Tesis. Ejecucion en tareas de memoria en pacientes con

Tesis que para obtener el grado de

MAESTRO EN CIENCIA DEL COMPORTAMIENTO (ORIENTACIÓN NEUROCIENCIA)

presenta

Luis Alberto Rosales Corona

Comité tutorial

Dr. Emilio Gumá Díaz (Director)

Dr. Luis Francisco Cerdán Sánchez Dra. Araceli Sanz Martin

Guadalajara, Jalisco Enero de 2009

UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA

Centro Universitario de Ciencias Biológicas y Agropecuarias División de Ciencias Biológicas

Departamento de Ciencias Ambientales

INSTITUTO DE NEUROCIENCIAS

Ejecución en tareas de memoria en pacientes con esquizofrenia y sus familiares de primer grado

Mtro. Luis Alberto Rosales Corona

Este estudio fue realizado en el laboratorio de Psicofisiología de la Memoria de la Universidad de Guadalajara y en el Centro de Atención Integral en Salud Mental, Estancia Prolongada de la Secretaria de Salud Jalisco (PROTOCOLO SALME 121PROTOCOLO SALME 121PROTOCOLO SALME 121PROTOCOLO SALME 121).


Dedico este trabajo: A Dios por el don de la vida y el permitirme concluir este trabajo con la fortuna de tener a tantas personas que me apoyan. A mi esposa Maria Leonor Mora Reynoso por brindarme su amor y apoyo desinteresado para la culminación de este estudio. Pero sobre todo por que la amo hasta donde sus ojos no ven. A mis hijas Karen, Katia y Kenya mi más hermosa creación. A mis padres quienes me dieron su apoyo y confianza, muchas gracias.


De manera muy especial agradezco a:

El Dr. Emilio Gumá Díaz, por brindarme sus conocimientos, orientación y confianza para la realización de este proyecto.

La Dra. Araceli Sanz Martin, por su paciencia y su amable disposición a resolver mis interminables dudas.

Al Dr. Luis Francisco Cerdán Sánchez quien con sus acertadas observaciones hicieron posible elevar la calidad del trabajo.

A los Drs. Víctor Hugo Ramírez y Rafael Medina por brindarme su amistad y apoyo desinteresado para la culminación de este estudio.

Al Dr. Daniel Ojeda Torres por su apoyo y facilidades otorgadas para la realización del trabajo experimental.

A todos mis maestros la Dra. Esmeralda Matute, la Dra. Olga Innozemtseva, el Dr. Andrés González, la Dra. Julieta Ramos, la Dra. Marisela Hernández, el Dr. Miguel Ángel Guevara, el Dr. Jorge Juárez, el Dr. Daniel Zarabozo, gracias por orientar mi formación académica.


A todos los que por supuesto hicieron más grato y ameno el estudio; mis amigos y compañeros del Instituto de Neurociencias: que me brindaron su afecto compañerismo y apoyo.

Al Centro de Atención en Salud Mental Estancia Prolongada, del Instituto jalisciense de Salud Mental de la Secretaria de Salud y al Instituto de Neurociencias de la Universidad de Guadalajara, en cuyas instalaciones se efectúo este estudio.

Y a todas y cada una de las personas que de manera entusiasta y desinteresada participaron en este experimento.


RESUMEN

En la esquizofrenia se han reportado deficiencias en memoria verbal, no verbal

y memoria de trabajo, las cuales se han relacionado con alteraciones de estructuras

cerebrales como la corteza prefrontal, el lóbulo temporal medial y el complejo

amígdala-hipocampo. Algunas de estas alteraciones cognoscitivas están presentes

en los familiares de pacientes con esquizofrenia.

En el presente trabajo se intento determinar si los familiares de pacientes con

esquizofrenia, tienen deficiencias en la memoria en general y la memoria de trabajo

en particular y si tales deficiencias son equiparables a las de los pacientes con

esquizofrenia.

Para ello evaluamos 10 hermanos biológicos de pacientes con esquizofrenia,

10 pacientes con esquizofrenia paranoide en fase estable (conforme a los

lineamientos del Manual Diagnostico y estadístico de los trastornos mentales –DSM-

IV–, la Entrevista para la Evaluación Clínica en Neuropsiquiatría –SCAN– y la Escala

de Síntomas Positivos y Negativos de Esquizofrenia –PANSS–), 20 sujetos control

pareados por edad, sexo y escolaridad, sin antecedentes de alteraciones patológicas

(“Symtom Check List” SCL-90). Se aplicó la Escala de Memoria de Wechsler (WMS-

III) y una tarea de memoria de trabajo verbal visual semántica.

Los resultados nos muestran que en WMS-III, los familiares de los pacientes

mostraron una puntuación menor en comparación con controles, en el índice auditivo

diferido, el índice de reconocimiento auditivo y en memoria lógica (tanto en unidades

temáticas como narrativas). Los esquizofrénicos tuvieron puntuaciones menores en

todos los índices tanto inmediatos, diferidos, de reconocimiento, de memoria en

general y de memoria de trabajo, en comparación con los controles así como en

todas las sub-pruebas del WMS-III.

En la tarea de memoria de trabajo, los familiares de pacientes con esquizofrenia no

mostraron diferencias comparados con controles. Los esquizofrénicos tuvieron una

peor ejecución y un mayor tiempo de reacción que los controles y familiares, en todas

las fases de la tarea, exceptuando la primera fase (conteo de vocales).


Podemos concluir que los resultados de este estudio confirman que los

familiares de pacientes no presentan alteraciones en la ejecución en tareas de

memoria de trabajo y memoria visual, sin embargo sí muestran una deficiencia en

memoria verbal como posible consecuencia de alteraciones anátomo-funcionales

similares a las que muestran los pacientes, pero de forma más sutil. De forma

consistente los esquizofrénicos, muestran déficits en memoria verbal, visual y

memoria de trabajo asociados a alteraciones en estructuras corticales y subcorticales,

que subyacen a la propia enfermedad.


ABSTRACT

In schizophrenia, deficiencies have been reported in verbal memory, nonverbal

and working memory, which have been related with brain structure alterations such as

the prefrontal cortex, the temporary medial lobe and the amygdala-hippocampus

complex. Some of these cognitive alterations are present in the relatives of patients

with schizophrenia.

In this study, we attempted to determine whether the relatives of patients with

schizophrenia have deficiencies in general memory and in particular in working

memory, and if such deficiencies are comparable to those of patients with

schizophrenia.

In order to do so, we evaluated 10 biological siblings of patients with

schizophrenia, 10 patients with paranoid schizophrenia in stable condition (according

to the guidelines of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-DSM-IV,

the Clinical Interview for the Assessment in Neuropsychiatry-SCAN- and the scale of

positive and negative symptoms of schizophrenia, PANSS-), and 20 controlled

subjects matched by age, sex and education, with no history of pathological changes

("Check List Symptom" SCL-90). We applied the Wechsler Memory Scale (WMS-III)

and a working memory task of visual verbal semantics.

The results show us that in WMS-III, the relatives of the patients showed a

lower score compared with controls, in the auditory deferred index, the index of

auditory recognition and in logical memory (both narrative and thematic units).

Schizophrenics had lower scores in all the indexes of immediate, deferred,

recognition, general memory and working memory compared with the controls and in

all sub-tests of WMS-III.

In the task of working memory, the relatives of patients with schizophrenia

showed no differences compared with controls. Schizophrenics had a worse

performance and greater reaction time than the relatives and the controls did at all

stages of the task, except for the first phase (counting vocals).


We can conclude that the results of this study confirm that the relatives of

patients have no alterations in the execution in tasks of working memory or visual

memory, however, do show a deficiency in verbal memory which as a possible

consequence of anatomic-functional alterations similar to those of patients but are

more subtle. In consistently, the schizophrenic show deficits in verbal memory, visual

and working memory associated with changes in cortical and sub cortical structures

that underlie the disease itself.


ÍNDICE

INTRODUCCIÓN I

I. ESQUIZOFRENIA 1

A. Aspectos generales 1

B. Diagnóstico y clasificación 2

C. Prevalencia e incidencia de la Esquizofrenia 6

D. Evolución y pronóstico 6

E. Etiología de la esquizofrenia 7

1 Variables genéticas 7

2 Variables del Neurodesarrollo 13

3 Variables Psicosociales 16

II. ALTERACIONES EN LA ESQUIZOFRENIA 18

A. Alteraciones Neuroanatómicas 18

B. Alteraciones Neuroquímicas 21

C. Alteraciones Neurocognoscitivas 23

III. MEMORIA 29

A Procesos Componentes de la Memoria 29

B Clasificación de Memoria 30

C Neurofisiología de la memoria 34

a) Sistemas cerebrales de memoria declarativa 34

b) Sistemas cerebrales de memoria no-declarativa 37

c) Sistemas cerebrales de memoria de trabajo 39

D Sistemas de neurotransmisión 41

E Evaluación de la Memoria 44

IV. ALTERACIONES DE LA MEMORIA EN PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA 47

V. ALTERACIONES EN FAMILIARES DE PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA 55

A. Alteraciones Genéticas 55

B. Alteraciones Neuroanatómicas 57

C. Alteraciones Cognitivas 61


VI. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 70

VII. Objetivos 72

Objetivos General 72

Objetivos específicos 72

VIII. Hipótesis 73

Hipótesis General 73

Hipótesis especificas 73

IX. MÉTODO 74

Diseño experimental 74

Definición de variables 74

• Variables Independientes 74

• Variables Dependientes 74

Sujetos 74

1. Criterios de Inclusión de familiares de primer grado 75

2. Criterios de Inclusión pacientes esquizofrénicos 75

3. Criterios de Inclusión sujetos control 75

4. Criterio de no inclusión familiares de primer grado

y grupos control 76

5. Criterio de no inclusión pacientes esquizofrénicos 76

6. Criterio de exclusión de familiares de primer grado

y grupos control 76

7. Criterio de exclusión pacientes esquizofrénicos 76

Escenario 76

Instrumentos y Escalas 77

− SCAN 77

− PANSS 77

− SCL-90 78

− WAI-III Sub-Escala de Vocabulario y Cubos 78

− Escala de Memoria de Wechsler Revisada WMS-III 79

− Tarea de memoria de trabajo (PAVOX) 81


Procedimiento 84

Análisis Estadístico 85

Aspectos Éticos 85

X. RESULTADOS 88

XI. DISCUSION 100

XII. CONCLUSIONES 113

XIII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 114

XIV. ANEXOS

Anexo 1 Dictamen Comité de Ética Instituto de Neurociencias A 1

Anexo 2 Dictamen Comités Científico y Ética Instituto Jalisciense de Salud Mental. A 3

Anexo 3 Consentimiento Informado A 5

Anexo 4 Hoja de Evaluación SCAN A 6

Anexo 5 Hoja de Evaluación Escala PANSS A 7

Anexo 6 Escala de Evaluación SCL-90 A 8


INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN


Introducción.

En la esquizofrenia se han encontrado de manera consistente alteraciones

neuroanatómicas y neuroquímicas, así como, déficits neuropsicológicos y

emocionales de los cuales las causas no han sido bien establecidas (Tamminga y

cols., 2000, Gottesman y cols., 2003; Obiols y Vicens-Vilanova, 2003; Vorts y cols.,

2003; Cannon, 2005).

La etiología de la esquizofrenia depende de un conjunto de variables

genéticas, del neurodesarrollo, ambientales y sociales, de las cuales se sabe que

están correlacionadas y su interacción marca el desarrollo y la evolución de la

enfermedad.

La vulnerabilidad en los familiares de pacientes con esquizofrenia se ve

incrementada por el grado de parentesco y por la cantidad de sujetos afectados en

una misma familia (Tuulio-Henriksoon y cols., 2003).

Se ha reportado que los familiares de pacientes con esquizofrenia comparados

con sujetos control tienen una peor ejecución en varios dominios cognoscitivos,

incluyendo la memoria verbal declarativa, no verbal y visuoespacial, funciones

ejecutivas y atención principalmente; asociados a una disminución en el volumen de

estructuras del lóbulo temporal medial tales como el hipocampo y la amígdala, así

como de la sustancia gris y blanca en la corteza prefrontal (Stip, 1996; Aleman y

cols., 1999; Conklin y cols., 2000; Sitskoorn y cols., 2004; McDonald y cols, 2004;

Boos y cols., 2007)

Se menciona además, que los pacientes con esquizofrenia muestran peores

patrones de ejecución en tareas de memoria y que sus familiares de primer grado

presentan una ejecución intermedia entre pacientes y controles. Sin embargo, los

estudios que han analizado la afectación de la memoria en familiares de

esquizofrénicos lo ha hecho de manera parcial limitándose a la exploración de tareas

de repetición y secuencia de números y/o letras. De igual forma en estos estudios el

poco control de variables, como el tipo de esquizofrenia, el grado de parentesco, el


tipo y la dosis de medicación, los años de evolución, la presencia o ausencia de

rasgos esquizotipicos, no muestran homogeneidad en sus grupos experimentales y

grupos control.

Además en la literatura, no se ha reportado hasta donde sabemos, la

evaluación mediante tareas de memoria de trabajo verbal visual semántica,

componente indispensable en la comprensión del lenguaje oral y escrito así como de

las actividades cotidianas de la vida diaria.

Es por todo lo anterior y dada la importancia de la memoria en las actividades

de la vida cotidiana del individuo, que se diseñó el presente estudio el cual tiene

como objetivo determinar si los familiares de primer grado y los pacientes con

esquizofrenia, muestran deficiencias en la ejecución en tareas de memoria explícita y

memoria de trabajo. Y en caso de existir, ¿cuáles serían estas afectaciones, en qué

modalidades y de qué magnitud?

Para ello hemos realizado la presente investigación que nos permite tener

mayor información acerca de las alteraciones de la memoria en pacientes con

esquizofrenia y sus familiares.

Creemos que los resultados y los datos obtenidos en este trabajo, nos

permiten conocer algunos aspectos de la esquizofrenia y entender las alteraciones

cognoscitivas que se presentan y de la misma forma entender que la predisposición

genética puede generar alteraciones cognoscitivas en los familiares de pacientes con

esquizofrenia. Lo anterior nos debe dar la pauta para la realización de medidas

preventivas en los familiares de pacientes, con un alto riesgo de desarrollar la

enfermedad.


CAPITULO I CAPITULO I CAPITULO I CAPITULO I

ANTECEDENTES TEÓRICOSANTECEDENTES TEÓRICOSANTECEDENTES TEÓRICOSANTECEDENTES TEÓRICOS


I. ESQUIZOFRENIA

A. Aspectos generales Hacia finales del siglo XIX el psiquiatra alemán Emil Kraepelin (1899) sentó las

bases para lo que hoy es la descripción y clasificación de la esquizofrenia. Un

segundo pionero en la historia de este trastorno fue Eugen Bleuler, psiquiatra suizo

quien acuñó el concepto de Esquizofrenia, del griego skhizein (escisión) y phren

(mente). Bleuler expresaba su idea de que una escisión asociativa de las funciones

básicas de la personalidad eran la causa subyacente de los comportamientos

inusuales presentados por los afectados de este trastorno (ver Durand y Barlow;

2007).

Según la Asociación Psiquiátrica Americana (APA), las características

esenciales de la esquizofrenia son una mezcla de signos y síntomas positivos y

negativos, que implican disfunciones cognoscitivas y emocionales. Entre las

funciones cognoscitivas más alteradas se encuentran principalmente la atención, la

memoria y el funcionamiento ejecutivo, mientras que en las emociones a nivel de la

percepción, el reconocimiento, la experiencia y la expresión (APA, 1994; Aleman y

cols, 1999; Andreasen, 2000; Casanova-Sotolongo y cols. 2004; Ramos-Loyo, 2004;

Mora, 2008).

En los últimos años se han destacado las similitudes de la esquizofrenia con

otros trastornos los cuales comparten algunas alteraciones anatomo-funcionales las

cuales pueden tener un mismo origen y sustrato biológico (Sarason y Sarason, 2006;

Guimón, 2006). El espectro de la esquizofrenia conlleva una agrupación de

síndromes con marcadores comunes, tales como la noción de inicio precoz,

cronicidad y la inexistencia de un umbral claro de diferencia entre normal y patológico

(Guimón, 2005; 2006). Se han identificado pocos espectros con etiología común,

hasta donde se sabe se ha descrito que el espectro de la esquizofrenia incluye

además una serie de trastornos de personalidad como la esquizoide, la esquizotípia y

el trastorno esquizoafectivo (Sarason y Sarason, 2006; Guimón, 2006).


Los déficits cognoscitivos tales como memoria y aprendizaje verbal observados

en pacientes con trastorno esquizotípico de la personalidad, muestran un daño

intermedio entre los pacientes con esquizofrenia y los sujetos sanos, por lo que

investigadores como Bergman y cols., (1998), así como Sarason y Sarason (2006)

sugieren que los síntomas de los pacientes con trastorno esquizotípico son los que

más se acercan genéticamente al espectro de la esquizofrenia. Por otra parte,

Cardno y cols., (2002) en un estudio en gemelos, sugieren que la esquizofrenia, el

trastorno esquizoafectivo y el síndrome maniaco, tienen una correlación genética

significativa.

La idea del espectro de la esquizofrenia es congruente con el modelo teórico

que incluye la predisposición genética a la esquizofrenia, que puede ser

incrementada con la presencia de ciertos factores genéticos y ambientales, los cuales

pueden ayudar a explicar la presencia de síntomas cognoscitivos y del pensamiento

leves, en familiares de personas diagnosticadas con esquizofrenia (Sarason y

Sarason, 2006).

Se ha descrito además, que en general en la búsqueda de endofenotipos1, los

familiares de personas con trastorno de esquizofrenia, muestran alteraciones neuro-

anatómicas y funcionales semejantes a sus familiares alterados (Turetsky y cols.,

2008).

B. Diagnóstico y clasificación

La variación de los síntomas así como su severidad marcan la pauta a seguir

para el diagnostico, la clasificación y el tratamiento en la esquizofrenia (Tsuang y

cols., 2000).

El diagnóstico de la esquizofrenia se basa en un cuadro clínico que motiva la

evaluación o el ingreso a un centro hospitalario y por lo tanto puede cambiar con el

1 Endofenotipo son las características intermedias cuantificables entre un fenotipo y un genotipo que

son asociadas a una enfermedad y que no son obvias sin el uso de instrumentos. Incluye mediciones

neurofisiológicas, bioquímicas, endocrinas, neuroanatómicas, cognoscitivas o neuropsicológicas

(Gottesman y cols., 2003).


tiempo con relación a los síntomas que prevalecen (APA, 1994; De la Fuente y

Álvarez, 1998).

Los criterios para el diagnóstico de la esquizofrenia son:

A. Síntomas característicos (positivos/negativos): deben presentarse dos o

más de estos síntomas, durante un periodo de un mes o menos si se ha

tratado con éxito.

a. Síntomas Positivos (ideas delirantes, alucinaciones, lenguaje

desorganizado, comportamiento catatónico o gravemente

desorganizado.

b. Síntomas Negativos (aplanamiento afectivo, alogia o abulia).

B. Disfunción social/laboral: presentes durante una parte significativa del

tiempo, desde el inicio de la alteración, en una o más áreas de la actividad

como: trabajo, relaciones interpersonales, auto cuidado, que están

claramente por debajo del nivel previo al inicio del trastorno.

C. Duración: presencia de signos continuos durante al menos seis meses,

incluyendo por lo menos un mes de síntomas contenidos en el criterio A;

puede incluir los periodos de síntomas prodrómicos y residuales que

pueden presentarse de forma atenuada (creencias raras o experiencias

perceptivas no habituales).

D. Exclusión de los trastornos esquizoafectivos y del estado de ánimo: no hay

ningún episodio depresivo mayor, maniaco o mixto concurrente con la fase

activa, o los episodios de alteración anímica han sido breves con relación a

la duración de los periodos activos o residuales.

E. Exclusión de consumo de sustancias y enfermedades médicas: el trastorno

no es debido a factores fisiológicos de alguna droga o enfermedad médica.

F. Relación con un trastorno generalizado del desarrollo: si hay historia de

trastorno generalizado del desarrollo, el diagnostico de esquizofrenia sólo

se realizará, si las ideas delirantes o alucinaciones se mantienen al menos

durante un mes.


El curso de la evolución de la enfermedad es muy variado en cada sujeto

pudiendo haber exacerbación de síntomas y remisiones en algunos de ellos. Algunos

pacientes pueden presentar un curso relativamente estable y otros pueden mostrar

un empeoramiento, con presencia de episodios que pueden estar acompañados de

síntomas negativos o positivos, dependiendo de la evolución de la enfermedad y la

respuesta al tratamiento. Lo anterior permite hacer una clasificación de criterios para

el diagnostico de esquizofrenia en forma longitudinal, con base a la presencia de

síntomas:

• Episódico sin síntomas residuales interepisódicos (tipo I y II)

• Episódico con síntomas residuales interepisódicos ( tipo III y IV)

• Continuo (tipo V y VI)

• Episodio único en remisión parcial

• Episodio único de remisión total

• Otro patrón no especificado

•

Figura. 1 Tipos Evolutivos de la Esquizofrenia (Ad aptado de Cerdan, 1999).

Según los criterios del DSM-IV, la esquizofrenia se ha clasificado en 5 sub-tipos:

• Tipo paranoide.- debe cumplir los criterios de una o más ideas delirantes o

alucinaciones auditivas frecuentes. Sin la presencia de lenguaje


desorganizado, ni comportamiento catatónico o desorganizado, ni afectividad

aplanada o inapropiada.

• Tipo desorganizado.- debe predominar el lenguaje y comportamiento

desorganizado, afectividad aplanada o inapropiada. Sin cumplir con los

criterios del tipo catatónico.

• Tipo catatónico.- debe presentar inmovilidad motora manifiesta por la catalepsia

o estupor, actividad motora excesiva (sin propósito o influencia de estímulos

externos), negativismo extremo o mutismo; adopción voluntaria de posturas

extrañas, movimientos estereotipados, manierismos, muecas llamativas,

ecolalia y ecopraxia.

• Tipo indiferenciado.- debe cumplir con los criterios enunciados en el inciso A, sin

que pueda ser ubicada sintomáticamente en alguno de los otros subtipos.

• Tipo residual.- no debe haber ideas delirantes, alucinaciones, ni lenguaje

desorganizado o comportamiento catatónico o gravemente desorganizado.

Existen manifestaciones continuas de la alteración como lo indica la presencia

de dos o más de los criterios A pero estos síntomas son atenuados.

El paciente con esquizofrenia pasa por varias etapas con manifestación de

síntomas peculiares.

1. Síntomas Prodrómicos: los pacientes suelen expresar diversas creencias

inhabituales o raras que no alcanzan una proporción delirante, puede tener

experiencias perceptivas poco habituales; cuando los familiares participan en

la consulta pueden relatar como, en el paciente, se observa el retraimiento

social, el deterioro funcional, la falta de higiene y el afecto aplanado.

2. Fase activa: se caracteriza por la presencia relativamente grave de signos y

síntomas positivos característicos de la esquizofrenia.

3. Síntomas residuales: son especialmente relacionados con los síntomas

negativos del trastorno.


C. Prevalencia e Incidencia de la Esquizofrenia

La esquizofrenia es considerada como un problema de salud pública (Ortega y

Valencia, 2001); debido al alto costo para la sociedad, ya que se inicia generalmente

durante la etapa más productiva del individuo y su curso suele ser crónico, con

limitaciones en el funcionamiento general que dificultan la reinserción social. Su

incidencia es de 1 en 10,000 por año, y su prevalencia varia entre 0.5% a 1% de la

población mundial (APA, 1994; Medina-Mora y cols., 2003; WHO, 2004). Para 1998,

la prevalencia de la esquizofrenia en Jalisco fue de 1.25% de la población, por lo que

ocupa el séptimo lugar de los trastornos, siendo el primero la depresión mayor y el

abuso del alcohol (Becerra y cols., 2005). Lo anterior sugiere, que la esquizofrenia se

presenta en todos los grupos culturales y socioeconómicos (Camarena-Robles,

2001).

D. Evolución y Pronóstico

La evolución y pronóstico es variable, debido a que es un trastorno con

exacerbaciones y recaídas, con remisión de síntomas, sin que esto signifique

necesariamente el retorno total al nivel premórbido del paciente. Más aún, se puede

considerar que estas personas cursan con una enfermedad denominada por

consenso institucional, como Enfermedad Mental Severa y Persistente (Schinnar y

cols., 1990), ya que, en general es un trastorno de curso prolongado que puede

evolucionar hacia una remisión del cuadro, con algunas secuelas importantes

(síntomas persistentes y/o déficit funcionales) que no le permite continuar con las

actividades de la vida cotidiana. Sin embargo, a pesar de lo anterior, su desenlace es

variable, ya que más de 50% de quienes la padecen se recuperan o mejoran

significativamente a través de los años si se les trata en forma adecuada por un

periodo prolongado (De la Fuente y Álvarez, 1998).

El pronóstico se asocia a factores tales como edad de comienzo, forma de

inicio (agudo o insidioso), sexo, soporte familiar y/o social, síntomas predominantes y

tratamiento psicoterapéutico y farmacológico (APA, 1994), así como, el tiempo y la

calidad de atención intra-hospitalaria entre otros.


E. Etiología de la esquizofrenia

En la actualidad la mayoría de los investigadores reconoce que el trastorno de

la esquizofrenia es una enfermedad compleja (Obios y Vicens-Vilanova., 2003). El

conocimiento de su origen es aún desconocido debido a que su etiología implica

variables genéticas, del neurodesarrollo y psicosociales.

1. Variables Genéticas

La influencia de los genes en la esquizofrenia no sigue el modelo clásico

mendeliano, de dominante o recesivo, de un único gen que controla el rasgo crítico

alterado (Vorst, 2003; Obiols y Vicens-Vilanova, 2003). Por el contrario, diversos

genes pueden contribuir a incrementar el riesgo de desarrollar el trastorno, ya que

éstos pueden vulnerar tanto a los sistemas anatómicos corticales y subcorticales,

como a los sistemas neuroquímicos (dopaminérgicos y glutamatérgicos

principalmente), que modulan procesos neurocognoscitivos como la percepción,

atención, motricidad, funciones ejecutivas, lenguaje, aprendizaje y memoria (Cannon,

2005).

Se han realizando diversos estudios de consanguinidad y de crianza, para

encontrar explicaciones a este trastorno. Franz Kallmann (citado en Lewis y

Lieberman, 2000) comparó gemelos monocigóticos y dicigóticos y observó, que en

los primeros la concordancia entre el afectado con esquizofrenia y el hermano era del

68%, mientras que para los segundos fue sólo del 11%. Lo que sugieren que las

variables genéticas no son la única causa, ya que de ser así, la concordancia entre

los gemelos monocigóticos habría sido del 100%. En el caso de gemelos

monocigóticos discordantes, el riesgo de transmitir la enfermedad es igual, entre el

que no desarrolla la enfermedad y el que sí la desarrolla, lo cual no es así en los

dicigóticos (Vorst, 2003).

Con todo esto, se ha observado que entre más cercano es el parentesco,

mayor es el riesgo de desarrollar la enfermedad. Un individuo, hijo de un padre con

esquizofrenia tiene un riesgo del 11%, al igual que el que tiene un hermano con

esquizofrenia; si uno de los hermanos y uno de los padres tienen esquizofrenia el

riesgo es del 17%; si los dos padres padecen esquizofrenia el riesgo es del 46%


(Ropper, 1999). Los primos en tercer grado presentan un riesgo de menos del 2%, y

sobrinos en segundo grado, un riesgo del 2 al 6 % (Lewis y Lieberman, 2000).

Lo anterior se presenta en general en las mismas proporciones, en diversas

culturas del mundo. Tamminga y Medoff, (2000) en su revisión sobre el tema,

sugieren que la prevalencia estimada a nivel mundial de desarrollar la enfermedad es:

entre familiares de segundo grado, un riesgo del 2.5%, en los padres 3.8%, hermanos

un 8.7%, hijos de un padre con esquizofrenia el 12%, hijos de dos padres con

esquizofrenia del 30 al 40% y los gemelos monocigóticos del 40 al 50% (Tabla I).

Tabla. I Porcentaje de riesgo entre familiares de e squizofrénicos (Kandel y Schwartz, 1991; Ropper, 19 99;

Tamminga y Medoff, 2000; Lewis y Lieberman, 2000; V orst, 2003).

PARENTESCO PORCENTAJE DE RIESGO (%)

Familiar en 3er. grado Menos del 2%

Familiar en 2do. grado 2.5-6%

Nietos de esquizofrénico 5%

Hijo de esquizofrénico 11%

Hermano de esquizofrénico 11%

Hermano y padre con esquizofrenia 17%

Ambos padres con esquizofrenia 46%

Hijos adoptados de padres biológicos con esquizofrenia 10-15%

Gemelos dicigóticos 11%

Gemelos monocigóticos 68%

Con respecto al efecto de la crianza en la incidencia de la esquizofrenia se han

realizado estudios en niños adoptados. Los resultados muestran que la incidencia es

mayor en niños adoptados con padres biológicos con esquizofrenia, que entre

aquellos niños adoptados que tenían padres biológicos normales y se observaron

diferencias en proporción del 10-15%, al igual que en otros estudios, lo anterior

sugiere que las prácticas de crianza no desempeñan un papel único en la

enfermedad (Kandel y Schwartz, 1991; Lewis y Lieberman, 2000) y el riesgo de

esquizofrenia se incrementa en proporción a la proximidad familiar y el número de

familiares afectados (Keshavan y cols., 2004). Kläning y cols., (2002) observaron que


el 35 % de los hermanos de dicigóticos tuvieron su primera admisión comparado con

hermanos que no son gemelos.

Las evidencias apoyan la idea que la esquizofrenia tiene una causalidad

genética del 83%, aunque no exclusiva, que incluye en un 17% factores del

neurodesarrollo y psicosociales (Cannon y cols., 1998).

Muchos estudios se han enfocado a describir la relación entre alelos

específicos y el diagnostico clínico, buscando un enfoque para encontrar la expresión

de endofenotipos o fenotipos2 intermedios, para los desórdenes mentales (Tsuang y

cols., 2004; Vorst, 2003).

Tanto Lewis y Lieberman, (2000) como Vorst, (2003), realizaron una revisión

sobre estudios de biología molecular que tenían como objetivo asociar genes con el

trastorno de la esquizofrenia. Ellos reportan en su revisión que se han encontrado

diversos sitios de vulnerabilidad genética en los cromosomas 1q, 5p, 5q, 6p, 6q, 8p,

10p, 13q, 15q y 18p. También se han observado genes que presentan polimorfismos

en los cromosomas 6p, 8p 13q, los cuales se relacionan con la presencia de la

enfermedad en los casos con historia familiar positiva para la enfermedad. Por su

parte, DeLisi y cols., (2002), observaron mayor linkaje en los cromosomas 2, 10 y 22.

En el caso del cromosoma 1, en estudios de gemelos observaron una

asociación genética entre la variación de un marcador en el cromosoma 1q41

(Gasperoni y cols., 2003) y el 1q42 (en los alelos de DISC1 y TRAX) (Cannon y cols.,

2005b), los cuales parecen contribuir al riesgo de padecer esquizofrenia y al parecer

son responsables de alterar la estructura y función de la corteza prefrontal (CPF), así

como otras regiones cerebrales asociados principalmente, con el funcionamiento de

memoria de trabajo espacial, memoria verbal, atención y procesamiento motor entre

otros.

Los alelos del gen 1q42 participan en la producción de proteínas que juegan un

rol en el crecimiento neurítico, migración neuronal, sinaptogénesis y neurotransmisión 2 Fenotipo es la expresión de un genotipo en un determinado ambiente. Manifestación visible del

genotipo que incluye los rasgos físicos y conductuales. El genotipo es la contenido genético de un

individuo en forma de ADN, junto con la variación ambiental que influye sobre el individuo, codifica el

fenotipo del individuo (Durand y Barlow, 2007).


glutamatérgica, pudiendo provocar una reducción de sustancia gris por un déficit en la

arborización dendrítica y contacto sináptico de neuronas piramidales corticales. Tal

déficit en el volumen del neuropilo en la región de la CPF, podría ser que tuviera un

efecto en la distribución y funcionamiento de la dopamina y del receptor D1, el cual

está altamente relacionado con memoria de trabajo, a corto y largo plazo y su

funcionamiento; además, al parecer está modulando la neurotransmisión

glutamatérgica en las neuronas piramidales (Cannon y cols., 2005b).

El cromosoma 6 ha sido uno de los más analizados; tanto Schwab y cols.,

(2003), Van Den Bogaert y cols., (2003) como Wassink y cols., (2003), encontraron

en distintas poblaciones la asociación de la esquizofrenia con el cromosoma 6p. El

gen 6p22.3, se ha relacionado con la proteína DTNBP1 (Dystrobrevin-Binding Protein

1) ó “disbindina” (Numakawa y cols., 2004). Ésta es una proteína que se encuentra

especialmente en las terminales axónicas, notablemente en las fibras musgosas en el

cerebelo, el hipocampo (Benson y cols., 2001) y la CPFDL (Weickert y cols., 2004),

contribuyendo al funcionamiento de las conexiones glutamatérgicas (Benson y cols.,

2001). Por otra parte, el gen NOTCH4 (6p21.3), específicamente el exón (CTG)n,

ubicado en una región del cromosoma 6p, que se sabe se expresa en el cerebro, se

ha relacionado con las funciones ejecutivas en pacientes con esquizofrenia, lo que

puede ser evidencia de que los factores genéticos pueden tener influencia en las

características de la esquizofrenia (Wassink y cols., 2003; Numakawa y cols., 2004).

De igual forma en el cromosoma 7q22 se encuentra el gen RELN (proteína

Reelin) el cual participa en la plasticidad neuronal y se ha vinculado con la etiología

de la esquizofrenia. Se sabe que una disminución en RELN en áreas específicas del

cerebro (corteza frontal e hipocampo principalmente) afecta el crecimiento dendrítico

y la densidad de espinas dendríticas afectando los sistemas de neurotransmisión. Sin

embargo, mediante estudios post-mortem, no se ha podido distinguir si el déficit en la

expresión de la proteína es una causa o consecuencia del trastorno (Costa y cols.,

2002).

Además en el cromosoma 8p, se ha encontrado que el gen, neuroregulin 1

(NRGH1) desempeña un papel importante en el desarrollo neurológico en la

promoción de la migración neuronal, la diferenciación celular y la plasticidad


sináptica. Una disfunción en este gen puede estar asociada con una deficiencia en la

expresión de los receptores de glutamato y como consecuencia una alteración en los

sistemas de neurotrasmisión glutamatérgicos y dopaminérgicos (Ebstein 2004,

Pacheco y Raventós, 2004; Olgiati y cols., 2008).

Además de los anteriores, se ha estudiado el cromosoma 22q11 que codifica al

gen catecol-O-metiltransferasa (COMT), una enzima que participa en el catabolismo

sináptico dopaminérgico, esencialmente en la corteza. Se ha encontrado en los

esquizofrénicos que este gen puede presentar una variación en el codon 158 que

puede ser val/met (valina/metionina), met/met (metionina/ metionina) o del tipo val/val

(valina/valina), la cual tiene la desventaja de ser termoestable a temperatura corporal,

lo que reduce la actividad de esta enzima principalmente en la corteza prefrontal

dorsolateral (CPFDL) y por ende el decremento de los niveles de dopamina y la

afectación de funciones cognoscitivas como la memoria de trabajo (Nicolson y cols.,

1999; Weinberger y cols., 2001; Callicott y cols., 2003b; Akil y cols., 2003; Rosa y

cols., 2004; Bearden y cols., 2004; Ortuño y cols., 2005; Tan y cols., 2007).

Nicolson y cols., (1999), realizaron un estudio en niños y adolescentes de

familiares con esquizofrenia y refieren que las anormalidades citogenéticas en el

cromosoma 22q11, parecen incrementarse en la infancia de pacientes con el

trastorno, lo que sugiere una asociación entre predisposición genética y el inicio

temprano de la esquizofrenia (Tabla II).

Podemos claramente mencionar que las variables genéticas tienen un gran

peso en la etiología de la esquizofrenia y que tanto los estudios de familias, de

gemelos, de adopción y genéticos revelan que entre mayor es la carga genética que

se comparte, y una interacción con variables tanto de neurodesarrollo como con

psicosociales, pueden aumentar el riesgo de desarrollar esta enfermedad.


Tab

la. I

I Cro

mos

omas

impl

icad

os e

n al

terc

acio

nes

en e

squi

zofr

enia

.

Aut

ores

Gas

pero

ni y

col

s., 2

003.

Can

non

y co

ls.,

2005

b

Num

akaw

a y

cols

., 20

04;

Van

D

en B

ogae

rt y

co

ls.,

20

03;

Sch

wab

y

cols

.,

2003

; W

eick

ert

y co

ls.,

20

04;

Tal

bot

y co

ls.,

2004

; D

onoh

oe y

col

s., 2

007.

Was

sink

y c

ols.

, 200

3.

Cos

ta y

col

s., 2

002.

Ebs

tein

, 200

4.

Nic

olso

n y

cols

., 19

99;

Wei

nber

ger

y co

ls.,

2001

; C

allic

ott y

col

s., 2

003b

;

Aki

l y

cols

., 20

03;

Ros

a y

cols

., 20

04;

Bea

rden

y

cols

., 20

04;

Ort

uño

y co

ls.,

2005

.

Alte

raci

ón r

elac

iona

da

Mem

oria

de

trab

ajo

espa

cial

Cre

cim

ient

o de

ndrí

tico,

m

igra

ción

ne

uron

al,

sina

ptog

énes

is tr

ansm

isió

n gl

utam

atér

gica

.

Alte

raci

ones

en

la

s si

naps

is

y ne

urot

rans

mis

ión

glut

amat

érgi

ca

en

área

s fr

onta

les,

tem

pora

les

y su

bcor

tical

es.

Alte

raci

ón e

n m

emor

ia d

e tr

abaj

o

Fun

cion

es e

jecu

tivas

Afe

cta

el c

reci

mie

nto

dend

rític

o y

la d

ensi

dad

de l

as e

spin

as d

endr

ítica

s en

cor

teza

fro

ntal

e

hipo

cam

po

afec

tand

o lo

s si

stem

as

de

neur

otra

nsm

isió

n

Par

ticip

a en

la

pr

omoc

ión

de

la

mig

raci

ón

neur

onal

, la

di

fere

ncia

ción

ce

lula

r y

la

plas

ticid

ad s

ináp

tica.

La

afec

taci

ón r

educ

e lo

s re

cept

ores

a g

luta

mat

o, c

omo

cons

ecue

ncia

al

tera

ción

en

lo

s si

stem

as

de

neur

otra

nsm

isió

n gl

utam

atér

gico

s y

dopa

min

érgi

cos

Enz

ima

que

part

icip

a en

el

ca

tabo

lism

o si

nápt

ico

dopa

min

érgi

co,

redu

ce l

a ac

tivid

ad

de e

sta

enzi

ma

prin

cipa

lmen

te e

n la

cor

teza

pr

efro

ntal

do

rsol

ater

al

y po

r en

de,

decr

emen

to

de

los

nive

les

de

dopa

min

a y

afec

taci

ón d

e fu

ncio

nes

cogn

osci

tivas

com

o la

m

emor

ia

de

trab

ajo

y la

s fu

ncio

nes

ejec

utiv

as (

WC

ST

).

Gen

impl

icad

o DIS

C1

(v

aria

ción

de

l al

elo

D1S

2833

)

DIS

BIN

DIN

A

NO

TCH

4

RE

LN

(pro

teín

a R

eelin

)

NE

UR

OR

EG

ULI

N 1

CO

MT

1q41

1q

42

6p22

.3

6p21

.3

7q22

8p

22q1

1

Cro

mos

oma

1 6 7 8 22


2. Variables del Neurodesarrollo

Algunas propuestas han tratado de explicar el origen de la esquizofrenia.

Autores como Weinberger desde los años 80, han propuesto a la esquizofrenia como

un trastorno del neurodesarrollo en el cual una lesión cerebral en edades tempranas

de la vida interactúa con ciertos factores madurativos posteriores, por lo que podría

tratarse de una lesión clínicamente silente, hasta que el desarrollo y la maduración

normal “conectan” las estructuras cerebrales afectadas por la lesión, dando origen a

la enfermedad (citado en Obiols y Vicens-Vilanova, 2003; Bartzokis, 2002).

En contraparte, investigadores como Feinberg (1983, 2003), sugieren que la

esquizofrenia es el resultado de una alteración en los procesos de desarrollo tardíos,

ya que el Sistema Nervioso Central (SNC) continúa desarrollándose mucho después

del parto, tomando nuevos arreglos morfológicos conforme madura en procesos

normales3. Procesos como reducción de la densidad sináptica implica un cambio

cuantitativo y cualitativo (reorganización y especialización) así como una función de

plasticidad (Feinberg, 1983).

En aquellos sujetos que desarrollan esquizofrenia la poda sináptica (synaptic

pruning) que se presenta durante la adolescencia, limita las conexiones sinápticas

corticales y genera conexiones anómalas en la corteza (Rodríguez y cols., 2004).

Por otra parte, estudios de resonancia magnética han encontrado que tanto

pacientes con esquizofrenia como familiares adolescentes o adultos jóvenes (entre 13

y 28 años) en primero y segundo grado, muestran menor volumen de sustancia gris

en áreas frontales y temporales. Estas anormalidades sugieren un factor genético, ya

que no permite la mielinización esperada en la adolescencia y que impide la

maduración mental necesaria en la edad adulta (Ho, 2007).

Cannon y Clarke, (2005) y Cannon y cols., (2002) en un meta-análisis

revisaron la relación entre las complicaciones obstétricas y la esquizofrenia

observando como relevantes durante el embarazo: la diabetes, las infecciones virales

3 En los sujetos normales, existen ciertos procesos de desarrollo y cambio cerebral que continúan a lo

largo de la vida. Entre estos se destacan la mielinización y los cambios en el sueño no REM (Feinberg,

2003).


en la madre (infecciones del tracto respiratorio durante el segundo trimestre, rubéola,

polivirus, herpes simple), la preeclampsia, la incompatibilidad sanguínea (factor Rh),

las amenazas de aborto y los sangrados, la desnutrición, la radiación y las toxemias.

Durante el parto son factores de riesgo: la ruptura de la placenta e hipoxia, las

cesáreas de emergencia y la asfixia. En el nacimiento: peso menor de 2000 gramos

al nacer, malformaciones congénitas y circunferencia craneal menor, nacimientos

durante el invierno, entre otras (Murray 1987; Harrison 1997; Hultman y cols., 1999;

Friedman y cols., 2000; Thomas y cols., 2001; Obiols y Vicens-Vilanova, 2003).

Los pacientes esquizofrénicos presentan una hipersensibilidad al estrés, lo que

puede producir un aumento en las concentraciones de glucocorticoides y aumentar la

muerte tanto de neuronas como de oligodendrocitos4 (Cotter y Pariante, 2002). Se ha

observado en estudios post mortem una disminución glial en la CPF, lo cual puede

ser consecuencia de problemas pre-maduracionales, en la diferenciación y migración

celular, así como por una falla en la capacidad de reproducción de astrocitos ante

toxinas y agentes infecciosos. Asimismo, se ha sugerido que una mielinización

inadecuada en áreas frontales y de asociación puede contribuir al desarrollo de los

síntomas de la esquizofrenia (García y cols., 2005; Cannon y Clarke, 2005c).

Hasta donde se sabe, la hiperactividad del eje hipotálamo-pituitaria-adrenal

está involucrado en la patogénesis de los trastornos del humor pero no esta claro en

la esquizofrenia (Cotter y Pariante, 2002), su actividad tiene que ver con la respuesta

a estímulos estresares que podrían interactuar con las bases neurales de

susceptibilidad del trastorno (tálamo-límbico-cortical) (Norman y Malla, 2001).

Algunos signos neurológicos blandos y alteraciones físicas menores que se

presentan durante el neurodesarrollo son la baja implantación de las orejas, paladar

arqueado, macroglosia y lóbulos de las orejas pegados, las cuales pueden ser

resultado de alteraciones prenatales del tubo ectodérmico. También se han

observado datos de alteraciones en los dermatoglifos (huellas dactilares), las cuales

se originan de la misma capa embrionaria que el sistema nervioso central (el

ectodermo), y se forman en el periodo prenatal en que se produce la migración 4 Los oligodendrocitos son células que generan mielina y pueden ser un factor protector para el

desarrollo de la esquizofrenia (García y cols., 2005).


neuronal hacia la CPF, periodo en que son vulnerables a factores ambientales;

después del nacimiento estas huellas no se modifican, quedando como fósiles

específicos del periodo intrauterino (Obiols y Vicens-Vilanova, 2003; Fatjó-Vilas y

cols., 2008). Se ha observado en la mayoría de los estudios que el recuento palmar

a-b, es menor en los pacientes con esquizofrenia que en los sujetos sanos, lo cual se

ha asociado con los síntomas negativos (Páez y cols., 2001; Compton y cols., 2007).

Rosa y cols., (2002 y 2005) refieren que la presencia de anormalidades en la

flexión palmar y disociación de surco de los dermatoglifos puede ser evidencia de

alteraciones prenatales antes del primer trimestre de vida intrauterina. Ellos

examinaron las anormalidades de las huellas dactilares en gemelos con trastorno

psicótico y observaron que el riesgo de anormalidades fue de 44% en gemelos

afectados y 20% en gemelos no afectados.

Los signos neurológicos blandos y las anormalidades físicas menores, son un

marcador de riesgo en la esquizofrenia que puede contener factores genéticos

además de la influencia ambiental y del desarrollo (Compton y cols, 2007; Keshavan

y cols., 2008). Durante el desarrollo en la infancia se han observado; anormalidades

en la coordinación motora gruesa y fina, déficit en el procesamiento de la información

y de atención así como alteración en los ajustes sociales, conductuales y

emocionales, déficit en el desarrollo cognoscitivo y lenguaje que también son

característicos en otros trastornos como el déficit de atención (Cannon y Clarke,

2005).

En la figura 2, se muestra uno de los modelos del neurodesarrollo de la

esquizofrenia (Cannon, 2005), que refiere que la esquizofrenia puede ser causada

por la alteración en alguna etapa del proceso del neurodesarrollo (maduración del

tubo neural, proliferación, diferenciación y eliminación de neuronas, axones o

conexiones sinápticas), así como por alteraciones a lo largo del desarrollo del sistema

nervioso central desde la concepción hasta la edad adulta. Y como éstas pueden ser

moduladas o afectadas por factores genéticos, ambientales, sociales y procesos

maduracionales y cómo estas implicaciones pueden generar alteraciones

conductuales y deterioros cognoscitivos.


Genes Complicaciones

Factores sociales-ambientales

Pre y perinatales Poda sináptica Vulnerabilidad de sistemas neurales

Vulnerabilidad de sistemas neurales Deterioro (Sistema Frontal, Sistema Dopaminérgico

Mesolímbico, sistema responsable del Estrés) Inic io de psicosis Síntomas prodrómicos Deterioro funcional Alteraciones premórbidas de la conducta Retraso del lenguaje Anormalidades motoras Concepción Nacimiento Infante Niño Adolescente Adulto

Figura. 2. Modelo del neurodesarrollo de la esquizo frenia (adaptado de Cannon, 2005, pág.36).

3. Variables Psicosociales

Algunas variables psicosociales juegan un papel importante en el desarrollo de

la esquizofrenia. Estudios pasados realizados por Kraepelin mencionan que se

podían detectar signos premórbidos en edades tempranas. Bleuler mostró que los

individuos con esquizofrenia presentaban tendencia a la reclusión, timidez, así como

severos o moderados grados de irritabilidad (Obiols y Vicens-Vilanova, 2003). De la

misma forma, Jones y cols. (Citado en Ropper, 1999) dieron seguimiento a un grupo

de 5362 niños nacidos desde 1946, de los cuales 30 desarrollaron esquizofrenia.

Observaron que éstos presentaron retraso en el proceso motor y del habla,

aislamiento social, ansiedad y menores logros escolares; lo que hace suponer que la

niñez de quienes sufren esquizofrenia no fue normal, sin que pueda demostrarse que

son manifestaciones tempranas de la enfermedad o se consideren como factores

indicadores de riesgo.

Por otra parte, en la adolescencia, el uso de drogas, traumatismos y factores

como el estrés (Cotter y Pariante 2002), incrementan la probabilidad de desarrollar la

enfermedad (Tamminga y Medoff, 2000). Schenkel y cols., (2005), en un estudio en

pacientes con esquizofrenia y desordenes esquizoafectivos observaron que el

maltrato en la infancia tales como abuso físico, sexual o negligencias (neglect),


sientan precedente para la manifestación de sintomatología, aumentando las

alucinaciones y los delirios, la ansiedad, la depresión y las conductas suicidas, así

como un inicio temprano de la enfermedad y un mayor número de hospitalizaciones y

déficit cognoscitivos.

Las variables psicosociales han sido propuestas como uno de los causales de

la enfermedad, sin que se tenga evidencia consistente, ya que estos dependen de la

susceptibilidad y las características de cada individuo. De igual forma, se ha

observado que el sistema de crianza de la familia del paciente muestra un gran

efecto, ya que los pacientes que refieren a sus familias como distantes, sin afecto,

indiferentes o negligentes, tienden a marcar la prevalencia de sintomatología en la

enfermedad así como la cantidad de recaídas limitando la reincorporación a la

sociedad (Benítez y cols., 2005). Se han observado además factores de riesgo social

como el estrés crónico, el ambiente urbano, los vecindarios nocivos, el consumo de

alcohol, tabaco y el uso de sustancias tóxicas (Cannon y Clarke, 2005).

En conclusión, la interacción genes-ambiente son factores de riesgo de la

esquizofrenia. Esta enfermedad puede ser causada por anormalidades de la cito-

arquitectura del cerebro, por alteraciones en la migración y patrones anómalos de

conexión, así como anormalidades en la fisiología cerebral, la cual será abordada

más adelante.


II. ALTERACIONES EN LA ESQUIZOFRENIA

Se han observado en pacientes con esquizofrenia comparados con sujetos

sanos alteraciones histológicas, anatómicas, neuroquímicas y neurocognoscitivas que

implican múltiples regiones cerebrales y que traen consigo diversidad de

manifestaciones clínicas y conductuales características de la enfermedad.

El uso de técnicas de neuroimagen cerebral no invasivas como la tomografía

axial computarizada (TAC), la resonancia magnética nuclear (RMN), la imagen de

resonancia magnética funcional (IRMf), la tomografía axial computarizada por emisión

de fotón único (SPECT por sus siglas en ingles), la tomografía por emisión de

positrones (TEP), los análisis funcionales a través de electroencefalograma (EEG) y

los potenciales relacionados con eventos (PRE), las evaluaciones neurocognoscitivas

y neurofisiológicas, así como estudios postmortem nos permiten seguir el camino

para tratar de mejora nuestro conocimiento del trastorno esquizofrénico (Ortuño y

cols., 2005).

A. Alteraciones Neuroanatómicas

Se ha observado que los pacientes esquizofrénicos tienen al nacimiento una

circunferencia craneal menor a 32 centímetros (Thomas y cols., 2001; Cannon, y

cols., 2002), aunque otras investigaciones muestran que puede haber una reducción

en la medida intracraneal y no presentar reducción de la medida de la cabeza

(Friedman y cols., 2000).

En histopatología, Alois Alzheimer en 1897, reportó pérdida neuronal,

desorganización celular y gliosis en las capas profundas de la corteza cerebral en

esquizofrénicos. Además, este autor en 1913, observó degeneración pigmentaria

tanto en neuronas de las neuropilas, como en células gliales y endoteliales (ver

Cerdan, 1999). En contraste con lo anterior, estudios postmortem más recientes

refieren que no hay evidencias de astrogliosis en el cerebro de estos pacientes

(Falkai y cols., 1999), aunque estos datos carecen de ulterior confirmación.


Otros estudios han reportado degeneración neurofibrilar y reducción

significativa del volumen y peso en diversas regiones del lóbulo temporal

principalmente regiones mediales y del complejo amígdala-hipocampo así como

parahipocampo bilateral, giro parahipocampal y giro frontal (Tornese y cols., 1991;

Ho, 2007), disminución del volumen de estructuras como el giro temporal superior y

núcleo caudado; además se han observado diferencias sexuales en el tamaño del

lóbulo temporal izquierdo el cual fue significativamente menor en los hombres con

esquizofrenia que en las mujeres con esquizofrenia (Kandel y Schwartz, 1991; Bryant

y cols., 1999), así como reducción del volumen de la sustancia gris en estructuras

temporolímbicas como el hipocampo y la amígdala (Bilder, 1995; Gur y cols., 2000;

Narr y cols., 2001; Kolher y cols., 2003; McDonald y cols., 2004, 2005),

particularmente en la región anterior izquierda (Weinberger y cols., 1992; Szeszko y

cols., 2002; Narr y cols., 2004). Otros estudios refieren mayor volumen en la amígdala

derecha (Narr y cols., 2001).

Falkai y cols., (2002), realizaron un estudio con IRM, en pacientes con

esquizofrenia que no cuentan con más afectados en sus familias y en familias que

cuentan con múltiples afectados. Ellos observaron que, tanto los sujetos sin familiares

afectados, como los que cuentan con más de un miembro afectado, mostraron una

reducción del volumen del complejo amígdala-hipocampo derecho, así como un

alargamiento de la fisura de Silvio.

Se ha observado ensanchamientos de las cisuras y disminución del volumen y

sustancia gris en el lóbulo frontal, particularmente en la CPF, y la corteza orbital

frontal (Gur y cols., 2002; Ho, 2007) y medial (Wright y cols., 2000),

Algunos estudios han reportado un menor volumen de materia gris en el lóbulo

parietal inferior izquierdo (Fredericksen y cols., 2000). Por otra parte, se ha observado

disminución del volumen del giro cingulado anterior (Szeszko y cols., 2000, 2002), del

giro frontal superior (Szeszko y cols., 2000) y del cerebelo (Tornese y cols., 1991;

Szeszko y cols., 2003).

Además, desde 1871 en los estudios de Hecker, se observó dilatación

ventricular y obscurecimiento de la corteza en pacientes hebefrénicos, hallazgos que

fueron replicados por Jacobi y Winker en 1927 (citado en Cerdan, 1999). Estudios


posteriores confirman agrandamiento de los ventrículos laterales y el tercer ventrículo

(Lauriello y cols., 1997; Nopoulus y cols., 1997). La dilatación de los ventrículos se ha

asociado a síntomas negativos en la esquizofrenia (Garnica y cols., 1989).

Tabla. III Revisión de las alteraciones neuroanatóm icas en pacientes con esquizofrenia. RMI=Resonancia

Magnética, TAC=Tomografía axial computarizada.

Alteraciones neuroanatómicas Técnica Autores

�� de circunferencia craneal Mediciones antropométricas

Thomas y cols., 2001; Cannon y cols., 2002.

�� intracraneal Mediciones antropométricas

Friedman y col., 2000.

RMI Baaré y cols., 2001.

��del lóbulo temporal RMI Cannon 1998b; Bryant y cols., 1999; Gotay y cols., 2007; Ho, 2007.

Estudio morfológico post-mortem*

Kandel y Schwartz, 1991; Tornese y cols., 1991.

��del complejo amígdala-hipocampo

RMI Weinberger y cols., 1992; Bilder, 1995; Gur y cols., 2000; Narr y cols., 2001; Falkai y cols., 2002; Szeszko y cols., 2002; Narr y cols., 2004; VanErp y cols., 2004.

��de sustancia gris de corteza prefrontal

RMI Cannon 1998b; Staal y cols., 2000.

��del lóbulo frontal (corteza prefrontal y orbitó-frontal)

RMI Gur y cols., 2002; Ho, 2007.

��del lóbulo frontal (corteza medial)

RMI Wright y cols., 2000

�� de cisuras de lóbulos frontal TAC Garnica y col, 1989.

�� fisuras de Silvio frontal RMI Falkai y cols., 2002.

��del lóbulo parietal RMI Fredericksen y cols., 2000.

��del giro cingulado anterior RMI Szeszko y cols., 2000, 2002.

��del giro frontal superior Estudio morfológico post-mortem

Tornese y cols., 1991.

RMI Szeszko y cols., 2000.

��del cerebelo Estudio morfológico post-mortem

Tornese y cols., 1991.

RMI Szeszko y cols., 2003.

�� ventrículos laterales y tercer ventrículo

RMI Lauriello y cols., 1997; Nopoulus y cols., 1997; Baaré y cols., 2001.

TAC Garnica y cols., 1989

�� de cisuras de lóbulos temporal

RMI Lauriello y col. 1997; Nopoulus y col. 1997.


B. Alteraciones Neuroquímicas

Con relación a los aspectos neuroquímicos asociados a la esquizofrenia, se

han reportado alteraciones en varios sistemas de neurotransmisión; siendo los más

descritos los sistemas dopaminérgicos, serotoninérgicos, glutamatérgicos y

gabaérgicos.

Referente al sistema dopaminérgico, se ha podido demostrar que más que un

exceso en la transmisión sináptica de dopamina, es una actividad asimétrica con

relativo incremento de la actividad dopaminérgica en regiones como el putamen y una

disminución dopaminérgica en las regiones corticales prefrontales. Particularmente,

hay disminución de las proyecciones dopaminérgicas del área tegmental ventral del

mesencéfalo a la CPF y el lóbulo temporal antero medial, lo que puede contribuir a la

expresión de la esquizofrenia y sus síntomas (Pearlson, 2000). La dopamina tiene

receptores en la corteza cerebral (principalmente áreas prefrontales), el tálamo, el

hipotálamo, el hipocampo, neuronas del estriado (núcleo caudado y putamen), núcleo

accumbens y amígdala entre otros (Kandel y Schwartz, 1991; Bronstein y Cummings

2001; Rodríguez y cols., 2004; Cropley y cols., 2006).

Con respecto al sistema serotoninérgico, los núcleos del Rafe son los que

liberan la mayor cantidad de serotonina a áreas del sistema límbico, ganglios basales,

corteza prefrontal y lóbulo temporal medial, áreas que se encuentran alteradas en la

esquizofrenia y que afecta a su vez la inhibición de la función dopaminérgica. Los

receptores a serotonina tienen un papel de modulación ante un exceso de dopamina

que se presenta en la esquizofrenia, en las vías dopaminérgicas mesolímbicas y

mesocorticales. Las áreas que en condiciones normales están provistos de gran

cantidad de receptores a serotonina son la corteza prefrontal y con un número

intermedio de receptores, áreas como la amígdala, el hipocampo, el tálamo, el núcleo

accumbens e hipotálamo y en una menor densidad, el cerebelo, el caudado y el

putamen. Sin embargo se ha observado en estudios postmorten en los cerebros de

esquizofrénicos, un decremento de receptores de serotonina en la CPF de los

pacientes (Bronstein y Cummings 2001 Pacheco y Raventós, 2004). El déficit de los

sistemas serotoninérgicos se asocia a disfunciones cognoscitivas y alteraciones del

neurodesarrollo (Graff-Guerrero y cols., 2001).


Los receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), pueden ser

relevantes para la fisiopatología de la enfermedad. El NMDA es un subtipo de

receptor a los aminoácidos excitadores y ha sido implicado en la sinaptogénesis, el

aprendizaje y la memoria. Un déficit en la liberación de glutamato, mediada por los

receptores NMDA y un aumento en la recaptura a nivel de la CPF y los ganglios

basales, se hace presente en la esquizofrenia. El glutamato regula y favorece la

secreción de dopamina, por lo que la interrelación entre glutamato y dopamina es

muy importante en este trastorno (Bronstein y Cummings 2001). Estudios postmorten

revelan una disminución en la densidad de receptores en los cerebros de pacientes

con esquizofrenia. Además se han observado alteraciones neuroquímicas del sistema

glutamatérgicos en la CPFDL y en el hipocampo, apoyando la hipótesis de que existe

un déficit en la neurotransmisión glutamatérgica córtico-estriatal el cual es prevalente

en la esquizofrenia (West y Grace, 2001).

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor inhibidor, que

juega un papel importante en la esquizofrenia, modulando o frenando la secreción de

dopamina y serotonina por medio de la inhibición de receptores D1 y D2 (Bronstein y

Cummings, 2001).

Sin embargo, en la esquizofrenia se ha observado que existe una disminución

de GABA en áreas como la amígdala, el hipocampo y la corteza temporal,

alterándose a su vez los sistemas de neurotransmisión dopaminérgicos (Graff-

Guerrero y cols., 2001). Existe además una actividad anormal gabaérgica en el giro

cingulado anterior e hipocampo. De igual forma, en estudios post-mortem se ha

observado un mayor número de receptores GABA en cerebros de pacientes que

padecieron esquizofrenia (Pearlson, 2000).

Tabla. IV Alteraciones neuroquímicas relacionadas c on la esquizofrenia.

DOPAMINA Actividad asimétrica con un relativo incremento de la actividad en el putamen y regiones subcorticales y una relativa disminución en regiones corticales prefrontales.

SEROTONINA Disminución de los niveles de serotonina en áreas como corteza prefrontal afectando la modulación dopaminérgica.

GLUTAMATO Disfunción o desregulación en la liberación de glutamato mediada por receptores NMDA y un aumento en la recaptación a nivel de la corteza prefrontal y de ganglios basales.

GABA Disminución de GABA en áreas como la amígdala, el hipocampo y la corteza temporal, alterando la neurotransmisión dopaminérgicas.


C. Alteraciones Neurocognoscitivas

Joyce (2005) menciona que la edad de inicio de la enfermedad nos puede dar

pistas para encontrar el origen de la esquizofrenia. Esta se ha asociado a

alteraciones genéticas (Wassink y cols 2003), complicaciones obstétricas (Thomas y

cols., 2001), así como a alteraciones neuroanatómicas (Bertolino y cols., 1998) y en

el funcionamiento cognoscitivo (Tuulio-Henriksson y cols., 2004).

Se ha mencionado que los pacientes con esquizofrenia muestran múltiples

afectaciones en sus funciones cognoscitivas. Son muchos los estudios que

documentan estas alteraciones las cuales afectan el funcionamiento y la calidad de

vida de los sujetos que la padecen. Instituciones como la National Institute of Mental

Health a través de iniciativas como el Measurement and Treatment Research to

Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS), han reunido a representantes

académicos, de la industria farmacéutica y dependencias gubernamentales con el fin

de lograr un consenso sobre los trastornos cognitivos asociados a la esquizofrenia y

buscar de manera conjunta, el desarrollo de tratamientos para mejorar la cognición en

la esquizofrenia.

Así se ha consensado que estos déficits traen consigo un deterioro en el

funcionamiento, los cuales pueden ser aun más graves que la propia sintomatología.

Por esto es necesario buscar adaptaciones de los tratamientos como es el uso de

fármacos de segunda generación los cuales tiene efectos menos severos sobre los

procesos cognoscitivos y sobre los cuales se han centrado los trabajos de esta

iniciativa. Para ello han seleccionado siete dominios cognitivos sobre los cuales se

han centrado los avances del programa, tales dominios son la memoria de trabajo, la

atención/vigilancia, el aprendizaje y memoria verbal, el aprendizaje y memoria visual,

el razonamiento y la resolución de problemas, la velocidad de procesamiento y la

cognición social (Green, Kern y Heaton, 2004; Matza y cols., 2006).

Algunos estudios como los de Keefe y cols., (2006) han reportado que los

déficits neurocognoscitivos pueden estar presentes en un estado prodrómico de la

enfermedad, por igual en los sujetos que desarrollarán una psicosis como en los que

presentan un primer brote de esquizofrenia y muestran un mismo patrón de ejecución


neurocognoscitiva. Los sujetos que tienen un alto riesgo y que posteriormente

desarrollan la esquizofrenia acentúan más su deterioro. En este estudio, se observó

que ambos grupos presentaron una pobre ejecución en tareas de atención, velocidad

en el procesamiento de información y fluidez verbal. La presencia de estas

alteraciones en sujetos con un alto riesgo de desarrollar la enfermedad proporciona

un posible factor predictor.

Con relación al procesamiento cognoscitivo general, se sabe que los pacientes

tienen un nivel de coeficiente intelectual (CI) más bajo que el de sujetos sanos,

aunque habitualmente se ubica dentro del rango normal (Gold y cols., 1999; Snitz y

cols., 2006). Estos autores observaron además, que el CI se correlaciona

negativamente con la severidad de síntomas psicóticos. Por su parte, Burdick y cols.,

(2006), observaron que el CI de los pacientes con esquizofrenia puede tener una

disminución en promedio de diez puntos antes de iniciar la enfermedad y que éste

disminuye con el tiempo, aunque en opinión de Frith (1995), este declive no es una

constante y cuando se presenta, tiene lugar durante los primeros cinco años de la

enfermedad, desconociéndose aún con precisión si este deterioro es consecuencia

de la enfermedad misma o si es efecto de los neurolépticos.

Recientemente se ha reportado déficit en la conducta olfatoria relacionado con

anormalidades en la estructura cerebral de las regiones cerebrales perirrinal y

entorrinal así como disminución del volumen del lóbulo temporal ventromedial

(Turetsky y cols., 2003).

Con respecto a defectos en procesos cognoscitivos más específicos como lo

es la atención, se sabe que estos pueden estar presentes desde fases tempranas de

la enfermedad. Estas alteraciones podrían relacionarse con una reducción del flujo

sanguíneo cerebral en la parte izquierda del globo pálido, lo que afectaría tanto a los

ganglios básales como a los lóbulos frontales (Kandel y Schwartz, 1991; Ropper,

1999). Es importante destacar que el lóbulo frontal, especialmente el área prefrontal

dorsolateral, se asocia con diversas funciones atencionales, como son la dirección de

la atención, la atención selectiva y la atención sostenida, las cuales se sabe están

alteradas en la esquizofrenia (Allegri y Harris, 2001).


Addington y Addington (1998), realizaron un estudio longitudinal en el cual

evaluaron la atención visual de pacientes con esquizofrenia comparada con sujetos

sanos mediante las pruebas “Continuos Performance Task” (CPT) y “Span of

Apprehension Task” (SPAN). La evaluación la realizaron después de su primer

recaída, a los 3 meses y a los 12 meses y observaron que la pobre ejecución de los

pacientes se mantiene estable con el paso del tiempo independientemente de la

gravedad de los síntomas negativos o positivos.

De igual forma Wang y cols., (2007), observaron que en la esquizofrenia se

presenta tanto un mayor número de errores como un mayor tiempo de reacción en

tareas CPT y este deterioro en la capacidad de atención sostenida podría ser un

marcador endofenotípico.

Mediante estudios de neuroimagen funcional, ha sido identificado el rol del

cerebelo en los trastornos atencionales de la esquizofrenia. Szeszko y cols., (2003)

evaluaron seis dominios entre los cuales se encuentran la atención, la memoria, el

funcionamiento ejecutivo, el lenguaje, el procesamiento visuoespacial y el motor. El

volumen del cerebelo se correlacionó positiva y significativamente con un mejor

funcionamiento global en sujetos sanos pero no en los pacientes con esquizofrenia, lo

cual sugiere una disfunción cerebelar en el trastorno.

Además de los trastornos de atención se han observado déficits en las

funciones ejecutivas (Selemon y cols., 2002; Simon y cols., 2003; Wassink y cols.,

2003), las cuales hacen referencia a la capacidad cognoscitiva que nos permite la

anticipación y el establecimiento de metas y el control de múltiples actividades de la

vida diaria (Roberts y cols., 1998).

Las funciones ejecutivas (FE) se han asociado principalmente a la función de

los lóbulos frontales y pueden ser evaluadas mediante pruebas conductuales como el

“Test de Colores y Palabras Stroop” y la prueba “Clasificación de Cartas de

Wisconsin” (WCST). En estas pruebas, los pacientes con esquizofrenia que cursan

hasta con dos años de evolución muestran una peor ejecución que los sujetos

controles (Mora y cols., 2007), mientras que los pacientes refractarios al tratamiento

farmacológico tienen una peor ejecución que los pacientes no refractarios (Cerdan,


2003). Dichos déficits parecen estar relacionados tanto con la reducción del volumen

de la corteza prefrontal (CPF) (Paradiso y cols., 2003), como con fallas en los

circuitos que esta estructura forma con otras áreas. Por ejemplo, se ha propuesto que

el exceso de conductas perseverativas en la esquizofrenia se relaciona con fallas en

la detección/inhibición de estímulos como consecuencia de anormalidades en el

circuito fronto-hipocampal. De igual forma, las fallas en el cambio de estrategia se

han asociado con el circuito fronto-talámico (Antonova, 2004).

Aksaray y cols., (2002), evaluaron las FE en pacientes con esquizofrenia, a

través del WCST y un cuestionario de percepción subjetiva de calidad de vida del

paciente. Los resultados de estas pruebas fueron comparados con los puntajes de las

escalas de síntomas positivos y negativos (SAPS y SANS), así como de la ”Abnormal

Involuntary Movement Scale” (AIMS). Ellos observaron que ante una mejor ejecución

de la prueba de FE, mejora la percepción de la calidad de vida del paciente, lo cual

fue correlacionado positivamente con los puntajes de las escalas SANS y AIMS. Al

parecer tanto los síntomas negativos como los efectos extrapiramidales impactan de

manera negativa en la percepción de calidad de vida del paciente; por otra parte, una

mejor ejecución neurocognoscitiva eleva la percepción de la calidad de vida en el

paciente.

En estudios con gemelos monocigóticos discordantes respecto a la

esquizofrenia Weinberger y cols., (1992), a través de MRI, y estudio de Flujo

Sanguíneo Cerebral (rCBF), observaron alteraciones anatómicas y funcionales

durante la realización de la tarea del WCST y encontraron que el gemelo afectado

muestra una peor ejecución que el no afectado, lo cual esta correlacionado con

positivamente con la disfunción de la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL). De

igual forma encontraron alteraciones en las redes neuronales temporo-líbicas y una

correlación positiva entre la reducción del volumen del hipocampo anterior izquierdo y

una reducción en la activación de la CPFDL, lo que repercute en una peor ejecución

en tareas de funcionamiento ejecutivo.

Por otra parte, Wassink y cols., (2003), observaron mediante un estudio de

asociación genética que el gen NOTCH4, específicamente el exón (CTG)n, se ha

relacionado con el funcionamiento ejecutivo, en pacientes con esquizofrenia pero no


en sujetos sanos. Ellos observaron mediante imagen de resonancia magnética

aumento del alelo (CTG)n, correlacionado positivamente con el aumento de la

sustancia gris frontal y una mejor ejecución en WCST.

Con relación a la capacidad para poder deducir, los pensamientos, los

sentimientos y las creencias que otras personas muestran (teoría de la mente),

Kelemen y cols., (2004), han reportado que los pacientes con esquizofrenia muestran

una alteración en tareas que evalúan esta habilidad, la cual se sabe está

estrechamente ligada al adecuado funcionamiento de la CPFDL y de la corteza

parietal superior, las cuales se encuentran afectadas en la esquizofrenia.

El reconocimiento de emociones implica la capacidad de percibir estímulos

faciales y reconocer las emociones expresadas por otras personas, así como para

expresar las propias emociones y regularlas. En la esquizofrenia algunos sugieren

que las fallas en el reconocimiento de emociones se deben a un daño generalizado

en el procesamiento de estímulos visuales (Kerr y Neale, 1993); otros señalan que las

fallas son exclusivas del reconocimiento de emociones (Kolher y cols., 2003) y otros

más sugieren que las fallas son específicas dependiendo del tipo de emociones

presentadas (Johnston y cols., 2006).

En un estudio reciente cuyo objetivo era determinar las diferencias en el

reconocimiento de emociones en pacientes con esquizofrenia comparados con

sujetos sanos, mediante tareas de reconocimiento de emociones faciales, prosódicas

y contextuales; se observó que los pacientes con esquizofrenia tienen una peor

ejecución en todas las tareas dependientes del tipo de emoción. Las emociones

negativas (tristeza y miedo) les eran más difíciles de reconocer que las positivas

(alegría) (Mora, 2008).

Por otra parte se ha reportado que algunos pacientes con esquizofrenia no son

conscientes de su enfermedad, lo que dificulta la identificación de sus propios

síntomas y el apego al tratamiento. A este respecto, Flashman y cols., (2000),

observaron mediante RMIf, una reducción en el tamaño del cerebro y del volumen

intracraneal, en sujetos que no muestran conciencia de su enfermedad, evaluados

mediante “Scale to Assess Unawareness of Mental Disorder”, en comparación con


aquellos sujetos que sí muestran una relativa conciencia de su enfermedad o con

sujetos sanos.

Con relación a la memoria, se han encontrado deficiencias en la esquizofrenia,

las cuales van de leves a moderadas. Dada la importancia de este tema para nuestra

investigación, trataremos con detalle las alteraciones de la memoria en un capítulo

posterior.

Tabla. V Revisión de las alteraciones neurocognosci tivas en pacientes con esquizofrenia.

Alteración Neurocognoscitivas

Pruebas Autores

Coeficiente intelectual

WAIS-R Gold y cols., 1999; Snitz y cols., 2006.

Wide Range achievement Test-Thrid Edition (WRAT-3)

Burdick y cols., 2006.

Atención CPT Addington y Addington 1998; Keefe y cols., 2006; Snitz y cols., 2006; Wang y cols., 2007.

Velocidad en el procesamiento de información

*WAIS-R digit-symbol test Keefe y cols., 2006.

Fluidez verbal *Controlled Oral Association Test

*Palabras con F, A y S. Simon y cols., 2003.

Funciones ejecutivas STROOP Simon y cols., 2003; Mora y cols. 2007

WCST Weinberger y cols., 1992; Stratta y cols., 1997; Gold y cols. 1999; Aksaray y cols., 2002; Simon y cols., 2003; Wassink y cols., 2003; Mora y cols. 2007

Trail Making Test Simon y cols., 2003.

Reconocimiento de emociones

Face emotion identification test Kerr y Neale, 1993

Face emotion discrimination test

Voice emotion identification test

Voice emotion discrimination test

Facial recognition test

Penn Emotion Recognition test Kolher y cols., 2003

Reconocimiento de emociones estímulos de Ekman y Friesen

Mora y cols., 2007


III. MEMORIA

La memoria del latín memoriam es un sistema que grava, almacena, conserva

y posteriormente reactualiza o utiliza y recupera la información, unas veces de

manera voluntaria y consciente y otras de manera involuntaria. Lo que memorizamos

y aprendemos nos permite poder responder adecuadamente a las situaciones que se

presentan en nuestro medio y adaptarnos al mismo (Ballesteros, 1999).

Gerald Edelman (1989, en Rains, 2004) sugiere que la memoria es un proceso

extraordinario y una de las funciones centrales del ser humano. Mediante ella, el

sistema nervioso codifica eventos del pasado en una forma tal que en ocasiones le

permite recordar de manera consciente tales eventos tan vívidamente como si

apenas hubiesen ocurrido y estos recuerdos con frecuencia llevan consigo emociones

intensas que van desde lo maravilloso hasta lo tormentoso los cuales afectan las

conductas subsecuentes.

Por otra parte, la memoria como consecuencia del aprendizaje5 (Gumá, 2001),

es una propiedad funcional de las redes de células cerebrales que se basa en la

plasticidad de sus interconexiones. Casi todas las formas de actividad de estas redes

dejan tras de sí, algún trazo o huella persistente, aún mucho después del

entrenamiento de lo aprendido. Así la memoria es algo para lo cual está construido el

cerebro, o mejor dicho, gracias a la forma como está construido, tiene la capacidad

funcional de memoria (Gumá, 1999; Casanova-Sotolongo y cols., 2004).

A. Procesos componentes de la memoria La memoria es un sistema que implica tres procesos que resultan

fundamentales para la adaptación del individuo a las demandas de la vida cotidiana.

El primero, es necesario para alimentar el sistema de información habitualmente

llamado como codificación, el segundo requiere de un medio de almacenamiento para

5 Aprendizaje es un proceso de adquisición de un cambio en la ejecución mediante el entrenamiento

(Gumá, 2001).


conservar esta información en el tiempo y prevenir su deterioro y extravío u olvido; y

finalmente es necesario conseguir el acceso a la información almacenada

(recuperación). A pesar de que estos tres procesos son conceptualmente diferentes

están estrechamente ligados y una modificación que afecte a uno de ellos influirá en

los otros (Gumá, 2001).

La memoria como ya se ha mencionado se relaciona con habilidades

cognoscitivas importantes tales como el aprendizaje, la comprensión del lenguaje, la

lectura y tareas de razonamiento, entre otras (González, 1999) y se considera como

un prerrequisito para toda actividad cognoscitiva, entendiendo ésta, no sólo como una

respuesta ante un estímulo, sino como un complejo sistema de interacciones y

representaciones intracerebrales activadas por señales internas y externas (Gumá,

2001).

B. Clasificación de la Memoria Con el fin de facilitar la comprensión del sistema de memoria se han realizado

diversas clasificaciones, una de las más utilizadas en Neurología, está basada en la

duración del trazo de memoria de William James, quien diferenció dos tipos: memoria

primaria, que alude al mantenimiento en la conciencia de aquello a lo que se está

atendiendo, y memoria secundaria, que se refiere a un almacenamiento de largo

tiempo para su recuperación posterior (en Gumá, 2001).

En la exploración neurológica, es usual que se divida la memoria en tres plazos:

mediata (segundos), reciente (minutos) y remota (días, meses, años) (Gumá, 2001).

Recientemente en estudios de psicofisiología y neuropsicología, se aplica una

clasificación en tres categorías temporales.

1) Sensorial, (son representaciones altamente precisas aunque de corta vida

denominadas memoria ecoica: modalidad auditiva, y memoria icónica:

modalidad visual, del orden de fracción de segundos).

2) Corto plazo (de segundos a no más de un minuto), incluyendo la memoria de

trabajo; ésta información está disponible generalmente por poco tiempo a

menos de que se tenga un repaso continuo y es vulnerable a las

distracciones.


3) Largo Plazo (más de 60 segundos) es un sistema que almacena gran

cantidad de información, tanta que sus límites no han sido definidos. Más

aún, mantiene esta información durante años o toda la vida (Rains, 2004;

Gumá, 2001).

Una de las clasificaciones de memoria con mayor aceptación es la propuesta

por Squire y Zola-Morgan (citado en Gumá, 2001; Eichenbaum, 2003) quienes la

dividen en la memoria declarativa (explícita, conciente, intencional o relacional) y no

declarativa (implícita y no conciente, incidental o procedural). La memoria declarativa

implica procesos de experiencias personales específicas (memoria episódica) y la

memoria de información general que no está unida de forma conciente a una

experiencia personal particular (memoria semántica). La memoria no declarativa

implica representaciones implícitas, no concientes de los hechos; el efecto de los

eventos pasados se manifiesta en la conducta más que en la conciencia. Existen

varios tipos de memoria implícita que pueden manifestarse como resultado de

experiencias repetitivas y de la ejecución y son: aprendizaje de habilidades motoras,

habilidad perceptual, habilidades cognoscitivas, formación de hábitos y aprendizaje

no asociativo (por ejemplo la habituación y la sensibilización), el condicionamiento

clásico, y el priming6 y que implican memoria incidental o procedural (Gumá, 2001;

Graf y Schacter, 1985).

Por otra parte en la memoria a corto plazo se ha distinguido un sistema de

memoria que se caracteriza por una capacidad limitada con un mantenimiento y

manipulación de información durante periodos cortos, este sistema se ha manejado

como un modelo de memoria denominada Memoria de Trabajo.

6 Es el efecto facilitador no consciente de la experiencia previa sobre la percepción y otros procesos,

en ausencia de la recolección consciente o dirigida de experiencias previas.


Memoria de Trabajo (MT)

La noción de memoria de trabajo aparece en la literatura clásica en el libro de

Miller, Galanter y Pribram en 1960 titulado “Plans and the structure of behavior”, pero

la idea tuvo forma con el estudio de Baddeley y Hitch publicado en 1974 (para su

revisión ver Smith y cols., 2002).

La memoria de trabajo puede ser definida como un sistema que permite

retener cierta cantidad de piezas de información manipularlas y regularlas para guiar

conductas y tareas cognoscitivas como el aprendizaje, el razonamiento, la

comprensión y procesos mentales como la aritmética, el cálculo y la solución de

problemas. Su principal característica de operación es su capacidad limitada y su

decadencia o borrado espontáneo en pocos segundos, así como la interacción entre

estas (Baddeley, 1996; 1999; DÉsposito y cols., 1999; Smith y cols., 2002).

Respecto a la capacidad limitada de la MT, desde 1956 G. Miller acuño el

término para designar a la unidad de retención temporal a muy corto plazo

(segundos): “chunck”. La cantidad de información de un chunck puede variar

ampliamente, pero la cantidad máxima de chuncks que la MT en cualquier humano

en condiciones estándar puede retener es de 7±2 (Gumá, 2001; Smith y cols., 2002;

Baddeley, 2004).

Alan Baddeley (1996), propone un sistema de memoria fraccionado en tres

componentes principales: un sistema ejecutivo, un almacén fonológico y un almacén

visual. La MT se mantiene en un almacén temporal llamado espacio de trabajo,

donde se conserva información mientras se procesa para una acción cognoscitiva.

El sistema ejecutivo central, es un sistema de control atencional -el cual puede

ser relacionado con el sistema atencional anterior de Posner y Peterson (1990)-, que

coordina de manera global las actividades, ordena y supervisa la información

proveniente de los almacenes y sirve para seleccionar la información y para la

realización de actividades cognoscitivas que exigen mayor prioridad. Se considera

que está regida por el sistema prefrontal, en particular la corteza prefrontal

dorsolateral (CPFDL) la cual tienen conexiones bidireccionales con las cortezas

sensoriales y de asociación, los núcleos talamicos, la amígdala y el hipocampo

(Baddeley, 1996; Damasio y Anderson 2003).


Un Bucle Articulatorio o almacén fonológico, está formado por el sistema de

control articulatorio (sistema de repetición verbal) y por el almacén fonológico que es

un sistema de almacenamiento verbal que mantiene la información durante unos dos

segundos. El sistema de control articulatorio tiene como función la actualización de

los estímulos que están en el almacén articulatorio mediante la repetición subvocal y

es el componente de la memoria de trabajo que está directamente implicado en el

aprendizaje de la lectura, aprender a hablar y la comprensión del lenguaje oral. Este

almacén de códigos fonológicos está bajo el influjo de las regiones temporales

(Baddeley, 1996; Ballesteros, 1999).

El tercer elemento es un bucle o almacén con contenido visoespacial que

manipula y mantiene imágenes visuales y espaciales por un corto período de tiempo.

Éste se mantiene a través del escaneo visual, actividad regulada por el lóbulo parietal

posterior y las áreas prefrontales y motora suplementaria (Baddeley, 1999).

Figura 3. Modelo de memoria de trabajo propuesto po r Baddeley y Hitch (modificado de Baddeley,

1999, 2004).

Este modelo de MT, ha sufrido una reformulación a partir del año 2000, ya que

además de los tres componentes ya mencionados, se ha propuesto que pueden

existir otros almacenes o bucles, tales como el almacén episódico y el almacén

semántico; en éstos, el procesamiento de información fonológica, visual y espacial se

combinan de algún modo y se integran con la información que llega de la memoria de

largo plazo, formando una representación multimodal y temporal de una situación

actual. Estos componentes no se ha relacionado a un área especifica del cerebro,

pero es probable que el hipocampo y las áreas frontales jueguen un papel crucial

(Baddeley, 2004; Tirapu-Ustárroz y Muñoz-Cespedes, 2005).

ALMACEN

VISOESPACIAL

ALMACEN

FONOLOGICO EJECUTIVO CENTRAL


C. Neurofisiología de la Memoria En la actualidad existe gran aceptación de que no existe un órgano particular

para la memoria. Recientemente se han usado diversas técnicas de neuroimagen,

estudios post-mortem, estudios en animales y estudios de pacientes con lesiones

cerebrales, para identificar las áreas que participan en la codificación,

almacenamiento y recuperación de la información en la memoria.

Las estructuras que participan en la memoria no han sido totalmente

establecidas como únicas sino como sistemas de redes y conexiones de diversas

áreas cerebrales, siendo las más importantes las estructuras del lóbulo temporal

medial, estructuras diencefálicas y la corteza frontal. Sin embargo, y debido a que la

memoria se puede dividir en procesos se han distinguido estructuras que participan

en los diferentes tipos de memoria.

a) Sistemas cerebrales de memoria declarativa

Este sistema consta de un componente común y general que incluye

estructuras del lóbulo temporal medial (hipocampo, corteza entorrinal y rinal que

incluye a la corteza perirrinal y parahipocámpica), la corteza frontal y el lóbulo parietal

medial (que incluye cortezas retroespinal y cuneal). Los estudios han puesto de

relieve que la región del lóbulo temporal medial está activada para una gran variedad

de materiales, mostrando lateralidad de los hemisferios. Se ha observado que

durante el proceso ejecutivo de codificación temporal de la memoria el daño en el

hemisferio izquierdo (HI) altera el procesamiento de material verbal y el hemisferio

derecho (HD) el procesamiento de estímulos no verbales (Markowitsch, 2000;

Eichenbaum, 2003).

El hipocampo es la región más importante para la codificación, el

almacenamiento y la recuperación de información, por lo que una afectación bilateral

incide en la retención de información nueva (consolidación de la memoria explícita),

mas no de la remota; se considera además, responsable de la memoria episódica,

semántica o conceptual y espacial (Gilman y Newman, 1994; Moscovitch y cols.,

2005; Castro-Sierra y cols., 2007).


El hipocampo se puede considerar como un deposito temporal de la memoria,

que transfiere la información aprendida a otras áreas, como la corteza cerebral para

su almacenamiento duradero, teniendo una acción facilitadora, donde el hipocampo

participa en la presentación repetidamente de la información hacia la corteza,

formando lo que serian las huellas de memoria o la consolidación de la memoria (Zola

y Squire, 2000; Sandi, Venero y Cordero. 2001).

En las áreas CA1 y CA3 (Asta de Amón) del hipocampo se ha estudiado un

fenómeno denominado potenciación a largo plazo (PLP), el cual se intuye que

permite la consolidación de la memoria. El mecanismo molecular que subyace al

principal tipo de inducción de PLP en CA1 incluye propiedades especiales de una

combinación de receptores sinápticos. Diversos estudios apuntan al aminoácido

glutamato como neurotransmisor excitatorio esencial del hipocampo y cualquier otra

parte donde se observe PLP. La inducción de una forma destacada de PLP conlleva

la activación de receptores N-metil-D-Aspartato (NMDA) por el neurotransmisor

glutamato en donde la potenciación es asociativa y permite la consolidación de la

memoria, lo cual es un proceso gradual, dependiente de la interacción entre

estructuras del lóbulo temporal medial y estructuras de la neocorteza cerebral. Se

sabe, que el bloqueo de la PLP mediante sustancias químicas o manipulaciones

genéticas pueden traducirse en patrones de amnesia reflejados en deterioros de la

memoria (Gumá, 2001; Kandel y Schwartz, 1991; Morris, 2003; Eichenbaum, 2003;

Morgado, 2005).

La corteza rinal recibe información de todas las áreas sensoriales corticales y

estas proyectan hacia la corteza entorrinal, la cual es la mayor fuente de entrada del

hipocampo (Gilman y Newman, 1994). El fórnix por su parte, es la vía que conecta al

lóbulo temporal medial con los cuerpos mamilares y el núcleo anterior del tálamo, por

lo que existe una ruta que va de la corteza perirrinal y parahipocámpica hacia el

núcleo dorso medial del tálamo. Algunos autores como Aggleton y Brown, (1999 en

Rains, 2004) consideran que la memoria episódica es dependiente del eje tálamo

anterior-hipocampo y que la memoria semántica depende del eje corteza perirrinal-

tálamo dorsal, aunque en los casos de amnesia pueden estar involucradas lesiones

de las dos vías.


Por otra parte, se sabe que el HI se activa durante la codificación, mientras que

el derecho se activa al evocar el recuerdo de todo tipo de información. Estas

estructuras no están implicadas en el almacenamiento de la información, pero sí en el

movimiento de ésta, al llevar y extraer datos de los almacenes (Rains, 2004).

Se ha observado que lesiones unilaterales del lóbulo temporal izquierdo están

relacionadas con un deterioro en la retención de información o material verbal. En

contraparte, lesiones del lóbulo temporal derecho muestran un deterioro en el

reconocimiento y retención de figuras geométricas y rostros. Las lesiones del lóbulo

temporal medial se manifiestan por una amnesia anterógrada, la cual media la

formación de nuevas memorias declarativas a largo plazo (Rains, 2004).

Se ha considerado que la amígdala tiene un papel potenciador de la memoria

declarativa que ocurre cuando la información contiene una considerable carga

emocional, desempeñando un papel facilitador en la consolidación de la información

relativa a un suceso emotivo. Se ha reportado que la inhibición de la función de la

amígdala (sea por lesiones, administración de sustancias agonista o antagonista o

por estimulación eléctrica), reduce la fuerza con que se forman las memorias, sin que

se impida su formación, siendo el área basolateral la más relacionada con la

modulación de la memoria declarativa y la consolidación a largo plazo (McGaugh,

2004).

Estructuras diencefálicas como los cuerpos mamilares, algunos núcleos

talámicos como el dorsomedial o el fascículo mamilo-talámico (que conecta cuerpos

mamilares con el tálamo anterior), al encontrarse lesionados pueden causar

trastornos de amnesia anterógrada (Sandi, Venero y Cordero. 2001).

Así mismo, lesiones en el lóbulo temporal medial o en estructuras

diencefálicas, conllevan un déficit selectivo en la memoria declarativa, sin afectar

memoria a corto plazo, memoria de sucesos remotos, capacidades motoras,

perceptivas o cognoscitivas.

En un modelo animal de amnesia humana en monos sanos comparados con

monos con lesión bilateral en la formación hipocampal y corteza adyacente. Se

encontró que en los segundos la memoria a largo plazo se daña mientras que la de

corto plazo permanece intacta, lo que muestra que la función de la memoria a corto


plazo es independiente de la función del lóbulo temporal medial (Álvarez, Zola-

Morgan y Squire, 1994).

Se ha considerado que la corteza cerebral es el área donde se almacena y

quedan registradas las memorias, además se involucra en el procesamiento y el

análisis de experiencias concretas (tanto preceptúales como cognoscitivas), por lo

que es importante en el procesamiento, almacenamiento y recuperación de

información (Sandi, Venero y Cordero, 2001). Dependiendo del área, es la

codificación de información que se realiza. Por ejemplo, la corteza temporal al

lesionarse en su parte izquierda, afecta el reconocimiento de información selectivas

“anomias”, en cambio la lesión en el temporal anterior derecho, afecta el

reconocimiento de información autobiográfica. El lóbulo parietal medial, muestra una

activación ante la evocación de acontecimientos, lo que corresponde a la evocación

de imágenes visuales de memoria episódica. El lóbulo frontal además de participar en

procesos cognoscitivos más complejos, suele participar en el procesamiento de la

memoria del orden temporal, el recuerdo de la fuente u origen y la memoria de trabajo

la cual será abordada más adelante por separado.

b) Sistemas cerebrales de memoria no-declarativa

La anatomía de los sistemas cerebrales que participan en la memoria

procedimental es muy compleja y sólo se conoce parcialmente, por lo que aquí sólo

esbozaremos algunas de las partes que sustentan diversos aspectos de la memoria

no declarativa.

En un nivel superior se encuentra la corteza motora primaria, implicada en

dirigir la fuerza y el flujo de las contracciones musculares mediadas a través de la

medula espinal. Una segunda estructura, la corteza premotora, desempeña un papel

esencial en la preparación del movimiento, la coordinación y la secuencia de los

mismos y está relacionada con áreas subcorticales como el estriado y el cerebelo

(Sandi, Venero y Cordero, 2001).

En los hábitos motores hay conexiones recíprocas del cerebelo y el estriado

con los ganglios basales, la corteza cerebral y el tálamo, las cuales utilizan como

neurotransmisor el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y glutamato/aspartato,


importantes en procesos cognoscitivos como el aprendizaje y la memoria implícita, la

cual puede estar mediada por de circuitos que conectan con la corteza motora,

premotora, motora suplementaria (las cuales desempeña un papel esencial en la

preparación para el movimiento y en la coordinación de movimientos, así como en la

secuenciación del movimiento a lo largo del tiempo) y corteza somatosensorial, éstas

muestran preferencia por el putamen, en tanto que las áreas de asociación de los

lóbulos frontales, parietal, occipital y temporal se proyectan densamente al núcleo

caudado (Kandel y Schwartz 1991; Gilman y Newman, 1994; Middleton y Strick.,

1996; Sandi, Venero y Cordero, 2001; Eichenbaum, 2003; Castro-Sierra y cols.,

2007).

Se plantea la idea de que el estriado puede estar implicado de manera más

general en la planificación y ejecución de conductas guiadas por un objetivo. Y el

cerebelo por su parte, contribuye más directamente a la ejecución de detalles del

movimiento y a la adquisición de reflejos condicionados y ajustes corporales de

acuerdo a las necesidades ambientales (Eichenbaum, 2003).

Un tipo de memoria no declarativa por demás importante para la vida diaria del

individuo, es la memoria emocional. Los primeros estudios anatómicos y

conductuales identificaban áreas cerebrales específicas, en especial del lóbulo

temporal, que están implicadas en la estimación de indicaciones emocionales y en la

expresión de conductas emocionales. Se ha sugerido que hay un sistema específico

de memoria que media en el aprendizaje y la expresión de las respuestas

emocionales y se propone que mediante este sistema a veces podemos sentirnos

nerviosos, contentos o asustados ante una imagen que produce un recuerdo, incluso

antes de ser capaces de declarar el origen de tales sensaciones (Eichenbaum, 2003).

James Papez en 1937 (citado en Eichenbaum, 2003), sugirió un circuito

específico para la emoción que incluye: la corteza cingulada, una importante división

cortical del lóbulo límbico, la cual establece conexiones con la región hipocampal,

áreas del hipotálamo (corpúsculos mamilares) y núcleos anteriores del tálamo.

MacLean en 1949 amplió el circuito emocional e incluyó a la amígdala, el séptum y la

corteza prefrontal.


Investigaciones recientes han trasladado el centro de atención sobre la

memoria emocional vía la amígdala, la cual recibe estímulos sensoriales generales

del tálamo y la corteza cerebral. Se sabe que después de una amigdalotomía los

sujetos son incapaces de responder diferencialmente a una amplia variedad de

estímulos debido a un descenso en la capacidad para acceder a información sobre

sus estados internos. Lawrence Weiskrantz (1950) sugiere que el efecto de la

amigdalotomía consiste en dificultar que los estímulos reforzantes, sean positivos o

negativos, se consoliden y sean reconocidos como tales (citado en Eichenbaum,

2003).

c) Sistemas cerebrales para la memoria de trabajo

Por otra parte, se sabe que el Sistema cerebral para la memoria de trabajo

implica una estrecha relación con las funciones ejecutivas, por lo que la relación

anatómica y funcional está asociada con la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL) ya

que se ha evidenciado a través de técnicas de neuroimagen funcional que es la zona

donde se observa una mayor activación durante la retención, el mantenimiento y el

retraso y la manipulación de la información, al igual que para seleccionar la

información necesaria para emitir una respuesta correcta ante una tarea de memoria

(Morgado, 2005).

Se ha encontrado que la CPFDL se activa en el momento que la información

se recuerda en la MT, mientras que, el sector ventrolateral y el dorsolateral se activan

durante el periodo subsiguiente de demora. Estos hallazgos sugieren que mientras el

sector dorsolateral codifica y manipula la información, el sector ventrolateral realiza el

mantenimiento y la inhibición de la información (Nyberg y Cabeza, 2000; Tirapu–

Ustárroz y Muñoz-Cespedes, 2005).

En tareas que evalúan la MT tanto en la modalidad visual, espacial o no

espacial como las N-back, se ha observado en sujetos sanos mediante técnicas de

fRMI, una activación de la CPFDL, corteza parietal así como activación del núcleo

caudado, activación que aumenta conforme se vuelven más difíciles la tareas o

aumente la carga (Speck y cols., 2000).


Smith y cols., (2002), en su revisión de estudios con neuroimagen observaron

una correlación en la ejecución en tareas de MT (reconocimiento de dígitos, tareas N-

back), con estructuras cerebrales donde se apreció una activación del HI, que

involucra la corteza parietal posterior (Brodman 40), la corteza premotora y la motora

suplementaria (Brodman 6) y el área de Broca (Brodman 44).

Además las tareas de memoria de trabajo verbal, que requieren del

almacenamiento, mantenimiento, clasificación y codificación de dos o más datos en

términos de la relación temporal y de la inhibición de la respuesta incorrecta requieren

de la activación de las regiones arriba mencionadas, además de otras áreas de la

corteza prefrontal, particularmente la CPFDL (Brodman, 9/46) y la ventrolateral

(Brodman 44/45/47) con una mayor participación durante la manipulación de la

CPFDL (DÉsposito y cols., 1999).

Collette y cols., (1999) realizaron un estudio con tomografía por emisión de

positrones (TEP) y una tarea cognoscitiva “Alpha Span Task”, en sujetos sanos para

describir la activación de las regiones cerebrales implicadas en el funcionamiento del

componente ejecutivo central de la memoria de trabajo. Las regiones implicadas en la

manipulación de la información fueron predominantemente la región parietal izquierda

(Brodman 7) en el límite entre las áreas parietal superior e inferior, y áreas del lóbulo

frontal medial bilateral (Brodman 10/46 y 9/6).

Con respecto al procesamiento ejecutivo de atención e inhibición temprana en

tareas (High-recency) de MT se involucran la corteza prefrontal ventrolateral del HI

(Brodman, 45) (Smith y cols., 2002).

Las evidencias neuropsicológicas y de neuroimagen han permitido distinguir un

sustrato neural distinto para las tareas de MT que requieren solo el mantenimiento

(corteza parietal) y las que requieren la clasificación procesamiento y manipulación de

la información (CPFDL) (Gumá, 2001; Smith y cols., 2002).

Smith y cols., (2002) refieren que en los pacientes con lesión frontal

comparados con sujetos control se altera el mantenimiento y procesamiento de la

tarea pero no el mantenimiento simple. Los sujetos con daño en la corteza parietal


comparados con sujetos con lesión en la corteza frontal presentan alteración en el

mantenimiento simple y en el procesamiento de la información.

En tareas que implican series progresivas y regresivas (dígitos, alpha span,

world span), en la condición regresiva se activan las regiones en la CPFDL, el cíngulo

anterior, corteza prefrontal ventrolateral (Brodman 45 y 47), además de las regiones

parietales posteriores (Brodman 7,39 y 40) (Smith y cols., 2002).

De igual forma, se ha observado que el lóbulo temporal medial (incluyendo el

hipocampo) juega un papel muy importante en las tareas de MT visual. Los sujetos

con daño en esta área muestran menores aciertos y mayor tiempo de reacción

comparado con sujetos sanos (Ezzyat y cols., 2008).

El daño en la CPFDL implica alteraciones en la memoria de trabajo y la

metamemoria y los pacientes suelen cursar con amnesia de referencia y dificultades

para el ordenamiento temporal de los eventos entre otros (Rains, 2004; Smith y cols.,

2002).

En conclusión, en la ejecución de tareas de memoria de trabajo se involucran

las áreas frontales, especialmente la corteza prefrontal dorsolateral así como la

corteza prefrontal ventrolateral, así como las áreas de la corteza premotora y motora

suplementaria, el lóbulo parietal, el lóbulo temporal, el núcleo caudado y el cíngulo

anterior entre otras.

D. Sistemas de neurotransmisión Como es sabido en la memoria participan diversos sistemas de

neurotransmisión como lo son el colinérgico, serotoninérgico, gabaérgico,

dopaminérgico, noradrenérgico y glutamatérgico entre otros, que inhiben o modulan

el funcionamiento de estructuras relacionadas con la misma (Morgado, 2005; Rains,

2004; Gumá, 2001; Kandel y Schwartz, 2001).

La noradrenalina es una catecolamina de la misma familia que la dopamina,

liberada por la médula suprarrenal y las terminaciones sinápticas post-ganglionares;

ejerce una acción moduladora de la memoria a través de su liberación por los axones

del locus coeruleus, los cuales tiene proyecciones hacia diversas áreas como la


amígdala, el hipocampo, el tálamo y el hipotálamo, así como de manera difusa a

varias regiones y capas de la corteza cerebral (Sandi, Venero y Cordero, 2001). Estas

neuronas son especialmente importantes para controlar los patrones del sueño y

vigilia, el alertamiento, la motivación, la ira y el placer sexual. Aunque no está bien

especificada la función de la noradrenalina, en la memoria se sabe que participa de

manera general e indirecta en el alertamiento y la atención, tanto en el momento de la

recepción del estimulo a recordar, como en el periodo inmediato necesario para que

se genere el recuerdo (Gumá, 2001). La secreción en las neuronas del locus

coeruleus, mantienen el estado de vigilia, estas neuronas se activan ante estímulos

novedosos y preparan al cerebro para registrar estímulos que podrían ser relevantes,

facilitando así el aprendizaje (Sandi, Venero y Cordero. 2001). Ante la administración

de noradrenalina en la amígdala después de un entrenamiento, esta modula la

memoria con un efecto de U-invertida (a dosis intermedias potencia y a dosis altas

inhibe el almacenamiento de la memoria), por lo que participa en la consolidación de

la memoria. Se ha hecho referencia que ante una disminución en los niveles de

noradrenalina se afecta la ejecución en tareas de memoria (Coull y Sahakian, 2003).

Fields y cols., (1988) encontraron que en pacientes con esquizofrenia la

administración de un agonista de noradrenalina (clonidina) mejora la ejecución en

tareas de memoria inmediata, y diferida (memoria lógica, memoria visual y pares

asociados WMS).

La dopamina es otra catecolamina que se produce a partir de un aminoácido

precursor (tirosina), a través de una secuencia de etapas enzimáticas (Gilman y

Newman, 1994). La dopamina tiene una participación importante en la cognición, la

actividad motora, la motivación y recompensa, el sueño, el humor, la atención, y el

aprendizaje. Se localiza en diversos sitios del sistema nervioso central (SNC) pero

cuenta con cuatro vías principales de proyección: la mesolímbica, (del área tegmental

ventral del mesencéfalo al núcleo accumbens del cerebro anterior), la nigroestriatal

(de la sustancia nigra hasta los ganglios básales), la mesocortical (del área tegmental

ventral hacia zonas corticales-corteza frontal, corteza cingulada anterior y corteza

entorrinal) y la tuberoinfundibular (del hipotálamo hasta la hipófisis anterior) (Sandi,

Venero y Cordero. 2001). Se ha observado que una reducción de dopamina en áreas


prefrontales, está relacionada con una disminución en la memoria de trabajo,

mientras que la disminución en el estriado se relaciona con la dificultad para cambiar

de foco atencional (Coull y Sahakian, 2003).

La serotonina (5HT) es una indolamina que se encuentra en diversas

estructuras corporales así como en las estructuras del SNC. Los cuerpos celulares

que originan las vías serotoninérgicas se encuentran en el mesencéfalo propiamente

en el Núcleo del Rafé (dorsal y medial), que se extiende a lo largo de la formación

reticular del tallo encefálico y se proyecta hacia el cerebro anterior, el cerebelo y la

médula espinal (Gilman y Newman, 1994; Sandi, Venero y Cordero. 2001). La

serotonina favorece la consolidación y recuperación de la memoria y se ha observado

que aumenta su secreción ante situaciones de ansiedad, fobias o pánico modulando

a su vez la liberación del glutamato. Existen inconsistencias sobre el papel de la

serotonina en procesos como el aprendizaje y la memoria, sin embargo se ha

consensuado que una disminución de sus niveles afecta el aprendizaje (en modelos

animales) y en humanos las reducciones de su precursor (el triptófano), afecta la

consolidación de la memoria a largo plazo, (Park y cols., 1994; Coull y Sahakian,

2003).

La acetilcolina es el principal neurotransmisor del SNC. Las neuronas

colinérgicas están limitadas a un conjunto de grupos nucleares en la parte ventral del

cerebro anterior, así como a un grupo de núcleos en el tegmento del tallo encefálico e

interneuronas del estriado. De estas neuronas se origina un amplio sistema de

axones hacia la formación hipocámpica (a partir de las neuronas más rostrales en el

área septal) y hacia la neocorteza (a partir del núcleo basal de Meynert). La mayor

importancia funcional de las neuronas colinérgicas es la función en el control motor.

Sin embargo la acetilcolina está involucrada en ciertos tipos de aprendizaje y en la

memoria. Así se ha observado que una degradación en las terminales colinérgicas en

la corteza cerebral, es el principal factor de las alteraciones en las demencias (Gilman

y Newman, 1994). Así la acetilcolina tiene un papel potenciador de las respuestas de

los receptores sinápticos para el glutamato del tipo NMDA (necesarios para la

potenciación a largo plazo), por lo que el bloqueo o los antagonistas de acetilcolina,

afectan la adquisición de la información en el hipocampo, así como la alteración en el


almacenamiento de la información (Coull y Sahakian, 2003). Además, su interacción

con neuronas glutamatérgicas permite mantener el balance en el nivel de activación

córtico-hipocámpico, durante a adquisición o evocación de la memoria (Gumá, 2001).

Se considera que el ácido gamma-aminobutírico (GABA), un transmisor

inhibitorio que desempeña una función importante en los circuitos de numerosas

áreas del SNC, incluyendo la corteza cerebral, la corteza cerebelosa, el bulbo

olfatorio, el hipocampo y el hipotálamo. Este neurotransmisor participa en diversos

procesos cognoscitivos como el aprendizaje y la memoria. El GABA se encuentra casi

exclusivamente en el SNC, tiene como precursor al ácido L-glutámico. Las células de

Purkinje producen GABA para inhibir los núcleos profundos y el estriado, donde las

células GABAérgicas proyectan hacia la sustancia nigra y el globo pálido (Castro-

Sierra y cols 2007; Gilman y Newman, 1994), además los axones de estas células

proyectan de forma difusa a regiones corticales como la corteza frontal, la corteza

parietal y la occipital (Sandi, Venero y Cordero, 2001).

Por su parte, el ácido glutámico (glutamato ) es sintetizado a partir de

glutamina y funciona como neurotransmisor excitador en muchas áreas del SNC. Las

sinapsis con más altas concentraciones de glutamato se encuentran en la

circunvolución dentada del hipocampo, la corteza cerebral y el estriado, áreas que se

sabe participan en procesos cognitivos como la memoria y el aprendizaje (Gilman y

Newman, 1994). El glutamato estimula una serie de receptores post-sinápticos, que

incluyen receptores del tipo NMDA, que se han vinculado especialmente con

procesos para mediar cambios plásticos en el cerebro como es el caso del

aprendizaje y de la memoria.

Además de estos sistemas de neurotransmisión también se sabe que hay otras

sustancias como los opiáceos endógenos (endorfinas y encefalinas ) las cuales son

liberadas en situaciones estresantes o traumáticas. Se expresan tanto en el cerebro

como en sistemas periféricos y pueden tener un efecto modulador, pues inhiben la

secreción de noradrenalina en la amígdala afectando los procesos de

almacenamiento de la memoria o permitiendo fácilmente su olvido (Sandi, Venero y

Cordero. 2001).


E. Evaluación de la Memoria La medición de la memoria es un problema común, pero con exigencias

particulares para la clínica y las neurociencias por lo que finalmente podemos decir

que por definición las pruebas de memoria explícita exigen la recuperación voluntaria

de un evento previamente almacenado en la memoria. La recuperación es intencional

y la persona es consciente del producto recuperado. Por el contrario, las pruebas de

memoria implícita no requieren la recuperación intencional de la información

previamente almacenada en la memoria (Ballesteros, 1999).

Las pruebas que se han desarrollado para medir la memoria se han basado en

los siguientes paradigmas (Gumá, 2001; González 1998):

• Capacidad o amplitud de memoria (span): utilizan tareas de repetición

inmediata en orden regresivo, series crecientes de letras o dígitos, en la

modalidad visual o verbal. Por ejemplo, tareas como de la escala de Wechsler

o verbal and arithmetic span, donde se responde a una pregunta o se

soluciona una operación, y se debe recordar la última cifra o palabra; en

modalidades visoespaciales, la reproducción progresiva de matrices sucesivas

o la secuencia de toques de cubos como los de Knox, de Corsi y de

Queensland (Fleming y cols., 1997). Recientemente se han adaptado estas

pruebas a versiones computarizadas que permiten mejor precisión en las

mediciones (Rodríguez y cols., 2006).

• Decadencia de la memoria (decay). Evaluada con el paradigma Brown

Peterson, con o sin interferencia, donde se recuerda una serie de letras

después de intervalos de tiempo variados (Fleming, Goldberg, Gold y

Weinberger, 1995).

• Búsqueda en la memoria (scan). Evaluada con los paradigmas de Stemberg,

que mide la influencia del tamaño del material a recordar (size set) (Godefroy y

cols., 1999).

• Pareamiento (matching-to-sample) o reconocimiento: En una serie de

estímulos, el sujeto tiene que reconocer si un estimulo prueba corresponde a

una misma categoría, o si es una acción que se corresponde con ese objeto


(Smith, Marschuetz y Geva, 2002; Conklin y cols., 2002).

• Respuesta diferida (delayed response): El sujeto debe recordar estímulos

memorizados después de trascurrido un periodo de tiempo (Conklin y cols.,

2002).

• Respuestas con interferencia; en donde se suele utilizar una actividad o tarea

distractora que se debe realizar al mismo tiempo que se debe mantener la

información y su procesamiento, o las tareas que implican el reacomodo u

ordenamiento (creciente, decreciente o alfabético), de series de palabras,

números o letras, secuencia números letras del WMS-III (Smith, Marschuetz y

Geva, 2002).

En los siguientes capítulos abordaremos las alteraciones de memoria que se

presentan en la esquizofrenia así como en sus familiares de primer grado.


IV. ALTERACIONES DE LA MEMORIA EN PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA

Aunque algunos de los principales representantes de la investigación en

esquizofrenia como −Kraepelin y Bleuler− consideran que la memoria está

relativamente conservada, las evidencias señalan que los pacientes con

esquizofrenia tienen un mal funcionamiento en varios rasgos de la memoria. Dichos

déficits al parecer son intrínsecos a la enfermedad y no dependen de variables como

la edad, el tratamiento, la gravedad de la psicopatología, la evolución y el curso del

trastorno (Aleman y cols., 1999; Conklin y cols., 2000; Snitz y cols., 2006).

Estas alteraciones van de leves a moderadas, por lo que algunos no lo

consideran como un trastorno neuropsicológico llamativo, en virtud de que estas

fallas no son comparables con los problemas amnésicos, o con enfermedades como

el Alzheimer. Sin embargo, aunque los problemas de memoria en esquizofrénicos no

representan una queja subjetiva por parte de los familiares, ni son llamativos para el

clínico que atiende al paciente, sí están ligados a la enfermedad.

Se han realizado diversos estudios cuyo objetivo es la exploración de la

memoria en pacientes con esquizofrenia, en los cuales se ha observado un deterioro

de la memoria de manera consistente (Stip, 1996; Zakzanis y cols., 2000; Aleman y

cols., 1999; Snitz y cols., 2006).

Se han realizado varios meta-análisis en donde se ha encontrado que los

pacientes con esquizofrenia tienen alteraciones en diversos tipos de memoria. A

continuación mencionaremos algunos de estos (Aleman y cols., 1999; Stip 1996;

Snitz y cols., 2006).

Los autores concuerdan en que existen déficits en la ejecución de tareas de

memoria declarativa verbal y visual (Stip, 1996), en donde la primera suele estar más

afectada (Snitz y cols., 2006). Por otra parte, la evocación o recuerdo libre está más

deteriorado que el reconocimiento, lo que sugiere que hay problemas en las

estrategias de evocación de la información ya consolidada (Aleman y cols., 1999;

Snitz y cols., 2006;). Lo anterior puede ser consecuencia de alteraciones

estructurales de los lóbulos frontales, ya que se ha observado que lesiones


prefrontales generan deficiencias similares en tareas que demandan el recuerdo libre,

no así en aquellas que requieren solamente el reconocimiento (Allegri y Harris, 2001).

En el meta-análisis de Alemán y cols., (1999), en donde se revisaron 70

estudios acerca de memoria y esquizofrenia publicados entre 1997-1998, se concluyó

que los esquizofrénicos mostraban déficits tanto en la memoria a largo como a corto

plazo, así como en tareas de libre recuerdo, recuerdo con pistas, reconocimiento

verbal y no verbal y repetición de dígitos. Además, se observó que los síntomas

negativos muestran una correlación sutil, pero importante con estas deficiencias.

En contraste con la memoria explícita, los meta-análisis anteriores sugieren

que la memoria no declarativa, incluyendo el priming perceptivo y la memoria

procedural, aparecen relativamente intactos en la esquizofrenia (Stip, 1996; Snitz

cols., 2006).

Por otra parte y en forma ya muy particular se ha evaluado a los pacientes con

esquizofrenia en diversos procesos de memoria. Tuulio-Henriksson y cols., (2004),

mediante un estudio epidemiológico en familias que tuviesen por lo menos un

miembro con esquizofrenia evaluaron a 237 pacientes con una edad de inicio de la

enfermedad promedio de 23 ± 5.7 años, mediante pruebas de CI, memoria y

funciones ejecutivas. La edad de inicio fue correlacionada positivamente con la

ejecución del “California Verbal Learning Test” (CVLT), el aprendizaje de lista de

palabras y el reconocimiento de memoria diferida. Se encontró que ante una menor

edad de inicio, una peor ejecución. Ellos sugieren que el daño en la memoria puede

ser mas un factor de riesgo que una consecuencia del inicio temprano del trastorno.

Chan y cols., (2000), evaluaron los procesos de codificación, retención y

recuperación de información a través de una tarea de aprendizaje de palabras (list

learning test) en pacientes con esquizofrenia tanto en fase aguda como crónica y los

compararon con sujetos sanos. Encontraron que los pacientes tanto agudos como

crónicos aprenden menos que los sanos, lo que indica problemas en la codificación y

dificultad en el aprendizaje. Sin embargo, observaron que los pacientes crónicos

lograron beneficiarse de estrategias de organización semántica (la presentación de

bloques de palabras y su relación entre ellas) lo que le permite una mejor retención

de estímulos recientes.


Se ha reportado que la memoria trabajo tanto visual, verbal o espacial se

encuentran afectadas en la esquizofrenia. A este respecto, Stephane y Pellizzer

(2007), evaluaron a pacientes con esquizofrenia en una tarea de MT la cual consistió

en una serie de palabras, objetos y de localización espacial, en las cuales se

evaluaba la codificación implícita, al pedirles que respondieran ante un estimulo

prueba, si este había aparecido en la serie presentada a memorizar, y la codificación

explícita, al preguntarles el orden en que apareció el estímulo prueba. Ellos

observaron que los pacientes mostraron un menor número de aciertos que los sujetos

control, observándose un efecto de menor rendimiento ante una demora mayor. A su

vez se observó un efecto de primacía y de recencia tanto en pacientes como en los

controles, siendo mayor el efecto de recencia en los pacientes.

Además Tuulio-Henriksson y cols., (2003), encontraron que una peor ejecución

en tareas de memoria de trabajo visuoespacial, se relaciono con un incremento de la

vulnerabilidad genética a la esquizofrenia. Estos descubrimientos son consistentes

con los de Glahn y cols., (2003), quienes sugieren, a partir de estudios con gemelos,

de que la memoria visuoespacial pudiera ser un endofenotipo de esquizofrenia.

Donohoe y cols., (2006), han reportado que los pacientes con esquizofrenia

muestran un deterioro en la ejecución de tareas de memoria de trabajo verbal

(secuencia letras números WMS-III), pero sobre todo visuoespacial (CANTAB SWM),

lo cual está correlacionado con la presencia de sintomatología negativa y de las

habilidades cognoscitivas. Ellos, mencionan que cuando los pacientes muestran un

bajo nivel cognoscitivo el deterioro es mayor y se puede llegar a considerar que los

déficits específicos en memoria de trabajo visuoespacial son, en concordancia con

Glahn y cols., (2003) un prominente endofenotipo de la esquizofrenia

De igual forma, Fleming y cols., (1997) evaluaron la capacidad de memoria de

trabajo visuoespacial, tanto en recuerdo inmediato como diferido, con una tarea que

involucra el mantenimiento, la demora, la manipulación y la orientación de

información. Observaron que en los pacientes con esquizofrenia la habilidad

perceptual no estaba afectada, pero cuando la memoria era necesaria en tareas

espaciales, los pacientes mostraban un marcado déficit comparado con sujetos

normales. Estos patrones de disfunción cognoscitiva son consistentes con las


alteraciones de redes neuronales de regiones prefrontales y regiones posteriores

involucradas en la esquizofrenia.

Al igual que en otros procesos mnésicos, en la memoria de trabajo los

pacientes con esquizofrenia muestran deficiencias que se han relacionado con

alteraciones en las áreas prefrontales, temporo-mediales y el diencéfalo. En sus

estudios, Goldman-Rakic (1991) comparó el funcionamiento cognoscitivo entre

sujetos normales, con daño cerebral y pacientes con esquizofrenia y refirió que un

déficit en la memoria de trabajo –habilidad para guiar la conducta- puede ser el

impedimento principal para el aprendizaje en la esquizofrenia y otros trastornos. Esta

investigadora manifestó que la corteza prefrontal desempeña una función importante

en la memoria de trabajo, entendiéndose ésta como una red de integraciones de

áreas especializadas cada una en algún dominio en particular (Tirapu-Ustárroz y

Muñoz-Céspedes, 2005).

Estudios como los de Oram y cols., (2005), refieren que los pacientes con

esquizofrenia comparados con sujetos sanos, muestran deterioro en el sistema del

ejecutivo central, esencial en tareas de MT, y alteración del sistema visuoespacial del

modelo de Baddeley, en tanto que el sistema fonológico parece estar respetado.

Henry y cols., (2007), aplicaron a pacientes con esquizofrenia en fase estable y

sujetos control, una batería de pruebas que incluyo la evaluación de las funciones

ejecutivas (Phonemic Fluency, Hayling Sentence Completion Test), el CI (WASI,

NART), la memoria retrospectiva (Rey Auditory Verbal Learning Test) y la memoria

prospectiva (Virtual Week). Ellos observaron que los pacientes tuvieron una peor

ejecución en todas las tareas y que la alteración en la memoria prospectiva se ve

afectada por las fallas en las funciones ejecutivas y la memoria retrospectiva, lo que

sugiere que la alteración de la memoria prospectiva pudiera ser secundaria a otros

déficits cognoscitivos generales.

Camozzato y Chavez, (2002) evaluaron a pacientes con esquizofrenia en

remisión comparados con sujetos sanos. Ellos aplicaron una prueba de tamizaje

(Mini-mental State de Folstein) y pruebas de funciones ejecutivas (WCST, STROOP,

fluidez verbal) y memoria espacial. Observaron que los pacientes tuvieron una peor


ejecución en todas las tareas comparados con los controles; lo que sugiere daño en

la corteza frontal la cual ha sido involucrada en la ejecución de estas tareas.

En concordancia con la idea anterior, Artiges (2000) y su equipo estudiaron la

relación entre la activación del cíngulo con la ejecución en una tarea de memoria de

trabajo en pacientes con esquizofrenia. La tarea consistía en producir una secuencia

de números aleatorios del 1 al 10 en voz alta, mientras se presentaba un sonido cada

1, 2 ó 4 segundos. Los autores observaron que la ejecución de los esquizofrénicos

era peor que la de los controles, sobre todo cuando se presentaban los sonidos cada

segundo o cada dos, generando un efecto distractor. Además, mientras que en los

sujetos control la generación de números aleatorios se correlacionó negativamente

con la activación del cíngulo anterior, en los pacientes esto no ocurrió.

Fleming y cols., (1995) evaluaron a pacientes con esquizofrenia mediante una

versión modificada (con interferencia) de la prueba Brown Peterson. La tarea

consistió en tarjetas con cuatro palabras, que los sujetos debían repetir después de

un retraso de 12 segundos. Como distractores se empleaban tres actividades con

distinto grado de dificultad: a) motora simple,-se tenía que presionar un botón ante el

recuerdo de cada palabra-, b) conteo progresivo,-ante el recuerdo de cada palabra,

se debían contar números progresivamente-, c) conteo regresivo,-entre cada palabra

recordada se debía contar en orden regresivo de tres en tres desde el número cien-.

Los autores encontraron que los pacientes esquizofrénicos en comparación con el

grupo control, mostraron menores puntuaciones en las tareas con distractor,

haciéndose dichas diferencias más notorias en las tareas del conteo regresivo.

Algunos estudios han tratado de determinar si la afectación de la memoria de

trabajo visuoespacial en la esquizofrenia es causada por un daño en el sistema

atencional supervisor (ejecutivo central) o por una alteración en los almacenes

visuoespaciales. Se ha observado que en tareas duales (como reconocimiento de

objetos y capacidad de orientación espacial), los pacientes muestran deterioro

conforme aumenta el tiempo de retraso de la respuesta. La ejecución correcta de

estas tareas implica la integridad de los almacenes de memoria y del sistema

atencional, ya que el déficit observado en los pacientes con esquizofrenia se presenta


en la codificación y la evocación, y no en el mantenimiento de la información

(Leiderman y Strejilevich, 2004).

La memoria sensorial también se ha observado afectada en la esquizofrenia

(Stip, 1996), ya que mientras el umbral de la percepción normal es de

aproximadamente 100 milésimas de segundo, en los pacientes con esquizofrenia el

umbral es 2.5 veces mayor.

Otro tipo de memoria que se ha visto afectada en la esquizofrenia es la

memoria para el ordenamiento temporal, proceso que puede deteriorarse de manera

independiente de otras formas de memoria. Ésta se evalúa mediante listas de

palabras que posteriormente deben reproducirse en orden. Aunque la memoria de

ordenamiento temporal está comprometida en la esquizofrenia, este déficit está

correlacionado con deficiencias en la recuperación de ítems (Elvevåg, Egan y

Golberg, 2000).

En un estudio sobre la memoria autobiográfica, Elvevåg y cols., (2003),

estudiaron pacientes con esquizofrenia y los compararon con sujetos sanos de una

edad en promedio de 34 años, a los cuales se les examinó, mediante la tarea de

recuerdo libre de 50 episodios de su vida y los cuales fueron englobados en tres

épocas de 10 años cada una y observaron que los pacientes tuvieron menos

recuerdos de los eventos y necesitaron mayor tiempo y mayor motivación que los

sujetos controles, sobre todo en la última década evaluada. Los autores consideran

que esta diferencia en el recuerdo de eventos en los últimos 10 años coincide con el

inicio de la enfermedad lo cual parece estar ligado a problemas tanto en la

adquisición, como en la codificación de los recuerdos.

Con respecto al funcionamiento de la corteza prefrontal se sabe que está

altamente interconectada con las estructuras involucradas en los procesos de la

memoria en los pacientes con esquizofrenia. Algunos estudios han reportado que los

pacientes con esquizofrenia tiene una menor activación de la CPFDL (la llamada

hipofrontalidad), pero otros no la han encontrado. Por el contrario, encuentran una

mayor activación (hiperfrontalidad) debido a factores extrínsecos tales como el tipo de

población clínica y efectos del medicamento.


Callicott, y cols., (2003b), evaluaron con imagen de resonancia magnética

funcional (IRMf), a pacientes con esquizofrenia y sujetos control durante la ejecución

de una tarea de memoria de trabajo (N-back). Ellos observaron que los pacientes

ejecutaron peor comparados con los controles. Los grupos se subdividieron además,

por una peor o mejor ejecución y por las regiones de activación en la corteza.

Observaron que una mejor ejecución de los pacientes con esquizofrenia se

correlaciona con una mayor activación de la CPFDL.

En más estudios con tareas de N-back y la utilización de técnicas de

neuroimagen como la RMIf, Jansma y cols., (2004) observaron que en tareas simples

(0-Back), a pesar de la mala ejecución de los pacientes, se activa de forma normal la

CPFDL y áreas como la corteza parietal inferior bilateral y cíngulo anterior; sin

embargo ante una demanda de mayor carga de memoria (3-Back), se observa

decremento en la activación de la CPFDL comparado con sujetos sanos.

Carter y cols., (1998), realizaron la medición del Flujo Sanguíneo Cerebral a

través de tomografía por emisión de positrones (TEP), ante la ejecución de tarea N-

Back, en pacientes con esquizofrenia y sujetos control. Durante tareas de baja carga

de memoria la ejecución entre los grupos fue similar pero ante una mayor carga de

memoria, se observó un decremento en el flujo sanguíneo cerebral en la CPFDL en

los pacientes con esquizofrenia.

Por último, se ha propuesto que la memoria puede predecir del desarrollo de la

esquizofrenia. Recientemente, Brewer y cols., (2005) realizaron un estudio donde

evaluaron sujetos sanos comparados con sujetos sintomáticos que presentaban un

alto riesgo de desarrollar una psicosis. Ellos encontraron que los sujetos que

desarrollaron el trastorno tuvieron una baja ejecución en las escalas del WMS-R (sub

escalas de memoria verbal y reproducción visual) y un CI menor comparados con

aquéllos que no desarrollaron psicosis. Estos autores concluyen que la presencia de

un daño en el procesamiento visoespacial y algunos déficits de memoria se presentan

desde antes de presentar el primer episodio psicótico.

En conclusión, los pacientes esquizofrénicos presentan alteración en la

memoria explícita en general y en la memoria de trabajo en particular, sin importar la

modalidad sensorial. Dichas deficiencias parecen agravarse con la interferencia y/o el


retraso de la respuesta, por lo que las alteraciones en la memoria pueden predecir el

desarrollo de la esquizofrenia.

Tabla. VI Alteraciones de memoria en pacientes con esquizofrenia.

Alteración de memoria Pruebas Autores

Memoria Visual Reproducción Visual WMS-III Brewer y cols., 2005

Memoria Auditiva-verbal Memoria lógica WMS-III Donohoe y cols., 2006

Brewer y cols., 2005

Paired Associate Learning Task Cambridge Automated Test Batery (CANTAB)

Donohoe y cols., 2006

Pares Asociados WMS-III Brewer y cols., 2005

California Verbal Learning Test Tuulio-Henriksson y cols., 2004

The Hong Kong List Learning Test Chan y cols., 2000

Memoria de trabajo espacial

Memoria espacial WMS-III

Tuulio-Henriksson y cols., 2004

Fleming y cols., 1997

Memory span (Baddeley 1997) Oram y cols., 2005

Spatial delayed-response task (SDRT) Glahn y cols., 2003

Fleming y cols., 1997

Paradigma de Stermberg Stephane y Pellizzer, 2007

Spatial Workyn Memory Task (CANTAB) Donohoe y cols., 2006

Spatial recognition Span Camozzato y Chavez, 2002

Spatial and Objetct Working memory Task Leiderman y Strejilevich, 2004

N-Back Task Jansma y cols., 2004

Callicott, y cols., 2003b

Carter y cols., 1998

Memoria de trabajo Verbal Letras numeros WMS-III Donohoe y cols., 2006

Speed of Comprehension Oram y cols., 2005

Dígitos WMS-III Tuulio-Henriksson y cols., 2004

Conklin y cols., 2000

Digits Span Task (Baddeley 1997) Oram y cols., 2005

Ramdon Number Generation Task Artiges, 2000

Brown-Peterson Paradigma (modificado) Fleming y cols., 1994

Memoria prospectiva Rey Auditory Verbal Learning Test Henry y cols., 2007

Memoria retrospectiva Virtual Week Henry y cols., 2007

Memoria ordenamiento temporal Temporal-ordering test Elvevåg, Egan y Golberg, 2000

Memoria autobiográfica Recuerdo libre de episodios personales Elvevåg y cols., 2003,


V. ALTERACIONES EN FAMILIARES DE PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA.

A. Alteraciones Genéticas

Como ya se mencionó en los capítulos precedentes, los investigadores

reconocen que el origen de la esquizofrenia es multifactorial, pudiendo ser causada

por la suma de variables genéticas, de neurodesarrollo y psicosociales.

Se ha señalado que el riesgo de desarrollar la esquizofrenia es mayor en los

individuos que tienen una historia familiar positiva para esta enfermedad (Vorst, 2003;

Obiols y Vicens-Vilanova, 2003; Cannon y cols., 2005b). Además, los estudios de

consanguinidad y crianza sugieren que entre mayor sea la cercanía del parentesco,

mayor es la probabilidad de desarrollar el trastorno (como se menciona en la sección

sobre variables genéticas de la esquizofrenia), pero no es la única causa.

En el estudio de Rosa y cols., (2004), investigaron la asociación entre la

ejecución de una tareas de funcionamiento ejecutivo (WCST) y el genotipo para la

COMT, en pacientes con esquizofrenia o dentro del espectro, familiares no afectados

y sujetos control. Se observó que los hermanos no afectados que mostraron una

expresión del genotipo val/val, el cual se correlacionó con un mayor número de

errores perseverativos, lo que refleja que la COMT, modula la actividad del lóbulo

frontal y del funcionamiento ejecutivo. En los casos donde se observó la variación del

genotipo val/met, se mostró un número intermedio de errores perseverativos a

diferencia de la variación met/met, en los hermanos de los pacientes

Tanto en pacientes con esquizofrenia como en sus familiares, se han reportado

lento movimiento ocular de seguimiento (Smooth pursuit eye movement), que

consisten en la perdida de la continuidad de un patrón de seguimiento, interrumpido

por múltiples y pequeñas sacudidas, estas alteraciones son un rasgo o marcador de

vulnerabilidad para la esquizofrenia (ver Ortuño y cols., 2005).

A este respecto, Van Den Bogaert y cols., (2003) observaron que los familiares

de primer y segundo grado de pacientes esquizofrénicos exhibían anormalidades del

gen para la disbindina, al igual que el familiar afectado. Lewis y Lieberman (2000),


señalan que también se encuentran alteraciones en el cromosoma 1 (sitio q21-22) en

los familiares de primer grado de los pacientes con esquizofrenia.

Por otra parte, el déficit en memoria de trabajo se ha encontrado asociado a

polimorfismos de algunos genes en los familiares sanos y pacientes con

esquizofrenia y estas alteraciones han sido asociadas con mecanismos neuronales

afectados en la esquizofrenia.

Se sabe que entre los genes que participan en las alteraciones de las

estructuras y funcionamiento de la corteza temporal y el hipocampo esta la disbindina

la cual es un prominente candidato. La disbindina ha sido mostrada como un

modulador del neurotransmisor excitatorio glutamatérgico en el lóbulo temporal

medial que está alterado en los pacientes con esquizofrenia y en sus familiares de

primer grado (Numakawa y cols., 2004; Talbot y cols., 2004). En relación con lo

anterior, Gasperoni y cols., (2003), reportan que en gemelos discordantes de la

esquizofrenia, se ha observado una variación de un marcador en el cromosoma 1q41,

que se relaciona con el funcionamiento del lóbulo frontal y se ha observado una

disfunción a través de la ejecución de tareas de memoria de trabajo espacial, siendo

este un marcador endofenotípico para la esquizofrenia.

Los estudios de gemelos y de adopción han demostrado la contribución de la

genética en la esquizofrenia (McNeil y cols., 2000; Saperstein y cols., 2006). Cannon

y cols., (2000) evaluaron la memoria de trabajo espacial, la atención dividida, el

tiempo de reacción e intrusiones en el recuerdo, mediante 17 pruebas

neuropsicológicas. Ellos compararon la ejecución de los gemelos monocigóticos y

dicigóticos no afectados y los que padecían en el trastorno esquizofrénico y sus

controles. Observaron que la ejecución de las pruebas cognoscitivas eran más

parecida entre los gemelos monocigóticos quienes tiene un mayor riesgo de

desarrollar la enfermedad o presentar algún espectro de la esquizofrenia debido a

que comparten mayor cantidad de carga genética, que entre los dicigóticos. Los

pacientes monocigóticos mostraron una peor ejecución en las cuatro esferas que sus

gemelos no afectados y que los gemelos dicigóticos y los controles. Lo anterior

asociado a una disfunción en la corteza prefrontal, temporal y regiones subyacentes

que se sabe están alteradas en la esquizofrenia.


B. Alteraciones Neuroanatómicas

En estudios de gemelos se han observado alteraciones en la anatomía

cerebral reportados por diferentes técnicas de neuroimagen. Entre las alteraciones

destacan la dilatación de ventrículos, que es menor que en el gemelo afectado y

mayor que en sujetos sanos (Ortuño y cols., 2005).

En concordancia con lo anterior, Staal y cols., (2000) observaron que aunque

no había diferencias significativas entre el volumen del tercer ventrículo de los

pacientes y sus hermanos sanos, éste era mayor que el de los sujetos normales.

Además, en comparación con los sujetos control, los pacientes y sus familiares de

primer grado muestran una reducción de la sustancia gris del lóbulo frontal, así como

un incremento en el volumen del núcleo caudado y ventrículos laterales.

Boos y cols., (2007) realizaron un meta-análisis de 25 estudios que utilizaron la

técnica de (IRM) en familiares de primer grado de pacientes con esquizofrenia y

encontraron de manera consistente una disminución en el volumen de la sustancia

gris en estructuras del lóbulo temporal medial en particular el hipocampo y amígdala

así como un aumento en el volumen de los ventrículos lateral y tercero en los

familiares comparados con sujetos control.

Estos datos concuerdan con los reportados por diversos autores como Baaré y

cols., (2001) quienes mediante IRM examinaron el volumen de las estructuras

cerebrales en gemelos monocigóticos y dicigóticos comparados con sus familiares

afectados y sujetos control. Ellos observaron que los gemelos con esquizofrenia

tuvieron un menor volumen intracraneal, disminución del lóbulo frontal y de regiones

como el hipocampo y el parahipocampo, así como, aumento en el volumen de los

ventrículos lateral y tercero comparado con sus gemelos sanos y estos a su vez

menor volumen que los sujetos control. A su vez Gogtay y cols., (2007) reportan una

reducción de la corteza temporal y corteza prefrontal izquierda en hermanos sanos de

pacientes con esquizofrenia, así como un agrandamiento del tercer ventrículo, en

comparación con sujetos control.

Recientemente, se han reportado anormalidades en el tálamo, una importante

estructura subcortical que involucra el procesamiento cognitivo, la integración motora


y sensorial. Esta estructura muestra hipofunción tanto en pacientes con esquizofrenia

como en sus familiares lo que se traduce en una peor ejecución en las tareas de

memoria de trabajo (Andrew y cols., 2006; Ettinger, 2007).

Además, Cannon (1998b) observó que los pacientes y sus hermanos muestran

una reducción significativa de la sustancia gris y blanca, así como, un incremento del

fluido cerebro espinal más significativo en los lóbulos temporales y frontal que en el

resto del cerebro comparado con sujetos control.

Estructuras del lóbulo temporal (amígdala, hipocampo y corteza temporal

adyacente) están relacionadas con el aprendizaje, el recuerdo de la información

episódica, la percepción auditiva y emocional (especialmente la amígdala), áreas que

han sido reportadas como alteradas en los pacientes con esquizofrenia y en sus

familiares sanos, comparados con sujetos control (Van Erp, y cols., 2004; Seidman y

cols., 2003; Cannon, 2005).

El déficit en la memoria declarativa verbal se ha relacionado con una reducción

en el volumen de estructuras del lóbulo temporal medial; el daño en la memoria

verbal tiende a ser un marcador de riesgo para la esquizofrenia. Recientemente se ha

reportado que los familiares sanos de pacientes con esquizofrenia tienen una

reducción en el volumen del complejo amígdala-hipocampo. O´Driscoll y cols., (2001),

realizaron un estudio de IRM en el cual compararon la ejecución de una prueba de

memoria verbal (memoria lógica WMS-R) en familiares de pacientes con

esquizofrenia (20 sujetos) y sujetos control (14), y observaron que los familiares no

muestran alteraciones en memoria verbal inmediata pero muestran significativamente

una pobre ejecución en memoria verbal diferida lo cual fue correlacionado con una

disminución en el volumen de las regiones amígdala-hipocampo anterior.

Por otra parte, en pacientes con esquizofrenia se observan signos

neurológicos como son: movimientos coreicos leves, trastornos de la marcha,

midriasis, palmas húmedas, taquicardia moderada, presión sistólica levemente

disminuida, apraxia, asteroagnosia, dificultad para movimientos rápidos, pobre

discriminación izquierda derecha y parpadeo frecuente. Éstos signos se observan en

un 60 al 80% de los pacientes y cerca del 40% en los familiares de primer grado, en

comparación con la población general, que se presentan solo en el 8% (Rodríguez y


cols., 2004). Lo anterior sugiere que los signos neurológicos se pueden relacionar con

el grado de susceptibilidad para desarrollar la enfermedad.

A este respecto, Egan y cols., (2001) realizaron un estudio en el que aplicaron

las escalas Neurological Evaluation y la Wool Scale7 tanto a esquizofrénicos como a

hermanos de pacientes esquizofrénicos y a un grupo control. Los autores observaron

que aunque las diferencias entre los pacientes y controles fueron muy amplias, los

signos neurológicos en los hermanos fueron sutilmente distintos a los de los

controles, especialmente en el Wool Scale. Los signos neurológicos encontrados en

los hermanos estuvieron relacionados con la disminución de la corteza prefrontal y

alteración en los nervios craneales, así como las alteraciones en el movimiento

(espasticidad y disquinesia). Ellos consideran que estos signos sutiles o señas

neurológicas, pueden expresar un fenotipo en la esquizofrenia.

De igual forma, Ismail y cols., (1998), a través de una escala de evaluación de

signos neurológicos (escala de 44 reactivos, que evalúan funcionamiento motor,

sensorial y cognoscitivo), en pacientes con esquizofrenia, sus hermanos y un grupo

control, encontraron que tanto los pacientes como sus hermanos muestran un mayor

número de signos blandos y fuertes 8 en comparación con los sujetos control en

reflejos primarios, funcionamiento de integración sensorial y funcionamiento motor,

siendo las más afectadas la coordinación motora y la presencia de movimientos

involuntarios en los pacientes y en los hermanos las anormalidades en reflejos

motores y desviación de nervios craneales.

En concordancia con el trabajo anterior, Winterer y cols., (2004) han propuesto

que los hermanos de pacientes con esquizofrenia pueden presentar daño en las

neuronas piramidales del lóbulo frontal y por ende, deficiencias en procesos

cognoscitivos como la memoria de trabajo. Estos investigadores registraron la

actividad electroencefalográfica (EEG) de los lóbulos frontales ante un paradigma

odd-ball auditivo y una tarea de memoria de trabajo tanto en pacientes

7 Tanto la Neurological Evaluation como la Wool Scale son escalas de evaluación neurológica. 8 Signos blandos son anormalidades neurológicas que no son localizadas en regiones cerebrales

específicas. Los signos fuertes son anormalidades neurológicas que si son localizadas en sistemas o

regiones cerebrales que se encuentran afectadas.


esquizofrénicos como en sus hermanos no afectados y sujetos control. Se calcularon

los potenciales relacionados a eventos (PRE´s) en la tarea odd-ball y, a través de un

análisis espectral, se estimó la magnitud del ruido presente en éstos. Se observó que

la magnitud del ruido en todas las bandas era significativamente mayor en los

pacientes esquizofrénicos que en los sujetos control, teniendo una magnitud

intermedia en los familiares. Por otra parte, el ruido en el área prefrontal se

correlacionó negativamente con la ejecución de la tarea de memoria de trabajo tanto

en los pacientes con esquizofrenia como en sus hermanos, pero no así en los sujetos

sanos. Los autores consideran que este ruido puede ser producto de la

desincronización de las neuronas piramidales en la corteza prefrontal, lo cual está en

parte genéticamente controlado.

Estos hallazgos sugieren que, al igual que los pacientes con esquizofrenia, sus

familiares pueden presentar alteraciones en algunos procesos cognoscitivos similares

que pueden ser consecuencia de anormalidades genéticas y/o neuroanatómicas.

Tabla. VII Revisión de las alteraciones neuroanatóm icas en familiares de pacientes con esquizofrenia.

Alteración neuroanatómica

Técnica Autores parentesco

�intracraneal RMI Baaré y cols., 2001 Gemelos monocigótico y dicigóticos

�de materia gris del lóbulo temporal

RMI Gotay y cols., 2007 Hermanos

Cannon 1998b Hermanos

�del hipocampo RMI Baaré y cols., 2001 Gemelos monocigótico y dicigóticos

VanErp y cols., 2004 Gemelos Monocigóticos

�amígdala-hipocampo RMI O`Driscoll y cols., 2002 Familias en primer grado

�del giro parahipocampo

RMI Baaré y cols., 2001 Gemelos monocigótico y dicigóticos

Seimand y cols., 2003 Familiares en primer grado (padres, hermanos o hijos) de familias con más de un afectado

�de sustancia gris corteza prefrontal izquierda

RMI Staal y cols., 2000 Hermanos

Gotay y cols., 2007 Hermanos

�del lóbulo frontal RMI Cannon 1998b Hermanos

� ventrículos laterales y tercer ventrículo

RMI Staal y cols., 2000 Hermanos

Baaré y cols., 2001 Gemelos monocigótico y dicigóticos


C. Alteraciones Cognoscitivas

En la búsqueda de endofenotipos marcadores de la enfermedad se ha

demostrado mediante estudios conductuales, la presencia de algunas alteraciones

cognoscitivas en los familiares de pacientes con esquizofrenia, alteraciones como el

daño en la detección e identificación de olores en familiares de primer grado no

afectados, lo que puede ser un marcador de riesgo; sin embargo no se sabe, si esta

conducta anormal refleja déficits en el procesamiento olfatorio básico o daño

específico en la atención y la cognición (Brewer y cols., 2003; Turetsky y cols., 2008).

En general, se ha reportado que los sujetos con alto riesgo (familiares de

pacientes con esquizofrenia y sujetos con rasgos premórbidos dentro del espectro de

la esquizofrenia), tienen una peor ejecución en el coeficiente intelectual, la atención,

la memoria, el procesamiento visuoespacial y las funciones ejecutivas comparados

con sujetos sanos, lo que sugiere que la ejecución cognoscitivas puede estar

comprometida antes del desarrollo del trastorno (Brewer y cols., 2003; 2005,

Delawalla y cols., 2006).

La atención sostenida es uno de los procesos cognoscitivos que se sabe están

afectados en pacientes con esquizofrenia y recientemente se ha reportado, mediante

tareas “Continuous Performance Task” (CPT), que los familiares de pacientes

afectados mostraron un desempeño intermedio comparado con el de sujetos sanos

(Chen y cols., 1998; Laurent y cols., 1999; Egan y cols., 2000; Birkett y cols., 2007).

Así mismo, Ma y cols., (2007), encontraron que tanto los pacientes con esquizofrenia

como sus familiares de primer grado muestran alteraciones déficits

neurocognoscitivos como son la atención y las funciones ejecutivas.

Al parecer la atención selectiva incrementa el riesgo de vulnerabilidad genética

en la esquizofrenia, sin embargo Filbey y cols., (2008) no observaron déficits

significativos en la atención en los familiares de pacientes con esquizofrenia,

comparados con sujetos sanos, pero mostraron una ejecución intermedia entre

pacientes y controles de manera consistente.

Un estudio longitudinal de las funciones ejecutivas en individuos de alto riesgo

de psicosis en donde realizaron una evaluación a las 12 semanas, 6 meses y un año,


observaron que los familiares de pacientes ejecutaron peor que los controles pero

mejor que los pacientes de primer episodio. Los sujetos considerados de alto riesgo

tuvieron particularmente alterada la vigilancia y la velocidad de procesamiento de

información con una pobre ejecución en tareas CPT, fluidez verbal, atención,

memoria verbal, aprendizaje, procesamiento de información y procesamiento motor

(Keefe y cols., 2006). Estos datos concuerdan con otros estudios que muestran un

daño neuropsicológico intermedio en los hermanos de pacientes con esquizofrenia

comparados con sujetos control en la mayoría de los procesos cognoscitivos

(Thompson y cols., 2005; Whyte y cols., 2005).

El procesamiento contextual se ha conceptualizado como la habilidad para

mantener la información, adaptar y controlar la conducta ante una situación

determinada, está muy vinculado con el funcionamiento ejecutivo, la inhibición de

conductas, la atención selectiva, el control cognitivo y la memoria de trabajo, todas

ellas asociadas con la CPF en particular la CPFDL y se ha encontrado, que mediante

la aplicación de tareas como AX-CPT, tanto los pacientes con esquizofrenia como sus

familiares se muestran una afectación en este tipo de procesamiento (Mac Donald III

y Carter., 2003; Mac Donald III y cols., 2003b).

Por su parte, recientemente Groom y cols., (2008) reportan que pacientes con

inicio reciente de la esquizofrenia, muestran déficits en funciones ejecutivas, memoria

verbal y atención, y que sus familiares de primer grado muestran déficits sutiles en

todas las tareas. Los familiares tuvieron menor puntuación en CI (WASI Wechsler

Abbreviated Scale of Intelligence), funciones ejecutivas (Hayling sentence

completation Test y FAS Test of Ortoghraphic Verbal Fluency), recuerdo inmediato

(Rey Auditory Verbal Learning Test) y atención sostenida (CPT-IP).

Reichenberg, (2007) realizó un metanálisis acerca del funcionamiento

neuropsicológico en pacientes con esquizofrenia y sus familiares comparados con

sujetos control y encontró que los familiares de pacientes con esquizofrenia muestran

un déficit similar al que se observan en los pacientes con esquizofrenia en memoria

verbal, funciones ejecutivas, atención, mantenimiento y manipulación en memoria de

trabajo, coeficiente intelectual, habilidades preceptúales, visuoespaciales y motoras,


así como, en el procesamiento de la información, lo que sugiere déficits

generalizados en la esquizofrenia y sus familiares.

Snitz y cols., (2006) realizaron un meta-análisis donde revisaron 58 estudios y

encontraron consistentemente la presencia de un déficit cognoscitivo en los familiares

de primer grado no afectados de pacientes con esquizofrenia, el cual iba de leve a

moderado. Los estudios revisados emplearon tanto tareas CPT AX/-IP, como escalas

de memoria (WMS-III) y de inteligencia (WAIS). Se encontró principalmente un

deterioro en la ejecución de las tareas de aprendizaje auditivo verbal, fluidez verbal,

copiado de diseños y tareas con retraso de respuesta. En menor grado, hubo

deficiencias en la ejecución de tareas de habilidad espacial y lenguaje.

De la misma forma, Sitskoorn y cols., (2004) en su meta-análisis observaron un

mismo patrón siendo consistente las alteraciones en pacientes y en un rango menor

en familiares de los pacientes en funciones ejecutivas, atención y memoria verbal, los

que consideran como endofenotipos y marcadores predictores de la enfermedad.

En diversos estudios experimentales se ha reportado que los familiares de los

pacientes pueden presentar déficit cognoscitivos, sobre todo cuando se observan

algunos rasgos esquizotípicos. Por ejemplo, Conklin y cols., (2002), aplicaron la

escala WMS-III y la prueba de Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey (Rey Auditory

Verbal Learning Test) a pacientes esquizofrénicos y sus familiares de primer grado no

afectados. Los autores encontraron que en comparación con los sujetos control, tanto

los pacientes como los familiares mostraron una peor ejecución en el reconocimiento

de rostros (inmediato y diferido) y en la memoria espacial de la escala WMS-III, así

como en la prueba de Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey. En dichas tareas se

observó que el rendimiento de los pacientes fue peor que el de sus familiares y el

rendimiento de los familiares peor que el de los controles. Además, la pobre ejecución

en la prueba de Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey y en la de memoria espacial del

WMS-III, se asoció con la sintomatología en los pacientes y con la presencia de

rasgos esquizotípicos en los familiares, lo que indica que estas características

pueden ser un endofenotipo de la enfermedad.

En concordancia con lo anterior Pentaraki y cols., (2007) realizaron un estudio

sobre memoria verbal en donde aplicaron la prueba de Aprendizaje Auditivo Verbal


de Rey, a pacientes con esquizofrenia y a familiares de primer grado (ambos padres)

no afectados, comparados con controles sanos. Ellos observaron que los pacientes

mostraron un deterioro significativo en la ejecución de memoria verbal (inmediata y

diferida) independientemente del CI y de la edad. Además encontraron que sólo las

madres de los pacientes comparados con los controles, tuvieron una peor ejecución

durante la prueba de aprendizaje verbal en el recuerdo inmediato y diferido

correlacionado positivamente con CI. Ellos concluyen que los déficits presentados en

la tarea de recuerdo de memoria verbal en los pacientes como de sus madres no

afectadas, implican dificultades en el proceso de recuperación de información

asociado con alteraciones en la CPF y puede ser considerada como endofenotipo de

la enfermedad.

Toulopoulou y cols., (2003), evaluaron la memoria verbal y visual mediante las

sub-escalas de memoria lógica y reproducción visual del WMS-III, y una tarea de

pares asociados de Goldstein en pacientes y familiares en primer y segundo grado,

encontraron una peor ejecución de los pacientes que sus familiares, quienes a su vez

mostraron una peor ejecución que los sujetos control. Asimismo, se observó que el

déficit en los familiares no afectados fue mayor en memoria verbal comparado con

sujetos sanos.

En una investigación reciente sobre memoria de trabajo verbal, Horan y cols.

(2008), evaluaron a pacientes con esquizofrenia y sus familiares de primer grado.

Para ello, participaron 149 pacientes y 337 de sus familiares en primer grado, y los

compararon con 190 sujetos sanos, a través de dos tareas de memoria de trabajo

verbal (secuencias números letras, repetición y ordenamiento). Los pacientes

obtuvieron menor puntaje en ambas tareas en comparación con sus familiares y el

grupo control. Los familiares mostraron una peor ejecución que los controles, pero

mejor que los pacientes. Los autores consideran que las habilidades para realizar

tareas de memoria de trabajo tienen un componente hereditario y que el déficit en el

mantenimiento y manipulación de la información también puede ser un endofenotipo

de la esquizofrenia.

Barrantes-Vidal y cols., (2007), realizaron un estudio neurocognoscitivo en

donde compararon a pacientes con esquizofrenia con hermanos sanos y controles y


aplicaron pruebas para evaluar el CI (WAIS-III), la atención (CPT/IP: formas y

números), la memoria espacial (WMS-R), la memoria de trabajo (WAIS: secuencia

números y letras), la memoria verbal (memoria lógica inmediata y diferida del WMS-

R) y las funciones ejecutivas (Denominación de animales COWAT y WCST). Ellos

observaron que los pacientes tuvieron una peor ejecución en todas las pruebas

comparados con sus familiares y con los controles, con excepción de la prueba de

fluidez fonológica. Los hermanos sanos tuvieron una ejecución intermedia, ya que

ellos tuvieron una peor ejecución que los controles en, CI, memoria de trabajo,

memoria verbal y funciones ejecutivas. Lo anterior sugiere que los déficits

neurocognoscitivos de pacientes como de sus familiares son un endofenotipo para la

esquizofrenia.

Conklin y cols., (2000) estudiaron la memoria de trabajo verbal en pacientes

con esquizofrenia y familiares de primer grado a través de la escala de repetición de

dígitos de Wechsler. Ellos observaron que no había diferencias significativas entre los

familiares de los pacientes y los sujetos control en la repetición de dígitos

progresivos, aunque sí las había en los dígitos regresivos. De igual forma, los

pacientes mostraron menor retención de dígitos que sus familiares y estos últimos

menor que los controles en la tarea de regresión de dígitos. En esta tarea Stratta y

cols., (1997), reportan resultados similares en pacientes y controles, y agregan

además la evaluación de las funciones ejecutivas (WCST). Concluyen que estas dos

tareas no muestran correlación y que al parecer pueden tener constructos diferentes,

aunque sean funciones neuropsicológicas y sustratos neurales similares.

Al igual que en el estudio anterior, Glahn y cols., (2003) evaluaron la memoria

de trabajo en esquizofrénicos y sus familiares sanos. Los autores emplearon una

tarea de memoria de trabajo espacial con diferentes niveles de complejidad de

retención, con retraso en la respuesta e implicación de respuesta motora (presionar

un botón). Tanto los pacientes como sus familiares, mostraron un declive en la

ejecución conforme aumentó la cantidad de información a retener. Los pacientes con

esquizofrenia mostraron además, un mayor tiempo de reacción, independientemente

de la carga de retención.


Callicott y cols., (2003a) evaluaron mediante imagen de resonancia magnética

funcional (IRMf) la actividad metabólica cerebral de hermanos no afectados de

esquizofrénicos y sujetos control mientras realizaban una tarea de memoria de

trabajo N-back. En esta tarea se presentaban números en una pantalla y se tenía que

recordar la posición de números que aparecían en 1, 2 ó 3 pantallas anteriores.

Aunque no se encontraron diferencias en la ejecución de la tarea entre los hermanos

de pacientes esquizofrénicos y los sujetos control, si se observó que los primeros

presentaron una activación anormalmente alta de la corteza prefrontal dorsolateral

(CPFDL) derecha (Brodmann 9/10/46) y del lóbulo parietal izquierdo en los ensayos

con una alta carga de memoria (2 y 3 atrás). La gran activación de estas estructuras

asociadas a la memoria de trabajo pudiera reflejar un esfuerzo excesivo resultante de

anormalidades anátomo-funcionales heredadas. En el estudio de Barrantes-Vidal y

cols., (2007) observaron que los pacientes y sus familiares tuvieron una peor

ejecución en las tareas de memoria de trabajo (secuencia números-letras) comparado

con sujetos sanos, las cuales se sugiere requieren de un alto funcionamiento del

ejecutivo central (CPFDL).

Faraone y cols., (1995), sugieren que los familiares de pacientes con

esquizofrenia muestran daño neuropsicológico intermedio en memoria verbal

(memoria lógica WMS-III), abstracción (WCST) y atención (CPT) entre pacientes con

esquizofrenia y sujetos control, lo que no puede ser atribuido al nivel socioeconómico,

la educación, las habilidades visuoespaciales o a la psicopatología general pero

implican una asociación genética con la esquizofrenia.

O´Driscoll y cols., (2001), hicieron la evaluación de memoria verbal (memoria

lógica WMS-R) en familiares de pacientes con esquizofrenia y sujetos control, y

observaron que los familiares no muestran alteraciones en la memoria verbal

inmediata pero muestran significativamente una pobre ejecución en memoria verbal

diferida lo cual esta relacionado con una disminución en el volumen de las regiones

amígdala-hipocampo anterior.

La predisposición y la carga genética en los familiares de pacientes con

esquizofrenia, es mayor cuando en la misma familia se reporta la presencia de dos o

mas afectados. Tuulio-Henriksson y cols., (2003), han encontrado que los hermanos


no afectados de familias con múltiples pacientes, presentan una ejecución peor en

tareas de memoria de trabajo verbal, atención visual y memoria inmediata, que en

hermanos no afectados de familias con un solo paciente con esquizofrenia. Estas

diferencias resultaron más evidentes en la memoria de trabajo visual, (memoria

espacial regresiva), ya que tuvieron una ejecución menor que la norma.

Es importante resaltar que los estudios en familiares de primer grado de

pacientes con esquizofrenia, nos permiten tener un panorama de las alteraciones

neurocognoscitivas que muestran y nos proporcionan un marco para entender, la

vulnerabilidad y el riesgo genético que tienen para desarrollar la enfermedad.

Tabla. VIII Revisión de las alteraciones neurocogno scitivas en familiares de pacientes con esquizofren ia.

Alteración neurocognoscitiva

Pruebas Parentesco Condición Autores

Coeficiente intelectual

WASI Hermanos Sanos Groom y cols., 2008

WAIS-III Hermanos Sanos Barrantes-Vidal y cols., 2007

En identificación de olores

Estimulación olfatoria Familiar en primer grado Padres y hermanos sanos

Turetsky y cols., 2008

Atención AX-CPT Hermanos Con sintomatología negativa

Delawalla y cols., 2006

CPT Familiar en primer grado Padres y hermanos

Trastornos de la personalidad

Chen y cols., 1998

Familiar en primer grado Faraone y cols., 1995

Familiar en primer grado Sanos Birkett y cols., 2007

Hermanos Con desordenes de personalidad

Egan y cols., 2000

CPT-IP Familiar en primer grado

(padres, hermanos, hijos)

Rasgos esquizotípicos de la personalidad

Laurent y cols., 1999

Hermanos Sanos Groom y cols., 2008

Hermanos Sanos Barrantes-Vidal y cols., 2007

Funciones ejecutivas

Trail Making Test Hermanos Con sintomatología negativa


Rey Auditory Verbal Learning Test


Familiar en primer grado Rasgos esquizotipicos Conklin y cols., 2002

Familiar en primer grado Padres y madres sanos Pentaraki y cols., 2007

Hayling Sentence Completation Test


FAS Test of Ortoghraphic Verbal Fluency

Hermanos Sanos

California Verbal Learning Test

Hermanos Con sintomatología negativa


Hermanos Familias con múltiples afectados


Wisconsin Cart Sorting Test


Familiar en primer grado Faraone y cols., 1995


Tabla. VIII (Continuación) Revisión de las alteraci ones neurocognoscitivas en familiares de pacientes con esquizofrenia.

Alteración neurocognoscitiva

Pruebas Parentesco Condición Autores

Procesamiento contextual

AX-CPT modificado Hermanos Sanos Macdonald III y cols., 2003 b

Memoria Visual Rostros WMS-III Familiar en primer grado

Rasgos esquizotipicos Conklin y cols., 2002

Reproducion visual WMS-III

Familiar en primero o segundo grado (hermanos, padres, hijos, tíos, sobrinos)

Trastornos de personalidad

Toulopoulo y cols., 2003

Memoria Auditiva Memoria lógica WMS-III


Pares asociados de Goldstein


Memoria episódica Fotos familiares WMS-III

Memoria lógica WMS-III

Hermanos Con sintomatología negativa


Memoria lógica Hermanos Sanos Barrantes-Vidal y cols., 2007

Familiar en primer grado

O´Driscoll y cols., 2001


Faraone y cols., 1995

Memoria de trabajo espacial

Memoria espacial WMS-III


Rasgos esquizotipicos Conklin y cols., 2002




Spatial delayed-response task (SDRT)

Gemelos monocigoticos y dicigoticos

Glahn y cols., 2003

Memoria de trabajo Verbal

Letras numeros WMS-III


Sanos Horan y cols., 2008

Dígitos WMS-III Familiar en primer grado

Sanos Conklin y cols., 2000




CAPITULO IICAPITULO IICAPITULO IICAPITULO II

DISEÑO EXPERIMENTALDISEÑO EXPERIMENTALDISEÑO EXPERIMENTALDISEÑO EXPERIMENTAL


VI. Planteamiento del Problema

La esquizofrenia es un padecimiento crónico degenerativo que se caracteriza

por un conjunto de signos y síntomas entre los que destacan: alucinaciones, delirios,

alteraciones del pensamiento, del lenguaje y del comportamiento (síntomas

positivos), aplanamiento afectivo, alogia y abulia (síntomas negativos), así como

alteraciones cognoscitivas en los procesos de atención, memoria y funciones

ejecutivas.

La esquizofrenia no es una entidad única, sino un conjunto heterogéneo de

enfermedades con distinta etiología, en las que puede existir vulnerabilidad genética.

A este respecto, se han realizado estudios en los que se ha detectado el compromiso

de los cromosomas 1q, 5p, 5q, 6p, 6q, 8p, 10p, 13q, 18p, y 22q, aunque no se conoce

aún qué genes y de qué manera interactúan para contribuir en la expresión fenotípica

de la enfermedad. Tanto estudios histológicos (post-mortem), como de resonancia

magnética, han mostrado que los cerebros de esquizofrénicos muestran patrones

citoarquitectónicos y de conectividad neural alterados en diversas áreas,

especialmente en la circunvolución parahipocámpica, el hipocampo, el complejo

amigdalino, la corteza prefrontal, el lóbulo temporal medial y la corteza parietal áreas

implicadas en la memoria y el aprendizaje, entre otros procesos cognoscitivos. Es

factible suponer que estos patrones anómalos pueden ser defectos en la migración

de células madre a sus sitios blanco durante el neurodesarrollo.

Por otra parte, diversas investigaciones han observado que los pacientes con

esquizofrenia suelen presentar trastornos en los procesos de memoria, siendo la

memoria explícita (preferentemente la verbal) y la memoria de trabajo verbal y

visoespacial los tipos más afectados. Además, hay dificultad tanto en la evocación

inmediata como en la diferida. La afectación en la memoria no parece depender de la

severidad de la enfermedad ni del tiempo de evolución, pudiendo encontrarse en

sujetos que no han desarrollado la enfermedad, pero que tienen un alto riesgo de

padecerla, ya sea por predisposición genética o por otros variables ligados a la

esquizofrenia.


Asimismo, se ha observado que las alteraciones en la memoria y en otras

funciones cognoscitivas pueden estar presentes no sólo en pacientes

esquizofrénicos, sino en sus familiares de primer grado, siendo estas deficiencias de

leves a moderadas, lo que corrobora la predisposición genética a la enfermedad.

En la literatura, existen algunos estudios que han analizado la afectación de la

memoria en familiares de esquizofrénicos, y aunque analizan las afectaciones en la

memoria de trabajo, se limitan a la exploración de tareas de repetición y secuencia de

números y/o letras. Estos trabajos no evalúan la memoria visual verbal semántica,

componente indispensable en actividades cotidianas importantes como la

comprensión del lenguaje oral y escrito. De igual manera, en muchos de estos

trabajos hay deficiencias en el control de variables tales como el tipo de

esquizofrenia, el grado de parentesco, el tipo de medicamento, la dosis administrada

así como la homogeneidad de los grupos experimentales con el grupo control en

relación a la escolaridad y la edad.

Considerando lo anterior, nos hemos preguntado ¿se observan deficiencias en

los distintos tipos de memoria en los familiares de primer grado de pacientes con

esquizofrenia? y de haberlas ¿serán semejantes a las que muestran los pacientes

con esquizofrenia?

Para contestar estas preguntas se diseñó el presente estudio cuyo propósito

fue evaluar a familiares (hermanos biológicos) y pacientes con esquizofrenia, tanto en

la ejecución de tareas de memoria explícita, como de memoria de trabajo. Se

pretende utilizar un paradigma nuevo enfocado a la memoria de trabajo visual verbal

semántica, la cual ha sido empleada en México en la evaluación de mujeres adultas,

hombres jóvenes y niños, aportando resultados confiables. De la misma manera se

utilizará la Batería de Memoria de Wechsler (WMS-III), la cual está disponible y

adaptada para la población mexicana. Esto nos ayudara a conocer mas acerca del

deterioro en la memoria que se presenta en la esquizofrenia, así como las

alteraciones que pueden presentar los familiares de los pacientes y poder tomar la

pauta para la realización de trabajo preventivo en los familiares.


VII. Objetivos

Objetivo general

Determinar si los familiares de primer grado de pacientes con esquizofrenia, tienen

alteraciones en la memoria en general y la memoria de trabajo en particular y si tales

alteraciones son equiparables a las de los pacientes con esquizofrenia.

Objetivos específicos

• Comparar la ejecución en tareas de memoria explícita en general y de

memoria de trabajo en particular entre familiares de primer grado de los

pacientes con esquizofrenia y un grupo control.


memoria de trabajo en particular entre pacientes con esquizofrenia y familiares

de primer grado.


memoria de trabajo en particular entre pacientes con esquizofrenia y un grupo

control.


VIII. Hipótesis

Hipótesis general

Los familiares de primer grado de pacientes con esquizofrenia, tendrán una

peor ejecución en las tareas de memoria explícita en general y de memoria de trabajo

en particular, que el grupo control. Dicha ejecución será equiparable a la de los

pacientes con esquizofrenia.

Hipótesis específicas

• Los familiares de primer grado de los pacientes con esquizofrenia presentaran

una peor ejecución en las tareas de memoria verbal en general y de memoria

de trabajo en particular que el grupo control.

• No existirán diferencias entre los familiares de primer grado y los pacientes con

esquizofrenia en las tareas de memoria verbal y memoria de trabajo, aunque si

las habrá en algunas tareas que evalúan memoria visual. En estas la ejecución

de los pacientes con esquizofrenia será peor que la de sus familiares de primer

grado.

• Los pacientes con esquizofrenia presentarán una peor ejecución en las tareas

de memoria explícita en general y de memoria de trabajo en particular que el

grupo control.


IX. MÉTODO

Diseño Experimental Estudio transversal comparativo con diseños de grupos independientes.

Definición de variables • Variables independientes:

• Parentesco en primer grado de pacientes con esquizofrenia paranoide

(Hermanos biológicos por ambos padres)

• Esquizofrenia paranoide

• Variables dependientes:

• Puntuación en las tareas de las Escalas de Memoria de Wechsler (WMS-

III).

• Número de aciertos y tiempo de respuesta en la tarea de memoria de

trabajo verbal- visual-semántica (PAVOX).

Sujetos La muestra fue seleccionada de una población de pacientes externos del

Instituto Jalisciense de Salud Mental, en el Centro de Atención Integral en Salud

Mental (CAISAME Estancia Prolongada), de la Secretaría de Salud Jalisco. Se

conformaron los siguientes grupos:

� Un grupo experimental 1, conformado por 10 hombres (un hermano por cada uno

de los sujetos del grupo experimental 2), con edades entre 25 y 50 años, sin

alteraciones o patología psiquiátrica aparente y una escolaridad mínima de 6

años.

� Un grupo experimental 2, conformado por 10 pacientes del sexo masculino, con

edades entre 25 y 50 años, con diagnóstico de esquizofrenia paranoide con una

evolución de la enfermedad de más de dos años, en fase estable, bajo tratamiento

farmacológico con antipsicóticos (tanto típicos como atípicos) y una escolaridad

mínima de 6 años.


� Un grupo control formado por 10 sujetos sanos, pareado por edad, sexo,

escolaridad, nivel socioeconómico y ambiente rural o urbano, con los hermanos de

los pacientes con esquizofrenia.

� Un grupo control formado por 10 sujetos sanos, pareados por edad, sexo,

escolaridad, nivel socioeconómico y ambiente rural o urbano, con los pacientes

con esquizofrenia.

1. Criterios de inclusión de los familiares de prim er grado.

• Ser familiar de primer grado: hermano biológico por ambos padres según

reporte verbal del sujeto.

• Edad: 25 a 50 años.

2. Criterios de inclusión de los pacientes esquizof rénicos

• Diagnóstico clínico: Esquizofrenia (tipo paranoide), diagnosticada por dos

psiquiatras capacitados, con base en los criterios del DSM-IV (APA, 1994) y

confirmado el diagnóstico mediante la aplicación de la escala SCAN (WHO,

1994).

• Desarrollo de la enfermedad: más de 2 años tras el diagnostico inicial.

• Medicación: antipsicóticos típicos o atípicos.

• Primer brote psicótico: antes de los 30 años de edad.

• Edad: 25 -50 años

• Escolaridad: mínimo 6 años.

• Fase de la enfermedad: Estable y remisión (no presentar al momento de la

evaluación, una puntuación mayor de 4 en máximo 3 ítems de las escalas de

síntomas positivos y/o negativos del PANSS).

• Ser pacientes de Consulta Externa del CAISAME Estancia Prolongada.

3. Criterios de inclusión de los sujetos control

• Sin presencia aparente o reportada de enfermedad física.

• Sin antecedentes heredo familiares de enfermedad mental.


• Sin antecedentes de adicciones o enfermedades neuropsiquiátricas.

4. Criterios de no inclusión de los familiares de p rimer grado y grupos

control.

• Presencia de esquizofrenia o alguna otra enfermedad psiquiátrica.

• Adicción o abuso de drogas o alcohol (se excluye cafeína y nicotina)

• Presencia de enfermedades comórbidas (diabetes, hipertensión, alcoholismo,

etc.)

• Alteración visual, auditiva, motora o física, no corregida.

5. Criterios de no inclusión de los pacientes esqui zofrénicos.

• Antecedente de terapia electro convulsiva en los 6 meses anteriores.

• Presencia de enfermedad comórbida (diabetes, hipertensión, alcoholismo, etc.)

• Alteración visual, auditiva, motora o física no corregida

6. Criterios de exclusión de los familiares de prim er grado y grupos control.

• Dificultad o imposibilidad para realizar alguna de las tareas.

• Abandono o negativa a continuar con la participación.

7. Criterios de exclusión de los pacientes esquizof rénicos.

• Agravación de sintomatología.

• Dificultad o imposibilidad para realizar alguna de las tareas.

• Abandono o negativa a continuar con la participación.

Escenario La aplicación de las escalas de síntomas, las pruebas neuropsicológicas y la

revisión clínica se llevaron a cabo en las instalaciones del Instituto Jalisciense de

Salud Mental y en el laboratorio de Psicofisiología de la Memoria del Instituto de

Neurociencias de la Universidad de Guadalajara. Los cubículos fueron áreas con

iluminación y ventilación adecuadas, de dimensión aproximada de 16 metros

cuadrados y con mobiliario cómodo.


Instrumentos y Escalas 1. Para la selección de la muestra del grupo experimental se utilizaron:

- Los criterios internacionales vigentes del DSM-IV (APA, 1994).

- La Entrevista para la Evaluación Clínica en Neuropsiqu iatría (SCAN)

(WHO 1994) (anexo 4). Fue aplicada por dos psiquiatras certificados, con el

objetivo de confirmar el diagnóstico del paciente. Ésta es una entrevista diseñada

por Wing y cols., (1990) para el estudio clínico, bajo el auspicio de la

Organización Mundial de la Salud y la ADAMHA “Records of the Alcohol, Drug

Abuse, and Mental Health Administration”. Es una revisión del PSE-9 (Examen

del Estado Presente), que sigue un formato guiado y estructurado, que permite

determinar los síntomas mentales presentes en el paciente. Consta de dos

partes: la parte I incluye trastornos no psicóticos y un tamizaje; la parte II, incluye

trastornos psicóticos y otros trastornos. El SCAN cubre tres periodos de

evaluación: el episodio actual, un episodio representativo seleccionado o bien a lo

largo de toda la vida (Apiquián 2000). Esta fue aplicada sólo al grupo de

pacientes con esquizofrenia.

- Los síntomas psicóticos fueron evaluados mediante la Escala de Síntomas

Positivos y Negativos de Esquizofrenia (PANSS) (anexo 5) (Kay, 1987, 1990,

2007). Diseñada para mejorar otras escalas de severidad de síntomas. Consta de

30 reactivos: siete de la escala positiva, que clasifican los síntomas de delirios,

desorganización conceptual, conducta alucinatoria, excitación, grandiosidad,

suspicacia/persecución y hostilidad; siete reactivos de la escala negativa que

evalúan el afecto adormecido o embotado, retirada emocional, empatía limitada,

retirada social apática/pasiva, dificultad para pensar en abstracto, dificultad para

conversación fluida y pensamiento estereotipado y 16 reactivos de la escala de

psicopatología general, que valora ansiedad, depresión, desorientación y

preocupación entre otros, y está calificado en grados de severidad que van de

uno (ausente) a siete (extremadamente severo). Se obtiene una calificación por

cada una de las sub-escalas, así como un puntaje global, siendo la calificación

mínima 30 y la máxima 210. Una puntuación de 60 o más, indica presencia de

psicopatología y requiere atención médica (Bobes, 2003; Apiquián 2000).


- Para descartar psicopatología en los grupos controles y los familiares se aplicó

el Symtom Check List (SCL-90) (anexo 6) (Casullo, 1999), diseñado en la

Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore con la

finalidad de disponer de un cuestionario de auto-evaluación de un amplio rango

de problemas psicopatológicos, tanto en pacientes médicos como psiquiátricos y

en población general funcionando como método de selección, o para la

valoración de cambios sintomáticos inducidos por los tratamientos. Originalmente

constaba de 51 ítems y era conocido como “Hopkins Symtom Check List” (HSCL).

Derogatis y su equipo desarrollaron en 1973 la versión de 90 ítems (SCL-90), en

1977 se cambiaron 2 ítems y se modificaron ligeramente otros 7, creando así el

SCL-90-R. Fue adaptado al castellano por J. Guimón y cols., y presentado en el

XV Congreso de la Sociedad Española de Psiquiatría en Jaca (Huesca) en 1983.

Actualmente se cuenta con versiones computarizadas que facilitan su aplicación,

la cual es rápida y sencilla (González-Santos cols., 2007). Este instrumento ha

sido utilizado en estudios en población mexicana (Cruz y cols., 2005).

El SCL-90 es un instrumento auto-administrado donde el evaluado selecciona

mediante una escala tipo Likert de cinco grados, hasta qué punto se ha sentido

molesto durante los últimos siete días, en una serie de 90 problemas (0 no lo ha

molestado en absoluto y 4 le ha molestado de manera extrema). Explora nueve

dimensiones o perfiles psicopatológicos: Somatización, Obsesión-Compulsión,

Sensibilidad Interpersonal, Depresión, Ansiedad, Ira-Hostilidad, Ansiedad Fóbica,

Ideación Paranoide y Psicosis.

- Al igual que en algunos otros estudios, en la presente investigación se

aplicaron la sub escala de vocabulario y de cubos, de la Escala de Inteligencia

de Wechsler para Adultos (WAIS III) (Wechsler, 2003), con el propósito de

estimar el coeficiente de inteligencia premórbido (Culver, 1986; Alemán, 1999).

Esta escala esta compuesta por 11 sub-escalas, seis verbales y cinco espaciales,

las cuales pueden ser administradas de manera separada.


2. Para la evaluación de la memoria se utilizó:

- Escalas de Memoria de Wechsler (WMS-III) (Wechsler, 1997). Es una batería

de pruebas individuales de medición de memoria, aprendizaje y memoria de

trabajo, formada por 11 sub-pruebas. Se aplicaron en condición inmediata (I) y en

condición de diferida (II) la cual se administra de 25 a 35 minutos después.

También se aplico la condición de reconocimiento. La escala comprende las

áreas de: memoria visual (inmediata y diferida), memoria auditiva (inmediata y

diferida); memoria general y memoria de trabajo. Se utilizó una traducción al

español realizada en el Instituto de Neurociencias de la Universidad de

Guadalajara (Montiel y Matute, 2007)

- Las sub pruebas que se emplearon son:

- Memoria Lógica I: se presentaron dos historias de forma verbal, la segunda se

presenta dos veces. El examinado debía repetir cada historia tan

detalladamente como pudiera.

- Memoria Lógica II: en condición de retraso, se solicitó al examinado que

repitiera detalladamente las mismas historias que se le mostraron en la fase de

memoria inmediata. Se evalúo la recuperación de la historia y el reconocimiento.

- Caras I: es una serie de 24 fotografías de caras donde se pidió al sujeto que las

examinara y que las recordara; después se le pasó una segunda serie de 48

fotografías de caras y se le pidió que señalara las que sí recordaba.

- Caras II: en condición de retraso, se presentaron 48 caras y se le pidió que

identificara las caras de la primera serie presentada.

- Pares asociados verbal I: es una tarea verbal en la que se requiere que el

examinado aprenda la asociación entre pares de palabras. Se leyeron 8 pares

de palabras, se tomó la primer palabra de cada par y se le pidió al examinado

que mencionara la palabra que le corresponde a la que se acababa de

presentar. Esto se repitió 4 veces en diferente orden.

- Pares asociados verbal II: en condición de retraso, se presentó una palabra de

cada par y se pidió que dijera la palabra asociada. Después, se leyeron 24 pares

de palabras distintos y debía reconocer qué pares de palabras eran nuevos y


cuáles habían sido presentados con anterioridad.

- Dibujos familiares I: se presentó una serie de dibujos con escenas familiares y

se solicitó al examinado que mencionara la información que recordaba sobre

quienes eran, qué hacían y dónde estaban los personajes en cada escena.

- Dibujos familiares II: la tarea anterior se realizó nuevamente después de un

retraso; en esta ocasión ya no se presentaron los dibujos de las escenas.

- Lista de palabras I: se presentó de manera verbal una lista de 12 palabras no

relacionadas semánticamente, las cuales debía repetir el sujeto. Este proceso

se repitió 4 veces y posteriormente se le presentó una lista nueva de 12

palabras (interferencia) que de igual forma debía repetir. Posteriormente, se le

pedía que recordara y repitiera las palabras de la primera lista, sin leerla como

en los 4 ensayos previos.

- Lista de palabras II: se solicitó la evocación espontánea de la primera lista de

palabras. Posteriormente, se leyeron al examinado 24 palabras y se le pidió que

reconociera qué palabras pertenecían a la primera lista.

- Reproducción Visual I: se presentó una serie de cinco diseños por un lapso de

10 segundos cada uno. Después de cada presentación, el examinado debía

dibujar los diseños.

- Reproducción Visual II: primero se le pidió al examinado que dibujara los

diseños que se presentaron en la condición de memoria inmediata. Después, se

le presentó una serie de 48 diseños y se le pidió que reconociera qué diseños

correspondían a la presentación inicial (o condición inmediata) y cuáles no.

Posteriormente, se presentaron al sujeto los cinco diseños originales y se le

pidió que los copiara, sin límite de tiempo para realizar la copia; seguido de ello,

se le pidió que discriminará cuál diseño se correspondía con una figura clave, la

cual se encontraba en la parte superior de una lámina en una presentación de

seis diseños.

- Secuencia de Números y Letras: consiste en una secuencia de letras y números

alternados; se le pidió al examinado que repitiera la secuencia, separando los

números en orden ascendente y las letras en orden alfabético. El tamaño


(número de elementos) de la secuencia iba aumentando gradualmente.

- Amplitud de Memoria Espacial: ésta tarea requiere de una tabla con 10 cubos en

color azul. El examinador tocaba los cubos en una secuencia determinada que

el examinado debía reproducir, primero, en el mismo orden que lo observó

(orden progresivo) y después en orden regresivo. La cantidad de cubos tocados

se incrementa gradualmente.

- Repetición de dígitos: el examinador leía una serie de dígitos que el examinado

debía repetir en el mismo orden. Después se le leyó otra serie y se le pidió que

la repitiera, en orden inverso.

- Control Mental: el examinado debía repetir lo más rápido posible los números

del 1 al 20, el abecedario, los días de la semana, los meses del año, en orden

progresivo y luego en orden inverso, así como una combinación de repetir los

días de la semana añadiendo un número progresivo en la respuesta de seis en

seis; éstas actividades son cronometradas.

- Tarea de Memoria de Trabajo Verbal-Visual-Semántica (Paradig ma

PAVOX). Ésta fue desarrollada en el laboratorio de “Psicofisiología de la

Memoria” del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Guadalajara

(Gómez, 2001; Hallal 2003). Evalúa la memoria de trabajo utilizando estímulos de

palabras de dos o tres sílabas que se presentan de manera consecutiva y

aleatoria en la pantalla de una computadora (a 60 cm de los ojos del evaluado), a

través de una adaptación al programa ESTIMVIS (Guevara y cols., 2004).

Esta tarea fue modificada y está compuesta por cuatro fases (figura 4). En la fase

I, (conteo de vocales), el sujeto debe contar el número de vocales en cada una de

las palabras (la cantidad máxima es tres); ésta etapa permite evaluar el grado de

atención sostenida. En la fase II (categorización inmediata) se presentan palabras

que corresponden a una de cuatro categorías semánticas y el individuo debía

oprimir la tecla correspondiente a cada categoría: 1 = persona, 2 = animal, 3 =

verbo y 4 = objeto. Esta etapa permite evaluar si el sujeto logra hacer la

diferenciación entre categorías semánticas. En la fase III (categoría diferida) se

presentan cuatro palabras pertenecientes a una de las cuatro categorías


semánticas mencionadas; el sujeto debía recordar la posición en que aparecían,

ya que posteriormente se presentaba una quinta palabra (en color amarillo), que

coincidía con alguna de las categorías semánticas de las palabras anteriores; el

sujeto debía responder en qué posición fue presentada la palabra de la misma

categoría semántica (1º, 2º, 3º o 4º posición); ésta etapa implica procesamiento y

mantenimiento simultaneo de información. La fase IV de ésta prueba es una

combinación de las tareas anteriores (tarea dual) es decir, el sujeto tenía que

responder contando las vocales en cada una de las primeras cuatro palabras

presentadas (conteo de vocales en tarea dual) y a la vez recordar la categoría

semántica de cada una de ellas, para posteriormente determinar la posición de la

palabra cuya categoría semántica coincide con la quinta palabra presentada en

amarillo (categorización en tarea dual). Ésta es una prueba de interferencia

donde el conteo de vocales interfiere con la categoría semántica y ésta a su vez,

interfiere con el conteo de vocales. Las respuestas son dadas presionando con el

dedo índice una tecla correspondiente a los números 1, 2, 3, 4, que corresponden

a la respuesta específica para el conteo de las vocales de cada palabra y para la

categorización de la quinta palabra.

Esta tarea ha sido utilizada en estudios con población mexicana de mujeres

jóvenes y adultas (Hallal, 2001) y en población infantil (Inozemtseva, 2005),

Las fases III y IV, se dividieron en tres ensayos, para que no resultara

agotadora para el evaluado; cada ensayo se componía de 12 series. La tarea

tiene una duración aproximada de 40 minutos. Las palabras (blancas y amarillas)

se presentan sobre un fondo negro. El tamaño de cada una de las letras es de

1.5 centímetros. El sujeto se colocaba a una distancia de 60 centímetros de la

pantalla. El tiempo de presentación de cada palabra-estímulo es de 600

milisegundos con un intervalo inter-estímulo de 3500 milisegundos.

Se registró el número de respuestas correctas e incorrectas y el tiempo de

reacción de los sujetos en cada una de las fases.


FASE I

FASE II FASE III FASE IV

Figura 4. Modelo de la tarea de memoria de trabajo verbal visual semántica, elaborado en el laboratori o de fisiología de la memoria del Instituto de Neurocien cias U de G (Gómez y Gumá, 2001; Hallal 2001).

Tarea de Memoria de TrabajoConteo de vocales

Duración del estímulo 600ms

Intervalo inter-estímulo

3500 ms

2 33

��

2 2

Tarea de Memoria de TrabajoCategorización Inmediata



3500 ms

3 44

��

1 2

Persona = 1 Animal = 2 Verbo = 3 Objeto = 4

Tarea de Memoria de TrabajoCategorización Diferida



3500 ms

1

��

Tarea de Memoria de TrabajoDual

SI

Duración del estímulo 600ms Intervalo inter-estímulo

3500 ms

NS

2 23

��

3 2


Procedimiento

En coordinación con la Jefatura de Hospitalización del CAISAME, Estancia

Prolongada, se realizó una revisión de 348 expedientes clínicos de pacientes

externos, con el propósito de localizar y contactar a los sujetos que cumplieran con

los criterios de inclusión. De los expedientes se recabó información sobre datos

generales y familiares, la edad del paciente, inicio del trastorno, y fecha de primer

brote psicótico, tiempo de evolución (en años), número de hospitalizaciones,

tratamientos farmacológicos recibidos, incluyendo el actual, (tipo y dosis del

medicamento, así como su equivalencia en gramos de Clorpromazina), hábitos de

consumo de tabaco y alcohol, pre-existencia de enfermedades neuro-degenerativas,

traumáticas e infecciosas, antecedentes heredo-familiares de padecimientos

psiquiátricos, escolaridad, preferencia manual, y que tuvieran hermanos biológicos.

Posteriormente, vía telefónica se contactó a los pacientes para conocer si él y los

familiares cumplían con los criterios de inclusión del estudio. De ser así, se les

informaba de los objetivos de la investigación y se les invitaba a participar,

programándose las sesiones de evaluación. La invitación se hizo de igual manera

para los familiares de los pacientes.

Evaluación de los pacientes esquizofrénicos

En la primer sesión, los pacientes con esquizofrenia eran evaluados por uno de

dos psiquiatras experimentados utilizando los criterios internacionales vigentes del

DSM-IV (APA, 1994) y se aplicó una entrevista estructurada (SCAN) para confirmar el

diagnóstico. Además, se evaluaron los síntomas psicóticos mediante la Escala de

Síntomas Positivos y Negativos de Esquizofrenia (PANSS) (Kay, 2007). En la misma

sesión, se aplicó la tarea de memoria de trabajo y las sub-pruebas de cubos y

vocabulario del WAIS-III. En un lapso no mayor a una semana se programaba la

segunda sesión de evaluación. En ésta se aplicó la Escala de Memoria de Wechsler.


Evaluación de los familiares de los pacientes con e squizofrenia y sujetos

control

En la primera sesión se le realizó una entrevista para registrar datos

sociodemográficos y antecedentes personales no patológicos. También, se les aplicó

la entrevista SCL-90 para descartar la presencia de alguna psicopatología o

trastornos psiquiátricos. En ésta misma sesión, se realizó la prueba de Memoria de

Trabajo y las sub-pruebas de cubos y vocabulario del WAIS-III.

En la segunda sesión se aplicó la Escala de Memoria de Wechsler. El intervalo

entre la primera y segunda sesión fue de máximo una semana.

Análisis Estadístico

Para determinar las diferencias en la ejecución entre los grupos se realizaron

análisis de varianza para grupos independientes para los datos demográficos, CI y

SCL-90, así como para cada una de las puntuaciones estandarizadas (población

estadounidense) de los índices de memoria y para las sub-pruebas de la escala de

Weschsler (puntuaciones brutas) y para el número de aciertos y tiempos de reacción

de la prueba de memoria de trabajo verbal visual semántica.

Se realizaron pruebas a posteriori de Tukey para conocer el sentido de las

diferencias. Se considero un nivel de significancia igual o menor al 0.05.

El análisis y gráficos de los resultados se realizaron con la ayuda de los programas

SPSS v. 11.5 y Excel.

Aspectos Éticos

El presente estudio se realizó con pacientes esquizofrénicos, hermanos de

éstos pacientes y sujetos sanos, los cuales firmaron una carta de consentimiento

informado (anexo 3) para el desarrollo de investigación.


Toda la información obtenida del expediente clínico, las entrevistas y del

estudio mismo, fue manejada en forma confidencial y con fines estrictamente

científicos.

El protocolo ha sido aprobado por los comités Científicos y de Ética del

Instituto Jalisciense de Salud Mental con fecha del 27 abril 2007 y número de registro

SALME-121 (anexo 2), así como por el del Instituto de Neurociencias de la

Universidad de Guadalajara con fecha del 23 de febrero 2007 con el número de

registro ET092006-22 (anexo 1)

Los aspectos éticos de este proyecto están basados en los lineamentos de la

Ley General de Salud del Gobierno Mexicano y en los lineamientos de la Declaración

de Helsinki.


CAPITULO IIICAPITULO IIICAPITULO IIICAPITULO III

RESULTADOSRESULTADOSRESULTADOSRESULTADOS


X. RESULTADOS Características demográficas No se observaron diferencias significativas entre los grupos con relación a la edad, la escolaridad, ni el Coeficiente Intelectual (CI) (ver Tabla IX). Tabla IX. Comparación de los datos demográficos y puntuaciones de Coeficiente Intelectual (CI) entre grupos. Grupo control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), grupo control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF), grupo de pacientes con esquizofrenia (EZ) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ).

(F (3, 36) ) p=_ _ _ _

Variables X DS X DS X DS X DS F sig.Edad 36.50 7.88 39.60 7.29 36.80 7.47 40.40 7.11 0.698 0.560Escolaridad 13.70 2.71 11.90 3.87 13.30 3.09 12.10 3.98 0.656 0.585Coeficiente Intelectual 114.40 10.28 109.60 5.25 104.20 8.85 111.10 10.00 2.321 0.092Cubos 12.60 2.91 11.90 1.91 10.30 2.50 12.10 2.18 1.710 0.182Vocabulario 12.20 0.79 11.30 1.25 11.10 1.85 11.60 1.43 1.200 0.324

EZ (n=10) FZ (n=10)CZ (n=10) CF (n=10)

Con relación a la patología de los pacientes, se muestran los puntajes de la escala PANSS, número de hospitalizaciones, tiempo de evolución de la enfermedad y dosis de medicamentos expresadas en rangos de miligramos equivalentes a Clorpromazina (APA, 1997; Conley y Kelly, 2004; Kay, 2007) (Tabla X).

Tabla X. Datos clínicos de los pacientes esquizofrénicos (EZ).

_Datos clínicos X DS fr

No. Hospitalizaciones 3.90 2.08Duración de la enfermedad (años) 11.80 6.66PANSS Positivo 16.20 3.36PANSS Negativo 19.30 2.67PANSS Psicopatología Gral 35.70 5.89PANSS Total 71.20 7.91Tx Neuroléptico Típico (No. Sujetos) 6.00Tx Neuroléptico Atípico(No.Sujetos) 4.00Dosis de medicamentos mg/dia (rango)* 300-400

*expresados en equivalentes a 100 mg de Clorpromazina.fr=frecuencia

EZ

Los datos clínicos indican que el grupo EZ presenta una sintomatología estable

y una dosis de medicación dentro del rango promedio. En los puntajes de sintomatología, evaluadas por el SCL-90 no se observaron

diferencias significativas entre los grupos FZ, CZ, CF ni con la media de la población mexicana del estudio de Cruz y cols., (2005).

Los grupos evaluados se encontraron dentro de la media en las 9 dimensiones registradas así como en el índice de severidad global (Tabla XI) (Figura 5).


Tabla XI. Comparación de las puntuaciones correspondientes a la escala SCL-90 que incluye 9 dimensiones sintomatológicas y el índice de severidad global en el grupo control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), grupo control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ) así como la media de la población del estudio de Cruz y cols., (2005).

(F (3, 36) ) p=_ _ _ _

X DS X DS X DS X DS F sig.

Somatización 0.40 0.39 0.52 0.71 0.56 0.39 0.43 0.43 0.273 0.845Obsesivo Compulsivo 0.63 0.64 0.69 0.60 0.90 0.39 0.77 0.54 0.590 0.625Sensibilidad Interpersonal 0.53 0.44 0.53 0.63 0.52 0.32 0.54 0.46 0.003 1.000Depresión 0.45 0.54 0.59 0.57 0.62 0.44 0.64 0.48 0.384 0.765Ansiedad 0.53 0.51 0.56 0.59 0.61 0.41 0.54 0.48 0.065 0.978Hostilidad 0.75 0.61 0.67 0.92 0.68 0.37 0.50 0.47 0.331 0.803Ansiedad Fóbica 0.20 0.25 0.27 0.38 0.12 0.13 0.24 0.34 0.816 0.493Ideación Paranoide 0.38 0.54 0.62 0.82 0.39 0.46 0.65 0.57 0.715 0.550Psicoticismo 0.22 0.36 0.35 0.49 0.22 0.22 0.24 0.34 0.367 0.777Indice de Severidad Global 0.46 0.41 0.55 0.55 0.57 0.21 0.50 0.34 0.176 0.912

CZ (n=10) CF (n=10) FZ (n=10) MEDIA

SCL=90

0.000.100.200.300.400.500.600.700.800.901.001.101.20

Somatiz

ación

Obsesiv

o-c

ompu

lsivo

Sensib

ilidad

int e

rper

sona

l

Depre

sión

Ansied

ad

Hostili

dad

Ansie

dad fó

bica

Paran

oia

Psicoti

sism

o

Indic

e de s

ever

idad g

lobal

DIMENSIONES SINTOMATICAS

PU

NTO

S

CZCFFZMEDIA

Figura 5. Medias y dos errores estándar de los datos correspondientes a la escala SCL-90 que incluye 9 dimensiones sintomatológicas y el índice de severidad global en el grupo control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), grupo control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ) así como la media de la población del estudio de Cruz y cols., (2005).

Escalas de memoria de Wechsler .

Al comparar los índices primarios del WMS-II se observaron diferencias significativas entre grupos en los índices auditivo inmediato (F(3 36) = 7.574 p<0.0005), visual inmediato (F(3 36) = 3.554 p<0.024) memoria inmediata (F(3 36) 6.394 p<0.001), auditivo diferido (F(3 36) = 6.305 p<0.002), visual diferido (F(3 36)= 5.797 p<0.002), reconocimiento auditivo (F(3 36) = 5.726 p<0.003), memoria general (F(3 36) = 7.032 p<0.001) y memoria de trabajo (F(3 36) = 6.614 p<0.001). En todos éstos, los EZ tuvieron menor puntaje que los CZ y que FZ en los índices visual inmediato, memoria inmediata y visual diferido. Además, los FZ tuvieron menor puntuación que los CF en los índices auditivo diferido y reconocimiento auditivo (Figura 6 y 7).


Figura 6. Medias y dos errores estándar de los datos correspondientes a los puntajes de los índices de memoria de la batería de Wechsler Memory Scale III (WMS-III) en el grupo control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), grupo control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF), pacientes con esquizofrenia (EZ) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ).

INDICE AUDITIVO INMEDIATO

66

71

76

81

86

91

96

101

106

111

116

121

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,003

+

INDICE VISUAL INMEDIATO

66

71

76

81

86

91

96

101

106

111

116

121

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

°p<0,25

°

INDICE MEMORIA INMEDIATA

66

71

76

81

86

91

96

101

106

111

116

121

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,002°p<0,034

+

°

INDICE AUDITIVO DIFERIDO

66

71

76

81

86

91

96

101

106

111

116

121

CZ CF EZ EZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,022◘p<0,045

+◘

INDICE VISUAL DIFERIDO

66

71

76

81

86

91

96

101

106

111

116

121

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,001°p<0,032

+

°

INDICE RECONOCIMIENTO AUDITIVO

66

71

76

81

86

91

96

101

106

111

116

121

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,017◘p<0,053

+

◘

INDICE MEMORIA GENERAL

66

71

76

81

86

91

96

101

106

111

116

121

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,001

+

INDICE MEMORIA DE TRABAJO

66

71

76

81

86

91

96

101

106

111

116

121

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,011

+


WSM-III

60

70

80

90

100

110

120

130

Auditi v

o In

med

iato

Visua

l Inm

edia

to

Memor

ia Inm

edia

ta

Audi tiv

o Dif e

rido

Visual

Diferid

o

Recono

c imie

nto A

uditivo

Memor

ia G

enera

l

Memor

i a d

e Tra

bajo

INDICES GLOBALES

PU

NT

OS

CZCFFZEZ

****

***

**** *

*

*

**

*

*

*p<0.05**p<0.01

Figura 7. Medias y dos errores estándar de los datos correspondientes a los puntajes de los índices de memoria de la batería de Wechsler Memory Scale III (WMS-III) en el grupo control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), grupo control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF), pacientes con esquizofrenia (EZ) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ).

Mediante la realización de estudios a posteriori, se observaron diferencias

entre los grupos (tabla XII).

Tabla XII. Prueba Tukey y significancia entre grupos. Grupo control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), grupo control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF), grupo de pacientes con esquizofrenia (EZ) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ).

CZ vs EZ CF vs FA EZ vs FAAuditivo Inmediato 0.003 0.092 0.321Visual Inmediato 0.058 0.556 0.025Memoria Inmediata 0.002 0.891 0.034Auditivo Diferido 0.022 0.045 0.632Visual Diferido 0.001 0.990 0.032Reconocimiento Auditivo 0.017 0.053 0.999Memoria General 0.001 0.231 0.366Memoria de Trabajo 0.011 0.163 0.183

tukey p=

Al analizar las puntuaciones brutas de las sub-escalas, se encontraron diferencias significativas tanto en la condición inmediata (I) como en la diferida (II) y en el reconocimiento.

Se observaron diferencias significativas entre grupos en el número de aciertos en el recuerdo inmediato de las sub-escalas de: memoria lógica unidades narrativas I (F(3 36) = 5.546, p<0.0003), memoria lógica unidades temáticas I (F(3 36) = 7.280, p<0.001), caras I (F(3 36) = 4.167 p<0.012), pares asociados I (F(3 36) = 6.366 p<0.001), fotos familiares I (F(3 36) = 4.311 p<0.011), lista de palabras I (F(3 36) = 18.182


p<0.0000002), lista de palabras con interferencia (F(3 36) = 5.061 p<0.005), secuencia números letras (F(3 36) = 7.455 p<0.001), memoria espacial (F(3 36) = 3.268 p<0.032), memoria espacial regresiva (F(3 36) = 3.184 p<0.035), dígitos total (F(3 36) = 5.324 p<0.004), dígitos progresivos (F(3 36) = 5.823 p<0.002), dígitos regresivos(F(3 36) = 2.494 p<0.076). En donde los EZ, mostraron una peor ejecución que el grupo de CZ. No se observaron deferencias entre grupos en memoria visual

En casi todas las sub-escalas donde hubo diferencias significativas entre los grupos, los EZ mostraron peor ejecución que el grupo CZ, con excepción de caras I. Es importante destacar que los EZ sólo mostraron menor número de aciertos que FZ en caras I, lista de palabras I, dígitos totales y dígitos progresivos. Los FZ tuvieron menos aciertos que CF en la sub-escala de memoria lógica I (unidades temáticas) (Figura 8).

Figura 8. Medias y dos errores estándar de los datos correspondientes a los puntajes de las sub-escalas de aplicación inmediata de la batería de Wechsler Memory Scale III (WMS-III) Se presentan los siguientes grupos: control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF), pacientes con esquizofrenia (EZ) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ).

CARAS I

22

24

26

28

30

32

34

36

38

40

42

44

46

48

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

°p<0,009 ◘p<0,085

°◘

MEMORIA LOGICA U. NARRATIVAS I

22

2630

34

38

42

46

5054

58

62

66

70

74

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+

+p<0,009

MEMORIA LOGICA U. TEMATICAS I

12

14

16

18

20

22

24

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ◘

+

+p<0,004◘p<0,03

PARES ASOCIADO I

2

6

10

14

18

22

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+

+p<0,003


Figura 8 (continuación). Medias y dos errores estándar de los datos correspondientes a los puntajes de las sub-escalas de aplicación inmediata de la batería de Wechsler Memory Scale III (WMS-III) en el grupo control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), grupo control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF), pacientes con esquizofrenia (EZ) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ).

SECUENCIA NUMEROS LETRAS

0

3

6

9

12

15

18

21

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,001

+

DIGITOS TOTAL

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,003°p<0,027

°+

FOTOS FAMILIARES I

20

24

28

32

36

40

44

48

52

56

60

64

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ+

+p<0,007

LISTA DE PALABRAS I

12

16

20

24

28

32

36

40

44

48

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,000001°p<0,001

+

°

LISTA DE PALABRAS INTERFERENCIA

2

4

6

8

10

12

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,005

+

MEMORIA ESPACIAL

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,053

+

MEMORIA ESPACIAL REGRESIVA

4

5

6

7

8

9

10

11

12

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,035

+

DIGITOS PROGRESIVOS

4

6

8

10

12

14

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,008°p<0,004

+ °


DIGITOS REGRESIVOS

4

5

6

7

8

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,045

+

Tabla XIII. Prueba Tukey y significancia entre grupos. Grupo control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), grupo control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF), grupo de pacientes con esquizofrenia (EZ) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ).

CZ vs EZ CFvs FA EZ vs FAMemoria Lógica I U, Narrativas I 0.009 0.162 0.620Memoria Lógica I U. Temáticas I 0.004 0.030 0.989Caras I 0.260 0.085 0.009Pares Asociados I 0.003 0.459 0.123Fotos Familiares I 0.007 0.985 0.160Lista de Palabras I 0.000001 0.120 0.001Lista de Palabras Interferencia 0.005 0.539 0.476Secuencia Número-Letra 0.001 0.231 0.231Memoria Espacial Total 0.053 0.721 0.340Memoria Espacial Regresivo 0.035 0.864 0.347Dígitos Total 0.003 0.985 0.027Dígitos Progresivo 0.008 0.916 0.004Dígitos Regresivo 0.045 1.000 0.527

tukey p=

En las sub-pruebas de aplicación diferida se observaron diferencias

significativas entre grupos en las sub-escalas de memoria lógica unidades narrativas II (F(3 36) = 5.959, p<0.002), memoria lógica unidades temáticas II (F(3 36)= 5.954 p<0.002), memoria lógica de reconocimiento (F(3 36) = 4.630 p<0.008), caras II (F(3 36) = 2.840 p<0.051), pares asociados II (F(3 36) = 4.721 p<0.007), fotos familiares II (F(3 36) = 5.056 p<0.005), lista de palabras II (F(3 36) = 6.009 p<0.002), en el reconocimiento de palabras (F(3 36) = 4.846 p<0.006), memoria visual II (F(3 36) = 4.540 p<0.008), reconocimiento auditivo (F(3 36) = 5.361 p<0.004). En todas estas, los EZ mostraron menor número de aciertos que el CZ, no habiendo diferencias significativas con respecto a FZ. Además, los FZ tuvieron menos aciertos que CF en memoria lógica II (unidades narrativas y temáticas) (Figura 9).

No se observaron diferencias significativas entre grupos en la aplicación de las sub-escalas de pares asociados II, y reconocimiento, memoria visual reconocimiento, copia y discriminación.

Figura 8 (continuación). Medias y dos errores estándar de los datos correspondientes a los puntajes de las sub-escalas de aplicación inmediata de la batería de Wechsler Memory Scale III (WMS-III) en el grupo control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), grupo control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF), pacientes con esquizofrenia (EZ) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ).


Figura 9. Medias y dos errores estándar de los datos correspondientes a los puntajes de las sub-escalas de aplicación diferida

de la batería de Wechsler Memory Scale III (WMS-III) en el grupo control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), grupo control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF), pacientes con esquizofrenia (EZ) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ).

MEMORIA LOGICA U. NARRATIVAS II

12

16

20

24

28

32

36

40

44

48

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,056◘p<0,013

+

◘

MEMORIA LOGICA U. TEMATICAS II

6

8

10

12

14

16

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

◘

+p<0,023◘p<0,027

+

PARES ASOCIADOS II

0

2

4

6

8

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,028

+

FOTOS FAMILIARES II

18

22

26

30

34

38

42

46

50

54

58

62

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,004

+

LISTA DE PALABRAS II

0

2

4

6

8

10

12

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,005

+

MEMORIA LOGICA RECONOCIMIENTO

18

20

22

24

26

28

30

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,054

+


Tabla XIV. Prueba Tukey y significancia entre grupos. Grupo control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), grupo control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF), grupo de pacientes con esquizofrenia (EZ) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ).

EZ vs CZ FA vs CF EZ vs FAMemoria Lógica U, Narrativas II 0.056 0.013 1.000Memoria Lógica U, Temáticas II 0.023 0.027 1.000Memoria Lógica Reconocimiento 0.054 0.071 0.982Pares Asociados II 0.028 0.698 0.096Fotos Familiares II 0.004 0.999 0.065Lista de Palabras II 0.005 0.131 0.752Lista de Palabras Reconocimiento 0.013 0.824 0.081Memoria Visua II 0.009 0.829 0.165Reconocimiento Auditivo 0.020 0.066 1.000

tukey p=

Tarea de memoria de trabajo verbal visual semántica . En el conteo de vocales no se observaron diferencias significativas entre los

grupos ni en el número de aciertos ni en el tiempo de reacción (TR). Tampoco hubo diferencias significativas entre grupos en el número de aciertos en el ensayo de categorización inmediata, aunque sí las hubo en el TR en los grupos (F (3 36) = 6.658, p=0.001). En este ensayo, los EZ mostraron un mayor TR que los CZ, no habiendo diferencias entre FZ y CF ni entre EZ y FZ (Figura 10).

Figura 9. (Continuación) Medias y dos errores estándar de los datos correspondientes a los puntajes de las sub-escalas de aplicación diferida de la batería de Wechsler Memory Scale III (WMS-III) en el grupo control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), grupo control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF), pacientes con esquizofrenia (EZ) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ).

LISTA DE PALABRAS RECONOCIMIENTO

18

19

20

21

22

23

24

25

26

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,013

+

MEMORIA VISUAL II

40

44

48

52

56

60

6468

72

76

80

84

88

92

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,009

+

RECONOCIMIENTO AUDITIVO

38

42

46

50

54

CZ CF EZ FZ

Pun

taje

CZ

CF

EZ

FZ

+p<0,020

+


Figura 10. Medias y dos error estándar de los datos correspondientes al número de aciertos y tiempo de reacción de la tarea de memoria de trabajo visual semántica en el ensayo de categorización inmediata. Se presentan los siguientes grupos: control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF), pacientes con esquizofrenia (EZ) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ).

En la tarea de categorización diferida se mostraron diferencias significativas entre grupos tanto en el número de aciertos (F (3 36)=6.847, p<0.001) como en el TR (F (3 36) = 10.127, p<0.0001). Los EZ tuvieron una peor ejecución que CZ y FZ, no habiendo diferencias entre FZ y CF. En cuanto al TR, los EZ tuvieron respuestas más lentas que CZ, y no mostraron diferencias significativas con FZ (Figura 11).

Figura 11. Medias y dos error estándar de los datos correspondientes al número de aciertos y tiempo de reacción de la tarea de memoria de trabajo visual semántica en el ensayo de categorización diferida. Se presentan los siguientes grupos: control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF), pacientes con esquizofrenia (EZ) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ).

En la tarea dual no se observaron diferencias significativas en el conteo de

vocales entre los grupos. Por otra parte, en la categorización de palabras sí hubo diferencias entre grupos tanto en el número de aciertos (F (3 36) = 13.688 p<0.000004) como en el TR (F (3 36) = 6.817, p<0.001). Los EZ tuvieron menor número de aciertos que CZ y FZ, así como mayor TR que CZ. No se encontraron diferencias entre FZ y CF (Figura 12).

MEMORIA DE TRABAJOCATEGORIZACION INMEDIATA

40

44

48

52

56

60

CZ CF EZ FZ

AC

IER

TO

S

CZCFEZFZ

MEMORIA DE TRABAJOCATEGORIZACION INMEDIATA

TIEMPO DE REACCION

1200

1350

1500

1650

1800

1950

2100

2250

2400

2550

2700

CZ CF EZ FZ

m/s

eg

CZCFEZFZ+

+p<0,009

MEMORIA DE TRABAJOCATEGORIZACION DIFERIDA TOTAL

10

14

18

22

26

30

34

CZ CF EZ FZ

AC

IER

TO

S

CZCFEZFZ

+

°

+p<0,001°p<0,022

MEMORIA DE TRABAJOCATEGORIZACION DIFERIDA

TIEMPO DE REACCION

1400

1550

1700

1850

2000

2150

2300

2450

2600

2750

2900

CZ CF EZ FZ

m/s

eg

CZCFEZFZ

+

+p<0,0002


Figura 12. Medias y dos errores estándar de los datos correspondientes al número de aciertos y tiempo de reacción de la tarea de memoria de trabajo dual. Se presentan los siguientes grupos: control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF), pacientes con esquizofrenia (EZ) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ).

Mediante la realización de estudios a posteriori, se observaron diferencias

entre grupos (tabla XV). Tabla XV. Prueba Tukey y significancia entre grupos. Grupo control de los pacientes con esquizofrenia (CZ), grupo control de los familiares de pacientes con esquizofrenia (CF), grupo de pacientes con esquizofrenia (EZ) y familiares de pacientes con esquizofrenia (FZ).

EZ vs CZ FA vs CF EZ vs FA

Categorización Inmediata TR 0.009 0.097 0.358

Categorización Diferida Total Aciertos 0.001 0.999 0.022

Categorización Diferida Total TR 0.0002 0.176 0.059

Dual Total Categorías Aciertos 0.000003 0.959 0.001

Dual Total Categorías TR 0.001 0.588 0.106

tukey p=

MEMORIA DE TRABAJO DUALCATEGORIAS TOTAL

2

4

6

8

10

12

CZ CF EZ FZ

AC

IER

TO

S

CZ

CF

EZ

FZ

+

+p<0,000003°p<0,001

°

MEMORIA DE TRABAJO DUAL CATEGORIAS TOTAL

TIEMPO DE REACCION

1200

1350

1500

1650

1800

1950

2100

2250

2400

2550

2700

CZ CF EZ FZ

m/s

eg

CZ

CF

EZ

FZ

+

+p<0,001


CAPITULO IV CAPITULO IV CAPITULO IV CAPITULO IV

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONESDISCUSIÓN Y CONCLUSIONESDISCUSIÓN Y CONCLUSIONESDISCUSIÓN Y CONCLUSIONES


XI. DISCUSIÓN

Con base en los resultados obtenidos en el presente estudio, es claro que los

pacientes con esquizofrenia (EZ) mostraron una alteración en la memoria explícita,

así como en la ejecución en la tarea de memoria de trabajo verbal visual semántica.

Contrariamente a lo que esperábamos, los familiares de primer grado de los

pacientes con esquizofrenia (FZ) mostraron una peor ejecución que los sujetos

control (CF), solo en tareas de memoria verbal, mas no en las tareas de memoria de

trabajo (verbal visual semántica, verbal y espacial). En general, los familiares de los

pacientes solo mostraron una peor ejecución que sus controles en las sub-pruebas de

memoria lógica I y II, que se refleja además en los índices auditivo diferido y

reconocimiento auditivo del WMS-III.

Los pacientes obtuvieron menores puntuaciones en la escala de WMS-III y un

menor número de respuestas correctas así como un mayor tiempo de reacción que

los controles (CZ) y que sus familiares en la tarea de memoria de trabajo verbal visual

semántica, resultados que pasaremos a discutir de inmediato.

Memoria explícita verbal

Las evidencias científicas muestran que los familiares de primer grado de

pacientes con esquizofrenia y los propios pacientes presentan alteraciones de

memoria explícita, por ello en nuestro estudio la aplicación completa de la batería de

Wechsler Memory Scale (WMS-III), nos permitió tener un panorama general sobre las

alteraciones que se puedan presentar en la esquizofrenia y en los familiares de

primer grado.

Los índices de memoria contenidos en esta prueba nos revelan de forma

integral el tipo de ejecución de memoria en sus diversas modalidades (verbal, visual,

espacial y de memoria de trabajo). Los resultados nos mostraron, que contrario a lo

que esperábamos, los familiares no presentaron afectación general de la memoria

explícita, ya que solamente se observó una puntuación menor en los índices auditivo

diferido y el índice de reconocimiento auditivo.


En memoria verbal se evaluaron las sub-pruebas de pares asociados, lista de

palabras y memoria lógica y es solo en esta última donde se observaron los

resultados más llamativos y aunque en la literatura no se reportan puntuaciones de

las unidades temáticas, en nuestros resultados tanto las unidades narrativas (detalles

específicos de una historia relatada), como las unidades temáticas (capacidad de

recuperar la idea en general de la historia relatada), son los que se reportan alterados

tanto en los FZ, como en los EZ, quienes mostraron una menor recuperación de

unidades tanto de forma inmediata como diferida en comparación con los grupos CF

y CZ, respectivamente.

Como se reportó, los FZ no mostraron alteraciones en el resto de las sub-

pruebas de memoria explicita verbal, sin embargo en los índices auditivo diferido y el

índice de reconocimiento auditivo sí reflejan que los familiares muestran una

alteración aunque de forma sutil en el funcionamiento de este tipo de memoria.

De forma consistente en la literatura se ha reportado que uno de los déficits

más comunes que se presentan en los familiares de pacientes con esquizofrenia se

enfoca en la memoria verbal (Toulopuolou y cols., 2003; Sitskoorn y cols., 2004) y se

ha considerado este déficit como un posible endofenotipo o como un marcador de

predisposición a la esquizofrenia. Sin embargo los resultados arrojados en nuestro

estudio no nos permiten aseverar que las alteraciones cognoscitivas que presentan

los FZ, sean resultado de la carga genética entre familiares y pacientes, ya que

nuestra muestra es relativamente pequeña y no podemos determinar que tan alta es

la variabilidad genética, ni que los déficits que se presentaron sean un marcador de

predisposición a la esquizofrenia.

Sin embargo, por otra parte y concordando con una de nuestras hipótesis, los

pacientes con esquizofrenia, sí mostraron una peor ejecución en todos los índices,

tanto inmediatos, diferidos, de reconocimiento, de memoria en general y de memoria

de trabajo, en comparación con los CZ. Deficiencias que se encontraron también en

gran parte de las sub-escalas y en las cuales los EZ mostraron una peor ejecución

que los grupos CZ y FZ.

Se ha reportado de forma constante que en la ejecución de tareas de memoria

explícita verbal (memoria lógica), se involucran áreas como el lóbulo temporal medial,


en particular el hipocampo izquierdo y giro parahipocámpico (Seidman y cols., 2003).

El déficit en este tipo de memoria es debida a una interrupción en el proceso de

consolidación de la información, por la alteración de los circuitos hipocampo-

diencefálicos que no permite una adecuada codificación y almacenaje de la

información para su posterior recuperación (Salmon, Heindel y Hamilton, 2001).

Autores como Seidman y cols., (2003), asocian una mala ejecución en

memoria lógica, con una disminución del volumen anterior y posterior del giro

parahipocampo de forma bilateral, alteración que se observa en la esquizofrenia.

Aunque no son constantes estas alteraciones anatómicas en los familiares, sí son

más frecuentes en familias con múltiples afectados, lo que sugiere un probable

indicador de riesgo genético. De igual forma, O´driscoll y cols., (2001), han referido

que los familiares suelen mostrar alteraciones en la reducción del complejo amígdala-

hipocampo anterior de manera bilateral, alteraciones que pueden estar mediadas

genéticamente.

En contraparte autores como Torres y cols., (1997) y Szeszko y cols., (2002),

han referido que no se observa una relación clara entre la memoria verbal explícita y

las estructuras subcorticales como lo es el hipocampo y reportan que no existe una

correlación entre el volumen del hipocampo y la ejecución en tareas de memoria lo

que sugiere que aún cuando el volumen del hipocampo pueda ser menor, el

funcionamiento puede no verse afectado. Lo anterior podría ser congruente con los

argumentos de que los problemas en este tipo de memoria, son atribuidos a

alteraciones frontales y fronto temporales y no a las alteraciones subcorticales

(Eastvold y cols., 2007).

Sin embargo, algunos investigadores han coincidido en que los déficits en este

tipo de memoria no son debidos a problemas en la codificación o en el almacenaje,

(regidos por estructuras mesiotemporales), sino más bien por alteración en los

procesos de recuperación mediados por posibles áreas frontales posiblemente

alteradas, especialmente áreas mediales, estructuras que además participan en otros

procesos cognoscitivos y cuyas alteraciones no son constantes en los familiares.

En este sentido y debido a que los FZ, mostraron una baja ejecución en tareas

de memoria verbal, podemos llegar a considerar que los familiares pueden presentar


algunas alteraciones en los sistemas corticales prefrontales y subcorticales, similares

a la de los pacientes, aunque en un menor grado, pues comparten una carga

genética importante, sin embargo no padecen la enfermedad y su baja ejecución

indicaría una posible susceptibilidad o predisposición hacia la esquizofrenia.

Por otra parte, el hecho de que los FZ, solo mostraran una mala ejecución en

la sub-prueba de memoria lógica, mayormente en recuerdo diferido y no presentaran

una mala ejecución en las otras sub-pruebas, estaría vinculado a que a diferencia de

las otras subpruebas, memoria lógica requiere además de un procesamiento de

información contextual, pues implica hacer una representación integral de toda la

información que involucra no sólo el propio estimulo, sino su represtación temporal,

su relación semántica y su integración global dentro del propio estímulo, que en este

caso es la comprensión y todas las asociaciones que se hacen sobre la narración de

las historias presentadas. Esto está relacionado con el funcionamiento de áreas

frontales y temporales (Cabeza y cols., 1997) las cuales se han reportado alteradas

tanto en pacientes con esquizofrenia (Waters y cols.2004), así como en hermanos de

pacientes, por lo que cabe la posibilidad de que estas afectaciones pudieran ser

consideradas como posibles endofenotipos para la esquizofrenia.

Memoria explícita visual

Otra de las modalidades en la que observamos afectación en el grupo de EZ

fueron las tareas de memoria visual y que consisten tanto en el recuerdo y

reconocimiento de caras, objetos o posiciones de forma inmediata y diferida; en esta

modalidad se incluyen las sub-pruebas de caras, fotos familiares y memoria visual

donde observamos que los EZ, mostraron una peor ejecución que los demás grupos.

La ejecución de tareas de memoria visual se ha relacionado con las habilidades

sociales del individuo, ya que un mejor funcionamiento social permite una mejor

ejecución en tareas visuales como el reconocimiento de caras (Mueser y cols., 1995).

Así mismo se ha reportado que los pacientes con esquizofrenia muestran un daño

generalizado en el procesamiento de estímulos faciales, así como en el

reconocimiento del contenido emocional de las caras (Hooker y Park, 2002). Por otra

parte la ejecución tanto en el reconocimiento inmediato como en el diferido de tareas

visuales se ha relacionado negativamente con los síntomas positivos, más no así con


los negativos (Conklin y cols., 2002) y en el caso de los EZ, estas característica

pudieran estar asociadas a la sintomatología que muestran.

En la sub-prueba de fotos familiares los EZ mostraron un peor reconocimiento

que los CZ, este reconocimiento implica no sólo la codificación de rasgos

visuoespaciales, sino también información contextual, la cual se sabe también está

alterada en la esquizofrenia y en la cual está involucrada la CPFDL (Stip, 1996;

MacDonald III y cols., 2003b; Snitz cols., 2006).

En relación con la sub-prueba de memoria visual, los resultados no

concordaron con nuestras hipótesis ya que no observamos alteraciones en la

reproducción de memoria visual inmediata o en el reconocimiento, solamente en la

recuperación diferida, en el grupo de EZ, patrones de ejecución similares a otros

estudios que solo reportan una ejecución peor sin llegar a ser significativa

estadísticamente en la recuperación inmediata o reconocimiento pero si una

afectación en el recuerdo diferido (Faraone y cols., 1995; Toulopoulou y cols., 2003;

Brewer y cols., 2005).

Además podemos considerar que en la reproducción de patrones visuales

están implicadas habilidades motoras implícitas, las cuales se han reportado como

conservadas en la esquizofrenia, que involucra regiones como ganglios basales

(putamen, núcleo caudado y sustancia nigra) a través de circuitos que conectan estos

núcleos con la corteza motora, premotora, motora suplementaria y somatosensorial,

(Gilman y Newman, 1994).

La memoria visual se observó menos deteriorada que la modalidad verbal lo

que ha sido ampliamente referido y que de manera consistente se reporta en los

estudios que evalúan a los pacientes con esquizofrenia y a los familiares de estos.

Memoria de trabajo.

Contrariamente a lo que esperábamos, se observó que los FZ no mostraron

una peor ejecución que los sujetos control, en ninguna de las tareas de memoria de

trabajo. Y aunque la tarea de memoria de trabajo verbal visual semántica, implica una

fuerte carga de memoria de trabajo, sobre todo en su fase dual, no observamos

diferencias significativas entre los grupos, lo cual no es consistente con reportes de


otros estudios que evalúan la memoria de trabajo. Es probable que lo anterior pueda

deberse a que a diferencia de otros estudios, en el nuestro, los FZ conformaban una

muestra más homogénea, ya que se controlaron variables sociodemográficas como la

edad, la escolaridad, el CI y el tipo de parentesco, además de que se encontraban

libres de psicopatología pues fueron evaluados con el SCL-90, sin que se observaran

alteraciones.

Además el grupo de FZ, es posible que no presente una varianza genética alta,

ya que solo se tiene el registro de un caso de familiares en donde los hermanos

evaluados son gemelos monocigóticos, en los cuales el gemelo no afectado mostró

un patrón de ejecución similar e incluso en algunas tareas, menor a las que presentó

el paciente. Esto muestra que cuando los sujetos comparten una mayor carga

genética, su funcionamiento cognoscitivo puede ser más parecido. Sin embargo esto

no podemos generalizarlo al resto del grupo de FZ, ya que no tenemos reportes de

antecedentes familiares de enfermedad mental o indicios de una mayor carga

genética en ellos.

Muchos de los estudios que encontraron alteraciones en los familiares no han

controlado algunas variables entre grupos como son las diferencias de edades

(Conklin y cols., 2000, 2002; Horan y cols., 2008), la escolaridad (Conklin y cols.,

2000; Callicott y cols., 2003ª), el CI (Conklin y cols., 2002; Barrantes-Vidal y cols.,

2007) y el tipo de parentesco entre los familiares, pues comparan muestras

compuestas por familiares tanto de primero y segundo grado (padres, hermanos,

hijos, tíos, sobrinos) (Toulopolou y cols., 2003), o porque evalúan a familiares que

manifiestan sintomatología o presencia de rasgos esquizotípicos (Conklin y cols.,

2002; Tuulio-Henriksson y cols., 2003) por lo que no son muestras homogéneas y no

pueden ser totalmente comparables con la de nuestro estudio.

Así mismo y aunque en la literatura no hemos encontrado trabajos que

impliquen una prueba similar a la tarea de memoria de trabajo verbal visual semántica

(la cual es un componente indispensable en la comprensión del lenguaje oral y

escrito, así como para muchas de las actividades cotidianas), si se han reportado de

manera constante alteraciones en la memoria de trabajo en familiares de primer

grado de pacientes con esquizofrenia en distintas modalidades (Conklin y cols., 2000,


2002; Callicott y cols., 2003ª; Glahn y cols, 2003; Tuulio-Henriksson y cols., 2003;

Toulopolou y cols., 2003; Horan y cols., 2008; Barrantes-Vidal y cols., 2007).

A pesar de que la tarea de memoria de trabajo verbal visual semántica,

presentan una carga de memoria y de manipulación de información alta y ha sido

considerada sensible a evaluar este dominio cognoscitivo, ni el grupo de FZ ni los

grupos CZ y CF, mostraron alteraciones en sus ejecuciones, al igual que sucedió en

las sub-pruebas del WMS-III que evalúan memoria de trabajo y en las cuales no

mostraron afectación.

En este sentido los estudios que evalúan familiares de pacientes con

esquizofrenia han relacionado una adecuada ejecución en tareas de memoria de

trabajo, con la integridad de las áreas prefrontales principalmente la CPFDL y la

ventrolateral y si consideramos que nuestra muestra no presentó alteraciones en la

ejecución, podríamos considerar que el grupo de FZ, presenta características

diferentes a las que presentan en los estudios que evaluaron la memoria de trabajo y

podríamos llegar a suponer que los FZ, no presentan algún tipo de alteración

anatómo-funcional, o que no comparten un numero elevado de genes alterados como

los que presentan los pacientes con esquizofrenia y que dicha susceptibilidad no

sería tan alta. Además considerando que los FZ, en promedio son mayores que los

EZ el riesgo de desarrollar la enfermedad es menor ya que sobrepasan la edad en

que comúnmente se presentan los primeros brotes de la enfermedad.

Por otra parte observamos que los EZ, sí mostraron una peor ejecución y

mayores tiempos de reacción en las tareas de memoria de trabajo, en comparación

con los CZ y los FZ.

Se ha reportado de forma consistente que en la esquizofrenia se presentan

alteraciones en la ejecución en tareas de memoria de trabajo, tanto visual (Carter y

cols., 1998; Callicott y cols., 2003ª; 2003b), verbal (Speck y cols., 2000; Gruber y

cols., 2006; Donohoe y cols., 2007; Pentaraki y cols., 2008) y visuoespacial (Stratta y

cols, 1997; Cannon y cols, 2000; Danion y cols., 2001; Jansman y cols., 2004; Oran y

cols., 2005; Keefe y cols., 2006;). Estas alteraciones han sido atribuidas a

anormalidades neuroanatómicas, neuroquímicas y funcionales tanto de áreas

prefrontales (dorsolateral y dorsomedial) como diencefálicas.


En la ejecución de la tarea de memoria de trabajo verbal visual semántica en

su primera fase, conteo de vocales no se observaron diferencias significativas entre

los grupos, lo cual nos indica que los sujetos tuvieron una adecuada capacidad de

atención sostenida durante la ejecución de la tarea por lo que los resultados no

pueden ser atribuidos a déficits en este proceso cognoscitivo.

En la segunda fase categorización inmediata, no se observaron diferencia en

cuanto al número de aciertos entre los grupos, pero sí un mayor tiempo de reacción lo

que sugiere que los sujetos no muestran dificultades en la percepción del estímulo, ni

en la identificación de categorías semánticas, pero sí tardan más tiempo en procesar

la información y acceder a sus almacenes semánticos, posiblemente por

anormalidades en la activación de estructuras corticales y subcorticales como el giro

inferior frontal izquierdo y sus conexiones con el surco superior posterior e inferior del

lóbulo temporal, las cuales han sido fuertemente implicadas en el procesamiento y

recuperación de información semántica (Park y cols., 2008).

Además se ha reportado que la activación de las redes neuronales que

abarcan áreas prefrontales y temporales, están implicadas en el procesamiento y

recuperación de información semántica las cuales pueden presentar alteraciones en

la esquizofrenia (Kuperberg y cols., 2007). Sin embargo nosotros coincidimos con

algunos otros autores (Chan y cols., 2000), que han reportado que los pacientes con

esquizofrenia, tanto crónicos como agudos pueden no mostrar dificultades en la

recuperación de información semántica, ya que pueden beneficiarse con la utilización

de estrategias de asociación semántica (que en este caso era que sabían que las

palabras pertenecían solo a cuatro categorías semánticas), lo que les ayuda a

retener, recordar o procesar la información.

Para la tercera fase, la aplicación de categorización diferida (que implica el

procesamiento y mantenimiento de información a corto plazo), se observó que los EZ,

mostraron una peor ejecución y un mayor tiempo de reacción que los CZ y los FZ.

Smith y cols., (2002) han reportado que en la ejecución de tareas que implican

el reconocimiento de un estímulo y el mantenimiento temporal (de pocos segundos),

seguido de la emisión de una respuesta correcta, implican áreas generalmente

lateralizadas en el hemisferio izquierdo, e involucran a la corteza parietal posterior

(Brodman 40), corteza premotora, motora suplementaria (Brodman 6) y área de Broca


(Brodman 44). Estas tres últimas, se sabe están implicadas en la preparación de la

acción motora, la emisión de una respuesta y la repetición articulatoria. De la misma

forma, se sabe que para el mantenimiento de una secuencia o serie, durante un

periodo de demora, se muestra una activación de áreas tanto de la corteza prefrontral

ventrolateral (CPFVL), como de la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL)

(DÉsposito y cols., 1999). Dichas áreas se sabe que están alteradas en la

esquizofrenia y pueden ser las responsables de una pobre ejecución y de un mayor

tiempo de reacción, al no lograr mantener por un tiempo suficiente la información y

emitir la respuesta correcta, pues como observamos, la capacidad para la

identificación semántica parece no estar alterada en el grupo de los EZ.

Durante la cuarta fase tarea dual (formada por el conteo de vocales y la

categorización semántica, en la cual cada una implica interferencia hacia la otra). En

la modalidad del conteo de vocales, no se observaron diferencias entre los grupos en

el número de aciertos así como en el tiempo de reacción; ya que, como se mencionó

anteriormente, no se mostraron problemas de atención.

Sin embargo para la modalidad de la categorización semántica, los EZ,

mostraron menor número de aciertos y un mayor tiempo de reacción que los demás

grupos.

En esta fase de la prueba se requiere ya no solo del mantenimiento de la

información, sino también de la manipulación, así como la inhibición de la respuesta

ante una tarea de interferencia; funciones que están asociadas con la integridad y un

adecuado funcionamiento ejecutivo, que implica la activación de áreas como la

corteza prefrontal, particularmente la CPFDL (Brodman, 9/46) y ventrolateral

(Brodman 44/45/47) con una mayor participación durante la manipulación de la

CPFDL (DÉsposito y cols., 1999; Collette y cols, 1999). Estas áreas se sabe se

encuentran alteradas en la esquizofrenia. Considerando la posible presencia de este

tipo de alteraciones, admitiríamos que los EZ podrían presentar una ejecución menor

que el CZ.

Para tratar de explicar la baja ejecución que mostraron los EZ en esta fase de

la tarea, coincidimos con lo ya reportado ampliamente, de que las alteraciones que se

presentan en la esquizofrenia, pueden estar mediadas por varios tipos de factores

que incluyen tanto variables genéticas como del neurodesarrollo y psicosociales. Así,


diversos estudios han coincidido que en la esquizofrenia se presenta una disminución

en el volumen del lóbulo frontal, particularmente la CPF, la corteza orbitofrontal (Gur y

cols., 2002) y medial (Wright y cols., 2000), entre otras alteraciones anatómicas.

Estas alteraciones pueden estar mediadas por una variación genética de los

cromosomas 1q41 y el 1q42, los cuales participan en el crecimiento neurítico, la

migración neuronal y la sinaptogénesis y que pueden afectar el funcionamiento de la

CPF y el lóbulo temporal medial (Gasperoni y cols., 2003; Cannon y cols., 2005b;

Donohoe y cols., 2007). Aunque se ha reportado que en los familiares de primer

grado se puede presentar alteraciones cromosómicas similares pareciera que en

nuestra muestra de familiares no las hay o son mínimas, pues no mostraron

alteraciones en ninguna de las tareas de memoria de trabajo.

De igual forma muchos trabajos refieren que las disfunciones neuroquímicas,

contribuyen a la expresión y manifestación de síntomas o a la presencia de

alteraciones cognoscitivas. Se ha mencionado que la variación del tipo valina/valina

en el codón 158 del gen 22q11, que codifica la enzima COMT, reduce la actividad de

esta enzima en la CPFDL y con ello un decremento de los niveles de dopamina, que

afectan funciones cognoscitivas como la memoria de trabajo (Akil y cols., 2003; Rosa

y cols., 2004; Bearden y cols., 2004; Ortuño y cols., 2005; Tan y cols., 2007).

Además se han reportado alteraciones en la neurotransmisión glutamatérgica

córtico-estriatal, que a su vez afectan la secreción de dopamina (Bronstein y

Cummings 2001; West y Grace, 2001). Estas disfunciones pueden ser resultante de

la alteración en el cromosoma 8p neuroregulin 1, que tiene participación en la

promoción de la migración neuronal, diferenciación celular y plasticidad sináptica; así

como de la formación de los receptores a glutamato, así que ante una alteración de

este cromosoma se observaría un menor número de receptores y en consecuencia

una afectación de los sistemas glutamatérgicos y dopaminérgicos (Ebstein 2004). Así

mismo, alteraciones en el cromosoma 6p22.3, que está relacionado con la proteína

“disbindina” la cual participa en el funcionamiento de las conexiones glutamatérgicas

y estas podrían estar alteradas lo que afectaría a las funciones ejecutivas en

pacientes con esquizofrenia. (Schwab y cols., 2003; Wassink y cols., 2003; Weickert y

cols., 2004)


Así las afectaciones anatómo-funcionales presentes en la esquizofrenia,

aunadas a los efectos de la medicación y al propio deterioro que conlleva la

enfermedad y que están ampliamente vinculadas con habilidades cognoscitivas

superiores, se refleja en una pobre ejecución en tareas que demandan un alto nivel

de procesamiento y nos dan la pauta para comprender el por qué de las peores

ejecuciones de los EZ, en tareas con un complejo nivel de procesamiento como la

memoria de trabajo.

Por otro lado y como mencionamos al inicio de esta discusión, la ejecución de

tareas de memoria de trabajo se ve afectada en los pacientes con esquizofrenia mas

no en sus familiares; en las sub-pruebas del WMS-III, que implican la memoria de

trabajo se encuentran dígitos, secuencia números-letras y memoria espacial.

Nuestros resultados son consistentes con estudios como el de Stratta y cols.,

(1997), quienes encontraron que la ejecución es peor en pacientes que en sujetos

sanos, en la secuencia de dígitos progresivos, tarea que implica el mantenimiento de

información, considerándose como una actividad de memoria a corto plazo. En las

secuencias regresivas de dígitos la cual implica a la MT, por el mantenimiento y la

manipulación de la información, los EZ mostraron una peor ejecución, reflejando un

deterioro del funcionamiento ejecutivo.

Estas tareas implican tanto la capacidad de atención que permite su

focalización, como el mantenimiento temporal de la información mediada por circuitos

fronto-subcorticales que se saben afectados en daños de la CPF, tanto en la

esquizofrenia como en otras patologías, lo que limita la capacidad de mantener la

información en la recuperación de series de esta tarea (Salmon, Heindel y Hamilton,

2001).

La afectación de la ejecución en los pacientes, en dígitos regresivos ha sido

correlacionado de manera negativa con la sintomatología, el efecto de dosis altas de

antipsicóticos típicos y la actividad laboral (Müller y cols., 2005). Aunque en nuestro

estudio, el grupo EZ, mostró una sintomatología tanto negativa como positiva, dentro

de una fase estable, así como una medicación con antipsicóticos típicos, se

encontraban dentro de un rango medio, sí se apreció deterioro en la ejecución de

esta tarea.


De igual forma las sub-pruebas de memoria espacial y la secuencia de

números-letras son consideradas como unas de las más típicas pruebas de MT por la

carga que implica el mantenimiento, la manipulación y el ordenamiento de las series y

en las que observamos en nuestros resultados que los EZ obtuvieron puntuaciones

más bajas en comparación con los otros grupos. Barrantes-Vidal y cols., (2007)

observaron que en estas tareas que implican MT visual, al igual que en otras

modalidades como la verbal, los pacientes muestran alteración de su funcionamiento

ejecutivo y por lo tanto un menor rendimiento en estas, debido a alteraciones en la

CPFVL y de forma primordial a la CPFDL, áreas que se han reportado ampliamente

afectadas en los pacientes con esquizofrenia (Smith y cols 2002).

Así mismo aunque hay reportes de que en los familiares de pacientes se

observa una baja ejecución en estas tareas y que la han relacionado y considerado

como un marcador endofenotípico que implica una mayor carga genética entre

sujetos con múltiples familiares afectados (Tuulio-Henriksson y cols., 2003), en

nuestro estudio no observamos estas deficiencias y como comentamos

anteriormente, quizás las diferencias entre las muestras de los estudios, nos darían la

razón del por qué no encontramos alteraciones en memoria de trabajo en los

familiares, pues el grupo de FZ aunque es una muestra pequeña, la consideramos

como una muestra más homogénea, sin diferencias sociodemográficas y con un

parentesco directo de primer grado (hermanos biológicos de ambos padres), por lo

que en muchos de los casos no pueden ser comparados con los grupos de otros

estudios.

Estudios que reportan la ejecución de tareas de memoria de trabajo, en

diferentes tipo de poblaciones de familiares y con diferentes niveles de riesgos y

cargas genéticas, coinciden en que la presencia de varios miembros afectados en

una misma familia, aumenta el riesgo de desarrollarla o de presentar alteraciones

cognoscitivas, tal es el caso del estudio de Sarpertein y cols., (2006), que observaron

que los déficit en la memoria de trabajo espacial son un endofenotipo importante en la

esquizofrenia, y que conforme es mayor el riesgo o la carga genética, es mayor el

déficit, pues cuando un sujeto afectado con algún trastorno de personalidad tiene

antecedentes familiares de esquizofrenia, su ejecución en este tipo de tareas es


menor que la de aquellos sujetos con algún trastorno de personalidad pero sin

antecedentes de enfermedad mental. Por ello la carga y la predisposición genética

que pueden presentar los familiares, aunado a factores sociales y ambientales, puede

determinar y detonar la aparición de trastornos mentales como lo es la esquizofrenia.

Limitaciones

En nuestro estudio tuvimos algunas limitaciones como lo fue el contar solo con

una muestra pequeña, sin embargo esto nos permitió un mejor control de variables.

De igual manera, no aplicamos una escala sobre el funcionamiento social que

nos permitiera tener un mayor conocimiento de sus habilidades.

En WMS-III, la traducción y adaptación parecen estar acorde a nuestro

contexto; sin embargo, en las sub-pruebas de memoria lógica y pares asociados, la

traducción es literal y no están contemplados los cambios fonológicos respecto a la

prueba original lo que podría variar la dificultad de la tarea.

Además los resultados de la prueba WMS-III en nuestro estudio no nos

permiten hacer una comparación con normas estandarizadas de la prueba, ya que

aun no se encuentran disponibles para la población mexicana, por lo que se utilizaron

los estándares para la población estadounidense. Sin embargo la comparación con

los grupos controles nos permite dar validez a nuestros resultados.

Ventajas

En nuestro estudio se controlaron variables sociodemográficas, clínicas,

sintomatológicas y de diagnóstico mediante la aplicación y calificación por personal

capacitado en las herramientas como SCAN, PANSS y SCL-90 así como en la

aplicación completa de la batería del WMS-III.

De igual forma la utilización de una tarea novedosa y original que evalúa

memoria de trabajo, verbal-visual y con contenido semántico en población con

esquizofrenia nos permite innovar en la evaluación es este tipo de población.


XII. CONCLUSIONES

Los resultados reportados en este trabajo apoyan la existencia de alteraciones

en la memoria en los pacientes con esquizofrenia. Se observó que estas alteraciones

son primordialmente en memoria explícita verbal y en menor grado la memoria visual,

así como en memoria de trabajo, las cuales se sabe están relacionadas con el

adecuado funcionamiento de áreas cerebrales como la corteza prefrontal, lóbulo

temporal medial e hipocampo.

Se observó además, que contrario a lo que planteamos en nuestras hipótesis,

los familiares de los pacientes con esquizofrenia presentan solo una peor ejecución

que el grupo control, en las tareas de memoria verbal; déficit que han sido asociado a

factores genéticos y de vulnerabilidad a la esquizofrenia, por lo que es posible que los

familiares de pacientes puedan presentan algunas alteraciones anatómicas o

funcionales similares, aunque, más sutiles a la que presentan los pacientes.

La evaluación de memoria tanto en los familiares como en los pacientes

muestra un deterioro primordialmente en la recuperación diferida y en un menor

grado en problemas de almacenamiento o codificación.

Esto nos indica que los déficits de memoria están presentes tanto en los

pacientes como en los familiares de primer grado pero de forma más atenuada; lo

que debe dar la pauta para realizar trabajo preventivo en los familiares de pacientes

con esquizofrenia, ante la presencia de alteraciones cognoscitivas, por lo que es

importante continuar con la investigación en esta área y poder determinar si estas

alteraciones son endofenotipos de la enfermedad y generar conclusiones sobre la

capacidad y la ejecución de tareas de memoria y su relación genética como factor

susceptible a la esquizofrenia.


REFERENCIAS REFERENCIAS REFERENCIAS REFERENCIAS

BIBLIOGRÁFICASBIBLIOGRÁFICASBIBLIOGRÁFICASBIBLIOGRÁFICAS


XIII. REFERENCIAS.

1. Addington J., Addington D. (1998). Visual attention and symptoms in schizophrenia: a 1-year

follow- up. Schizophrenia Research, 34, 95-99.

2. Akil M., Kolachana B.S., Rothmond D.A., Hyde T.M., Weinberger D.R., Kleinman J.E. (2008). Catechol-0-Methyltransferase genotype and dopamine regulation in the human brain. The Journal of Neuroscience, 23(6), 2008-2013

3. Aksaray G., Oflu S., Kaptanoğlu C., Bal C. (2002). Neurocognitive deficits and quality of life in outpatients with schizophrenia. Progress In Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 26, 1217-1219.

4. Aleman A., Hijman R., de Haan E., Kahn R.S. (1999). Memory Impairment in Schizophrenia: A Meta-Analysis. The American Journal of Psychiatry, 156(9), 1358-1366.

5. Allegri R.F.y Harris P. (2001). La corteza prefrontal en los mecanismos atencionales y la memoria. Revista de Neurología, 32(5), 449-453.

6. Álvarez P., Zola-Morgan S. y Squire L.R. (1994). The animal model of human amnesia: Long-term memory impaired and short-term memory intac. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 91, 5637-5641.

7. American Psychiatric Association. (1997). Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 154(suppl), 1-63.

8. American Psychiatry Association (1994). Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos mentales. DSM-IV Barcelona: Masso, 279-332

9. Andreasen N.C. (2000). Schizophrenia: The fundamental questions. Brain Research Reviews, 31, 106-112.

10. Andrews J., Wang L., Csernansky J.G., Gado M.H., Barch D.M. (2006). Abnormalities of thalamic activation and cognition in schizophrenia, 163, 463-469.

11. Antonova, E., Sharma, T., Morris, R., Kumari, V. (2004). The relationship between brain structure and neurocognition in schizophrenia: a selective review. Schizophrenia Research, 70(2-3), 117-45.

12. Apican R., Fresán A., Nicolini H. (2000). Evaluación de la Psicopatología. Escalas en Español. México: JGH Editore, 1-19

13. Artiges E., Salamé P., Recasens C., Poline J.B., Attar-Levy D., Raillère A., Paillère-Martinot M.L., Danion J.M., Martinot J.L. (2000). Working Memory Control in Patients with Schizophrenia. A PET Study During a Random Number Generation Task. The American Journal of Psychiatry, Brief Report. 157(9), 1517-1519.

14. Baaré W.F., van Oel C.J., Pol H.E., Schnack H.G., Durston S., Sitskoorn M.M., Kahn R.S. (2001). Volumes of brain structures in twins discordant for schizophrenia. Archives General of Psychiatry, 58, 33-40.

15. Baddeley A. (1996). The Fractionation of working memory. The Proceedings of the National Academy of Sciences- Sponsored, 93, 13468-13472.


16. Baddeley A. (1999). Working Memory. Essentials of Human Memory. Psychology Press. Chapter 3, 45-70.

17. Baddeley A. (2004). The Psychology of Memory. The Essential Handbook of Memory Disorders for Clinicians. Chapter 1, 1-13.

18. Ballesteros S.J. (1999). Memoria humana: Investigación y teoría. Psicothema, 11(4), 705-723.

19. Barrantes-Vidal N., Aguilera M., Campanera S., Fatjó-Vilas M., Guitart M., Miret S., Valero S., Fañanás L. (2007). Working memory in siblings of schizophrenia patients. Schizophrenia Research, 95, 70-75.

20. Bartzokis G. (2002). Schizophrenia: Breakdown in the Wellregulated Lifelong Process of Brain

Development and Maturation. Neuropsychopharmacology, 27, 672-683.

21. Bearden C.E., Jawad A.F., Lynch D.R., y cols. (2004). Effects of a functional COMT polymorphism on prefrontal cognitive function in patients with 22q11.2 deletion syndrome. The American Journal of Psychiatry, 161, 1700-1702.

22. Becerra R.B., González M.G., Paéz A.F., Robles G.R. (2005). Lifetime Prevalence of Mental Disorders in the State of Jalisco Mexico Epidemiological Study of Mental Disorders in Jalisco México (comunicación personal).

23. Benítez C.E., Chavéz L.E., Ontiveros U.M. (2005). Crianza y Esquizofrenia. Salud Mental, 28(2), 59-72.

24. Benson M.A., Newey S.E, Martin-Rendon E., Hawkes R., Blake D.J. (2001). Dysbindin, a Novel Coiled-coil-containing Protein That Interacts with the Dystrobrevins in Muscle and Brain. The Journal of Biological Chemistry, Vol. 276(26), 24232-24241.

25. Bergman A., Harvey P., Roitman S., Mohs R., Marder D., Silverman J., Siever L. (1998). Verbal Learning and memory in schizotypal personality disorder. Schizophrenia Bulletin, 24(4), 635-641.

26. Bertolino A., Kumra S., Callicott J.H., Mattay V.S., Lestz R.M., y Cols. (1998). Common pattern of cortical pathology in childhood-onset and adult-onset schizophrenia as identified by proton magnetic resonance spectroscopic imaging. The American Journal of Psychiatry, 155(10), 1376-1383.

27. Bilder, R.M., Bogerst, B., Ashtari, M., Alvir, J.M., Jody, D., Reiter, G., Bell, L., Lieberman, J.A. (1995). Anterior hippocampal volume reductions predict frontal lobe dysfunction in first episode schizophrenia. Schizophrenia Research, 17(1), 47-58.

28. Birkett P., Sigmundsson T., Sharma T., Toulopoulou T., Griffiths T.D., Relevey A. Murray R. (2007). Reaction time and sustained attention in schizophrenia and its genetic predisposition. Schizophrenia Research, 95, 76-85.

29. Bobes J., Portilla G., Bascarán M.T., Sáiz P.A., Bousoño M. (2003). Banco de instrumentos Básicos para la práctica de la psiquiatría clínica. Barcelona: Ars Medica, 3ra Edicion.35-50

30. Boos H.B., Aleman A., Cahn W., Pol H.H., Kahn R.S. (2007). Brain volumes in relatives of patients with schizophrenia. A meta-analysis. Archives General of Psychiatry, 64, 297-304.

31. Brewer W.J., Wood S.J., McGorry P.D., Francey S M , Phillips L.J. y cols. (2003). Impairment of olfatory identificatiion ability in individuals at ultra-high risk for psychosis who later develop schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 160, 1790-1794.


32. Brewer W.J., Francey S.M., Wood S.J., Jackson H.J., Pantelis C., Phillips L.J., Yung A.R., Anderson V.A., McGorry P.D. (2005). Memory Impairments Identified in People at Ultra-High Risk for Psychosis Who Later Develop First-Episode Psychosis. The American Journal of Psychiatry, 162(1), 71-78.

33. Bronstein Y., Cummings J.L. (2001). Neurochemistry of Frontal -Subcortical Circuits. Frontal Subcortical Circuits in Psychiatric and Neurological Disorders in Lichter & Cummings. The Guilford Press, 59-80.

34. Bryant N.L., Buchanan R.W., Vladar K., Breier, A., Rothman, M. (1999). Gender differences in temporal lobe structures of patients with schizophrenia: A volumetric MRI study. The American Journal of Psychiatry, 156(4), 603-609.

35. Buckner R.L. (2003). Functional-anatonic correlates of control processes in memory. The Journal of Neuroscience, 23(10), 3999-4004.

36. Burdick K.E., Goldberg T.E., Funke B., Bates J.A., Lencz T., Kucherlapati R., Malhotra A.K. (2006). DTNBP1 genotype influences congnitive decline in schizophrenia. Schizophrenia Research, 89, 169-172.

37. Cabeza R., Mangels J., Nyberg L., Habib R., Houle S., Mcintosh A.R., Tulvin E. (1997). Brain regions differentially involved in remembering what and when: a PET study. Neuron, 19, 863-870.

38. Callicott J.H., Egan M.F., Mattay V.S., Bertolino A., Bone A.D., Verchinski B., Weinberger, D.R. (2003a). Abnormal fMRI response of the dorsolateral prefrontal cortex in cognitively intact siblings of patients with schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 160(4), 709-719.

39. Callicott J.H., Mattay V.S., Verchinski B.A., Marenco S., Egan M.F., Weinberger D.R. (2003b).

Complexity of prefrontal cortical dysfunction in schizophrenia: More than up or down. The American Journal of Psychiatry, 160(12), 2209-2215.

40. Camarena-Robles E. (2001). Entrevista Exclusiva. Boletín de Esquizofrenia. México D.F.

41. Camozzato A., y Chaves M.L. (2002). Schizophrenia in males of cognitive performance: discriminative and diagnostic values. Rev Saúde Pública, 36(6), 743-748.

42. Cannon M., Jones P.B., Murray R.M. (2002). Obstetric Complications and Schizophrenia: Historical and Meta-Analytic Review. The American Journal of Psychiatry, 159(7), 1080-1092.

43. Cannon M., y Clarke M.C. (2005). Risk for schizophrenia--broadening the concepts, pushing back the bourdaries. Schizophrenia Research, 79, 5-13.

44. Cannon T.D. (2005). The inheritance of intermediate phenotypes for schizophrenia. Current Opinion in Psychiatry, 18, 135-140.

45. Cannon T.D., Henna W., van Erp T.G., Thompson P.M., Lönnqvist J. y Cols. (2005b). Association of DISC1/TRAX Haplotypes With Schizophrenia, Reduced Prefrontal Gray Matter, and Impaired Short- and Long-term Memory. Archives General of Psychiatry, 62, 1205-1213.

46. Cannon T.D., Huttunen M.O., Lonnqvist J., Tuulio-Henriksson A., Pirkola T., Glahn D.,

Finkelstein J., Jietanen M., Kaprio J., Koskenvuo M. (2000). The Inheritance of Neuropsychological Dysfunction in Twins Discordant for Schizophrenia. American Journal of Human Genetics, 67, 369-382.


47. Cannon T.D., Kaprio J., Lönnqvist J., Huttunen M., Koskenvuo M. (1998). The genetic epidemiology of schizophrenia in a Finnish twin cohort. A population-Based modeling study. Archives General of Psychiatry, 55, 67-74.

48. Cannon T.D., van Erp T.G., Huttunen M., Lönnqvist J., Salonen O., Valanne L., Poutanen V.L.,

Standertskjöld-Nordenstam C.G., Gur R.E., Yan M. (1998b). Regional Gray Matter, White Matter, and Cerebrospinal Fluid Distributions in Schizophrenic Patients, Their Siblings, and Controls. Archives General of Psychiatry, 55, 1084-1091.

49. Cardno A.G., Rijsdijk F.V., Sham P.C., Murray R.M., McGuffin P. (2002). A twin study of

genetic relationships between psychotic symptoms. The Amerinan Journal of Psychiatry, 159, 539-545.

50. Carter C.S., Perlstein W., Ganguli R., Brar J., Mintun M., Cohen J.D. (1998). Functional

hypofrontality and working memory dysfunction in schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 155(9), 1285-1287.

51. Casanova-Sotolongo P., Casanova-Carrillo P., Casanova-Carrillo C. (2004). Memory. An

introduction to the study of the cognitive disorders in normal and pathological aging. 38(5), 469-472.

52. Castro-Sierra E., Chico P.F., Gordillo D.F., Portugal R.A. (2007). Neurotransmisores del

sistema límbico. Hipocampo, GABA y memoria. Primera parte. Salud Mental, 30(4), 7-15.

53. Casullo M.M. (1999). El Inventario de Síntomas SCL-90-R de L. Derogatis. 1-8.

54. Cerdan S. (1999). Características Morfológicas y Funcionales Cerebrales de Pacientes Esquizofrénicos Resistentes a Neurolépticos. México: Tesis de Maestría. Universidad de Guadalajara.

55. Cerdan S. (2003). Efectos de la Olanzapina sobre la psicopatología y el EEG en esquizofrénicos refractarios a tratamiento. México: Tesis de Doctorado. Universidad de Guadalajara.

56. Chan A.S., Kwok I.C., Chiu H., Lam L., Pang A., Chow L. (2000). Memory and organizational strategies in chronic and acute schizophrenic patients. Schizophrenia Research, 41, 431-445.

57. Chen W.J., Liu S.K., Chang C., Lien Y., Chang Y., Hwu H. (1998). Sustained attention deficit

and schizotypal personality features in nonpsychotic relatives of schizophrenic patients. The American Journal of Psychiatry, 155, 1214-1220.

58. Collete F., Salmon E., Van der Linden M., Chicherio C., Belleville S., Degueldre C., Delfiore G.,

Franck G. (1999). Regional brain activity during tasks devoted to the central executive of working memory. Cognitive Brain Research, 7, 411-417.

59. Compton M.T., Bollini A.M., Mack L. M., Kryda A.D., Rutland J., Weiss P.S., Bercu Z.,

Esterberg M.L., Walker E.F. (2007). Neurological soft signs and minor physical anomalies in patients with schizophrenia and related disorders, their first-degree biological relatives, and non-psychiatric controls. Schizophrenia Research, 94, 64-73.

60. Conklin H.M., Calkins M.E., Anderson III C.W., Dinzeo T.J., Iacono W.G. (2002). Recognition memory for faces in schizophrenia patients and their first-degree relatives. Neuropsicología, 40, 2314-2324.


61. Conklin H.M., Curtis C.E., Katsanis J., Iacono W.G. (2000). Verbal Working Memory in Schizophrenia Patients and their First-Degree Relatives: Evidence from the Digit Span Task. The American Journal of Psychiatry, 157(2), 275-277.

62. Conley R.R., Kelly D.L. (2004). Tratamiento Farmacológico de la Esquizofrenia. México: Intersistemas Professional Comunications Inc. 2da. ed. 13-205

63. Costa E., Chen Y., Davis J., Dong E., Noh J.S., Tremolizzo L., Veldic M., Grayson D.R., Guidotti A. (2002). REELIN and Schizophrenia: A disease at the interface of the genome and the epigenome. Research Perspective, 2(1), 47-57.

64. Cotter D. y Pariante C.M (2002). Strees and the progression of the developmental hypothesis

of schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 181, 363-365.

65. Coull J.Y. y Sahakian (2003). Trastornos de memoria en la práctica psiquiatrica. Barcelona: Masson, 2003.

66. Cropley V. L., Fujita M., Innis R. B., Nathan P.J. (2006). Molecular Imaging of the Dopaminergic System and its Association witn Human Cognitive Function. Society of Biological Psychiatry, 59, 898-907.

67. Cruz F.C., López-Bello L., Blas-García C., González-Macias L. Chávez-Balderas R.A. (2005). Datos sobre la validez y confiabilidad de la Symptom Check List 90 (SCL90) en una muestra de sujetos mexicanos. Salud Mental, 28(1), 72-81.

68. Culver L.C., Kunen S., Zinkgraf S.A. (1986). Patterns of Recall in Schizophrenics and Normal Sujects. The Journal of Nervous and Mental Disease, 174(10), 620-623.

69. DÉsposito M., Postle B.R., Ballard D., Lease J. (1999). Maintenance versus manipulation of information held in working memory: An event-related fMRI study. Brain and Cognition, 41, 66-86.

70. Damasio A.R., Anderson S.W. (2003). Charper 15. The Frontal Lobes. En: Heilman K.M.,

Valenstein E. New York: Clinical Neurophysiology 4th ed. 404-446.

71. Danion J-M., Meulemans T., Kauffmann-Muller F., Vermaat H. (2001). Intac implicit learning in schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 158(6), 944-948.

72. De la Fuente R., Álvarez L. (1998). Biología de la Mente. México: Fondo de Cultura Económica, 9-23

73. Delawalla Z., Barch B.M., Eastep J.L., Thomason E.S., Hanewinkel M.L., Thompson P. A., Csernansky J (2006). Factors mediating cognitive deficits and psychopathology among siblings of individuals with schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 32(3), 525-537.

74. DeLisi L.E., Shaw S.H., Crow T.J., Shields G., Smith A.B., y Cols. (2002). A Genome-Wide

Scan for Linkage to Chromosomal Regions in 382 Sibling Pairs With Schizophrenia or Schizoaffective Disorder. The American Journal of Psychiatry, 159, 803-812.

75. Donohoe G., Clarke S., Morris D., Nangle J-M., Schwaiger S., Gill M., Corvin A., Robertson I.H. (2007). Are deficits in executive sub-processes simply reflecting more general cognitive decline in schizophrenia? 85, 168-173.

76. Durand V.M., Barlow D.H. (2007). Psicopatología. Un enfoque integral de la psicología anormal. México: Thomson ed. 4ta, 471-506.


77. Eastvold A.D., Heaton R.K., Cadenhead K.S. (2007). Neurocognitive deficits in the (Putative) prodrome and first episode of psychosis. Schizophrenia Research, 93(1-3), 66-277.

78. Ebstein R.P. (2004). NARSAD The World´s Leading Charity Dedicated to Mental Health

Research. Recuperado de http://www.narsad.org/research/summaries/ebsteinrp-2004di.html.

79. Egan M.F., Goldberg T.E., Gscheidle T., Weirich M., Bigelow L.B., Weinberger D.R. (2000). Relative risk of attention deficits in siblings of patients with schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 157(8), 1309-1316.

80. Egan M.F., Hyde T.M., Bonomo J.B., Mattay V.S., Bigelow L.B., Goldberg T.E. Weinberger D.R (2001). Relative Risk of Neurological Signs in Siblings of Patients with Schizophrenia. The American of Psychiatry, 158 (11), 1827-1834.

81. Eichenbaun H. (2003). Neurociencia cognitiva de la memoria. España Editorial Ariel Neurociencia.

82. Elvevåg B., Egan M.F., Goldberg T.E. (2000). Memory for Temporal Order in Patients with Schizophrenia. Schizophrenia Research, 46, 187-193.

83. Elvevåg B., Kerbs M.K., Malley J.D., Seeley E., Goldberg T.E. (2003). Autobiographical Memory in Schizophrenia: An Examination of the Distribution of Memories. Neuropsychology, 17(3), 402-409.

84. Ettinger U., Picchioni M., Landau S., Matsumoto K. van Haren N. E. y cols. (2007). Magnetic resonance imaging of the thalamus and adhesio interthalamica in twins with schizophrenia. Archives General of Psychiatry, 64, 401-409.

85. Ezzyat Y., Olson I.R. (2008). The medial temporal lobe and visual working memory:

Comparisons across tasks, delays, and visual similarity. Cognitive, Affective, and Behavioral Neuroscience, 8(1), 32-40.

86. Falkai P., Honer W,G., Alfter D., Schneider-Axmann T., Bussfeld P., Cordes J., Blank B.,

Schönell H., Steinmetz H., Maier W., Tepest R. (2002). The temporal lobe in schizophrenia from uni- and multiply affected families. Neuroscience Letters, 325, 25-28.

87. Faraone S.V., Seidman L.J., Kremen W.S., Pepple J.R., Lyons M.J., Tsuang M.T. (1995).

Neuropsychological functioning among the nonpsychotic relatives of schizophrenic patients: A diagnostic efficiency analysis. Journal of Abnormal Psycology, 104(2), 286-304.

88. Fatjó-Vilas M., Gourion D., Campanela S., Mouaffak F., y Cols (2008). New evidences of gene

and environment interactions affecting prenatal neurodevelopment in schizophrenia-spectrum disorders: A family dermatoglyphic study,. Schizophrenia Research, doi:10.1016/j.schres.2008.04.015

89. Feinberg I. (1983). Schizophrenia: Caused by a Fault in Programmed synaptic Elimination During Adolescence? Journal Psychiatry Research, 17(4), 319-334.

90. Feinberg I. (2003). Physiological Evidence for Lifelong Brain Development: A Comment on Bartzokis. Neuropsychopharmacology 28, 1215-1216.

91. Fields R.B., Van Kammen D.P., Peters J.L., Rosen J., Van Kammen W.B., Nugent A., Stipecti M., Linnoila (1988). Clonidine improves memory function in schizophrenia independently from change in psychosis. Schizophrenia Research, 1, 417-423.


92. Filbey F.M., Toulopoulou T., Morris R.G., McDonal C., Bramon E., Walshe M., Murray R.M. (2008). Selective attention deficits reflect increased genetic vulnerability to schizophrenia. Schizophrenia Research, 101, 169-175.

93. Flashman L.A., McAllister T.W., Andreasen N.C., Saykin A.J. (2000). Smaller brain size associated with unawareness of illness in patients with schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 157, 1167-1169.

94. Fleming K., Goldberg T.E., Gold J.M., Weinberger D.R. (1995). Verbal working memory dysfuction in schizophrenia: use of a Brown-Peterson paradigm. Psychiatry Research, 56, 155-161.

95. Fleming K., Goldberg T.R., Binks S., Randolph C., Gold J.M., Weinberger D.R. (1997). Visuospatial Working Memory in Patients with Schizophrenia. Society of Biological Psychiatry, 41, 43-49.

96. Frederiksen, M., Lu A., Aylward, E., Barta, P., Sharma, T., Pearlson G. (2000). Sex differences in inferior parietal lobule volume in schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 157(3), 422-427.

97. Friedman L., Wiechers I.R., Cerny, C.A., Schulz S.C., Buckley P. (2000). If patients with schizophrenia have small brains, why don’t they have small heads?. Schizophrenia Research, 42, 1-6.

98. Frith C.D. (1995). The Cognitive abnormalities underlying the symptology and the disability of patients with schizophrenia. International Clinic Psychopharmacology, (3) 87-98 (Abstract)

99. García V.J., Miranda A.L., López J.C., Palacio A.C., Gómez F.J., Ospina D.J. (2005). Esquizofrenia y Neurodesarrollo. Revista Colombiana de Psiquiatría, XXXIV (1), 63-76.

100. Garnica R., Becerra V., Zenteno M.A. (1989). La tomografía axial computarizada de cráneo en la esquizofrenia. México: Progreso, 708-716.

101. Gasperoni T.L., Ekelund J., Huttunen M., Palmer C., Tuulio-Henriksson A., Lönnqvist J., Kaprio J., P (2003). Genetic Linkage and association between chromosome 1q and working memory function in schizophrenia. American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics), 116(B), 8-16.

102. Gilman S. y Newman S.W. (1994). Principios de neuroanatomía y neurofisiología clínicas de Manter y Gatz. México: Manual Moderno.

103. Glahn D.C.,Therman S., Manninen M., Huttunen M., Kaprio J., Lönnqvist J., Cannon T.D. (2003). Spatial Working Memory as an Endophenotype for Schizophrenia. Society of Biological Psychiatry, 624-626.

104. Godefroy O., Cabaret M., Petit-Chenal V., Pruvo J.P., Rousseaux M. (1999). Control Functions of the frontal lobes. Modularity of the Central-supervisory system?. Cortex, 35, 1-20.

105. Gogtay N., Greenstein D., Lenane M., Clasen L., Sharp W., Gochman P., Butler P., Evans A., Rapoport J. (2007). Cortical brain development in nonpsychotic siblings of patients with childhood-onsert schizophrenia. Archives General of Psychiatry, 64(7), 772-780.

106. Gold S., Arndt A., Nopoulos P., O´Leary A.S., Andreasen N. (1999). Longitudinal study of

cognitive function in first-episode and recent-onset schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 156(9), 1342-1348.


107. Goldman-Rakic P.S. (1991). Prefrontal Cortical Dysfunction in Schizophrenia: The Relevance of Working Memory. En: Bernad J., Carroll and James E. Barrett. Psychopathology and the Brain, New York: Raven Press. 1-23

108. Gómez V.F. (2001). Estudio Electrofisiológico y Conductual de la Memoria Visuo-espacial en Niños, con Trastorno en el Aprendizaje de la Lectura. México: Tesis de Doctorado. Universidad de Guadalajara, 1-88.

109. González G.A. (1998). Memoria y Memorias. Revista Latina de Pensamiento y Lenguaje, 6(1), 63-69.

110. González G.A. (1999). Memoria Visoespacial. Estudio Electrofisiológico Conductual. México: Tesis de Doctorado. Universidad de Guadalajara, 1-47.

111. González-Santos L., Mercadillo R.E., Graff A., Barrios F.A. (2007) Versión Computarizada para la aplicación del Listado de síntomas 90 (SCL-90) y el Inventario de Temperamento y Carácter. Salud Mental, 30(4) 31-39.

112. Gottesman I.I., Hon, Gould T.D. (2003). The Endophenotype Concept in Psychiatry: Etymology and Strategic Intentions. The American Journal of Psychiatry, 160, 636-645.

113. Graf P. y Schacter D.L. (1985). Implicit and explicit memory for new associations in normal and amnesic subjects. Journal of Experimental Psychology, Learning, Memory, and Cognition, 11(3), 501-518.

114. Graff-Guerrero A., Apiquian R., Fresán A., García-Anaya M. (2001). Perspectiva Neurobiológica de la Esquizofrenia. Salud Mental, 24(6), 36-42.

115. Green M.F., Kern R.S., Heaton R.K. (2004). Longitudinal studies of cognition and functional outcome in schizophrenia: implications for MATRICS. Schizophrenia Research, 72, 41-51.

116. Groom M.J., Jackson G.M., Calton T.G., Andrews H.K., Bates A.T., Liddle P.F., Hollis C. (2008). Cognitive deficits in early-onset schizophrenia spectrum patients and their non-psychotic siblings: A comparison with ADHD. Schizophrenia Research, 99, 85-95.

117. Gruber O., Gruber E., Falkai P. (2006). Articulatory rehearsal in verbal working memory: A

possible neurocognitive endophenotype that differentiates between schizophrenia and schizoaffective disorder. Neuroscience Letters, 405, 24-28.

118. Guevara M.A., Sanz-Martín A., Hernández-González M., Ramos-Loyo J. (2004). ESTIMVIS: Un sistema Computarizado para Estimulación Visual. Revista Mexicana de Ingeniería Biomédica, XXV (1), 52-59.

119. Guimón J. (2005). Los limites del concepto del espectro en la esquizofrenia. Avances en Salud Mental Relacional, 4(3), 1-12.

120. Guimón J. (2006). Uso y abuso de las dimensiones y espectros en el diagnóstico psiquiátrico.

Avances en Salud Mental Relacional, 5(2), 1-8.

121. Gumá D.E. (1999). Las Memoria. En: Dossier El Cerebro y el Comportamiento Humano Universidad de Guadalajara, 15, 41-45.

122. Gumá D.E. (2001). Cap 7. La Memoria Humana. En: Alcaraz R.V., Gumá D.E. Textos de Neurociencias Cognitivas México: Manual Moderno, 195-134


123. Gur R.E., Turetsky B.I., Cowell P.E., Finkelman, C., Maany, V., Grossman, R.I., Arnold, S.E., Bilker W.B., Gur R.C. (2000). Temporolimbic volume reductions in schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 57(8), 769-75.

124. Gur, R.C., Gunning-Dixon, F., Bilker, W.B., Gur, R.E. (2002). Sex differences in Temporo-limbic and Frontal Brain Volumes of Healthy Adults. Cerebral Cortex, 12(9), 998-1003

125. Häfner H. (2003). Gender differences in schizophrenia. Pychoneuroendocrinology, 2, 17-54.

126. Hallal O.C. (2001). Estudio comparativo de la Memoria de Trabajo Visual Verbal Semántica entre Mujeres Mayores y Jóvenes. México: Tesis de Maestría. Universidad de Guadalajara.

127. Hallal O.C., Gumá D.E., Zarabozo D., (2003). Estudio comparativo de memoria de trabajo visual-verbal-semántica entre mujeres mayores y jóvenes. Revista Latina de Pensamiento y Lenguaje, 11(2), 237-250.

128. Harrison P.J. (1997). Schizophrenia: a disorder of neurodevelopment? Current Opinion in Neurobiology, 7, 285-289

129. Henry J.D., Rendell P.G., Kliegel M., Altgassen M. (2007). Prospective memory in schizophrenia: Primary or secundary impairment? Schizophrenia Research, 95, 179-185.

130. Ho B.C. (2007). MRI brain volume abnormalities in young, nonpsychotic relatives of schizophrenia probands are associated with subsequent prodromal symptoms. Schizophrenia Research, 96, 1-13

131. Hooker C. y Park S. (2002). Emotion and its relationship to social functioning in schizophrenia patients. Psychiatry Research, 112, 41-50.

132. Horan W.P., Braff D.L., Nuechterlein K.H., Sugar C.A. y Cols. (2008). Verbal working memory

impairment in individuals with schizophrenia and their first-degree relatives: Findings from the consortium on the genetics of schizophrenia. Schizophrenia Research, xx, 1-11., doi:10.1016/j.schres.2008.02.014.

133. Hultman C.M., Sparén P., Takei N., Murray R.M., Gnattingius S. (1999). Prenatal and perinatal

risk factors for schizophrenia, affective psychosis, and reactive psychosis of early onset: case-control study. BMJ (Clinical research ed.), 318(7181), 421-426.

134. Inozemtseva O. (2005). Memoria en Pacientes con Hiperplasia Adrenal Congénita bajo Tratamiento de Corticoides. México: Tesis de Doctorado. Universidad de Guadalajara.

135. Ismail B., Cantor-Graae E., McNeil T.F. (1998). Neurological anormalities in schizophrenia patients and their siblings. The American Journal of Psychiatry, 155(1), 84-89.

136. Jansma J.M., Ramsey N.F., van der Wee N.J., Kahn R.S. (2004). Working memory capacity in

schizophrenia: a parametric fMRI study. Schizophrenia Research, 68, 159-171.

137. Johnston P.J., Devir H. y Karayanidis F. (2006), Facial emotion processing in schizophrenia: No evidence for a deficit specific to negative emotions in differential deficit desing. Psychiatry Research, 143, 54-61.

138. Joyce E. (2005). Origins of cognitive dysfunction in schizophrenia: clues from age at onset.

British Journal of Psychiatry, 186, 93-95.

139. Kandel E.R. y Schwartz J.H. (1991). Principles of Neural Science. Norwalk Connecticut: Appleton & Lange.


140. Kay S.R. (2007). Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Rating criteria México/Spanish, Draft version.

141. Kay S.R., Fiszbein A., Vital-Herne M., Fuentes L.S. (1990). The Positive and Negative Syndrome Scale-Spanish Adaptation. The Journal of Nervous and Mental Disease, 178(8), 510-517.

142. Kay S.R., Opler L.A., Fiszbein A. (1987). Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Made Abboot Neuroscience.

143. Keefe R.S., Perkins D.O., Gu H., Zipursky R.B., Christensen B.K., Lieberman J.A. (2006). A longitudinal study of neurocognitive function in individuals at-risk for psychosis. Schizophrenia Research, 88, 26-35.

144. Kelemen O., Keri S., Must A., Benedek G., Janka Z. (2004). No evidence for impaired "theory of mind" in unaffected first-degree relatives of schizophrenia patients. Acta Psychiatriaca Scandinavica, 110, 146-149.

145. Kerr S.L. y Neale J.M. (1993). Emotion Perception in schizophrenia: specific deficit or further evidence of generalized poor performance? Journal of Abnormal Psychology, 102(2), 312-318.

146. Keshavan M.S, Montrose D.M., Rajarethinam R., Diwadkar V., Prasad k., Sweeney J.A. (2008). Psychopathology among offspring of parents with schizophrenia: Relationship to premorbid impairments. Schizophrenia Research, doi:10.1016/j.schres., 2008.03.006.

147. Keshavan M.S., Diwadkar V.A., Montrose D.M., Rajarethinam R., Sweeney J.A. (2004).

Premorbid indicators and risk for schizophrenia: A selective review and update. Schizophrenia Research, 79, 45-57.

148. Kläning U., Pedersen C.B., Mortensen P.B., Kyvik K.O., Skytthe A. (2002). A possible

association between the genetic predisposition for dizygotic twinning and schizophrenia. Schizophrenia Research, 58, 31-35.

149. Kolher C.G., Turner T.H., Bolker W.B., Brensinger C.M. y Cols (2003). Facial emotion recognition in schizophrenia: Intensity effects and error pattern. The American Journal of Psychiatry, 160, 1768-1774.

150. Kuperberg G.R., Deckersbach T., Holt D.J., Goff D., West C. (2007). Increased temporal and prefrontal activity in response to semantic associations in schizophrenia. Archives General of Psychiatry, 64, 138-151.

151. Laurent A., Saoud M., Bougerol T.,d´ Amato T., Anchisi A., Biloa-Tang M., Dalery J. y cols.(1999). Attentional deficits in patients with schizoprenia and in their non-psychotic first-degree relatives. Psychiatry Research, 89, 147-159.

152. Lauriello J., Hoff A., Wieneke, MH., Blankfeld, H., Faustman, WO., Rosenbloom, M., DeMent, S., Sullivan, E., Lim K.O., Pfefferbaum A. (1997). Similar extent of brain dysmorphology in severely I11 women and men with schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 154(6), 819-25.

153. Leiderman E.A, Strejilevich S.A. (2004). Visuospatial Deficits in Schizophrenia: Central Ejecutive and Memory Subsistems Impairments. Schizophrenia Research, 68(2-3), 217-223.

154. Lewis D.A. y Lieberman J.A. (2000). Catching Up on Schizophrenia: Natural History and Neurobiology. Review. Neuron, 28, 325-334.


155. Ma X., Wang Q., Sham P.C., Liu X. y cols. (2007). Neurocognitive deficits in firts-episode schizophrenic patients and their firts-degree relatives. American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics), 144(B), 407-416.

156. MacDonald III A.W. y Carter C.S. (2003). Event-Related fMRI study of context processing in dorsolateral prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Journal of Abnormal Psychology, 112(4), 689-697.

157. MacDonald III A.W., Pogue-Geile M.F., Johnson M.K., Carter C.S. (2003b). A specific deficit in contex processing in the unaffected siblings of patients with schizophrenia. Archives General of Psychiatry, 60, 57-65.

158. Markowitsch H. J. (2000). The Oxford Handbook of Memory. Oxford University Press.

159. Matza L.S., Buchanan R., Purdon S., Brewster-Jordan J., Zhao Y., Revicki D.A. (2006). Measuring changes in functional status among patients with schizophrenia: the link wih cognitive impairment. Schizophrenia Bulletin, 32(4), 666-678.

160. McDonald C., Bullmore E.T, Sham P.C, Chitnis X., Suckling J., MacCabe J., Walshe M., Murray R.M. (2005). Regional volumen deviations of brain structure in schizophrenia and psychotic bipolar disorder. British Journal of Psychiatry, 186, 369-377.

161. McDonald C., Bullmore E.T., Shan P.C., Chitnis X., Wickham H., Bramon E., Murray R.M. (2004). Association of genetic risk for schizophrenia and bipolar disorder with specific and generic brain structural endophenotypes. Archives General of Psychiatry, 61, 974-984.

162. McGaugh J.L. (2004). The amygdala modulates the consolidation of memories of emotionally arousing experiences. Anual Reviews Neuroscience, 27, 1-28.

163. McNeil T.F., Cantor-Graae E. y Weinberger D.R. (2000). Relationship of obstetric complications and differences in size of brain structures in monozygotic twin pairs discordant for schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 157, 203-212.

164. Medina-Mora M.E., Borges G., Lara M.C., Berjet C., Blanco J., Fleiz B.C., Villatoro V.J., Rojas E. y Cols. (2003). Prevalencia de los trastornos mentales y usos de servicios: Resultados de la Encuesta Nacional de Epidemiología Psiquiátrica en México. Salud Mental, 26(4), 1-16.

165. Middleton F.A. y Strick P.L. (1996). The temporal lobe is a target of output from the basal ganglia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 93, 8683-8687.

166. Montiel T., Matute E. (2007). The Literacy and schooling influences in phonological awareness, memory and executive function tasks. 35ht Annual Meeting International Neuropsychological Society. Portland, Oregon, 7-10 febrero.

167. Mora R. (2008) Diferencias sexuales en el reconocimiento de emociones y funciones ejecutivas en la esquizofrenia. esquizofrenia. México: Tesis de Maestría. Universidad de Guadalajara.

168. Mora R., Medina V., Ramos-Loyo J. (2007). Diferencias sexuales en el reconocimiento de emociones y funciones ejecutivas en pacientes con esquizofrenia. L Congreso Nacional de Ciencias Fisiológicas. Puebla Septiembre.

169. Morgado I. (2005). Psicobiología del aprendizaje y la memoria: fundamentos y avances recientes. Revista de Neurología, 40(5), 289-297.


170. Morris R. G. (2003). Long-term potentiation and memory. The Royal Society, 358, 643-647.

171. Moscovitch M., Rosenbaum R.S., Gilboa A., Addis D.R., Westmacott R., Grady C., McAndrews M. P., Levine B., Blak S., Winocur G., Nadel L. (2005). Functional neuroanatomy of remote episodic, semantic and spatial memory: a unified account based on multiple. Anatomical Society of Great Britain and Ireland, 207, 35-66.

172. Mueser K.T., Blanchard J.J., Bellack A.S. (1995). Memory and social skill in schizophrenia: role of the gender. Psychiatry Research, 57, 141-53.

173. Müller U., Werheid K., Hammerstein E., Jungmann S., Becker T. (2005). Prefrontal cognitive deficits in patients with schizophrenia treated with atypical or conventional antipsychotic. European Psychiatry, 20, 70-73.

174. Murray R.M. (1987). Is schizophrenia a neurodevelopmental disorder?. British Medical Journal, 295 (6600), 681-682.

175. Narr K.L., Thompson P.M., Sharma T. y Cols. (2001). Three-Dimensional Mapping of Temporal-Limbic Regions and the Lateral Ventricles in Schizophrenia: Gender Effects. Society of Biological Psychiatry, 50, 84-97.

176. Narr K.L., Thompson P.M., Szeszko P., Robinson D., Jang S., Woods R.P., Kim S. y Cols. (2004). Regional specifity of hippocampal volume reductions in first-episode schizophrenia. Neuroimage, 21(4), 1563-1575.

177. Nicolson R., Giedd J.N., Lenane M., Hamburger S., Singaracharlu S., Bedwell J., Fernandez

T., Thaker G.K., Malaspina D., Rapoport J.L. (1999). Clinical and neurobiological correlates of cytogenetic abnormalities in childhood-onset schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 156, 1575-1579.

178. Nopoulos P., Flaum M., Andreasen N.C. (1997). Sex differences in brain morphology in schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 154(12), 1648-1654.

179. Norman R.M. y Malla A.k. (2001). Family history of schizophrenia and the relationship of stress to symptoms: preliminary findings. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 35, 217-223.

180. Numakawa T., Yagasaki Y., Ishimoto T., Okada T., Suzuki T., Iwata N., Ozaki N., Taguchi T.,

Tatsumi M., Kamijima., straub R.E., Weinberger D.R., Kunugi H., Hashimoto R. (2004). Evidence of novel neuronal functions of dysbindin, a susceptibility gene for schizophrenia. Human Molecular Genetics, 13(21), 2699-2708.

181. Nyberg L y Cabeza R. (2000). The Oxford Handbook of Memory. Oxford, University Press.

182. O´Driscoll G.A., Florencio P.S., Gagnon D., Wolff A.V., Benkelfat C., Mikula L., Lal S., Evans

A.C. (2001). Amygdala-hippocampal volume and verbal memory in first-degree relatives of schizophrenic patients. Psychiatry Research: Neuroimaging Section, 107, 75-85.

183. Obiols J.E., Vicens-Vilanova J. (2003). Etiología y Signos de Riesgo en la Esquizofrenia. International Journal of Psychology and Psychological Therapy, 3(2), 235-250.

184. Olgiati P., Lorenzi C., Marino E., Pirovano A., De Ronchi D., Serretti A. (2008). Schizophrenia: genetics, prevention and rehabilitation. Giornale italiano Di Psicopatologia, 14, 108-133.

185. Oram J., Geffen G.M., Geffen L.B., Kavanagh D.J., McGrath J.J. (2005). Executive control of working memory in schizophrenia. Psychiatry Research, 135(2), 81-90.


186. Ortega S.H., Valencia C.M. (2001). Esquizofrenia Estado Actual y Perspectivas. México: Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente, 301-348.

187. Ortuño F., Soutullo C., Pla J., Molero P., Landecho I., Rapado M. (2005). Avances de la investigación biológica en la esquizofrenia: aportaciones de neuroimagen funcional. Revista Medica Universidad Navarra, 49(2), 16-23.

188. Pacheco A. y Raventós H. (2004). Genetics of schizophrenia: advances in the study of

candidate genes. Revista de Biología Tropical, 52(3), 467-473.

189. Páez F., Apiquian R., Fresán A., Puig A. Orozco B., De la Fuente J.R., Sidenberg D., Nicolini H. (2001). Dermatoglyphic Study of Positive and Negative Symptoms in Schizophrenia. Salud Mental, 24(1), 28-32.

190. Paradiso S., Andreasen N.C., Crespo-Facorro B., O´Leary D.S., Watkins G.L., Boles P.L.,

Hichwa R.D. (2003). Emotion in unmedicated patients with schizophrenia during evaluation with positron emission tomography. The Amerian Journal of Psychiatry, 160, 1775-1783.

191. Park II. H., Park H-J., Chun J-W., Kim E.Y., Kim J.J. (2008). Prefrontal functional dissociation in

the semantic network of patients with schizophrenia. NeuroReport, 19(4), 1391-1395.

192. Park S.B., Coull J.T., McShane R.H., Young A.H., Sahakian B.J., Robbins T.W., Cowen P.J. (1994). Tryptophan depletion in normal volunteers produces selective impairments in learning and memory. Neuropharmacology, 33(3/4), 575-588.

193. Pearlson G.D. (2000). Neurobiología de la Esquizofrenia. Annals of Neurology, 48, 556-566.

194. Pentaraki A.D., Stefanis N.K., Toulopoulou T., Stahl D., Kaliora S.C., Roukas D., Theleritis C., Chatzimanolis I. y Cols. (2007). Verbal Memory as a promising endophenotype for schizophrenia. Schizophrenia Research, 98, 18-19 (abstract).

195. Posner M.I. y Petersen S.E. (1990). The attentiion system of the human brain. Anual Reviews Neuroscience, 13, 25-42.

196. Rains G.D. (2004). Principios de Neuropsicología humana. México: McGraw-Hill.

197. Ramos-Loyo J. (2004). Cap. X. Disfunción de los Lóbulos Frontales en la Esquizofrenia. En: Hernández-González M., Guevara-Pérez M.A. Aproximaciones al Estudio de la Corteza Prefrontal. Universidad de Guadalajara, 227-236.

198. Reichenberg A. y Harvey P. D. (2007). Neuropsychological impairments in schizophrenia: Integration of performance- based and brain imaging findings. Psychological Bulletin, 133(5), 833-858.

199. Roberts A.C., Robbins T.W., Weiskrantz L. (1998). The Prefrontal Cortex. Executive and Cognitive Functions. Oxford: University Press.

200. Rodríguez D.M., Téllez A.N., Cerbón M.A., López M., Cervantes A. (2004). Metilación del ADN: un fenómeno epigenético de importancia médica. Revista Investigación Clínica, 56(1), 56-71.

201. Rodríguez S.J., Fajardo D.G., Miranda M.P. (2006). Sistema automatizado para el estudio de la memoria visual de corto plazo. Revista Hospital General Dr. M Gea González, 7(3), 108-117.

202. Ropper A.V. (1999). Principios de Neurología. México: McGraw-Hill Interamericana.


203. Rosa A., Cuesta M.J. Peralta V., Zarzuela A., Serrano F., Martínez-Larrea A., Fañanás L. (2005). Dermatoglyphic anomalies and neurocognitive deficits in sibling pairs discordant for schizophrenia spectrum disorders. Psychiatry Research, 137, 215-221.

204. Rosa A., Fañanás L., van Os J., Ribchester T., Davies N., Arias B., McDonald A., Murray R.M.

(2002). Further Evidence That Congenital Dermatoglyphic Abnormalities Are Associated With psychosis: A Twin Study. Schizophrenia Bulletin, 28(4), 697-701.

205. Rosa A., Peralta V., Cuesta M. J., Zarzuela A., Serrano F., Martínez-Larrea A., Fañanás L.

(2004). New evidence of association between COMT gene and prefrontal neurocognitive function in healthy individuals from sibling pairs discordant for psychosis. The American Journal of Psychiatry, 161(6), 1110-1112.

206. Salmon D.P., Heindel W.C. y Hamilton J.M. (2001). Cognitive Abilities mediated by frontal-

subcortical circuits. En Lichter & Cummings (Ed.), Frontal Subcortical Circuits in Psychiatry and NeurologicalDisorders. Guilford Press, 114-142.

207. Sandi C., Venero C., Cordero M.I. (2001). Estrés, memoria y trastornos asociados.

Implicaciones en el daño cerebral y el envejecimiento. Barcelona, Editorial Ariel S.A.

208. Saperstein A.M., Fuller R.L., Avila M.T., Adami H., McMahon R.P., Thaker G.K., Gold J.M. (2006). Spatial working memory as a cognitive endophenotype of schizophrenia: Assessing risk for pathophysiological dysfunction. Schizophrenia Bulletin, 32(3), 498-506.

209. Sarason I. y Sarason B. (2006). Psicopatología: Psicología Anormal: el problema de la conducta inadaptada. México, Pearson Educación.

210. Schenkel L.S., Spaulding W.D., DiLillo D., Silverstein S.M. (2005). Histories of childhood maltreatment in schizophrenia: Relationships with premorbid functioning, symptomatology, and cognitive deficits. Schizophrenia Research, 76, 273-286.

211. Schinnar A.P., Rothbard A.B., Kanter R., Jung Y.S. (1990). An Empirical Literature Review of Definitions of Severe and Persistent Mental Illness. The American Journal of Psychiatry, 147(12), 1602-1608.

212. Schwab S.G., Knapp M., Mondabon S., Hallmaye J., Borrmann-Hassenbach M., y Cols. (2003). Support for Association of Schizophrenia with Genetic Variation in the 6p22.3 Gene, Dysbindin, in Sib-Pair Families with Linkage and in an Additional Sample of Triad Families. The American Society of Human Genetic, 72, 185-190.

213. Seidman L.J., Pantelis C., Keshavan M.S., Faraone S.V., Goldstein J.M., Horton N.J., Makris N., Falkai P., Caviness V.S., Tsuang M.T. (2003). A review and new report of medial temporal lobe dysfunction as a vulnerability indicator for schizophrenia: A magnetic resonance imaging morphometric family study of the parahippocampal gyrus. Schizophrenia Bulletin, 29(4), 803-830.

214. Selemon L.D., Kleinman J.L., Herman M.M., Goldman-Rakic P.S. (2002). Smaller frontal gray matter volume in postmortem schizophrenic brains. The American Journal of Psychiatry, 159, 1983-1991.

215. Shimamura A. P. (2001). Memory and the prefrontal cortex. En Lichter & Cummings (Ed.), Frontal Subcortical Circuits in Psychiatric and Neurological Disorder. (pp. 151-159). EUA. The Guilford Press.


216. Simon A.E., Giacomini V., Ferrero F., Mohr S. (2003). Is executive function associated with symptom severity in schizophrenia? European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 253, 216-118.

217. Sitskoorn M.M., Aleman A., Ebisch S.J., Appels M.C., Kahn R.S. (2004). Cognitive deficits in relatives of patients with schizophrenia: a meta-analysis. Schizophrenia Research, 71, 285-295.

218. Smith E.E., Marshuetz C.H, Geva A. (2002) Working memory:findings from neuroimaging and patient studies. En: Boller F. and Grafman J. Edis. Handbook of Neuropsychology. Elsevier, 7, 55-72.

219. Snitz B.E., MacDonald III. A.W., Carter C.S. (2006). Cognitive Deficits in Unaffected First-Degree Relatives of Schizophrenia Patients: A Meta-analytic Review of Putative Endophenotypes. Schizophrenia Bulletin, 32(1), 179-194.

220. Speck O., Ernst T., Braun J., Koch C., Miller E., Chang L. (2000). Gender differences in the functional organization of the brain for working memory. NeuroReport, 11(11), 2581-2585.

221. Staal W.G., Hulshoff Pol H.E., Schnack H.G., Hoogendoorn L.C., Jellema K., Kahn R.S. (2000). Structural Brain Abnormalities in Patients with Schizophrenia and Their Healthy Siblings. The American Journal Psychiatry, 157(3), 416-421.

222. Stephane M., Pellizzer G. (2007). The dynamic architecture of working memory in schizophrenia. Schizophrenia Research, 92, 160-167.

223. Stip E. (1996). Memory Impairmet in Schizophrenia: Perspectives from Psychopathology and pharmacotherapy. The Canadian Journal of Psychiatry: Revue canadienne de psychiatrie, 41(2), S27-S34.

224. Stratta P., Daneluzzo E., Prosperini P., Bustini M., Mattei P., Rossi A. (1997). Is Wisconsin Card Sorting Test performance related to "working memory" capacity?. Schizophrenia Research, 27, 11-19.

225. Szeszko P.R., Bilder R.M., Lencz T., Ashtari M., Goldman R.S., Reiter G., Wu H., Lieberman

J.A. (2000). Reduced anterior cingulate gyrus volume correlates with executive dysfunction in men with first-episode schizophrenia. Schizophrenia Research, 43(2-3), 97-108.

226. Szeszko P.R., Gunning-Dixon F., Goldman R.S., Bates J., Ashtari M., Snyder P.J., Lieberman, J.A. (2003). Lack of normal association between cerebellar volume and neuropsychological functions in first-episode schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 160(10), 1884-7.

227. Szeszko P.R., Strous RD., Goldman R.S., Ashtari M., Knuth K.H., Lieberman J.A., Bilder R.M. (2002). Neuropsychological correlates of hippocampal volumes in patients experiencing a first episode of schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, (159), 217-226.

228. Talbot K., Eidem L., Tinsley C.L., Benson M.A., Thompson E.W., Smith R.J., Hahn C., y cols. (2004). Dysbindin-1 is reduced in intrinsic glutamatergic terminals of the hippocampal formation in schizophrenia. The Journal of Clinical Investigation, 113(9), 1353-1363.

229. Tamminga C.A., Medoff D.R. (2000). The Biology of Schizophrenia. Dialogues in Clinical Neuroscience, 2(4), 339-348.

230. Tan H.Y., Callicott J.H., Weinberger D.R. (2007). Dysfunctional and Compensatory Prefrontal Cortical System, Genes and the Pathogenesis of Schizophrenia. Cerebral Cortex, 17, i171-i181.


231. Thomas H.V., Dalman C., David A.S., Gentz J., Lewis G. and Allebeck P. (2001).Obstetric complications and risk of schizophrenia. Effect of gender, age at diagnosis and maternal history of psychosis. British Journal of Psychiatry, 179, 409-414.

232. Thompson J.L., Watson J.R., Steinhauer S.R., Goldstein G., Pogue-Geile M.F. (2005). Indicators of genetic liability to schizophrenia: A sibling study of neuropsychological performance. Schizophrenia Bulletin, 31(1), 85-96.

233. Tirapu-Ustárroz J., y Muñoz-Cespedes J.M. (2005). Memoria y Funciones Ejecutivas. Revista de neurología, 41(8), 475-484.

234. Tornese E.B., Albanese A., Konopka H., Albanese E. (1991). Consideraciones sobre la anatomia cerebral en la esquizofrenia. Parte II. ALCMEON 4, 1, 479-494.

235. Torres I.J., Flashman L.A., O´Leary D.S., Swayze V., Andreasen N.C. (1997). Lack of an association between delayed memory and hipocampal and temporal lobe size in patients with schizophrenia and healthy controls. Society of Biological Psychiatry, 42, 1087-1096.

236. Toulopoulou T., Morris R.G., Rabe-Hesketh S., Murray R.M. (2003). Selectivity of Verbal

Memory Deficit in Schizophrenic Patients and Their Relatives. American Journal of Medical Genetics Part B ( Neuropsychiatric Genetics), 116 B, 1-7.

237. Toulopoulou T., Rabe-Hesketh S., King H., Murray R.M., Morris R.G (2003). Episodic memory

in schizophrenic patients and their relatives. Schizophrenia Research, 63, 261-271.

238. Tsuang M.T., Bar J.L., Stone W.S., Faraone S.V. (2004). Gene-environment interactions in mental disorders. World Psychiatry, 3(2), 73-83.

239. Tsuang M.T., Stone W.S, Faraone S.V (2000). Schizophrenia: Family Studies and Treatment of Spectrum Disorder. Clinical Research, Dialogues in Clinical Neuroscience, 2(4), 381-391.

240. Turetsky B.I., Kohler C.G., Gur R.E., Moberg P.J (2008). Olfatory physiological impairment in first-degree relatives of schizophrenia patients. Schizophrenia Research, 102, 220-229.

241. Turetsky B.I., Moberg P. J. Roalf D. R., Arnold S. E., Gur R.E. (2003). Decrements in volumen

of anterior ventromedial temporal lobe and olfatory dysfunction in schizophrenia. Archives General of Psychiatry, 60, 1193-1200.

242. Tuulio-Henriksson A., Arajärvi R., Partonen T., Haukka J., Varilo T., Schreck M., Cannon T.,

Lönnqvist J. (2003). Familial loading associates with impairment in visual span among healthy siblings of schizophrenia patients. Society of Biological Psychiatry, 54, 623-628.

243. Tuulio-Henriksson A., Partonen T., Ari J.S., Haukka J., Lonnqvist J. (2004). Age ot onset and cognitive functioning in schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 185, 215-219

244. Van Den Bogaert A., Schumacher J., Schulze T.G., Otte J.C., Ohlraun S., Kovalenko S., Becker T., Freudenberg J., y Cols. (2003). The DTNBP1 (Dysbindin) Gene Contributes to Schizophrenia, Depending on Family History of the Disease. American Journal of Human Genetics, 73, 1438-1443.

245. Van Erp T. G., Saleh P.A., Huttunen M., Lönnqvist J., Kaprio J. y cols. (2004). Hippocampal volumes in schizophrenia twins. Archives General of Psychiatry, 61, 346-353.

246. Vorst H.R. (2003). Bases Genéticas de la Esquizofrenia: "Nurture vrs Nature". Actualidades en Psicología. Universidad de Costa Rica, 19(106), 139-147.


247. Wang Q., Chan R., Sun J., Yao J., Deng W., Sun X., Liu X., Sham P., Ma X., Meng H., Murray R.M., Collier D.A., Li T. (2007). Reaction time of the continuous performance test is an endophenotypic marker for schizophrenia: A study of first-episode neuroleptic-naive schizophrenia, their non-psychotic first-degree relatives and healthy population controls. Schizophrenia Research, 89, 293-298.

248. Wassink T.H., Nopoulos P., Pietila J., Crowe R.R., Andreasen N.C. (2003). NOTCH4 and the

Frontal Lobe in Schizophrenia. American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics), 118B, 1-7.

249. Waters F.A., Maybery M.T., Badcock J.C., Michie P.T. (2004). Contex memory and binding in

schizophrenia. Schizophrenia Research, 68, 119-125.

250. Wechsler D. (1997). Wechsler Memory Scale. Third Edition Administration and Scoring Manual. San Antonio USA: The Psychological Corporation.

251. Wechsler D. (2003). Wechsler Adult Intelligence Scale-Third Edition (WAIS-III). México: Manual Moderno.

252. Weickert C.S., Straub R.E., McClintock B.W., Matsumoto M., Hashimoto R., Hyde T.M., Herman M.M., Weinberger D.R., Kleinman J.E. (2004). Human dysbindin (DTNBP1) gene expression in normal brain and in schizophrenic prefrontal cortex and midbrain. Archives of General Psychiatry, 61(6), 544-555.

253. Weinberger D.R., Berman K.F., Suddath R., Torrey E.F. (1992). Evidence of Dysfunction of a Prefrontal-Limbic network in schizophrenia: A Magnetic resonance Imaging and regional Cerebral Blood Flow Study of Discordant Monozygotic Twins. American Journal of Psychiatry, 149(7), 890-897.

254. Weinberger D.R., Egan M.F., Bertolino A., Callicott J.H., y Cols. (2001). Neurobiology of

Schizophrenia and the Role of Atypical Antipsychotics. Prefrontal Neurons and the Genetics of Schizophrenia. Society of Biological Psychiatry, 50, 825-844.

255. West A. R.y Grace A.A. (2001). The role of frontal-subcortical circuits in the pathophysiology of

schizophrenia. En Lichter & Cummings (Ed.), Frontal Subcortical Circuits in Psychiatric and Neurological Disorders. Guilford Press, 372-400.

256. Whyte M., McIntosh A.M.,Johnstone E.C., Lawrie S.M. (2005). Declarative memory in

unaffected adult relatives of patients with schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research, 78, 13-26.

257. Winterer G., Coppola R., Goldberg T.E., Egan M.F., Jones D.W., Sanchez C.E., Weinberger D.R. (2004). Prefrontal broadband noise, working memory, and genetic risk for schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 161(3), 490-500.

258. World Health Organization (WHO) (2004). Prevalence, Severity and Unmet Need for Treatment of Mental Disorders in the World Health. Organization World Mental Health Surveys. Journal of American Medical Association, 29(21), 2581-2590.

259. World Health Organization. (1994). Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry (SCAN). American Psychiatry Press .

260. Wright I.C., Rabe-Hesketh S., Woodruff P., David A.S., Murray R.M., and Bullmore E.T. (2000). Meta-Analysis of Regional Brain Volume in Schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 157(1), 16-25.


261. Zakzanis K.K., Poulin P., Hansen K.T. y Jolic D. (2000). Seaching the schizophrenic brain for temporal lobe deficits: a systematic review and meta-analysis. Psychological Medicine, 30, 491-504.

262. Zola S.M. y Squire L.R (2000). The Oxford Handbook of Memory. Oxford, University Press.


ANEXOSANEXOSANEXOSANEXOS






INSTITUTO JALISCIENSE DE SALUD MENTAL SECRETARIA DE SALUD JALISCO

INSTITUTO DE NEUROCIENCIAS UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA

Carta de Consentimiento Informado

Por medio de la presente otorgo mi consentimiento para participar en el estudio

“EJECUCION EN TAREAS DE MEMORIA EN PACIENTES CON ES QUIZOFRENIA Y FAMILIARES DE

PRIMER GRADO” , del cual estoy siendo informado por el Psic. Luis Alberto Rosales Corona. Este estudio

consistirá en una entrevista y una serie de pruebas psicológicas una realizada en una computadora y otras con

papel y lápiz que de ningún modo dañan mi persona.

Mi consentimiento condiciona ha que se mantengan en forma confidencial y dentro de los límites

legales mis datos personales.

Entiendo que la entrevista y la aplicación de pruebas llevan tiempo y que debo asistir los días y

horarios que sean necesarios.

Mi firma en este documento es voluntaria y manifiesta mi acuerdo en participar en el estudio la cual

puede terminar en cualquier momento sin que perjudique mi futura atención médica. Tal participación no libera

a los investigadores y la institución de su responsabilidad ética y profesional hacía mi persona.

Estoy informado de que recibiré una copia de este documento, y que puedo contactar con los comités

de ética e investigación del Instituto Jalisciense de Salud Mental, para denunciar cualquier anomalía al 36 33

94 74, ext. 120, o en Av. Zoquipan 1000-A, Col Zoquipan, Zapopan Jal. C.P. 45170, con la Dra. Olga Robles

Hernández, presidenta del comité de Ética y/o Dr. Guillermo González Méndez, Presidente del comité de

Investigación así como al Comité de Ética del instituto de Neurociencias de la U de G, al 36 15 52-01 ext. 5865

o en Francisco de Quevedo 180, col. Arcos Vallarta, Guadalajara Jal C.P. 44130, con el Dr. Emilio Gumá Díaz,

director del Proyecto o puedo contactar con el investigador principal del estudio, Psic. Luis Alberto Rosales

Corona, al celular (044) 33 12 15 08 72, para información o preguntas relacionadas con cualquier aspecto del

protocolo.

Guadalajara, Jal., a____de__________________de 200_____.

Nombre y firma del participante

Testigo Testigo

Nombre y firma del investigador


INSTITUTO JALISCIENSE DE SALUD MENTAL SECRETARIA DE SALUD JALISCO

INSTITUTO DE NEUROCIENCIAS UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA

SCAN Cuestionario para la Evaluación Clínica en Neuropsi quiatría

Versión 2.1 (formato abreviado) PROTOCOLO

“EJECUCION EN TAREAS DE MEMORIA EN PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA Y FAMILIARES DE PRIMER GRADO”

Nombre: Expediente No. Fecha: 1 Inicio de entrevista 2 Salud física, trastornos somatomorfos y disociativos. 3 Preocupaciones, tensión,… 4 Pánico, ansiedad y fobias. 5 Síntomas obsesivos. 6 Afectividad e ideación depresiva. 7 Pensamiento, concentración, energía, intereses. 8 Funciones corporales. 9 Trastornos de la conducta alimentaria. 10 Humor e ideación expansivos. 11 Consumo de bebidas alcohólicas. 12 Consumo de sustancias psicoactivas diferentes al alcohol. 13 Interferencias y atribuciones causales para la parte I. 14 Despistaje de los ítems de la parte II 14.001…………14.020 15 Problemas del lenguaje durante la exploración. 15.001………….15.008 16 Trastornos de la percepción diferentes de las alucinaciones. 16.001………....16.018 17 Alucinaciones. 17.001………....17.035 18 Descripción subjetiva de trastornos del pensamiento y experiencias de remplazo de la voluntad- 18.001…………18.022 19 Delirios. 19-001………...19.046 20 Información necesaria para clasificar los trastornos de la parte II. 20.001………...20.115 21 Alteración y/o deterioro cognitivo. 21.001…….…..21.153 22 Ítems referentes a la actividad motora y a la conducta. 22.001………..22.068 23 Afectividad. 23.001………..23.026 24 Alteraciones del lenguaje. 24.001……….24.045 25 Comprobación para síntomas del espectro autista. 25.001……….25.018 26 Comprobación de ítems del (IGC)


INSTITUTO JALISCIENSE DE SALUD MENTAL

SECRETARIA DE SALUD JALISCO

INSTITUTO DE NEUROCIENCIAS UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA ESCALA PANSS

PROTOCOLO “EJECUCION EN TAREAS DE MEMORIA EN PACIENTES CON

ESQUIZOFRENIA Y FAMILIARES DE PRIMER GRADO” Nombre:

Fecha:

Subescala positiva PANSS-P P1 Delirios 1 2 3 4 5 6 7 P2 Desorganización conceptual 1 2 3 4 5 6 7 P3 Conducta alucinatoria 1 2 3 4 5 6 7 P4 Excitación 1 2 3 4 5 6 7 P5 Grandiosidad 1 2 3 4 5 6 7 P6 Suspicacia/ Persecución 1 2 3 4 5 6 7 P7 Hostilidad 1 2 3 4 5 6 7

Total Pos itiva Subescala Negativa PANSS-N N1 Afecto adormecido 1 2 3 4 5 6 7 N2 Retirada emocional 1 2 3 4 5 6 7 N3 Disminución de la empatía 1 2 3 4 5 6 7 N4 Retirada social apática pasiva 1 2 3 4 5 6 7 N5 Dificultad para pensar en abstracto 1 2 3 4 5 6 7 N6 Dificultad para dialogo fluido 1 2 3 4 5 6 7 N7 Pensamiento estereotipado 1 2 3 4 5 6 7

Total Negativa Subescala Psicopatología General PANSS -G G1 Preocupación somática 1 2 3 4 5 6 7 G2 Ansiedad 1 2 3 4 5 6 7 G3 Sentimiento de culpabilidad 1 2 3 4 5 6 7 G4 Tensión 1 2 3 4 5 6 7 G5 Manierismo y actitud postural 1 2 3 4 5 6 7 G6 Depresión 1 2 3 4 5 6 7 G7 Retraso motor 1 2 3 4 5 6 7 G8 Falta de cooperación 1 2 3 4 5 6 7 G9 Contenido de pensamiento inusuales 1 2 3 4 5 6 7 G10 Desorientación 1 2 3 4 5 6 7 G11 Atención deficiente 1 2 3 4 5 6 7 G12 Falta de juicio y discernimiento 1 2 3 4 5 6 7 G13 Alteración de la voluntad 1 2 3 4 5 6 7 G14 Deficiente control de impulsos 1 2 3 4 5 6 7


SCL-90-R

Nombre .............................................................................................................Edad :..........Fecha ................. Marcar con una cruz las opciones que correspondan Sexo : Ο Mujer Ο Hombre Educación : Ο Primaria incompleto Ο Secundaria incompleto Ο Bachillerato O Ο Primaria completo Ο Secundaria completo Ο Licenciatura O Ocupación: ............................................................................................................ Lugar de nacimiento: ............................................................................................. Lugar de residencia actual: ....................................................................................

A continuación le presentamos una lista de problemas que tiene la gente.

Lea cada uno de ellos y marque su respuesta con una cruz en la casilla correspondiente, pensando en cómo se sintió, en qué medida ese problema le ha

preocupado o molestado durante la última semana (7 días).

Tiene cinco (5) posibilidades de respuesta:

NADA - MUY POCO - POCO – BASTANTE – MUCHO.

No hay respuestas buenas o malas: todas sirven. No deje frases sin responder.

NA

DA

MU

Y P

OC

O

PO

CO

BA

ST

AN

TE

MU

CH

O

1. He tenido dolores de cabeza. 2. Me he sentido nervioso. 3. He tenido pensamientos desagradables que no se v an de mi cabeza.

4. He sentido sensación de mareo o desmayo. 5. Me falta interés en las relaciones sexuales. 6. Critico a los demás. 7. He sentido que otro puede controlar mis pensamie ntos. 8. He sentido que otros son culpables de lo que me pasa. 9. Tengo dificultad para memorizar cosas. 10. He estado preocupado por mi falta de ganas para hacer algo.

Estado civil : Ο Soltero Ο Divorciado Ο Viudo/a Ο Casado Ο Separado Ο Unión libre


11. Me he sentido enojado o malhumorado. 12. He tenido dolores en el pecho. 13. Tengo miedo a los espacios abiertos o las calle s. 14. Me he sentido con muy pocas energías. 15. He pensado quitarme la vida. 16. Escucho voces que otras personas no oyen.

NA

DA

MU

Y P

OC

O

PO

CO

BA

ST

AN

TE

MU

CH

O

17. He tenido temblores en mi cuerpo. 18. He perdido la confianza en la mayoría de las pe rsonas. 19. No he tenido ganas de comer. 20. Lloro por cualquier cosa. 21. Me siento incómodo con personas del otro sexo. 22. Me he sentido atrapado o encerrado. 23. Me asusto de repente sin razón alguna. 24. Me he sentido explotar y no poder controlarme. 25. Tengo miedo de salir solo de mi casa. 26. Me siento culpable por cosas que ocurren. 27. He tenido dolores en la espalda. 28. No termino las cosas que empecé a hacer. 29. Me siento solo. 30. Me siento triste. 31. Me preocupo demasiado por todo lo que pasa. 32. No tengo interés por nada. 33. He tenido miedos. 34. Me he sentido herido en mis sentimientos. 35. Creo que la gente sabe qué estoy pensando. 36. Siento que no me comprenden. 37. Siento que no le caigo bien a la gente, que no les gusto. 38. Tengo que hacer las cosas muy despacio para est ar seguro de que están bien hechas.

39. Mi corazón late muy fuerte, y se acelera. 40. He tenido náuseas o dolor de estómago. 41. Me siento inferior a los demás. 42. He tenido calambres en manos, brazos o piernas. 43. Siento que me vigilan o que hablan de mí. 44. Tengo problemas para dormirme. 45. Tengo que controlar una o más veces lo que hago . 46. Tengo dificultades para tomar decisiones. 47. Tengo miedo de viajar en tren, ómnibus o subter ráneos. 48. Tengo dificultades para respirar bien.


49. Me dan ataques de frío o de calor. 50 Evito acercarme a algunos lugares o actividades porque me dan miedo.

51. Siento que mi mente queda en blanco. 52. He sentido hormigueos en alguna parte del cuerp o. 53. He sentido un nudo en la garganta. 54. He perdido las esperanzas en el futuro. 55. He tenido dificultad para concentrarme en lo qu e estoy haciendo.

NA

DA

MU

Y P

OC

O

PO

CO

BA

ST

AN

TE

MU

CH

O

56. He sentido, debilidad, en algunas partes de mi cuerpo. 57. Me he sentido muy nervioso o agitado. 58. Siento mis brazos y piernas muy pesados 59. He pensado que estoy por morir. 60. Como demasiado. 61. Me he sentido incómodo cuando me miran o hablan de mí. 62. He tenido ideas, pensamientos que no son los mí os. 63. He sentido necesidad de golpear o lastimar a al guien. 64. Me despierto muy temprano por la mañana sin nec esidad. 65. Necesito repetir muchas ve ces algo que hago: contar, lavarme, tocar cosas.

66. Duermo con problemas, soy muy inquieto. 67. He sentido necesitar romper o destrozar cosas. 68. He tenido ideas, pensamientos que los demás no entienden. 69. Estoy muy pendiente de lo que los demás puedan pensar de mí.

70. Me he sentido incómodo en lugares donde hay muc ha gente. 71. He sentido que todo me cuesta mucho esfuerzo. 72. He tenido ataques de mucho miedo o de pánico. 73. Me he sentido mal si estoy comiendo o bebiendo en público. 74. Me meto muy seguido en discusiones. 75. Me pongo nervioso cuando estoy solo. 76. Siento que los demás no me valoran como merezco . 77. Me siento solo aún estando con gente. 78. He estado inquieto; no puedo estar sentado o si n moverme. 79. Me he sentido un inútil. 80. Siento que algo malo me va a pasar. 81. Grito o tiro cosas. 82. He tenido miedo a desmayarme en medio de la gen te. 83. Siento que se aprovechan de mí si los dejo. 84. Pienso cosas sobre el sexo que me molestan.


85. Siento que debo ser castigado por mis pecados. 86. He tenido imágenes y pensamientos que me dan mi edo. 87. Siento que algo anda mal en mi cuerpo. 88. Me siento alejado de las demás personas. 89. Me he sentido culpable. 90. Pienso que en mi cabeza hay algo que no funcion a bien.


Documents

Tesis. Ejecucion en tareas de memoria en pacientes con