Sejak penemuan thrombopoietin (TPO), yang pathomechanisms primer / esensial trombositosis (ET) dan sekunder / reaktif trombositosis (RT) telah lebih baik dijelaskan. Oleh karena itu, arus data pada patogenesis trombositosis di masa kecil dan masa remaja dirangkum di sini dengan fokus utama pada biologi TPO dan reseptornya (c-MPL). Studi tentang pencegahan komplikasi tromboemboli dan berdarah pada anak dengan trombositosis juga sangat terbatas. Pengalaman dan konsep untuk mengobati ET pada orang dewasa dapat ditransfer kepada anak-anak hanya sampai batas tertentu, khususnya mengenai dampak dari trombosit penurun agen. Konsep-konsep terkini tentang diagnosis dan pengobatan trombositosis primer dan sekunder di masa kecil juga diringkas dalam kajian ini.

Definisi trombositosis di masa kecil

Trombositosis pada anak didefinisikan oleh jumlah trombosit meningkat, seperti pada orang dewasa. Definisi jumlah trombosit normal di kisaran 150 · 109 / l dan 450 · 109 / l yang berlaku umum untuk neonatus sehat, bayi, anak dan remaja. Namun, definisi trombositosis bervariasi antara jumlah trombosit dari> 400 · 109 / l dan> 1000 · 109 / l (Sutor, 1999).Untuk mempertimbangkan karakteristik dan implikasi klinis trombositosis dan untuk membandingkan data yang diterbitkan, klasifikasi sewenang-wenang berikut trombositosis telah dipilih dalam buku teks saat ini: trombositosis ringan, jika jumlah trombosit yang > 500 dan <700 · 109 / l; trombositosis moderat, jika jumlah trombosit berkisar antara> 700 dan <900 · 109 / l; trombositosis parah, jika jumlah trombosit adalah> 900 · 109 / l, dan trombositosis ekstrim, jika jumlah trombosit adalah> 1000 · 109 / l (Sutor, 1999).

Klasifikasi trombositosisMenurut asal patogen, trombositosis dapat diklasifikasikan menjadi primer (esensial) dan sekunder (reaktif) bentuk. Trombositosis primer adalah penyakit myeloproliferative, disebabkan oleh kelainan monoklonal atau poliklonal sel haematopoietic atau oleh kelainan dalam biologi

2

TPO. Trombositosis sekunder disebabkan oleh megakaryopoiesis dirangsang karena gangguan hematologis atau non-hematologis berbagai.

Tabel I. Diagnostik kriteria penting trombositosis.

A1 trombosit hitung> 400 · 109 / l dan tidak diketahui penyebab trombositosis reaktifA2 Peningkatan dan pengelompokan megakaryocytes raksasa dewasa dengan inti hyperploidA3 Tidak ada subtipe lain sebelumnya atau sekutu gangguan myeloproliferative atau sindrom myelodysplasticB1 fosfatase alkali Normal atau peningkatan leukosit, eritrosit yang normaltingkat sedimentasi, tidak demamB2 Normal atau sedikit meningkat cellularity dan fibrosis reticulin tidak ada atau minimalB3 Splenomegali pada panjang palpasi atau limpa> 11 cm * pada diagnostikprosedur pencitraanB4 koloni erythroid spontan dan / atau koloni megakaryocyte spontanformasi dalam tes progenitor sumsum tulang

Diagnostik fitur trombositosis

Menghitung trombositSebuah standar emas untuk metode pengambilan sampel darah (vena atau sampel darah kapiler) atau penghitungan platelet (sel kontra otomatis, menghitung di bawah mikroskop) masih belum ditetapkan. Jika jumlah trombosit yang abnormal ditemukan oleh menghitung sel otomatis, analisis suatu preparat itu perlu untuk mengecualikan kelainan morfologi trombosit atau sel darah lainnya, seperti butiran trombosit normal atau fragmentasi sel darah merah.

Diagnostik kriteria trombositosis lainnyaPada kebanyakan anak dengan trombositosis, gejala klinis jelas dari penyakit sistemik aktif yang mendasari dapat menjadi jelas. Namun, dalam kasus individu, bisa sangat sulit untuk membedakan antara bentuk klonal / esensial dan reaktif trombositosis. Sebelum menganggap trombositosis untuk gangguan klonal / penting dari megakaryopoiesis, yang sebagian besar merupakan diagnosis eksklusi, tes diagnostik yang luas diperlukan (Schafer, 2004). Seperti pada orang dewasa, standar emas diagnostik kriteria untuk ET tetap yang diusulkan oleh Kelompok Vera Polisitemia, yang dirangkum dalam Tabel I (Michiels et al, 1999). Selain analisis morfologi dan genetik / sitogenetika spesimen sumsum tulang, potensi lainnya fitur diagnostik telah dipelajari. Ini termasuk budaya koloni megakaryocyte, tes clonality dan pengukuran berbagai faktor pertumbuhan atau sitokin megakaryopoietic. Nilai diagnostik mereka telah baru-baru terakhir (Harrison, 2002). Saat ini, tidak ada bukti yang menunjukkan nilai diagnostik yang berbeda pada anak-anak dibandingkan orang dewasa.

Fisiologi megakaryopoiesis dan produksi trombositThrombopoietin dan reseptor memainkan peran utama dalam patogenesis trombositosis. TPO adalah tombol pengatur megakaryopoiesis dan produksi trombosit. Karena berfungsi pada komitmen induk haematopoietic awal dan sel-sel progenitor dalam garis keturunan khusus diferensiasi, dan merangsang proliferasi sel progenitor berkomitmen megakaryocyte dan diferensiasi megakaryoblasts untuk megakaryocytes (Kaushansky et al, 1994; de Sauvage et al,

3

1994). Namun, TPO tampaknya tidak diperlukan untuk pembentukan proplatelet megakaryocyte, langkah terakhir dari thrombopoiesis (Choi et al, 1995).Kegiatan haematopoietic dari TPO dimediasi oleh mengikat reseptor spesifik. Sebagai reseptor TPO ditandai beberapa tahun sebelum TPO diidentifikasi sebagai ligan, reseptor TPO masih bernama dengan singkatan c-MPL untuk homolog selular dari merangsang kompleks retrovirus myelo leukemia proliferatif. C-MPL diekspresikan pada sel CD34 +, pluripotent sel progenitor haematopoietic, megakaryocytes, trombosit dan sel endotel (Debili et al, 1995; Cardier & Dempsey, 1998).

Pemahaman saat TPO peraturan didasarkan pada hubungan antara tingkat ekspresi gen TPO, beredar konsentrasi TPO, dan adanya c-MPL sel bantalan. TPO terutama dinyatakan dalam hati dan, pada tingkat lebih rendah, di ginjal, sumsum tulang dan organ lain (Bartley dkk, 1994; Sungaran et al, 1997; Wolber et al, 1999). Hati ekspresi mRNA TPO tidak berubah dengan adanya trombositopenia, berimplikasi bahwa produksi TPO terutama konstitutif (Cohen-Solal et al, 1996; Fielder et al, 1996). Hal ini juga berarti yang c-MPL sel bantalan memainkan peran utama dalam mengatur konsentrasi protein TPO. Fungsional TPO reseptor menghapus TPO oleh penyerapan dan internalisasi kompleks permukaan sel. Konsep sebuah 'peraturan akhir diperantarai sel' dari TPO memiliki telah dikonfirmasi oleh beberapa penelitian tentang konsentrasi TPO, aktivitas megakaryopoietic, dan jumlah trombosit pada neonatus, anak, dan dewasa: yang beredar TPO konsentrasi yang ditinggikan jika trombositopenia hasil dari megakaryopoiesis berkurang (Kuter & Rosenberg, 1995). Sebaliknya, konsentrasi TPOnormal atau di atas batas normal jika trombositopenia hasil dari kehancuran trombosit (Ichikawa et al, 1996; Cremer dkk, 2003). Model yang berlaku umum dari TPO peraturan diilustrasikan pada Gambar 1.

4

Gambar 1. Model pengaturan thrombopoietin (TPO) konsentrasi. Model ini didasarkan pada konsep sebuah 'peraturan akhir diperantarai sel' oleh massa c-MPL-(TPO reseptor) sel bantalan dan produksi TPO terutama konstitutif di hati dan ginjal. Model ini berimplikasi mekanisme lingkaran auto-peraturan, seperti yang digambarkan oleh garis putus-putus. Selain itu, sel sumsum tulang stroma berkontribusi untuk produksi TPO di trombositopenia. [Dimodifikasi dari Dame (2002). Dengan izin dari Taylor & Francis, Stockholm, Swedia.]

Sel sumsum tulang stroma adalah situs tambahan TPO produksi (Sungaran et al, 1997). Berbeda dengan hati, TPO ekspresi gen yang up-diatur dalam sel stroma dalam menanggapi trombositopenia (Gambar 1). Meskipun tepat jenis stroma sel yang mengekspresikan TPO belum diidentifikasi namun, penelitian di budaya sumsum tulang primer menunjukkan bahwa trombosit berbagai a-butiran protein yang terlibat dalam proses pengawasan (Sungaran et al, 2000).Studi terbaru menunjukkan bahwa regulasi TPO di hati adalah lebih kompleks daripada yang diperkirakan sebelumnya, terutama di trombositosis (Dame, 2001). Berbeda dengan umumnyaditerima model, konsentrasi TPO tidak berkorelasi terbalik dengan massa trombosit di RT (Cerutti et al, 1999; Hsu et al, 1999). Bahkan, membujur TPO pengukuran pada bayi dananak dengan infeksi akut menunjukkan bahwa ketinggian yang beredar konsentrasi TPO mendahului trombositosis (Ishiguro et al, 2002). Selanjutnya, dalam percobaan in vitro yang disediakan bukti bahwa sitokin pro-inflamasi interleukin-6 (IL-6) meningkatkan ekspresi gen TPO dalam hepatosit manusia (Hep3B dan HepG2 sel) dan sel hati mencit endotel(Gambar 2A; Cardier, 1999; Wolber & Jelkmann, 2000; Kaser et al, 2001). Namun, lain sitokin, termasuk IL-1 IL-11, dan tumor necrosis factor-a, tidak memodulasi ekspresi gen TPO-sion dalam sel hepatoma (Wolber & Jelkmann, 2000). in vivo Studi menegaskan bahwa RT yang disebabkan oleh bakteri lipopolysaccharides hasil produksi hati yang meningkat TPO (Wolber et al, 2001).

Selain TPO, sitokin lain atau faktor pertumbuhan haematopoietic, seperti faktor perangsang granulosit-makrofag koloni (GM-CSF), IL-3, IL-6, IL-11 dan faktor penghambat leukemia berkontribusi langsung ke megakaryopoiesis, masing-masing dengan tertentu aktivitas pada langkah-langkah tertentu dalam proses ini (Begley & Basser, 2000). Baru-baru ini, peran IL-1 pada megakaryopoiesis telah lebih dijelaskan. IL-1b langsung merangsang pembentukan megakaryocytic unit pembentuk koloni (CFU-Meg) (Yang et al, 2000). Selain itu, IL-1b merangsang di nenek moyang megakaryocytic (CHRF manusia dan MegO1 sel) baik ekspresi TPO dan faktor transkripsi, seperti Gata-1 dan NF-E2, yang terlibat dalam megakaryopoiesis (Chuen et al, 2004).

Primer trombositosisPatofisiologi

Trombositosis primer diklasifikasikan sebagai gangguan myeloproliferative kronis haematopoiesis, sehingga produksi trombosit yang tidak terkendali sebagai kelainan hematologis utama (Tefferi, 2001). Trombositosis primer dapat menjadi gangguan monoklonal atau poliklonal. Risiko komplikasi tromboemboli tampaknya lebih tinggi dalam kasus monoclonality (Harrison dkk, 1999a). Sebagai trombositosis primer sangat jarang terjadi pada masa kanak-kanak, data tentang patogenesisnya telah diperoleh hampir secara eksklusif pada orang dewasa. Beredar TPO konsentrasi normal atau sedikit lebih tinggi, meskipun penurunan konsentrasi TPO

5

akan diharapkan sebagai konsekuensi dari massa peningkatan c-MPL sel bantalan sesuai dengan model dari 'peraturan akhir-sel dimediasi' dari TPO (Horikawa et al, 1997 ; Wanget al, 1998; Harrison dkk, 1999b; Allen et al, 2001). Berbeda dengan bentuk keluarga dari trombositosis, cacat struktural dalam TPO atau c-MPL gen lokus belum ditemukan namun dalam trombositosis keturunan (Kiladjian et al, 1997; Harrison et al, 1998; Wiestner et al, 2000). Namun, ekspresi c-MPL pada nenek moyang megakaryopoietic dan trombosit dapat berkurang pada trombositosis primer (Horikawa et al, 1997; Li et al, 2000). Baru-baru ini, sebuah polimorfisme pada reseptor TPO (MPL Baltimore, yang merupakan ditandai dengan substitusi nukleotida tunggal dan hasil dalam perubahan dari lisin untuk aspargine (K39N) dalam domain ligan mengikat c-MPL) ditemukan dan berhubungan dengan fungsi berkurang c-MPL dan trombositosis. Polimorfisme, yang ditemukan hanya di Afrika-Penduduk Amerika, adalah autosomal dan tampaknya memiliki dominasi autosomal dengan penetrasi yang tidak lengkap (Moliterno et al, 2004). Jika c-MPL ekspresi atau ligan-mengikat berkurang, yang beredar TPO dapat terikat hanya pada tingkat rendah, yang menyebabkan stimulasi dari megakaryopoiesis (Horikawa et al, 1997; Li et al, 2000). Secara umum, baik 'tidak cukup tinggi' (atau tinggi) konsentrasi TPO atau mengurangi c-MPL ekspresi megakaryocytes dan trombosit spesifik untuk trombositosis primer dan juga dijelaskan dalam polisitemia vera (Harrison dkk, 1999b; Le Blanc et al, 2000) . Pembentukan secara spontan CFU-Meg adalah fenomena lain yang terkenaldalam serum bebas tes sel progenitor haematopoietic dari kedua dewasa dan pasien anak dengan non-familial trombositosis (Li et al, 1994; Randi et al, 2000; Florensa et al, 2002).

6

Gambar 2. Modifikasi thrombopoietin (TPO) ekspresi di hati dan sumsum tulang. Data saat ini menunjukkan bahwa beberapa mekanisme yang terlibat dalam patogenesis beberapa bentuk trombositosis reaktif. (A) Dalam hati, hati faktor pertumbuhan (HGF), lipopolisakarida (LPS) dan interleukin-6 (IL-6) menginduksi produksi TPO. IL-6 juga langsung merangsang langsung megakaryopoiesis dan memberikan kontribusi dengan demikian trombositosis reaktif. (B) Pada sel stroma sumsum tulang, ekspresi mRNA TPO adalah diinduksi oleh trombositopenia dan berbagai protein butiran platelet (PDGF, trombosit berasal faktor pertumbuhan; FGF2, faktor pertumbuhan fibroblast 2; PF-4, faktor trombosit 4). Implikasi dari mekanisme ini pada sel haematopoietic / megakaryopoietic dengan gangguan klonal menyebabkan primer trombositosis tidak jelas. TSP, thrombospondin; TGFb, mengubah pertumbuhan b faktor.

Megakaryopoiesis dapat dirangsang tambahan di SD trombositosis oleh sensitivitas peningkatan CFU-Meg untuk TPO (Mi dkk, 2001). Sedangkan proliferasi sel progenitor megakaryopoietic tidak dapat dihambat oleh antibodi yang ditujukan terhadap, IL-3 IL-6, GM-CSF, atau TPO, menghalangi c-MPL mengurangi tingkat proliferasi megakaryopoietic progenitor sel in vivo (Kimura et al, 1998; Taksin et al, 1999). Fenomena ini telah dibahas sebagai paradoks, TPO-independen, tetapi c-MPL-tergantung modulasi dari nenek moyang megakaryopoietic di trombositosis primer (Tefferi, 2001). Seperti pada orang dewasa, 80% dari pasien anak dengan non-familial trombositosis primer menunjukkan baik pembentukan spontan CFU-Meg dan nenek moyang erythroid (erythroid ledakan pembentuk unit), menunjukkan bahwa setidaknya dua sel yang berbeda garis atau bi-ampuh-erythro megakaryocytic progenitor dipengaruhi (Florensa et al, 2002).

Peran lingkungan mikro sumsum tulang di patogenesis trombositosis primer adalah masih belum sepenuhnya dijelaskan. Pada sel stroma sumsum tulang, TPO ekspresi gen diatur oleh protein dilepaskan dari trombosit a-butiran. Secara khusus, platelet-derived growth factor dan fibroblast faktor pertumbuhan-2 merangsang ekspresi mRNA TPO, sedangkan trombosit faktor-4, thrombospondin dan mengubah pertumbuhan faktor-b menekan ekspresi mRNA TPO (Gambar 2B; Hirayama et al, 1998; Sakamaki et al, 1999; Sungaran et al, 2000). hal ini masih belum jelas apakah angiogenesis dirangsang dalam stroma sumsum tulang memiliki implikasi patogen primer atau apakah itu adalah fenomena sekunder trombositosis primer (Mesa et al, 2002). Data baru ini diterbitkan telah menunjukkan bahwa ekspresi gen yang relevan haematopoietic, seperti polisitemia rubra vera yang-1 (PRV-1) gen atau faktor transkripsi NF-E2, dapat diubah dalam ET (Catani et al, 2002; Teofili et al, 2002). Dewasa PRV-1 positif dengan trombositosis primer tampaknya memiliki signifikan meningkat risiko komplikasi vaskular dibandingkan dengan PRV-1 negatif pasien (Johansson et al, 2003).

Fitur trombositosis primer di masa kecilKejadian tahunan trombositosis primer baru didiagnosa pada anak adalah sekitar 1 per 10 juta, 60 kali lebih rendah dari pada orang dewasa (Hasle, 2000; Jensen et al, 2000). Berdasarkan kriteria Kelompok Studi Vera Polisitemia, sekitar 75 anak-anak dengan trombositosis primer telah dilaporkan antara 1966 dan 2000 (Michiels & Van Genderen, 1997; Dror & Blanchette, 1999; Jensen et al, 2000; Kudo et al, 2000; Randi et al, 2000; Yang & Qian, 2000). Trombositosis keluarga memiliki telah diamati dalam 40-55% dari semua anak dengan trombositosis primer. Sekitar dua pertiga anak-anak dengan trombositosis primer memiliki jumlah trombosit> 1000 · 109 / l. Di masa kecil, median umur diagnosis trombositosis primer

7

adalah 11 tahun. Mirip dengan orang dewasa, sekitar 30% pasien mengalami komplikasi tromboemboli atau perdarahan pada saat diagnosis atau lambat, 20% anak-anak tanpa gejala awalnya menderita komplikasi di kemudian hari (Dror & Blanchette, 1999; Jensen et al, 2000). Splenomegali ditemukan dalam setiap anak kedua, hepatomegali di setiap keempat. Sepuluh persen pasien meninggal karena gangguan haematopoietic mendasarinya. Lain 5% mengembangkan penyakit myeloproliferative lain (Dror & Blanchette, 1999).

Kelainan morfologi trombosit termasuk trombosit raksasa, konglomerat trombosit, bentuk-bentuk aneh, fragmen megakaryocytic, dan hypogranularity. ultrastruktur kelainan dikurangi jumlah pseudopodia dan-butiran. Tulang pemeriksaan sumsum mengungkapkan hypercellularity, sebagian besar dengan peningkatan jumlah megakaryocytes. Sel-sel ini juga menampilkanhyperploidy, displasia atau bentuk raksasa. Histologi kriteria, seperti merangsang angiogenesis, mengurangi c-MPL ekspresi pada megakaryocytes, dan meningkatkan proliferasi megakaryocytes, merupakan kriteria penting untuk membedakan utama dari trombositosis sekunder (Tabel II). Penentuan trombosit Reticulated, yang baru trombosit dirilis mengandung RNA sisa, tampaknya cocok untuk memperkirakan omset trombosit dan protrombotik risiko (Rinder et al, 1998). Risiko perdarahan dapat meningkat dengan trombositosis ekstrim(> 2000 · 109 / l) (Greist, 2002). Haemostasis diubah dengan sekitar 20% pasien dengan trombositosis primer, sebagai ditunjukkan dengan waktu perdarahan berkepanjangan, protrombinwaktu, dan waktu tromboplastin parsial. Fungsi trombosit adalah juga sering berkurang (Dror & Blanchette, 1999). Pada orang dewasa, lisis bekuan berkurang dan lebih aktivator plasminogeninhibitor-1 dilepaskan dari trombosit (Posan et al, 1998). Pasien dewasa dengan trombositosis primer juga menunjukkan peningkatan prevalensi anti-fosfolipid antibodi, yang mungkin berhubungan dengan trombosis (Harrison dkk, 2002). Namun, pro-inflamasi sitokin atau protein C-reaktif (CRP) biasanya dalam batas normal atau tidak terdeteksi.

Familial bentuk trombositosis primerBeberapa keluarga, sebagian besar resesif (meskipun mereka dapat menjadi dominanatau jarang terkait-X) bentuk trombositosis primer telah dilaporkan (Kikuchi et al, 1995; Stuhrmann et al, 2001). Mereka perlu dibedakan dari bentuk turun-temurun dari primertrombositosis karena patogenesis khusus mereka. Dalam 25% pasien dewasa dengan bentuk keluarga dari trombositosis, mutasi pada lokus gen TPO telah ditemukan. Ini mutasi terjadi biasanya di wilayah ¢ 5 belum diterjemahkan. Itu mutasi mengakibatkan penghapusan baca terbuka belum diterjemahkan frame (uORF; AUG kodon), menyebabkan terjemahan yang lebih efisien dan kelebihan produksi TPO (Kondo et al, 1998; Wiestner et al, 1998; Ghilardi & Skoda, 1999). Baru-baru domain mengaktifkan dominan positif dari c-MPL gen telah diidentifikasidalam sebuah keluarga Jepang dengan trombositosis keluarga (Ding et al, 2004). Mutasi germline Saat ini dikenal di TPO dan c-MPL gen lokus dirangkum dalam Gambar 3.Pada anak dengan trombositosis keluarga, jumlah trombosit yang lebih rendah dari non-familial trombositosis primer, splenomegali kurang sering, dan hampir tidak ada trombotik ataukomplikasi perdarahan terjadi (Dror & Blanchette, 1999). Karena itu, strategi pengobatan dapat lebih konservatif dalam gangguan ini. Oleh karena itu, bentuk familial trombositosis harus secara

8

jelas dibedakan dari bentuk turun-temurun. Perbedaan klinis dan patogen dapat memperbaharui 'thrombocythaemia kekeluargaan' istilah, menggambarkan sebuah subkelompok dari trombositosis primer.

Pilihan pengobatan non-keluarga, utama trombositosis

Pengobatan untuk ringan (non-keluarga) utama trombositosis, didefinisikan sebagai tidak adanya perdarahan atau trombosis di pasien sejarah dan jumlah trombosit <1500 · 109 / l, adalah tidakyang direkomendasikan (Ruggeri et al, 1998). Pada pasien dengan risiko tinggi untuk komplikasi trombotik atau perdarahan, HU dapat menjadi agen sangat efektif. Penurunan signifikan dalamkejadian komplikasi trombotik telah dibuktikan dalam uji klinis pada pasien dengan trombositosis primer dari segala usia (Cortelazzo et al, 1995). Namun, risiko leukemia transformasi setelah pengobatan jangka panjang dengan HU pada anak-anak dan dewasa muda masih besar perhatian, dan penggunaannya secara kontroversial dibahas (Cheung et al, 2004; Randi & Putti, 2004; Schafer, 2004). dua terakhir penelitian melaporkan tidak ada peningkatan kejadian leukemia atau neoplastik transformasi setelah pengobatan jangka panjang denganHU pada orang dewasa muda (19-49 tahun) dengan primer trombositosis dan pada anak dengan penyakit sel sabit berat (Falanga et al, 2000; Finazzi et al, 2003).

Anagrelide, turunan imidazo-quinazoline oral, yang mengurangi jumlah trombosit oleh campur obat dengan pematangan megakaryocyte, mungkin menjadi agen alternatif untuk mengobatitrombositosis primer pada anak-anak dan dewasa muda (Silverstein et al, 1988; Lackner et al, 1998; Dror & Blanchette, 1999; Storen & Tefferi, 2001). Anagrelide adalah diberikan secara oral dan telah tidak dikenal leukaemogenic potensial. Oleh karena itu, beberapa penulis mempertimbangkan anagrelide sebagai terapi lini pertama untuk non-familial trombositosis primer di anak (Randi & Putti, 2004). Sebuah analisis jangka panjang dari penggunaan anagrelide pada pasien muda dengan trombositosis primer menunjukkan tolerabilitas yang baik, tapi komplikasi masih tinggi, dengan trombosis pada 20% perdarahan, besar di 20% dananemia pada 24% pasien. Ia telah mengemukakan bahwa normalisasi lengkap dari jumlah trombosit mungkin diperlukan untuk meminimalkan risiko trombotik atau perdarahan sisa(Storen & Tefferi, 2001).

Dosis asam asetilsalisilat rendah telah digunakan untuk mengurangi trombosit agregasi pada orang dewasa dan beberapa anak dengan berulang trombosis (van Genderen et al, 1999; Michiels, 1999; Kudo et al, 2000; Randi & Putti, 2004). Seperti yang telah ditinjau, lainnyatrombosit agen penurun, seperti busulphan, interferon-a, radio fosfor atau dipyramidol, telah digunakan hanya dalam tunggal anak pasien atau orang dewasa muda, dan tidak dapatdirekomendasikan secara umum saat ini (Sutor, 1995). Plateletpheresis telah digunakan untuk mengurangi jumlah trombosit pada orang dewasa pasien dengan trombotik akut atau komplikasi perdarahan atau dengan trombositosis berat (> 1500 · 109 / l), tetapi ini pilihan pengobatan yang belum terbukti di acak terkontrol (Greist, 2002).

Pada anak-anak dan dewasa muda, keputusan pengobatan untuk ET terutama harus dilakukan dengan menimbang potensi resiko dari semua pilihan pengobatan (khususnya leukaemogenicatau myelosuppressive efek samping dari terapi Cytoreductive) versus manfaat yang diharapkan

9

dalam hal mencegah trombotik atau berdarah komplikasi (Schafer, 2004). Jika indikasi untuk pengobatan yang diberikan, sangat dianjurkan untuk mendaftar pasien dalam studi terkontrol.

sekunder trombositosis

Patofisiologi

Sekunder / RT hasil dari megakaryopoiesis meningkat dan thrombopoiesis, yang dapat dirangsang hingga 10 kali lipat (Klinger & Jelkmann, 2002). Themost umum penyebab trombositosis di masa kecil merupakan proses reaktif disebabkan oleh infeksi, kronisperadangan, kerusakan jaringan (trauma / pembedahan / luka bakar) atau neoplasia. Temuan laboratorium khas RT dirangkum dalam Tabel II. IL-6 memainkan bagian penting dalam patogenesis RT, karena peran penting dalam respon fase akut dari inflamasi dan neoplastik penyakit. IL-6 merangsang megakaryopoiesis baik secara langsung maupun tidak langsung oleh hati merangsang TPO produksi (Wolber & Jelkmann, 2000; Kaser et al, 2001; Wolber et al, 2001). Efek dari, IL-6 disekresikan sebagai respon terhadap penyakit yang mendasari, dapat menjelaskan mengapa yang beredar TPO konsentrasi tidak berkorelasi terbalik dengan massa c-MPL sel bantalan di RT (Wang et al, 1998; Cerutti et al, 1999; Hsu et al, 1999). Pada neoplasia, trombositosis dapat disebabkan oleh meningkat TPO produksi, khususnya di hepatoblastoma, dan juga sampai batas yang lebih rendah di neuroblastoma, limfoma dan lain-lain(Komura et al, 1998; Sasaki dkk, 1999).

Gambaran klinis dari trombositosis sekunder

Trombositosis Reaktif memiliki kejadian diperkirakan 6-15% antara rumah sakit anak-anak. Seperti sebelumnya terakhir, variasi dalam kejadian yang dilaporkan mungkin timbul dari perbedaan definisi trombositosis, dalam setting penelitian (pasien rawat inap, rawat jalan atau keduanya), terjadinya epidemi infeksi, atau faktor lain (Sutor, 1999; Matsubara et al, 2004). Pada 72-86% anak dengan RT, jumlah trombosit berkisar antara 500 dan 700 · 109 / l (trombositosis ringan). Moderat trombositosis (jumlah trombosit antara 700 dan 900 · 109 / l) telah ditemukan pada sekitar 6-8% anak dengan RT, dan hanya 0Æ5-3% memiliki jumlah trombosit> 1000 · 109 / l (Vora & Lilleyman, 1993; Yohannan et al, 1994; Heng & Tan, 1998; Sutor, 1999; Matsubara et al, 2004).

Insiden RT di masa kecil menunjukkan usia tergantung pola. Insiden tertinggi ditemukan pada bayi berusia hingga 24 bulan (Tabel III). Jumlah trombosit> 500 · 109 / l memiliki ditemukan di 13% dari neonatus pada saat kelahiran; selama pertama bulan, trombositosis terjadi pada 36% dari neonatus, sebagian besar mereka rendah berat badan bayi lahir (<2Æ5 kg) dan / atau neonatus yang menderita infeksi. Pada usia ini, 10% dari yang diteliti neonatus memiliki jumlah trombosit · 600-700 109 / l, 4% memiliki jumlah> 700 · 109 / l. Pada bulan kedua, 8% bayi punya jumlah trombosit> 700 · 109 / l. Insiden RT kembali ke 13% pada kelompok 6-11-bulan-tua bayi. Setelah itu, kejadian secara bertahap menurun menjadi hanya 0Æ6% dalam 11-15-tahunanak (Matsubara et al, 2004).

Kerentanan yang lebih tinggi untuk trombositosis selama periode neonatal mungkin akibat dari berbagai fisiologis fenomena: a TPO tinggi ekspresi gen dalam sumsum tulang selama ontogeni

10

dari meduler haematopoiesis (Wolber et al, 1999), lebih tinggi yang beredar TPO konsentrasi pada janin dan neonatus dari pada anak-anak dan orang dewasa (Dame, 2002; Cremer et al, 2003), dan sensitivitas peningkatan megakaryocytic progenitor sel untuk TPO (Murray et al, 1998; Sola dkk, 2000). 'Kecil-untuk-kehamilan usia' pada bayi (berat lahir di bawah Persentil 10), faktor tambahan mungkin relevan untuk luar biasa trombosit produksi dan trombositosis, particularly setelah gawat janin atau eklampsia dengan atau tanpa awal neonatal trombositopenia.

Sering penyebab trombositosis sekunder pada anak Infeksi bakteri atau virus (akut atau kronis) adalah yang paling umum penyebab RT (37-78%) pada setiap usia masa kanak-kanak.Dalam kelompok ini, infeksi pada saluran pernafasan akun untuk 60-80% dari RT, diikuti oleh infeksi pada saluran pencernaan dan saluran kencing (Wolach et al, 1990; Garoufi et al, 2001). Tidak ada hubungan yang ditemukan antara trombositosis dan prognosis atau pengobatan antibiotik infeksi. Kilpi et al (1992) ditemukan trombositosis di 49% dari 311 anak-anak dengan meningitis bakteri setelah minggu pertama pengobatan. RT tidak mempengaruhi hasil neurologispasien yang masih hidup. Pasien yang meninggal trombositopenia dikembangkan bukan trombositosis (Kilpi et al, 1992).

Analisis yang beredar konsentrasi TPO membantu menjelaskan peran TPO di RT terkait dengan infeksi penyakit. Dalam minggu pertama, jumlah trombosit ketika masih normal, yang beredar TPO puncak konsentrasi pada hari 4 ± 2 dan kemudian secara bertahap menurun. Bila jumlah trombosit mencapai puncaknya pada kedua atau minggu ketiga, konsentrasi TPO yang kembali ke kisaran normal. Konsentrasi TPO berkorelasi dengan mereka CRP dan IL-6 (Ishiguro et al, 2002). Biasanya tingkat sedimentasi darah meningkat, dan konsentrasi CRP, pro-inflamasisitokin (seperti IL-6), fibrinogen, dan von Willebrand faktor yang ditinggikan (kutti & Wadenvik, 1996).

Pada 1-21% anak dengan RT, megakaryopoiesis dirangsang setelah kerusakan jaringan (operasi besar, trauma, luka bakar) (Sutor, 1999; Matsubara et al, 2004). Seperti dalam infeksi, megakaryopoiesis dapat dirangsang oleh sitokin, seperti IL-6, dan lain faktor pertumbuhan haematopoietic. Jumlah trombosit puncak biasanya antara minggu pasca operasi pertama dan kedua. RT adalah juga sebuah temuan sering setelah splenektomi karena berkurang trombosit penyimpanan dan penghapusan dalam sistem retikulo-endotel (Sutor, 1999).

Berbagai jenis rekening anemia untuk% 6-12 dari RT di masa kecil. Anemia hemolitik dan anemia karena zat besi Kekurangan yang paling sering dikaitkan dengan RT. Mereka kejadian bervariasi dengan asal etnis dari populasi penelitian dan usia anak-anak belajar (Tabel III). kekurangan zat besi terjadi pada 4-6% anak dengan RT, paling sering pada bayi. Dalam kelompok studi anak-anak dengan kekurangan zat besi, RT ditemukan pada sampai dengan sepertiga dari mereka (Dickerhoff & von Ruecker, 1991). Hubungan antara kekurangan zat besi dan RT akan cenderung kompleks, dan ada bukti bahwa itu bukan konsekuensi dari reaktivitas silang antara eritropoietin dan TPO (Geddis & Kaushansky, 2003). Trombositosis juga telah diamati pada bayi dengan perdarahan karena vitamin K defisiensi atau gangguan perdarahan lain, dan setelah parah hemodilusi di operasi jantung terbuka (Sutor, 1999).

Penyakit autoimun (rheumatoid arthritis, penyakit radang usus, polyarteriitis nodosa, Kawasakipenyakit) account untuk 4-11% dari RT di masa kecil (Tabel III). Di antara mereka, sindroma

11

Kawasaki merupakan penyebab utama dari RT di anak di bawah 7 tahun, sedangkan penyakit lain terutama terjadi di anak usia 11 tahun atau lebih. Seperti pada orang dewasa, langsungkorelasi antara konsentrasi IL-6 dan aktivitas penyakit serta jumlah trombosit telah dijelaskan (de Benedetti et al, 1991). Dalam aktif penyakit radang usus, Konsentrasi TPO juga tinggi, tetapi tidak berkorelasi dengan komplikasi tromboemboli. Tidak adanya korelasi langsung antara TPO dan jumlah trombosit, dan fakta bahwa peningkatan konsentrasi TPO mendahului trombositosis, lagi sangat menyarankan agar megakaryopoiesis dirangsang oleh kedua TPO dan faktor pertumbuhan megakaryopoietic (Papa et al, 2003). Anak-anak dengan Henoch-Schoenlein purpura hanya menampilkan ringan trombositosis. Kebetulan dari RT dan sakit perut sebagaiakibat dari perdarahan dan trombosis luar biasa (Al Mazyad, 1999; Sutor, 1999).

Dalam berbagai penelitian, sekitar 1-3% anak-anak dengan trombositosis menderita keganasan, sebelum pengobatan dimulai Cytoreductive (Chan et al, 1989; Sutor, 1995). Peningkatan konsentrasi TPO telah dilaporkan di ganas tumor hati Tpoproducing, khususnya di hepatoblastoma dan hepatoseluler karsinoma (Komura et al, 1998). Kurang frequently, RT juga telah dikaitkan dengan limfositik akut leukemia (ALL) (3Æ2% anak didiagnosis dengan ALL) (Blatt et al, 1989).

Trombositosis Reaktif juga dapat berhubungan dengan pengobatandengan beberapa agen farmasi. Adrenalin, kortikosteroid, ciclosporin, vinca-alkaloid, mikonazol, penisilamin, imipeneme dan meropenem diklaim atau diketahui menyebabkan ataumempromosikan trombositosis pada anak-anak (Oral et al, 1998; Sutor, 1999; Hsu et al, 2001; Koksal et al, 2001). Adrenalin dan stres meningkatkan jumlah trombosit dengan menggeser trombosit disimpan dari limpa ke dalam sirkulasi (Chamberlain et al, 1990). sembilanpuluhpersen anak-anak diobati dengan kortikosteroid dan / atau vincaalcaloids karena keganasan (tumor padat, SEMUA) dikembangkan trombositosis selama terapi (Sutor, 1999).

Trombositosis Transient telah dijelaskan pada neonatus dengan paparan intrauterin untuk metadon, hydantoine, atau psychopharmaceutical obat (Sutor, 1999). Telah berspekulasi bahwa RT disebabkan oleh rebound setelah megakaryopoiesis penekanan produksi TPO janin. Seperti fenomena rebound yang juga jelas pada neonatus yang menerima ART dengan AZT karena ibuinfeksi virus immunodeficiency manusia. setelah awal trombositopenia atau jumlah trombosit normal, trombosit dapat naik sampai> 1000 · 109 / l (Bruel et al, 2001).

Pada anak-anak, RT dapat juga dikaitkan dengan berbagai lainnya penyakit, seperti alergi, penyakit metabolik, miopati atau neurofibromatosis (Sutor, 1999). Namun, pathomechanisms tepat terkemuka di RT gangguan ini tidak jelas sampai saat ini.

Komplikasi RT di masa kecil

Di masa kecil, RT biasanya tidak mengakibatkan tromboemboli atau komplikasi perdarahan. Namun, seperti komplikasi terjadi setelah splenektomi atau jika penyakit yang mendasarinya adalah terkait dengan faktor risiko tambahan trombotik (Sutor, 2003). Tromboemboli, misalnya, sering terjadi di anak dengan talasemia yang memiliki trombosit meningkat reaktivitas, protein C rendah dan konsentrasi antitrombin (Shebl et al, 1999), atau yang menderita gejala sisa dari talasemia, seperti hepatopathy kardiomiopati,, diabetes dan hipertensi portal (Borgna et al, 1998).

12

Selanjutnya, neonatus dan bayi memiliki thrombo-tinggi emboli risiko jika kateter vena sentral ditempatkan atau kondisi trombofilik yang hadir, seperti ibu diabetes, sindrom antifosfolipid ibu, septikemia, retardasi pertumbuhan intrauterin atau malformasi jantung (Edstrom & Christensen, 2000).

Indikasi untuk pengobatan RT

Trombositosis Reaktif pada anak-anak tidak membenarkan umumprofilaksis dengan antikoagulan atau inhibitor agregasi platelet, bahkan jika jumlah platelet adalah> 1000 · 109 / l. Tidak ada bukti untuk kemanjuran profilaksis terhadap komplikasi tromboemboli pada anak-anak tanpa gejala dengan RT. Profilaksis trombosis Individual disesuaikan harus dipertimbangkan jika tambahan faktor risiko trombotik ada. Pengobatan harus ditargetkan pada penyakit dasar (kekurangan zat besi misalnya) lebih pada jumlah trombosit. Hanya jika terjadi trombosisberulang kali, penurunan agregasi platelet dan platelet jumlah diindikasikan (Sutor, 2003).