Tip 2 diyabetik hastalarda c-peptid düzeyi

tedavi seçimlerini etkilemekte midir? Retrospektif bir değerlendirme

Gökhan Tazegül1, Mustafa Kemal Balcı2, Hümeyra Bozoğlan2, Özlem Doğan2, Ramazan Sarı2, Hasan Ali Altunbaş2

1Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD

2Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Endokrinoloji ve Metabolizma BD, Antalya

[SS-13]

52. Ulusal Diyabet Kongresi, Antalya, 2016

Anahtar Kelimeler: c-peptid, insülin, tedavi seçimi, tip 2 diyabetes mellitus

Giriş • C-peptid insüline eşit oranla üretilir

• Endojen insülin sekresyonunun belirteci

• İnsülin prohormonunun yıkımından oluşur

• Yarı ömrü insülinden uzundur (20–30 dk/3–5 dk)

• Karaciğerden klirensi yok sayılır

• Periferal klirensi ve böbrekten klirensi vardır (1-2)

1. Polonsky KS, Licinio-Paixao J, Given BD, Pugh W, Rue P, Galloway J et al. Use of biosynthetic human C-peptide in the measurement of insülin secretion rates in normal volunteers and type I diabetic patients. J Clin Invest 1986; 77: 98–105.

2. Licinio-Paixao J, Polonsky KS, Given BD, Pugh W, Ostrega D, Frank BF et al. Ingestion of a mixed meal does not affect the metabolic clearance rate of biosynthetic human C-peptide. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 401–403.

Giriş • Beta-hücre fonksiyonunu göstermede insüline

üstündür • İnsülin kullanan ve kullanmayan hastalarda (3)

• İnsülin kullanan hastalarda insülinin ölçümü etkilenir

• İnsülin %50’si karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına uğrar

• İnsülinin periferal klirensi değişkendir

• C-peptid düzeyi oral alımdan insüline göre nispi olarak daha az etkilenir (4)

3. Van Cauter E, Mestrez F, Sturis J, Polonsky KS. Estimation of insülin secretion rates from C-peptide levels. Comparison of individual and standard kinetic parameters for C-peptide clearance. Diabetes 1992; 41: 368–377.

4. Field JB. Extraction of insülin by liver. Annu Rev Med 1973; 24:309–314.

Giriş • C-peptid değerlendirmesi renal yetmezlikte dikkatli

yapılmalıdır

• C-peptidin neredeyse yarısı böbrekte klirense uğrar • %5 idrarda direk atılım (5)

• Kronik böbrek hastalığında yalancı yükseklik

• Diyaliz ile değişken klirense uğrar (6)

5. Zavaroni I, Deferrari G, Lugari R, Bonora E, Garibotto G, Dall’Aglio E et al. Renal metabolism of C-peptide in man. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: 494–498. 6. Abe M, Okada K, Matsumoto K. Plasma insülin and C-peptide concentrations in diabetic patients undergoing hemodialysis: comparison with five types of high-flux dialyzer membranes. Diabetes Res Clin Pract 2008; 82: e17–19.

Giriş • C-peptid açlıkta, random veya stimulasyon testi ile

(glukagon veya mixed-meal testi) ile ölçülebilir • Araştırma amacıyla stimulasyon

• Klinik amaçla açlık veya random (7)

• İnsülin kullanan hastada beta hücresi baskılanabileceği için • Stimulasyon testi tercih edilir (7)

7. Jones, A. G., and A. T. Hattersley. "The clinical utility of C‐peptide measurement in the care of patients with diabetes." Diabetic Medicine 30.7 (2013): 803-8

Amaç • Bozulmuş insülin sekresyonu ve periferik insülin

direnci tip 2 diyabet patogenezinde rol oynar

• C-peptid beta hücre fonksiyonu için iyi bir göstergedir

• C-peptid düzeyi bakılmış tip 2 diyabet hastalarında retrospektif olarak tedavi seçimimizin c-peptid düzeyleri ile ilişkisinin gözden geçirilmesi amaçlanmıştır

Yöntem •Araştırma türü: Retrospektif

•Araştırma evreni (n=532) • 2015 yılında AÜTF Endokrinoloji

polikliniğine başvuran • C-peptid düzeyi ölçülmüş hastalar

• Diyabet tipi belirleme

• Adacık fonksiyonlarını değerlendirme

• Verilecek tedavi seçimine karar verme

Yöntem

•Araştırma örneklemi (n=179) • Eşzamanlı C-peptid, glukoz ve HbA1c

düzeyi ölçülmüş • Tedavi kayıtları tam olan • Diyabet yaşına bakmaksızın tip 2 DM tanısı

olan hastalar

Yöntem • Araştırmadan çıkarılma kritlerleri (n=353)

• Başka endikasyonlar ile C-peptid ölçülmüş hastalar (Diyabet dışı endikasyonlar)

• Tedavi kayıtları tam olmayan hastalar • Tip 1 DM veya MODY tanılı hastalar • Son dönem kronik böbrek yetmezliği olan

(GFR<15 ml/dk), hemodiyalize veya periton diyalizine giren veya böbrek nakilli hastalar

• Analiz: SPSS 23.0

Kısıtlılıklar

• Retrospektif çalışma • Hastaların diyabet yaşı

• Daha önce ne kadar süre hangi tedavileri aldıkları

• Aktif tedavilerini ne kadar süredir kullandıkları

• Vücut kitle indeksleri

• Kilo alma veya kilo kaybı durumları

• Muayene kayıtlarında yer almayan diğer komorbiditeleri

gibi verilere ulaşılamadı...

Bulgular

Minimum Maksimum Ortalama SS

Yaş 21 88 53 13

Glukoz

(mg/dL)

71 606 217,73 111,89

HbA1c (%) 5,41 15,57 9,3 2,26

C-peptid

(ng/mL)

0,06 13,46 2,71 2,12

Tablo 1 – Hastaların özellikleri

Kadın 49%

Erkek 51%

CİNSİYET

Kadın Erkek

Figür 1 – Hastaların cinsiyetleri

N %

Metformin 157 %87,7

Akarboz 19 %10,6

Sulfonilüre/Glinidler

Glinidler 13 %7,3

Sulfonilüre 55 %30,7

Sulfonilüre/Glinidler 68 %38

Tiazolidindion 32 %17,9

DPP-4 inhibitör 41 %22,9

GLP-1 analog 4 %2,2

İnsülin

Bazal 29 %16,2

Premiks – 2 doz 25 %14

Premiks – 3 doz 10 %5,6

Premiks – Toplam 35 %19,6

Bazal – bolus 56 %31,3

Toplam insülin 120 %67

Tablo 2 – Hastaların kullandığı tedaviler

87,70%

67%

38%

22,90%

17,90%

10,60%

2,20%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Metformin

İnsulin

Sulfonilüre/Glinid

DPP-4 inhibitör

Tiazolidindion

Akarboz

GLP-1 analog

KULLANILAN TEDAVİ

Figür 2 – Hastaların kullandığı tedaviler

Metformine ek Metformin kullanmayan

Akarboz 17 2

Sulfonilure/glinid 62 6

Tiazolidindion 28 4

DPP-4 inhibitör 40 1

GLP-1 analog 4 0

İnsülin 8 16

Toplam 157 22

Tablo 3 – Metformin kullanan ve kullanmayan

hastaların kullandığı diğer tedaviler

C-peptid<0.5 ng/mL

(n=12, %6,7)

Normal C-peptid

(n=70, %39,1)

C-peptid>2 ng/mL

(n=97, %54,2)

p

Cinsiyet n % n % n %

Kadın

7 %58,3 32 %45,7 48 %49,5 >0.05

Kullanılan tedaviler

Metformin 8 %66,7* 59 %84,3 90 %92,8 0,018

Akarboz 3 %25 7 %10 9 %9,3 >0.05

Sulfonilüre/Glinid 2 %16,7 26 %37,1 40 %41,2 >0.05

Tiazolidindion 2 %16,7 16 %22,9 14 %14,4 >0.05

DPP-4 inhibitör 1 %8,3 16 %22,9 24 %24,7 >0.05

GLP-1 analog 0 - 0 - 4 %4,1 -

İnsülin 12 %100** 57 %81,4*** 51 %52,6 0,001

Tablo 4 – C-peptid düzeyine göre hastaların özellikleri

C-peptid<0.5 ng/mL

(n=12, %6,7)

Normal C-peptid

(n=70, %39,1)

C-peptid>2 ng/mL

(n=97, %54,2)

p

Ortanca Min-Max Ortanca Min-Max Ortanca Min-Max

Yaş 53 32-67 52 21-88 53 23-84 >0.05

Glukoz

(mg/dL)

193 77-563 178 71-606 187 71-448 >0.05

HbA1c (%) 8,58 6,3-10,79 9,22 5,81-15,34 9,03 5,4-15,57 >0.05

Tablo 5 – C-peptid düzeyine göre hasta karakteristikleri

N % C-peptid P

Kullanılan tedaviler Ortanca Minimum Maksimum

Metformin

Kullanan 157 %87,7 2,32 0,06 13,46 0,019

Kullanmayan 22 %12,3 1,53 0,06 10,50

Akarboz Kullanan 19 %10,6 1,66 0,07 11,72 >0,05

Kullanmayan 160 %89,4 2,23 0,06 13,46

Sulfonilüre/

Glinid

Kullanan 68 %38 2,27 0,07 7,76 >0,05

Kullanmayan 111 %62 2,05 0,06 13,46

Tiazoli-

dindion

Kullanan 32 %17,9 1,70 0,10 11,72 >0,05

Kullanmayan 147 %82,1 2,28 0,06 13,46

DPP-4

inhibitör

Kullanan 41 %22,9 2,53 0,43 8,50 >0,05

Kullanmayan 138 %77,1 2,16 0,06 13,46

İnsülin

Kullanan 120 %67 1,70 0,06 11,72 0,001

Kullanmayan 59 %33 3,14 0,97 13,46

Tablo 6 – Hastaların C-peptid düzeylerinin

kullandıkları tedaviye göre dağılımı

• Multinominal lojistik regresyon analizinde kullanılan tedavilerden sadece insülin kullanımı ile ile C-peptid seviyesi arasında anlamlı ilişki saptanmıştır

Figür 3 – Multinominal lojistik regresyon analizi sonuç tablosu

Tartışma

Çalışma sorusu:

C-peptid düzeyi tedavi seçimini etkiliyor mu?

Tartışma

Tedavi seçimlerimizi etkilemiş olabilir.

Endojen insülin rezervi düşük hastalarda insülin tedavisi daha sık

C-peptid normal ve yüksek grupta metformin daha sık

Tartışma

• Goto ve ark. çalışmasında: • Vücut kitle indeksi düşüklüğü

• Açlık kan glukozu yüksekliği

• Serum c-peptid düzeyi düşüklüğü

• İdrar c-peptid düzeyi düşüklüğü

gelecekte insülin kullanımını tahmin açısından benzer (8)

8. Goto, Atsushi, et al. "Body mass index, fasting plasma glucose levels, and C-peptide levels as predictors of the future insülin use in Japanese type 2 diabetic patients." Endocrine journal 57.3 (2010): 237-244.

Tartışma

•Asano ve ark çalışmasında • açlık plazma glukozuna göre düzeltilmiş

serum c-peptid düzeyleri (c-peptid/açlık kan glukozu×100)

gözlem periyodu sonunda insülin tedavisi kullanımı tahmin etmiş (9)

9. Asano T, Kawamura M, Watanabe T, Abe M, Chin R, Miyazaki S, Hirata Y (2008) Indices of Urinary and Serum C-peptide Corrected with Fasting Plasma Glucose for Decision-making of Insulin Therapy in Type 2 Diabetes-Validation and Comparison. J. Japan Diab. Soc. 51:759-763.

Tartışma

• C-peptidin kullanım alanları • Tanı için

• Tip 1 / Tip 2 DM tanısı ayrımında • 5 yıldan uzun süreli diyabette

• Yeni tanı diyabette

• MODY tanısında • Tip 1 DM / MODY ayırıcı tanısında

• Beta hücre yetersizliği tanısında (10)

10. Berger B, Stenstrom G, Sundkvist G. Random C-peptide in the classification of diabetes. Scand J Clin Lab Invest 2000; 60: 687–693

10. Berger B, Stenstrom G, Sundkvist G. Random C-peptide in the classification of diabetes. Scand J Clin Lab Invest 2000; 60: 687–693

10. Berger B, Stenstrom G, Sundkvist G. Random C-peptide in the classification of diabetes. Scand J Clin Lab Invest 2000; 60: 687–693

Tartışma

•C-peptidin kullanım alanları • Tanı için • Tedavi yanıtında

• İnsülin tedavisi almayanlar kısıtlı düzeyde kanıt • Glibenklamid ile yapılan çalışmada regüle olmayı tedavi

başlangıcında glisemik düzey ve c-peptid tahmin etmiş

• C-peptid düşük olanlarda %15, C-peptid yüksek olanlarda %85 (11)

• İnsülin tedavisi alanlarda

11. Hermann LS, Schersten B, Melander A. Antihyperglycaemic efficacy, response prediction and dose–response relations of treatment with metformin and sulphonylurea, alone and in primary combination. Diabet Med 1994; 11: 953–960.

Tartışma

•C-peptidin kullanım alanları • Tanı için • Tedavi yanıtında • Tedavi değişiminde

• İnsülin tedavisi kesilen hastalarda yerine koyma tedavisinin etkinliğini göstermede

• Liraglutidde gösterilmiş (12)

• Eksenatid ile gösterilememiş (13)

12. Iwao T, Sakai K, Sata M. Postprandial serum C-peptide is a useful parameter in the prediction of successful switching to liraglutide monotherapy from complex insülin

therapy in Japanese patients with type 2 diabetes. J Diabetes Complications 2012; 27: 87–91. 13. Davis SN, Johns D, Maggs D, Xu H, Northrup JH, Brodows RG. Exploring the substitution of exenatide for insülin in patients with type 2 diabetes treated with insülin in

combination with oral antidiabetes agents. Diabetes Care 2007; 30: 2767–2772.

Tartışma

• C-peptidin kullanım alanları • Tanı için

• Tedavi yanıtında

• Tedavi değişiminde

• Bariatrik cerrahinin glisemik yanıtını tahmin etme • Preoperatif C-peptid düzeyleri bariatrik cerrahi sonrası

remisyonu tahmin edebilir (14)

14. Lee WJ, Chong K, Ser KH, Chen JC, Lee YC, Chen SC et al. Cpeptide predicts the remission of Type 2 diabetes after bariatric surgery. Obes Surg 2011; 22: 293–298.

Tartışma

• C-peptidin kullanım alanları • Tanı için

• Tedavi yanıtında

• Tedavi değişiminde

• Bariatrik cerrahinin glisemik yanıtını tahmin etme

• Tip 1 DM’de balayı dönemini göstermede?

• Tip 2 DM başlangıcında prognozu tahmin etme?

14. Lee WJ, Chong K, Ser KH, Chen JC, Lee YC, Chen SC et al. Cpeptide predicts the remission of Type 2 diabetes after bariatric surgery. Obes Surg 2011; 22: 293–298.

Sonuç

C-peptid düzeyi tedavi seçiminde kullanılmalı mı?

• Diyabet tipinin tanımlanmasında yol gösterici bir belirteç olan c-peptid,

• Hastanın glukotoksistesi de beraberinde değerlendirilerek,

• İnsülin rezervi tükenmemiş hastalara tedavi başlarken,

• İnsülin tedavisi kesilecek hastalarda endojen rezervi dökümente etmek adına kullanılabilir

Bu konuda prospektif dizaynda ve dinamik endokrin testleri kullanılan

ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

TEŞEKKÜR

Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya ABD Öğretim Üyesi

Prof. Dr. Sebahat Özdem’e hastaların verileri için teşekkür ederiz.